INTERAKCIJE NOVIH PERORALNIH ANTIKOAGULACIJSKIH ZDRAVIL S HRANO IN Z DRUGIMI ZDRAVILI NOVEL ORAL ANTICOAGULANTS: FOOD-DRUG AND DRUG-DRUG INTERACTIONS AVTOR / AUTHOR: Alenka Helena Jagodic Vilfan, mag. farm. Ustanova Javni Zavod Gorenjske lekarne, Lekarna Primskovo, Gosposvetska ulica 12, 4000 Kranj NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: alenka.vilfan@gorenjske-lekarne.si POVZETEK Razvoj novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil je zelo želen in pričakovan tako pri bolnikih kot tudi pri predpisovalcih. Enostavnejše sheme odmerjanja, manj potrebe po laboratorijskem spremljanju in manjše število interakcij, v katere naj bi stopala, predstavljajo veliko prednost. V prispevku so predstavljene znane interakcije teh zdravil s hrano in z drugimi zdravili. Širša uporaba pa lahko prinaša tudi nove, zato so predstavljeni tudi mehanizmi nastanka. KLJUČNE BESEDE: interakcije, P-glikoprotein, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban SUMMARY Development of novel oral anticoagulants has been highly anticipated by pacients and clinicians as well. Their main advantage are simplified dosing sheme, less need for monitoring and fewer food and drug interactions. This article presents known food-drug and drug-drug interactions. Broader spectrum of use can, however, present new interactions, which resume from herein described mechanism. KEY WORDS: interactions, P-glycoprotein, dabigatran, rivaroxaban, apixaban 3 o ž LU č œ z < z N O LU a LU cc Q_ 1 UVOD Nova peroralna antikoagulacijska (AK) zdravila predstavljajo alternativo uveljavljenemu zdravljenju z antagonisti vitamina K (na primer varfarinu), saj imajo bolj predvidljiv učinek, krajši razpolovni čas in širše terapevtsko okno ter ne potrebujejo rednega laboratorijskega spremljanja. Ena izmed njihovih ključnih prednosti je manjše število interakcij s hrano in drugimi zdravili (1). Seznam interakcij varfarina z zdravili in hrano (tudi s prehranskimi dopolnili) se stalno podaljšuje, medtem ko je znanje o interakcijah novih peroral-nih AK zdravil še v začetni fazi. Potrebna je dodatna pozornost zdravnikov, ko uvajajo zdravljenje z novimi AK zdravili in tudi ko pride do spremembe zdravstvenega stanja bolnikov, ter izvedba presejanja na potencialne interakcije s hrano in zdravili (2). V tem prispevku bodo predstavljene znane interakcije da-bigatrana, rivaroksabana in apiksabana s hrano in z drugimi zdravili na osnovi Povzetkov glavnih značilnosti posameznih zdravil (SmPC), podatkovne baze Lexi-Comp in spletnega iskalnika Medline. 133 farm vestn 2014; 65 cc Q N a ID cc Q n 0 z < cc T ot _j Š cc Q n 1 Ni OT O ID Z § < I < cc 0 cc lu Q_ 1 > o g < cc LU 2 VLOGA PRENASALCA P-GLIKOPROTEINA Pomembna skupna lastnost vseh novih peroralnih AK zdravil je, da so substrati za P-glikoprotein (P-gp) (1). P-gp je velik celično-membranski protein, ki omogoča transport snovi in zdravilnih učinkovin skozi celično membrano. V velikem obsegu se nahaja v luminalnih membranah proksi-malnih ledvičnih tubulov, površinskih celicah sredice in skorje nadledvične žleze, žolčnih kanalikularnih membranah hepatocitov, duktulih trebušne slinavke in mukoznih celicah tankega in debelega črevesja ter tudi v možgan-sko-krvni pregradi. Njegova vloga je olajšati izločanje snovi v seč, žolč in tudi v lumen črevesja (tj. zmanjšanje absorpcije), obenem pa preprečuje kopičenje snovi v možganih (3, 4). Bolniki, ki se zdravijo zaradi atrijske fibrilacije, pogosto jemljejo zdravila, ki so prav tako substrati za P-gp (kot so: verapamil, dronedaron, amiodaron in kinidin), kar posledično lahko vodi do povišanja plazemskih koncentracij novih peroralnih AK zdravil (1). Poročila primerov kažejo, da nekatere rastline in njihove učinkovine modulirajo ekspresijo in aktivnost P-gp. In vitro študije kažejo, da piperin, ginsenoidi, silimarin iz pegastega badlja (S. marianum) in drugi flavonoidi, kapsaicin in resveratrol zavirajo aktivnost P-gp, medtem ko kurkumin, kurkuminoidi in nekateri ka-tehini iz zelenega čaja (C. sinensis) zmanjšujejo ekspesijo in aktivnost P-gp. Nezanemarljivo je tudi, da nekatere od teh rastlinskih učinkovin (kot na primer piperin in silimarin) interagirajo s P-gp že v koncentracijah, ki so običajno prisotne v prehrani, kar še povečuje verjetnost pojava inte- rakcije tudi in vivo. Podobno tudi sestavine soka grenivke in pomaranče zavirajo delovanje P-gp, kot je že bilo opisano v nekaterih primerih (5). Literatura v primeru sočasne uporabe novih peroralnih AK zdravil z zaviralci, induktorji ali substrati P-gp navaja, da takšna uporaba ni priporočljiva ali pa je potrebna dodatna previdnost in spremljanje učinkovitosti AK zdravljenja (2, 9, 10, 11). V Preglednici 1 so zbrani primeri zaviralcev, induktorjev in substratov P-gp. 3 FARMAKOKINETICNE IN FARMAKODINAMIČNE INTERAKCIJE NOVIH PERORALNIH AK ZDRAVIL Zaradi sprememb v farmakokinetičnih (FK) parametrih, kot je na primer izrazito povečanje maksimalne plazemske koncentracije učinkovine, se izrazijo interakcije med zdravili. Kljub temu da je bilo zabeleženih že nekaj klinično pomembnih interakcij, je treba upoštevati in oceniti tudi številne teoretične interakcije glede na specifične meta-bolne poti posameznih učinkovin (2). Pomanjkanje zanesljivih laboratorijskih preiskav, ki bi v primeru novih peroralnih AK zdravil nedvoumno ocenile stopnjo učinkovitosti zdravljenja, je opisano tudi v primeru bolnice, ki je po zamenjavi kolka umrla zaradi pljučne embolije. Zaradi okužbe, ki je nastala po operaciji, je bolnica prejela pero-ralno terapijo s ciprofloksacinom in rifampicinom, zaradi spremenljivih vrednosti internacionalnih normaliziranih raz- Preglednica 1: Zaviralci, induktorji in substrati P-gp (3, 4, 12) Table 1: P-gp inhibitors, inductors and substrates (3, 4, 12) zaviralci induktorji substrati amiodaron hidrokortizon rifampicin digoksin ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, karbamezepin loperamid itrakonazol sakvinavir klaritromicin, progesteron šentjanževka kolhicin eritromicin ciklosporin tamoksifen fenitoin vinblastin verapamil propranolol midazolam1 diltiazem nifedipin rezerpin1 kinidin meflokin kvercetin sok grenivke takrolimus klotrimazol ceftriakson nikardipin Legenda: 1: od koncentracije je odvisno, ali je učinkovina zaviralec ali induktor 168 farm vestn 2014; 65 merij (INR) pa so ukinili zdravljenje z acenokumarolom in prešli na zdravljenje z rivaroksabanom. Pljučno embolijo so zaradi podaljšanega protrombinskega časa (PT) izključili, pri obdukciji pa se je izkazalo, da je imela bolnica obsežne strdke v pljučih. Plazemska koncentracija rivaroksabana v vzorcu krvi, pridobljenem ob sprejemu bolnice v bolnišnico, je bila tik pod 5 percentilom predvidene koncentracije. Raziskovalci zaključujejo, da je zaradi interakcije rifampicina z rivaroksabanom koncentracija rivaroksabana padla pod terapevtske vrednosti, kar je vodilo do pljučne embolije in posledično smrti bolnice (6). Razvoj novih peroralnih AK zdravil mora sloneti na učinkovinah, ki bodo zadostno učinkovite, varne in imele ustrezno biološko uporabnost po per-oralni aplikaciji, da se ne zgodijo umiki zdravil s trga, kot je bil to primer pri ksimelagatranu, ki je bil umaknjen s trga nekaterih držav v EU zaradi hepatotoksičnosti (7). 3.1 DABIGATRAN Dabigatran je indiciran za primarno preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov po operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena in za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fi-brilacijo (AF). Uporablja se pri odraslih bolnikih. Po peroralni aplikaciji se dabigatran eteksilat s hidrolizo pretvori v aktivno obliko dabigatran (9). Ker za absorpcijo potrebuje kislo okolje, vsaka kapsula vsebuje vinsko kislino, ki izboljša absorpcijo, ne glede na pH želodca (2). Pregled interakcij dabigatrana s hrano in drugimi zdravili je zbran v Preglednici 3. V Preglednici 2 so primerjane FK lastnosti dabigatrana, ri-varoksabana, apiksabana in edoksabana (2, 7-12). Preglednica 2: Primerjava farmakokinetičnih lastnosti novih peroralnih AK zdravil (2, 7-12). Table 2: Comparison of pharmacokinetic properties of novel oral anticoagulants (2, 7-12). zdravilna učinkovina/ FK lastnost dabigatran rivaroksaban apiksaban edoksaban* mehanizem delovanja direkten zaviralec trombina (IIa) selektiven direkten zaviralec faktorja Xa direkten zaviralec faktorja Xa direkten zaviralec faktorja Xa predzdravilo da ne ne ne BU 3-7 %** 80-100 % 1 ~50 % >60 % vezava na proteine 34-35 % 92-95 % ~87 % 40-59 % tmax (h) 1,25-1,5 0,5-3 0,5-2 1-2 razpolovni čas (h) 12-14 5-9 (mlajše osebe) 11-13 (starejše osebe) ~12 9-11 pot eliminacije urin: 80 %*** blato: 20 % urin: 66 % blato: 34 % urin: 25 % blato: 75 % urin: 50 % blato: 50 % substrat za encime CYP ne da: CYP3A4; CYP 2J2 da: CYP3A4/5 2 da: CYP3A43 substrat za P-gp prenašalec da da da da laboratorijsko spremljanje koagulacijskih parametrov4 ni potrebno ni potrebno ni potrebno ni potrebno 3 O Ž LU č OT Z < Z N O LU _l O LU cc Q_ Legenda: *: edoksaban je neregistrirana zdravilna učinkovina; BU: biološka uporabnost; **: velja za dabigatran eteksilat; tmax: čas, v katerem učinkovina doseže najvišjo plazemsko koncentracijo po peroralni aplikaciji; ***izločanje nespremenjene oblike učinkovine 1 10 mg tableta ima BU 80-100 %; 20 mg tableta ima BU 66 %, če je vzeta na tešče in 100 % BU, če je vzeta s hrano 2: v manjši meri tudi: CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2J2. Biotransformacija večinoma poteka preko O-demetilacije in hidroksilacije, glavni in vivo metabolit je O-demetiliran apiksaban sulfat. Apiksaban se v plazmi v glavnem nahaja v nespremenjeni obliki. 3: predstavlja manj kot 4 % eliminacije 4: farmakodinamični učinek (FD) dabigatrana lahko spremljamo z aktiviranim delnim tromboplastinskim časom (aPTČ), diluiranim trombinskim časom (dTČ) in ekarin zapiralnim časom (ECT); FD učinek rivaroksabana, apiksabana in edoksabana pa s standardiziranimi kromogenimi anti faktor Xa testi (1) 133 farm vestn 2014; 65 cc Q N a ID cc Q n 0 z < cc T ot _j Š cc Q n 1 Ni OT O ID Z § < I < cc 0 cc LU Q_ 1 > o g < cc LU Preglednica 3: Pregled interakcij dabigatrana (2, 9). Table 3: Summary of dabigatran interactions (2, 9). zdravilna učinkovina/snov učinek klinično priporočilo hrana za 2 uri podaljša čas do c , BU in c ma^^ max nespremenjeni lahko se jemlje s hrano ali brez antacidi, pantoprazol i AUCdabigatranaza 3° % vzeti vsaj 2 uri pred antacidi blagi do zmerni zaviralci P-gp (amiodaron, verapamil, kinidin, tikagrelor, klaritromicin) t c 1 dabigatrana potreben natančen klinični nadzor, zlasti, če se pojavi krvavitev * močni zaviralci P-gp (sistemski ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, dronedaron, takrolimus) tt c dabigatrana sočasna uporaba kontraindicirana; pri takrolimusu pa ni priporočena induktorji P-gp (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, šentjanževka) i c dabigatrana izogibati se sočasni uporabi; spremljati učinkovitost v primeru sočasne terapije antiagregacijska zdravila (acetilsalicilna kislina, klopidogrel) t antikoagulacijski učinek previdnost zaradi večje verjetnosti nastanka krvavitev NMH (enoksaparin) t antikoagulacijski učinek previdnost pri sočasni uporabi NSAR t antiagregatorni učinek NSAR s t1/2 el > 12 ur imajo 50% t tveganje za krvavitve Legenda: cmax: maksimalna plazemska koncentracija; cdabigatrana: plazemska koncentracija dabigatrana; AUC: površina pod krivuljo; *da zmanjšamo možnost pojava interakcij, se svetuje jemanje dabigatrana vsaj 2 uri pred naštetimi zdravili; NMH: nizko molekularni heparin; NSAR: nesteroidni antirevmatiki, / el: biološka razpolovna doba; NSAR s t1/2 el > 12 ur: naproksen, piroksikam, sulindak, fenilbutazon, diflunisal Dabigatran eteksilat in dabigatran se ne presnavljata prek sistema citokroma P450, zato tovrstnih interakcij z drugimi zdravili ne pričakujemo. Sočasno dajanje ranitidina in dabigatrana ni klinično pomembno vplivalo na obseg absorpcije dabigatrana. V študiji, v kateri so dabigatran dajali sočasno z digoksinom (substrat za P-gp), niso zasledili spremenjene izpostavljenosti digoksinu ali klinično pomembne spremenjene izpostavljenosti dabigatranu. V raziskavi RE-LY so selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina (SSRI) in selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina in noradrenalina (SNRI) povečali tveganje krvavitve pri vseh zdravljenih skupinah. Za posakonazol, katerega sočasne uporabe z dabigatra-nom ne priporočajo, ni na voljo niti kliničnih niti in vitro podatkov. Zdravim prostovoljcem, ki so sočasno prejemali klaritromi-cin (500 mg dvakrat na dan) in dabigatran eteksilat, se je AUC povečala za približno 19 %, cmax pa za približno 15 %, ne da bi se zmanjšala klinična varnost. Pri bolnikih, ki pre- jemajo dabigatran v kombinaciji s klaritromicinom, klinično pomembne interakcije ne moremo izključiti. Takšne bolnike je potrebno natančno spremljati, zlasti če se pojavi krvavitev, še posebej pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro (9). 3.2 RIVAROKSABAN Rivaroksaban je indiciran za preprečevanje: možganske kapi in sistemske embolije, ponovne globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE), venske trombembolije (VTE) po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena, preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov po akutnem koronarnem sindromu (AKS) v kombinaciji z antiagregacijskim zdravljenjem in za zdravljenje GVT in PE. Uporablja se pri odraslih bolnikih. Rivaroksaban v odmerkih 2,5 mg in 10 mg se lahko jemlje neodvisno od hrane. FK rivaroksa-bana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri odmerkih 10 mg, 15 mg in 20 mg pokazala sorazmernost odmerka rivaroksabana z BU rivaroksabana. Rivaroksaban se zato jemlje skupaj s hrano (10). Pregled interakcij rivaroksabana s hrano in drugimi zdravili je zbran v Preglednici 4. 168 farm vestn 2014; 65 Preglednica 4: Pregled interakcij rivaroksabana (2, 10). Table 4: Summary of rivaroxaban interactions (2, 10.) zdravilna učinkovina/snov učinek klinično priporočilo hrana t c t AUC 1 max; 1 jemanje skupaj s hrano antacidi, H2 - antagonisti ni vpliva ni posebnega priporočila močni zaviralci CYP3A4 in P-gp (sistemski azolni antimikotiki: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol; zaviralci proteaz HIV: ritonavir) tt AUC; tt cmax sočasna uporaba se ne priporoča močni zaviralci CYP3A4 in zmerni zaviralci P-gp (klaritromicin) t AUC; t cmax (povečanje ni klinično pomembno) previdnost pri sočasni uporabi zmerni zaviralci CYP3A4 in P-gp (eritromicin) t AUC; t cmax (povečanje ni klinično pomembno) previdnost pri sočasni uporabi zmerni zaviralci CYP3A4 (flukonazol) t AUC; t cmax (povečanje ni klinično pomembno) previdnost pri sočasni uporabi induktorji CYP3A4 in P-gp (rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, šentjanževka) 1 c * rivaroksabana sočasna uporaba ni priporočljiva, spremljati učinkovitost v primeru sočasne terapije1 antiagregacijska zdravila (acetilisalicilna kislina, klopidogrel) t antikoagulacijski učinek prilagajanje odmerkov ni potrebno, previdnost zaradi t antitrombotičnega učinka NMH (enoksaparin) t antikoagulacijski učinek prilagajanje odmerkov ni potrebno, previdnost v primeru sočasne uporabe NSAR (naproksen) t antiagregatorni učinek previdnost pri uporabi, ker NSAR t tveganje za krvavitve 1 previdnost pri sočasni uporabi fenitoina, karbamazepina in fenobarbitala Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je potrebno izogibati sočasni uporabi. Med sočasno uporabo rivaroksabana in digoksina (substrat P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega FK ali farmakodinami-čnega (FD) medsebojnega delovanja (10). 3.3 APIKSABAN Apiksaban je indiciran za preprečevanje VTE pri bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena in za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno AF. Uporablja se pri odraslih bolnikih. Pregled interakcij apiksabana s hrano in drugimi zdravili je zbran v Preglednici 5 (2,11). < z N O uj _l O ljj cc Q_ ALI STE VEDELI? • Da nova peroralna AK zdravila ne potrebujejo rednega laboratorijskega spremljanja. • Da je ena izmed ključnih prednosti novih peroralnih AK zdravil manjše število interakcij s hrano in drugimi zdravili v primerjavi z varfarinom. • Da so vsa nova peroralna AK zdravila substrati za Pgp. • Da za nova peroralna AK zdravila še nimamo specifičnih antidotov in laboratorijskih preiskav. Za zdravilne učinkovine, ki ne sodijo med močne zaviralce CYP3A4 niti P-gp (npr. diltiazem, naproksen, amiodaron, verapamil, kinidin), se pričakuje, da bodo plazemske koncentracije apiksabana povečale v manjšem obsegu. Pri sočasni uporabi manj močnih zaviralcev CYP3A4 in/ali P-gp odmerka torej ni potrebno prilagajati (11). 3.4 EDOKSABAN Edoksaban je visoko selektiven, direkten zaviralec faktorja Xa. Trenutno je registriran na Japonskem za preprečevanje 133 farm vestn 2014; 65 cc Q N a ID cc Q n 0 z < cc T ot _j Š cc Q n 1 Ni OT O ID Z § < I < cc 0 cc lu Q_ 1 > o g < cc LU Preglednica 5: Pregled interakcij apiksabana (2, 11). Table 5: Summary of apixaban interactions (2, 11). zdravilna učinkovina/snov učinek klinično priporočilo hrana t t c ,AUC 1 max max ' nespremenjeni prilagoditev odmerka ni potrebna antacidi, pantoprazol ni vpliva ni posebnega priporočila zaviralec P-gp (digoksin) ni vpliva ni posebnega priporočila, kombinacija se je izkazala za varno močni zaviralci CYP3A4 in P-gp (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir) tt AUC; tt cmax sočasna uporaba ni priporočljiva induktorji CYP3A4 in P-gp (rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, šentjanževka) 1 c * apiksabana odmerka ni potrebno prilagajati, pri sočasni uporabi je potrebna previdnost antiagregacijska zdravila (acetilisalicilna kislina, klopidogrel) t antikoagulacijski učinek pozorno spremljanje zaradi t antitrombotičnega učinka antikoagulacijska zdravila (heparin, NMH) aditivni učinek na aktivnost anti-faktorja Xa pri enoksaparinu kontraindicirano sočasno zdravljenje NSAR (ibuprofen, naproksen) t AUC; t c max odmerka ni potrebno prilagajati, pri sočasni uporabi je potrebna previdnost VTE pri bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena. Januarja 2014 so oddali vlogo za registracijo tudi v ZDA pri FDA na podlagi 3. faze kliničnih študij ENGAGE AF-TIMI 48 in Hokusai-VT. V Evropi zdravilo še ni registrirano. Trenutno je znanih malo podatkov o FK in FD edok-sabana, njegova prednost je v enkrat dnevnem odmerjanju in obetavnem antidotu, kombinaciji rekombinantnega faktorja VIII in IX (in vitro študije). Študije so pokazale še, da se čas do dosežene maksimalne koncentracije v plazmi podaljša v primeru sočasnega zaužitja obroka, ki vsebuje veliko maščob, kar pa naj bi vseeno ne vplivalo na končno biološko uporabnost zdravila (2, 14). Študije so pokazale, da sočasna uporaba verapamila v farmacevtski obliki s podaljšanim sproščanjem poveča pla-zemsko koncentracijo edoksabana za 53 %, kinidina za 80 % in dronedarona za 85 %, zato je potrebno odmerek edoksabana razpoloviti. Sočasna uporaba rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala in šentjanževke pa zmanjša plazemsko koncentracijo edoksabana za 35 % (1). 4 SKLEP Razvoj novih peroralnih AK zdravil, ki predstavljajo alternativo zdravljenju z varfarinom, je bil zelo želen in pričakovan tako pri bolnikih kot tudi zdravnikih. Dabigatran, rivaroksa-ban in apiksaban imajo bolj praktično shemo odmerjanja in manjšo potrebo po laboratorijskem spremljanju. Kljub temu se moramo zavedati, da je kliničnih izkušenj z dolgotrajno uporabo še malo in je pri predpisovanju potrebna previdnost. Dabigatran in rivaroksaban sta bila na začetku indicirana za preprečevanje VTE po velikih ortopedskih operacijah, kjer je uporaba zdravila omejena na krajši čas, v tem času pa so opazili nekaj klinično pomembnih interakcij s hrano in z drugimi zdravili. Pri bolnikih, ki bodo zdravilo potrebovali zaradi AF ali zdravljenja VTE dolgotrajno, je potrebno spremljanje tako zaradi pojava krvavitev kot tudi za ponovni pojav VTE. Za te učinkovine še nimamo specifičnih antidotov in laboratorijskih preiskav, vse učinkovine namreč podaljšujejo laboratorijske parametre anti-koagulacijskih preiskav, vendar ne vedno koncentracijsko odvisno, da bi lahko postavili terapevtska območja zanje. Tako lahko pričakujemo, da bo varfarin pri nekaterih bolnikih z nevalvularno AF še vedno pogosto uporabljan (2). 168 farm vestn 2014; 65 5 LITERATURA 1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625-651. 2. Nutescu E, Chuatrisorn I, Hellenbart E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update. J Thromb Thrombolysis 2011; 31: 326-343. 3. DuBuske LM. The role of P-Glycoprotein and Organic Anion-Transporting Polypeptides in Drug Interactions. Drug Safety 2005; 28 (9): 789-801. 4. Prescriber Update 2011; 32 (3): 21-22. http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/P-glycoproteinSept2011.htm. Dostopano: 16. 3. 2014. 5. Marcehtti S, Mazzanti R, Beijnen JH et al. Concise Review: Clinical Relevance of Drug-Drug and Herb-Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1 (MDR1; P-glycoprotein). The Oncologist 2007; 12: 927-941. 6. Renske A, Van Roon E, Folkeringa R et al. Clinical challenges related to novel oral anticoagulants: drug-drug interactions and monitoring. Haematologica 2014; 99: e26-e27. 7. Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Thromb Haemost 2010; q 8. Mavri A, Štalc M, Vene N, Vižintin Cuderman T. Priročnik za uporabo novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil v klinični uj praksi. SZD. Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in I— preprečevanje trombemboličnih bolezni pri Združenju za žilne ^ bolezni. Ljubljana 2012. < 9. EMA. Pradaxa. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. N http://www.ema.europa.eu Dostopano: 21. 2. 2014. 2 10. EMA. Xarelto. Povzetek alavnih značilnosti zdravila. Q lu http://www.ema.europa.eu Dostopano: 21. 2. 2014. _i 11. EMA. Eliquis. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. ^ http://www.ema.europa.eu. Dostopano: 21. 2. 2014 cc 12. Miesbach W, Seifried E. New direct oral anticoagulants-current therapeutic options and treatment recommendations for bleeding complications. Thrombosis and Haemostasis 2012; 180 (4): 625-632. 13. FDA. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApproval Process/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm 093664.htm#PgpTransport. Dostopano: 16. 3. 2014. 14. Daiichi-Sankyo. http://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations /press_releases/detail/006065.html. Dostopano: 18. 3. 2014. 133 farm vestn 2014; 65