339 Farm Vestn 2024; 75 TEhNOLOŠKI VIDIKI MUKOADhEZIVNIh FILMOV ZA BUKALNO APLIKACIJO ZDRAVILNIh UČINKOVIN TEChNOLOGICAL ASPECTS OF MUCOADhESIVE FILMS FOR BUCCAL APPLICATION OF DRUGS AVTOR / AUThOR: Blaž Grilc Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko tehnologijo Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: blaz.grilc@ffa.uni-lj.si POVZETEK Zamisel o absorpciji zdravilnih učinkovin skozi bu- kalno sluznico je bila predstavljena že pred desetletji. Številni raziskovalci aktivno razvijajo formulacije, ki se oprimejo ustne sluznice in sprostijo zdravilno učinkovino. S takšnim načinom dostave lahko skraj- šamo čas do nastopa učinka zdravila. Z bukalno aplikacijo se lahko izognemo metabolizmu prvega prehoda preko takojšnje absorpcije zdravilne učin- kovine v sistemski krvni obtok. To je zanimivo s sta- lišča povečanja biološke uporabnosti zdravilnih učin- kovin. Kljub številnim prednostim teh farmacevtskih oblik večjega preboja na trgu še nismo zaznali, saj je trenutno na voljo le približno deset zdravil v obliki bukalnih filmov. V članku predstavljamo bukalne filme in pomožne snovi ter tehnološke načine njihove izdelave. KLJUČNE BESEDE: bukalni film, pomožne snovi, tehnološki razvoj, pre- gled trga ABSTRACT The idea of absorbing active ingredients through the oral mucosa was introduced decades ago. Many researchers are actively developing formula- tions that adhere to the oral mucosa and release the active ingredient. This method of administration can reduce the time it takes for the drug to take ef- fect. With buccal administration, we can avoid first- pass metabolism due to the immediate absorption of the drug into the systemic circulation. This is in- teresting from the point of view of increasing the bioavailability of active ingredients. Despite the many advantages of these dosage forms, we have not yet seen a major breakthrough in the market as only about ten drugs are currently available in the form of buccal films. In this article, we present buc- cal films and excipients as well as technological methods for their production. KEY WORDS: buccal films, excipients, technological development, market research P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I ugodno za paciente, ki ne smejo prekomerno uživati teko- čin (8). hrana na absorpcijo skozi bukalno sluznico manj vpliva, kot na absorpcijo skozi črevesno sluznico (9). To je velika prednost, saj pri vnosu zdravilne učinkovine nismo omejeni z napolnjenostjo želodca, kar predstavlja večjo svobodo pri načrtovanju jemanja terapije. 1.2 SLABOSTI BUKALNIh FILMOV Med slabosti bukalnih filmov spadajo različne omejitve pri formuliranju, izdelavi in karakterizaciji tovrstnih farmacevtskih oblik. Splošno velja, da v bukalni film velikosti 20 × 30 × 0,5 mm ne moremo vgraditi več kot 40 mg zdravilne učinkovine, torej so primerni le za vgrajevanje zdravila z manjšimi terapevtskimi odmerki. Zdravilne učin- kovine, ki se počasi absorbirajo skozi bukalno membrano, niso primerne za tovrstno aplikacijo. Podobno velja za zdra- vilne učinkovine, ki dražjo sluznico (6). Potreben čas za iz- delavo bukalnega filma je daljši, v primerjavi z izdelavo tablet s postopkom direktnega stiskanja. Bukalni filmi so izdelani iz polimerov, ki vsebujejo relativno velik delež vode, da ohra- njajo svoje mehanske lastnosti. Posledično je takšna far- macevtska oblika bolj izpostavljena dejavnikom tveganja za mikrobiološko, kemijsko in fizikalno nestabilnost. Za za- ščito izdelka je zato ključen izbor primerne ovojnine (10). 2 SeStava bUkalnih filmov 2.1 NOSILNI POLIMERI Izbira primernega polimera je ključna za izdelavo ustreznega bukalnega filma. Nosilni polimer je komponenta bukalnega filma z največjim masnim deležem. Ta za organizem ne sme predstavljati tveganja in izkazovati dražilnih ter toksi- čnih lastnosti čez celoten čas zdravljenja z uporabo bukal- nih filmov. Uporabljeni polimeri ne smejo povzročati okužb ustne votline (11). Večina polimerov, primernih za uporabo na bukalni sluznici je hidrofilnih, nekateri med njimi tvorijo hidrogele (3). Ločimo kationske, anionske in neionske po- limere (12). V primeru, da želimo vplivati na sproščanje zdravilne učinkovine, moramo izbrati primeren nosilni poli- mer. Sproščanje lahko upočasnimo z izbiro počasi razta- pljajočega polimera. hitrost nabrekanja polimera vpliva na jakost mukoadhezije, s čimer je povezan tudi čas zadrže- vanja bukalnega filma na sluznici (13). Primeri mukoadhe- zivnih polimerov so zbrani v preglednici 1. 1 Uvod Bukalni filmi so farmacevtske oblike, namenjene oralni do- stavi zdravilnih učinkovin. Evropska farmakopeja jih uvršča pod krovno monografijo: »Oralne farmacevtske oblike« (angl. Oromucosal preparations) in podskupino: »Mukoadhezivne farmacevtskih oblike« (angl. Mucoadhesive preparations) (1). Bukalne filme apliciramo na bukalno sluznico, ki se je oprimejo, nabrekajo in sprostijo zdravilno učinkovino. Na- vadno želimo doseči, da se zdravilna učinkovina absorbira skozi bukalno sluznico v sistemski krvni obtok. Nekateri bu- kalni filmi so lahko namenjeni tudi lokalni dostavi zdravilne učinkovine v ustno votlino, npr. za lokalno zdravljene različnih okužb (2). Njihova skupna lastnost je, da vsebujejo muko- adheziven polimer, ki se močno oprime sluznice in ohranja tesen stik med sluznico in zdravilno učinkovino. Polimer po- daljša čas zadrževanja zdravilne učinkovine na bukalni sluz- nici. V polimernem nosilcu je zdravilna učinkovina enako- merno razporejena ali pa je prisotna le na površini filma, ki je v stiku s sluznico. Zaradi svojih majhnih dimenzij, ki navadno ne presegajo 30 × 20 × 0,5 mm, so bukalni filmi med pacienti dobro sprejeti (3). Lahko so sestavljeni iz enega ali več slojev, odvisno od namena in funkcije dostavnega sistema. Z do- datnimi sloji lahko vplivamo na hitrost in usmerimo sprošča- nje zdravilne učinkovine proti sluznici (4). Bukalnih filmov ne smemo zamenjevati z orodisperzibilnimi filmi, saj ti ne spadajo v skupino mukoadhezivnih farma- cevtskih oblik. Njihova lastnost je, da v ustih hitro razpadejo in sprostijo zdravilno učinkovino ter se zadržijo v ustni votlini le kratek čas (1). 1.1 PREDNOSTI BUKALNIh FILMOV Velika prednost bukalnih filmov pred peroralnimi farma- cevtskimi oblikami je absorpcija zdravilne učinkovine skozi bukalno sluznico neposredno v sistemski krvni obtok. Zdra- vilna učinkovina se lahko izogne metabolizmu prvega pre- hoda in posledično je lahko njena biološka uporabnost višja kot po peroralni aplikaciji (5). Seveda moramo upo- števati, da je permeabilnost bukalne sluznice nižja od per- meabilnosti črevesne sluznice. Velika prednost bukalnih fil- mov je v hitrem začetku delovanja zdravila. Učinek lahko nastopi že nekaj minut po aplikaciji (6). Bukalna aplikacija je bolj prijazna do pacientov, ki trpijo za funkcionalno ali psihološko disfagijo, saj bukalnih filmov ni treba pogoltniti (7). Bukalne filme apliciramo brez dodatka vode, kar je 340 TE h N O LO Š K I V ID IK I M U K O A D h E ZI V N Ih F IL M O V Z A B U K A LN O A P LI K A C IJ O Z D R AV IL N Ih U Č IN K O V IN Farm Vestn 2024; 75 341 Farm Vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I Preglednica 1: Primeri nosilnih polimerov za izdelavo bukalnih filmov (3, 11). Table 1: Examples of carrier polymers for the production of buccal films (3, 11). Mukoadhezivni polimer Lastnosti Monomerna enota Agar neionski polimer slabo nabreka, slabo mukoadheziven Guar gumi neionski polimer srednje dobro nabreka, dobro mukoadheziven hialuronska kislina slabo mukoadheziven nabreka v vodi in tvori gel hidrokispropil celuloza (hPC) neionski polimer, hitreje nabreka v kombinaciji z etil celulozo, srednje dobro mukoadheziven hidrokispropilmetilceluloza (hPMC) neionski polimer, močno nabreka, srednje dobro mukoadheziven hidroksietil celuloza (hEC) neionski polimer, nabrekajoč polimer, ki hitro erodira, slabo mukoadheziven 342 TE h N O LO Š K I V ID IK I M U K O A D h E ZI V N Ih F IL M O V Z A B U K A LN O A P LI K A C IJ O Z D R AV IL N Ih U Č IN K O V IN Farm Vestn 2024; 75 hitosan kationski polimer, dobro do srednje dobro nabreka, zelo dobro mukoadheziven Karagenan tip λ anionski polimer, slabo nabreka, srednje dobro mukoadheziven Natrijev alginat anionski polimer, hitro nabreka, zelo dobro mukoadheziven Natrijeva karboksimetil celuloza (Na-CMC) anionski polimer, hitro in močno nabreka, ne doseže platoja nabrekanja, dobro mukoadheziven Poliakrilna kislina anionski polimer, zelo dobro mukoadheziven O C C C H H H OH n Polietilen oksid (PEO) neionski polimer, mukoadhezija narašča z molekulsko maso Polikarbofil anionski polimer, srednje dobro nabreka, zelo dobro mukoadheziven 343 Farm Vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 2.2 MEhČALA Mehčala po svoji funkciji znižajo temperaturo steklastega prehoda polimera in izboljšajo njegove mehanske lastnosti (14). Bukalni filmi vsebujejo določen delež vlage, da ohranijo gibljivost in elastičnost. Formulacije s prenizkim deležem vode postanejo krhke. Primeri mehčal so glicerol, polie- tilnglikoli, propilenglikoli, sorbitol, ricinusovo olje, dietilftalat, triacetin, tributilcitrat in trietilcitrat (10). Običajna vsebnost mehčal znaša med 1–30 % glede na suho maso polimera (15). 2.3 POSPEŠEVALA ABSORPCIJE Idealno pospeševalo absorpcije je pomožna snov, ki iz- boljša permeabilnost zdravilne učinkovine ali hitrost njene absorpcije in ne povzroča poškodb na epiteliju sluznice (16). Pospeševala absorpcije delujejo tako, da se vrinejo v medcelične stike v sluznici in lokalno porušijo njeno struk- turo, tako izboljšamo prehod zdravilne učinkovine v cen- tralni krvni obtok po medcelični poti. Najpogostejša po- speševala absorpcije so maščobne kisline, žolčne kisline, površinsko aktivne snovi in alifatski alkoholi (17). 2.4 ZDRAVILNA UČINKOVINA V bukalni film lahko vgradimo do 30 % (m/m) zdravilne učinkovine. Njen delež je omejen predvsem s porušitvijo mehanske obstojnosti bukalnega filma. Dobro topne zdra- vilne učinkovine raztopimo v vodi skupaj s pomožnimi snovmi. Po sušenju lahko nastane trdna raztopina zdravilne učinkovine v filmu brez delcev. Pri izdelavi bukalnih filmov s slabo topnimi zdravilnimi učinkovinami nastanejo bukalni filmi z enakomerno porazdeljenimi ujetimi delci v polimer- nem ogrodju. Z velikostjo delcev zdravilne učinkovine vpli- vamo na njen profil sproščanja iz bukalnega filma. Zato je izrednega pomena, da uporabljamo delce primernih veli- kosti in oblik (18). 2.5 PREKRIVANJE OKUSA Večina zdravilnih učinkovin ima grenak in neprijeten okus, zato je pomembno, da ga prekrijemo in tako izboljšamo sodelovanje pacientov pri zdravljenju z bukalnimi filmi. Pre- krivanje slabega okusa zdravilne učinkovine je še posebej pomembno pri pediatričnih pacientih. Med pomožnimi snovmi za prekrivanje okusa največkrat uporabljamo sladila. Polimetakrilati slabo nabreka, slabo mukoadhezivenrazen v obliki soli Kopolimer mlečne in glikolne kisline (PLGA) neionski polimer, hitro nabreka x y O HO O O O H Polivinilalkohol (PVA) neionski polimer, srednje nabreka, srednje mukoadheziven Polivinilpirolidon (PVP) neionski polimer, dobro nabreka, uporabljen kot dodatek za izboljšanje mukoadhezije 344 TE h N O LO Š K I V ID IK I M U K O A D h E ZI V N Ih F IL M O V Z A B U K A LN O A P LI K A C IJ O Z D R AV IL N Ih U Č IN K O V IN Farm Vestn 2024; 75 Uporabljamo lahko naravna ali umetna sladila. Primeri na- ravnih sladil so: saharoza, dekstroza, fruktoza, glukoza in maltoza. Umetna sladila, ki jih zasledimo v izdelkih so: sa- harin, ciklamat, aspartam, acesulfam-K, sukraloza, alitam in neotam ter različni polioli (19, 20). Prekrivanja okusa zdravilne učinkovine pri bukalnih filmih lahko naslovimo tudi z mehanskimi pristopi. Nanos dodatnega sloja, na bu- kalni film, lahko prepreči sproščanje zdravilne učinkovine v smeri ustne votline. Zaščitni sloj je izdelan iz počasi razta- pljajočega polimera, ki tvori mehansko pregrado med jezi- kom in zdravilno učinkovino ter tako prepreči zaznavanje njenega okusa (21). 2.6 STIMULIRANJE IZLOČANJA SLINE V bukalne filme je pri slabše topnih zdravilnih učinkovinah smiselno dodati snovi, ki stimulirajo izločanje sline. Tako se poveča volumen tekočine, ki je na voljo za razpad bu- kalnega filma in raztapljanje zdravilne učinkovine. Primeri snovi, ki stimulirajo izločanje sline, so šibke kisline (ci- tronska, jabolčna, mlečna, askorbinska in vinska kislina). Te snovi dodamo v bukalni film posamično ali v kombina- ciji v 2–6 % (m/m) glede na maso suhega bukalnega filma (11). 2.7 OVOJNINA Za ohranjanje lastnosti bukalnih filmov je ovojnina izrednega pomena. Migracijo vode iz bukalnega filma preprečujemo s posamičnim pakiranjem bukalnih filmov. Ovojnina ščiti bukalni film tudi pred kisikom, svetlobo in mu nudi mehan- sko oporo (10). Za pakiranje bukalnih filmov navadno upo- rabljamo dvojni aluminijasti trak, ki je prevlečen s polime- rom, ki omogoča vroče varjenje folije in preprečuje lepljenje bukalnih filmov na ovojnino (22). 3 načini izdelave bUkalnih filmov Bukalne filme lahko izdelujemo po štirih različnih metodah: z metodo ulivanja, metoda laminacije, metoda prostorskega tiskanja in metoda iztiskanja talin. Izbira metode je odvisna predvsem od lastnosti zdravilne učinkovine. V primeru to- plotno občutljivih zdravilnih učinkovin bukalne filme izdelu- jemo z metodo ulivanja ali laminacije. Temperaturo sušenja primerno prilagodimo lastnostim zdravilne učinkovine. Me- todo iztiskanja talin uporabimo za zdravilne učinkovine, ki so občutljive na prisotnost vode in dovolj obstojne, da pri povišani temperaturi ne razpadejo (3). 3.1 METODA ULIVANJA Zdravilno učinkovino in pomožne snovi raztopimo v hlap- nem topilu. Največkrat kot topilo uporabimo vodo, etanol ali aceton. Ko nastane homogena raztopina, jo razplinimo, da odstranimo mehurčke, ki so ujeti v viskozni raztopini (3). Raztopljeno maso nato ulijemo v kalup iz stekla, teflona ali polikarbonata in film posušimo. Pogoji sušenja so ključni za izdelavo bukalnega filma z želenimi lastnostmi (23). Ta metoda izdelave je primerna za toplotno občutljive zdravilne učinkovine, saj je mogoče sušiti bukalne filme pri nizki tem- peraturi in nizkem tlaku (24). 3.2 METODA LAMINACIJE Metoda laminacije se od metode ulivanja raztopine bu- kalnega filma razlikuje le po nanašanju. Masa za izdelavo bukalnega filma se v tem primeru ne uliva v kalup, ampak se z ustreznim rezilom nanese po ravni površini nosilnega materiala. Z nastavitvijo razmika med nanašalnim rezilom in nosilnim materialom vplivamo na debelino nanosa bu- kalnega filma. Metoda laminacije je nadgradnja metode ulivanja in gre za pristop, ki je lažje prenosljiv na industrij- sko raven izdelave bukalnih filmov. Angleška literatura ne ločuje med metodama laminacije in ulivanja. Obe tehniki opisuje izraz metoda ulivanja (angl. solvent casting met- hod) (10). 3.3 IZTISKANJE TALIN Izdelava bukalnih filmov z metodo iztiskanja talin temelji na mešanju osnovnih praškastih materialov ob prisotnosti vi- sokih strižnih sil in povišane temperature. Pogoji v iztisnem kanalu zagotovijo, da se sestavine raztalijo in dobro pre- mešajo. Nato se iztisnejo skozi matrico, ki je v primeru iz- delave bukalnih filmov pravokotne oblike. S spreminjanjem dimenzije matrične odprtine vplivamo na velikost in debelino formulacije (25). Nastali podolgovati izstiskanec razrežemo na želeno dolžino tako, da je primerne velikosti za aplikacijo. Prednost te metode je izdelava bukalnih filmov brez upo- rabe topil, kar omogoča hitrejšo in bolj ekonomično izde- lavo. Proces izdelave poteka pri temperaturah, višjih od 100 °C, kar lahko vpliva na fizikalno in kemijsko stabilnost zdravilne učinkovine (26). 345 Farm Vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 3.4 PROSTORSKO TISKANJE BUKALNIh FILMOV Tridimenzionalno oziroma prostorsko tiskanje bukalnih fil- mov poteka s pomočjo prostorskega tiskalnika. Poznamo več tehnik prostorskega tiskanja, vendar je za izdelavo bu- kalnih filmov najbolj primerna metoda ciljnega nalaganja (angl. fused deposition modelling). Pri tej metodi iztiskamo filament z zdravilno učinkovino in pomožnimi snovmi skozi segreto šobo. Talino filamenta nadzorovano nalagamo po plasteh in tako izdelamo bukalni film. Ta tehnologija omo- goča izdelavo kompleksnih sistemov, ki jih s konvencio- nalnimi tehnikami težko izdelamo (27). 4 pregled zdravil z bUkalnimi filmi na trgU Nekaj zdravil v obliki buklanih filmov je danes že na voljo na trgu. Večina jih predstavlja alternativo konvencionalnim far- macevtskim oblikam, ki je namenjena drugi poti uporabe. V preglednici 2 so predstavljena zdravila v obliki bukalnih filmov, ki so prisotni na tržišču. Poleg imena so pripisani odmerki zdravilne učinkovine v bukalnih filmih, ti so nizki, tri četrtine bukalnih filmov vsebuje odmerek nižji od 15 mg. Vse nave- dene formulacije vsebujejo zdravilne učinkovine, ki so male molekule. Glede na indikacije prednjačijo analgetiki, kar je pričakovano, saj je hiter nastop učinka pomemben dejavnik lajšanja akutnih bolečin. Največ zdravil je na voljo v Združenih državah Amerike, nekatera najdemo tudi v Evropi. Enaka zdravila imajo lahko na različnih trgih različna imena (npr. Breakyl in Onsolis z zdravilno učinkovino fentanil). Število registriranih zdravil v obliki bukalnih filmov se z leti povečuje. 5 Sklep Bukalni filmi predstavljajo inovativno farmacevtsko obliko. Z vsemi svojimi značilnostmi spadajo med zahtevnejše far- Preglednica 2: Pregled zdravil z bukalnimi filmi na trgu (10, 24, 28, 29). Table 2: List of medicines in the form of buccal films on the market (10, 24, 28, 29). Lastniško ime (zdravilna učinkovina; odmerek) Indikacija Delovanje Proizvajalec Trg Breakyl (fentanil; 200, 400, 600, 800, 1200 μg) analgetik sistemsko Lohmann Therapie- Systeme AG, Germany EU Onsolis (fentanil; 200, 400, 600, 800, 1200 μg) analgetik sistemsko Lohmann Therapie- Systeme AG, Germany ZDA Belbuca (buprenorfin; 75, 150, 300, 450, 600, 750, 900 μg) analgetik sistemsko BioDelivery Sciences International, Inc., ZDA Bunavail (buprenorfin, nalokson; 2,1 /0,3 mg; 4,2 mg/ 0,7 mg; 6,3 mg/1 mg) zdravljenje odvisnosti od opioidov sistemsko BioDelivery Sciences International Inc ZDA Niquitin (nikotin; 2,5 mg) zdravljenje odvisnosti od kajenja sistemsko Lohmann Therapie- Systeme AG, Germany EU Risperidone hexal SF (risperidon; 0,5, 1, 2, 3 mg) nevroleptik sistemsko hexal AG, Germany EU Suboxone (buprenorfin, nalokson; 2/0,5 mg, 4/1 mg, 8/2 mg in 12/3 mg) zdravljenje odvisnosti od opioidov sistemsko Reckitt Benckiser Pharmaceuticals Inc. ZDA Benadryl Allergy (difenhidraminklorid; 25 mg) antihistaminik sistemsko GSK ZDA DentiPatch (lidokain; 46 mg) analgetik lokalno Noven ZDA 346 TE h N O LO Š K I V ID IK I M U K O A D h E ZI V N Ih F IL M O V Z A B U K A LN O A P LI K A C IJ O Z D R AV IL N Ih U Č IN K O V IN Farm Vestn 2024; 75 macevtske oblike s stališča formuliranja. Kljub temu izka- zujejo več pomembnih lastnosti, zaradi katerih je njihova uporaba smiselna. Njihove prednosti vključujejo hitro de- lovanje, preprosto aplikacijo in imajo potencial za izboljšanje biološke uporabnosti zdravilnih učinkovin. Kljub temu ob- stajajo tehnološki izzivi, s katerimi se soočajo v razvoju bu- kalnih filmov. Predvsem zagotavljanje kakovosti in potreba po posebni procesni opremi za proizvodnjo bukalnih filmov. Vpeljava smernic za vrednotenje tovrstnih farmacevtskih oblik bi lahko pospešila njihov razvoj in večjo uveljavitev. Na trgu je trenutno približno deset različnih zdravil v obliki bukalnih filmov, kar kaže na naraščajoče zanimanje zanje. 6literatUra 1. Formularium Slovenicum, VII. Farmacevtske oblike, Mukoadhezivne farmacevtske oblike (1807). 6.1. 01/2021:1807: JAZMP; 2. Park JB, Prodduturi S, Morott J, Kulkarni VI, Jacob MR, Khan SI, et al. Development of an antifungal denture adhesive film for oral candidiasis utilizing hot melt extrusion technology. Expert Opin Drug Deliv. 2015 Jan 2;12(1):1–13. 3. Morales JO, McConville JT. Manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films. Eur J Pharm Biopharm Off J Arbeitsgemeinschaft Pharm Verfahrenstechnik EV. 2011 Feb;77(2):187–99. 4. Lindert S, Breitkreutz J. Oromucosal multilayer films for tailor- made, controlled drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2017;14(11):1265–79. 5. Malleswari K, Reddy DR, Kusumanjali B. Mucoadhesive Buccal Film - Review. In 2019 [cited 2024 May 31]. Available from: https://www.semanticscholar.org/paper/MUCOADHESIVE- BUCCAL-FILM-REVIEW-Malleswari-Reddy/aec332a21adf28388 2bb7a114854966fc7de0e2a 6. Borges AF, Silva C, Coelho JFJ, Simões S. Oral films: Current status and future perspectives: I - Galenical development and quality attributes. J Control Release Off J Control Release Soc. 2015 May 28;206:1–19. 7. Scarpa M, Stegemann S, Hsiao WK, Pichler H, Gaisford S, Bresciani M, et al. Orodispersible films: Towards drug delivery in special populations. Int J Pharm. 2017 May 15;523(1):327–35. 8. Kean EA, Adeleke OA. Orally disintegrating drug carriers for paediatric pharmacotherapy. Eur J Pharm Sci. 2023 Mar 1;182:106377. 9. Dadey E. Bioequivalence of ondansetron oral soluble film 8 mg (ZUPLENZ) and ondansetron orally disintegrating tablets 8 mg (ZOFRAN) in healthy adults. Am J Ther. 2015;22(2):90–7. 10. Shipp L, Liu F, Kerai-Varsani L, Okwuosa TC. Buccal films: A review of therapeutic opportunities, formulations & relevant evaluation approaches. J Controlled Release. 2022 Dec 1;352:1071–92. 11. Dixit RP, Puthli SP. Oral strip technology: Overview and future potential. J Controlled Release. 2009 Oct 15;139(2):94–107. 12. Fonseca-Santos B, Chorilli M. An overview of polymeric dosage forms in buccal drug delivery: State of art, design of formulations and their in vivo performance evaluation. Mater Sci Eng C. 2018 May 1;86:129–43. 13. Peppas NA, Buri PA. Surface, interfacial and molecular aspects of polymer bioadhesion on soft tissues. J Controlled Release. 1985 Nov 1;2:257–75. 14. Madhavi B R. Buccal Film Drug Delivery System-An Innovative and Emerging Technology. In: Journal of Molecular Pharmaceutics & Organic Process Research [Internet]. 2013 [cited 2023 Nov 14]. Available from: http://www.esciencecentral.org/journals/buccal-film-drug- delivery-systeman-innovative-and-emerging-technology-2329-9 053.1000107.php?aid=21519 15. Semalty M, Semalty A, Kumar G. Formulation and Characterization of Mucoadhesive Buccal Films of Glipizide. Indian J Pharm Sci. 2008;70(1):43–8. 16. Şenel S, Hıncal AA. Drug permeation enhancement via buccal route: possibilities and limitations. J Controlled Release. 2001 May 14;72(1):133–44. 17. Hassan N, Ahad A, Ali M, Ali J. Chemical permeation enhancers for transbuccal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2010 Jan;7(1):97–112. 18. Sievens-Figueroa L, Bhakay A, Jerez-Rozo JI, Pandya N, Romañach RJ, Michniak-Kohn B, et al. Preparation and characterization of hydroxypropyl methyl cellulose films containing stable BCS Class II drug nanoparticles for pharmaceutical applications. Int J Pharm. 2012 Feb 28;423(2):496–508. 19. Schiffman SS, Gatlin CA. Sweeteners: State of knowledge review. Neurosci Biobehav Rev. 1993 Sep 1;17(3):313–45. 20. Bertorelli AM, Czarnowski-Hill JV. Review of Present and Future Use of Nonnutritive Sweeteners. Diabetes Educ. 1990 Oct;16(5):415–20. 21. Douroumis D. Practical approaches of taste masking technologies in oral solid forms. Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):417–26. 22. Jacob S, Nair AB, Boddu SHS, Gorain B, Sreeharsha N, Shah J. An Updated Overview of the Emerging Role of Patch and Film- Based Buccal Delivery Systems. Pharmaceutics. 2021 Aug 5;13(8):1206. 23. Zhang Y, Cui L, Che X, Zhang H, Shi N, Li C, et al. Zein-based films and their usage for controlled delivery: Origin, classes and current landscape. J Controlled Release. 2015 May 28;206:206–19. 24. Montenegro-Nicolini M, Morales JO. Overview and Future Potential of Buccal Mucoadhesive Films as Drug Delivery Systems for Biologics. AAPS PharmSciTech. 2017 01;18(1):3– 14. 25. Chavan V, Tribhuvan N. Mouth Dissolving Film and Their Patent: an Overview. In 2012 [cited 2024 Jan 28]. Available from: https://www.semanticscholar.org/paper/MOUTH-DISSOLVING- FILM-AND-THEIR-PATENT%3A-AN-OVERVIEW-Chavan-Tribhuv an/37b66773a352f8f266a7e49cefa04dc3444478a7 26. Maniruzzaman M, Boateng JS, Snowden MJ, Douroumis D. A review of hot-melt extrusion: process technology to pharmaceutical products. ISRN Pharm. 2012;2012:436763. 27. Preis M, Breitkreutz J, Sandler N. Perspective: Concepts of printing technologies for oral film formulations. Int J Pharm. 2015 Oct 30;494(2):578–84. 28. Alaei S, Omidian H. Mucoadhesion and Mechanical Assessment of Oral Films. Eur J Pharm Sci. 2021 Apr 1;159:105727. 29. Jacob S, Boddu SHS, Bhandare R, Ahmad SS, Nair AB. Orodispersible Films: Current Innovations and Emerging Trends. Pharmaceutics. 2023 Dec;15(12):2753.