Oznaka poročila: ARRS-RPROG-ZP-2013/57 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROGRAMA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROGRAMU 1.Osnovni podatki o raziskovalnem programu Šifra programa P3-0352 Naslov programa Družine s povišano ali visoko ogroženostjo za raka: svetovanje, odkrivanje mutacij in preprečevanje raka Vodja programa 12767 Janez Žgajnar Obseg raziskovalnih ur 7320 Cenovni razred C Trajanje programa 01.2009 - 12.2012 Izvajalci raziskovalnega programa (javne raziskovalne organizacije - JRO in/ali RO s koncesijo) 302 ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 312 Univerzitetni klinični center Ljubljana 334 Univerzitetni klinični center Maribor Raziskovalno področje po šifrantu ARRS 3 MEDICINA 3.04 Onkologija Družbenoekonomski cilj 07. Zdravje 2.Raziskovalno področje po šifrantu FOS1 Šifra 3.02 - Veda 3 Medicinske vede - Področje 3.02 Klinična medicina B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROGRAMA 3.Povzetek raziskovalnega programa2 SLO Predmet preučevanja dednih rakov so geni z visoko penetranco (na primer BRCA in APC gena), ki povzročajo visoko ogroženost nosilcev mutacij za določeno vrsto raka ali kombinacijo rakov. Raziskovalna skupina na Onkološkem inštitutu Ljubljana je v preteklih letih pričela s preučevanjem predvsem dednih rakov dojk in/ali jajčnikov, malignega melanoma, ter raka debelega črevesa in danke. Odkrili smo številne družine z mutacijami v BRCA genih ter eno mutacijo, ki je značlna za slovensko populacijo. Prav tako smo odkrili številne mutacije v MLH1, MSH2 in APC genih. Obenem smo postavili infrastrukturo za multi disciplinarno in multiprofesionalno delovanje našega programa: laboratorij, enoto za genetsko svetovanje, ambulante za spremljanje nosilcev mutacij in visokoogroženih posameznikov, ter enote za izvajanje profilaktičnih posegov. Na osnovi dosedanjega dela na programu smo evidentirali več kot 200 slovenskih družin z mutacijami, ki so značilne za dedne oblike raka. Rezultate našega dela s predstavitvijo incidence mutacij v slovenski populaciji oz. družinah obremenjenih z dednimi oblikami raka smo objavili v odmevnih mednarodnih revijah v obliki člankov. Na ta način je naše delo omogočilo postavljanje Republike Slovenije na zemljevid naprednih držav, ki imajo razvit sistem za odkrivanje nevarnih genskih sprememb in primerno ukrepanje. Kot visoko vreden rezultat našega dela je tudi oblikovanje štirih kliničnih poti, po katerih se obravnavajo osebe z višjo ogroženostjo za raka. Zaključimo lahko, da smo v preteklem obdobju več kot uspešno izvedli delo na programu in ga prav tako uspešno prenesli v neposredno klinično prakso, kar daje poseben pomen raziskovalnemu programu. V naslednjih letih bo programska skupina usmerila delovanje v : 1. nadaljevanje in analizo genskega svetovanja in testiranja za raka dojk/jajčnikov, malignega melanoma in raka debelega črevesa in danke; 2. uvedba nacionalne startegije za testiranje primarnih vzorcev raka debelega črevesa in danke ter dvig stopnje odkrivanja ogroženih posameznikov iz družin z Lynchevim sindromom in familiarno adenomatozno polipozo; 3. ugotavljanje vzorcev mutacij, značilnih za slovensko populacijo oz. posameznike iz družin z dedno obremenitvijo za razilične vrste raka, ter ugotavljati prevalenco in penetranco za nas značilnih mutacij pri vseh preučevanih rakih; 4. posodabljenje strategij in ukrepov za zgodnje odkrivanje in preprečevanje raka pri ogroženih osebah; 5. vzpostavitev registra nosilcev mutacij v okviru Registra raka RS za posamezne vrste raka. ANG In hereditary cancer syndromes different highly penetrant genes (for example BRCA and APC genes) are studied. Their mutations cause a high risk of developing a specific cancer or a specific combination of cancers in affected individuals (mutation carriers). The research group at the Institute of Oncology Ljubljana had focused in the past few years on study of hereditary breast and ovarian cancer, hereditary malignant melanoma and hereditary colorectal cancer. We discovered many families with different BRCA 1/2 mutations and a one mutation specific for Slovenian population. Additionally, we discovered many different mutations in MLH1, MSH2 and APC genes. At the same time the needed infrastructure for a multidisciplinary and a multiprofessional activity was built: molecular laboratory, unit for the genetic counseling, outpatient clinic for follow-up of mutation carriers and other high risk individuals, organization of prophylactic procedures. As a result of our project activities hereditary cancer syndromes were diagnosed in more than 200 Slovenian families. Results of our project activities were published in many important international journals and by this enable recognition of Slovenia as a county with a developed system of detecting these important and dangerous mutations and a proper and on time acting. A highly important result of our work are four elaborated clinical paths which define in details an approach to patients with a high risk of developing cancer. In conclusion, our work on program was a highly successful and as such enabled implementation of its results in a daily clinical practice. In the future years the research program group will focus its activities in: continuation and analysis of the genetic counseling and testing of families with hereditary breast and ovarian cancer, melanoma and colorectal cancer; implementation of a national strategy for testing samples of all primary colorectal cancers and by this increasing the proportion of detected individuals at risk from families with Lynch or FAP syndrome; determine mutations typical for Slovenian population, their prevalence and penetrance; update of strategies and specific activities for early detection and prevention of cancer in high risk individuals; developing a registry of mutation cariers for different hereditary cancers in the frame of a National Cancer Registry. 4.Poročilo o realizaciji predloženega programa dela na raziskovalnem programu3 SLO Ob začetku poročila je potrebno poudariti, da smo se prijavili na razpis za podaljšanje raziskovalnega programa in uspeli še za dobo petih let. predvidevamo, da bomo v tem obdobju povsem dosegli zastavljene cilje in v slovenskem prostoru zagotovili celovito obravnavo raziskovanih dednih oblik raka. POROČILO O DELU IN REZULTATIH V LETU 2012 V letu 2012 smo opravili 739 genetskih svetovanj (prva svetovanja, svetovanja po rezultatu ter ostala - ponovna svetovanja). Plan genetskih svetovanj za leto 2012 je bil 500 genetskih svetovanj. Plan je bil v celoti realiziran oziroma dosegli smo 148% realizacijo plana. Opravili smo 413 prvih svetovanj (za dedni rak dojk/jajčnikov, debelo črevo in druge dedne sindrome). Na gensko testiranje smo napotili v okviru 1.svetovanja 275 posameznikov, kar predstavlja 67% vseh, ki so bili na prvem svetovanju. Pacienti, ki imajo prednostno obravnavo in pri katerih ni čakalne dobe so tisti, ki so na simptomatski terapiji in tisti, pri katerih bi izvid vplival na potek in način zdravljenja, ostale vabimo glede na datum prejetega vprašalnika. V letu 2012 smo redne mesečne sestanke formalizirali kot multidisciplinarni tim/konzilij za onkološko genetsko svetovanje je sestavljen iz specialistov različnih področij iz OI ter UKC Ljubljana. Na sestankih je bilo v letu 2012 obravnavanih več posameznikov iz 305-ih družin. Ker gre za obravnavo cele družine, se na sestankih obravnava vse svojce iz ene družine, ki so bili na genetskem svetovanju. Število vseh klicev v letu 2012 je bilo 1006, od tega jih je bilo za prvo svetovanje 386, kar predstavlja kar 38% vseh klicev, za informacije o rezultatu 28 klicev, za termine 316, ter 276 klicev za ostale informacije. Posebej bi izpostavili 386 telefonskih klicev za 1.svetovanje ter 276 klicev za ostale informacije o genetskem svetovanju, ker pomenijo tudi genetsko svetovanje po telefonu. V letu 2012 smo tako posameznikom posredovali skupaj z osnovnim informativnim gradivom 455 vprašalnikov - rodovnikov; od tega 396 za dedni rak dojk/jajčnikov, 29 za dedni rak debelega črevesa ter 30 splošnih vprašalnikov za druge dedne sindrome. Teh 455 vprašalnikov pomeni tudi prvi stik - razgovor s posameznikom - preko telefona, osebno ali preko el.pošte. TESTIRANJE PARAFINSKIH PREPARATOV Da imamo dovoljenje Republiške etične komisije nam dovoljuje kadar svojci soglašajo testiranje preparatov pokojnih sorodnikov, kadar gre za zdravstveno korist potomcev. V postopku testiranja imamo sedaj 20 vzorčkov, prvi štirje izvidi so pozitivni, za ostale rezultate testiranja še čakamo. POROČILO O GENETSKEM TESTIRANJU ZA DEDNEGA RAKA DOJK IN JAJČNIKOV Za testiranje znanih mutacij in presejanje genov BRCA1 in BRCA2 smo v letu 2012 prejeli 371 vzorcev, kar je 14% več v primerjavi z lanskim letom. Pri vseh prejetih vzorcih bolnikov smo najprej določali najpogostejše mutacije v slovenski populaciji. Proti koncu leta smo kot najpogostejše mutacije opredelili (in testirali) vse tiste, ki so se pojavljale vsaj 2x. Število izvedenih testov za določanje najpogostejših mutacij v slovenski populaciji in določanje posamičnih znanih mutacij znotraj družin je ostalo enako kot leta 2011 (Tabela 1) DOLOČANJE ZNANIH MUTACIJ V GENIH BRCA1 IN BRCA2 - HITRI TESTI Tabela 1: Določanje znanih mutacij v genih BRCA1 in BRCA2 v letih 2007 do 2012. Odstotel glede na LETO 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2011** št. vzorcev 86 132 181 292 325 371 114 BRCA1 Test za mutacije v eksonu 3 v BRCA1 (235G>A) 145 187 186 Test za mutacije v eksonu 5 v BRCA1 (300T>G, 310 G>A, 300T>A)* 275 296 334 180 253 214 Test za mutacije v delu eksona 11 v BRCA1 (B1-11-2)(969ins7 ) 170 193 193 Test za mutacije v delu eksona 11 v BRCA1 (B1-11-6)(1806C>T ) 93 91 105 156 194 190 Test za mutacije v eksonu 20 BRCA1 (5382insC, 5370C>T) 91 92 104 145 183 181 BRCA2 Test za mutacijo IVS 2A>G v BRCA2 101 99 106 158 186 201 Test za mutacije v eksonu 11 BRCA2 (B2-11-15F)(5519C>G) 155 185 176 Test za mutacije v eksonu 11 BRCA2 (B2-11-15G) (5579insA) 145 181 176 Posamični testi za druge mutacije v genu BRCA1in BRCA2 58 44 78 št. izvedenih testov SKUPAJ 560 578 649 1312 1606 1609 100 št. PCR reakcij 4723 5781 5792 100 št. sekvenčnih reakcij -potrditev oz. izključitev mutacije*** 166 290 418 144 *mutacije 300T>G, 310 G>A, 300T>A so bile do leta 2009 testirane ločeno - detekcija s sondami. Od 2010 detekcijo vseh treh mutacij zajamemo z enim testom; **odstotek preiskav v letu 2012 glede na leto 2011; ***št. sekvenčnih reakcij pomnožimo z 2, ker pomenijo potrditev oz. izključitev mutacije (209 vzorcev smo sekvenirali, ker imajo znano mutacijo v družini ali smo jo zaznali pri HRM - hitri testi nove družine). Število opravljenih sekvenčnih reakcij za potrditev oz. izključitev mutacij, ki so že znane (družinske) ali na novo odkrite v genih BRCA1/2 pa je bilo celo za 44% večje kot leta 2011 . PRESEJANJE GENOV BRCA1 IN BRCA2 Z METODAMI DGGE, HRM, MLPA IN SEKVENIRANJEM Vzorce, pri katerih nismo našli znanih mutacij, smo vključili v nadaljne presejanje genov BRCA1 in BRCA2 z metodami DGGE, MLPA in sekveniranjem. Takih vzorcev je bilo 174, kar je 4% več kot leta 2011 (Tabela 7, Slika 8). V Tabeli 7 je podano tudi število PCR, sekvenčnih in MLPA reakcij, ki smo jih izvedli v okviru preiskav presejanja BRCA1 in BRCA2 genov. Število PCR reakcij za samo presejanje genov BRCA1/2 se je povečalo za 4%, število sekvenčnih reakcij se je povečalo za 14% in število MLPA reakcij za 3%. Tabela 2: Število vključenih vzorcev in število opravljenih testov za presejanje genov BRCA1 in BRCA2 z metodo DGGE/HRM, MLPA in sekveniranjem v letih 2007 do 2012._ LETO 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Odstotek glede na 2011*** št. vzorcev 86 132 181 292 325 371 114 št. vzorcev vključenih v presejanje celotnih genov BRCA1/2 25 43 75 120 168 174 104 št. PCR reakcij DGGE* 3600 5074 10800 6000 8400 8700 104 št. PCR reakcij HRM 17280 24192 25056 104 skupno št PCR reakcij za presejanje (DGGE+HRM) 3600 5074 10800 23280 32592 33756 104 št.sekveniranih fragmentov** 540 752 1500 3100 4333 4941 114 št. sekvenčnih PCR reakcij 1080 1504 3000 6200 8666 9882 114 št. izvedenih testov -MLPA analiza 0 103 170 245 350 360 103 *do leta 2009 je celoten postopek presejanja temeljil na DGGE metodi. Z letom 2010 pa smo za del fragmentov uvedli enostavnejšo metodo HRM, ki sicer poveča število PCR reakcij, vendar zmanjša št. gelskih analiz in poenostavi ter skrajša postopek. **sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij. Število sekvenčnih reakcij je (87 fragmentov x št. vzorcev x 20% hrm/dgge poz fragmentov + 11 fragmentov x št. vzorcev) ***odstotek preiskav v letu 2011 glede na leto 2010 DEDNA OBLIKA MELANOMA KOŽE V letu 2012 smo nadaljevali z izgradnjo klinične baze podatkov bolnikov z melanomom zdravljenih v obdobju 2001-2007 in nato redno spremljanih na Onkološkem inštitutu. V bazo podatkov, ki bolnike deli v 5 skupin 1. bolniki z lokaliziranim melanomom (stadij I in II) 2. bolniki z klinično okultnimi metastazami v regionalnih bezgavkah (stadij IIIA) 3. bolniki z metahronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (stadij IIIB) 4. bolniki s sinhronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (stadij IIIB) 5. bolniki z metastazami v regionalnih bezgavkah in neznanim primarnim melanomom smo dodatno vključili po 30 bolnikov v prve tri skupine in po 10 bolnikov v 4. in 5. skupino. Za pridobitov kliničnih in patomorfoloških podatkov smo uporabili prospektivno melanomsko bazo podatkov Onkološkega inštituta Ljubljana za obdobje 2001-2007. Dodatno smo pričeli pri 20 bolnikih iz 3. skupine z izolacijo DNA in genotipizacijo genov C-KIT, N-RAS in B-RAF iz metastatskih tumorskih celic v regionalnih bezgavkah. Za začetni del molekularno laboratorijske analize smo namerno izbrali to skupino bolnikov pri kateri imamo v metastazah v regionalnih bezgavkah največ tumorskega tkiva in bomo zato najlažje optimizirali metode. V letu 2012 smo prejeli biološki material 19 bolnikov z dednim melanomom, kar je 12% več kot leta 2011 (Tabela 3). Tabela 3: Število vzorcev in število izvedenih PCR reakcij pri dedni obliki melanoma kože v letih 2007 do 2012. LETO 2007** 2008 2009 2010 2011 2012 Odstotek glede na 2011*** št. vzorcev 70 33 33 20 17 19 112 št. izvedenih PCR reakcij-CDKN2A p16 in p14 ARF 280 139 141 80 69 76 110 št. izvedenih PCR reakcij -CDK4 70 33 33 20 17 19 112 št. izvedenih PCR reakcij -MC1R 70 52 31 19 17 19 112 št.sekveniranih fragmentov* - SKUPAJ 980 248 236 138 120 133 111 št. sekvenčnih PCR reakcij 1960 496 472 276 240 266 111 *sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij, ** zbiranje bolnikov od leta 2004-2007, ***odstotek preiskav v letu 2012 glede na leto 2011. POROČILO O GENETSKEM TESTIRANJU ZA DEDNEGA RAKA ŠIROKEGA ČREVESA NEPOLIPOZNI RAK DEBELEGA ČREVESA IN DANKE V letu 2012 smo prejeli biološki material 23 bolnikov z dednim nepolipoznim rakom debelega črevesa, pri katerih smo izvedli presejanje genov MLH1 in MSH2. Tabela 4: Število vzorcev in število izvedenih PCR reakcij, sekvenčnih reakcij in MLPA pri dednem raku debelega črevesa v letih 2007 do 2012. LETO 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Odstotek glede na 2011*** št. vzorcev 30 20 21 25 26 23 88 št. PCR-reakcij HRM MLH1/MSH2 3397 1932 2037 2575 2678 2369 88 št.sekveniranih fragmentov* 1471 296 329 345 358 317 88 št. sekvenčnih PCR reakcij 2942 592 658 690 716 634 88 št. izvedenih testov - MLPA analizaMLH1/MSH2 in MSH6 0 20 21 25 39 46 118 *sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij, 8 fragmentov sekveniramo + sekvenc po HRM 20%, 29 pa naredimo HRM + kontrole 20%, ***odstotek preiskav v letu 2012 glede na leto 2011 POLIPOZNI RAK DEBELEGA ČREVESA IN DANKE V letu 2012 smo prejeli 10 vzorcev biološkega materiala za sekveniranje celotnega gena APC. Prejeli smo še 11 vzorcev za potrditev oz. izključitev mutacije ali družinske mutacije. Tabela 5: Število bolnikov in izvedenih testov pri presejanju gena APC. Odstotek glede na LETO 2010 2011 2012 2011*** št. vzorcev 7 5 21 420 št. vzorcev za presejanje 7 5 10 200 št. vzorcev za potrditev oz. izključitev mutacije / 11 / št. PCR reakcij 196 140 291 208 št. sekveniranih fragmentov* 196 140 291 208 št. sekvenčnih reakcij** 392 280 582 208 št. MLPA 7 5 10 200 *navaden PCR; **sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij. ***odstotek preiskav v letu 2012 glede na leto 2011. V letu 2012 smo sekvenirali celotni gen MUTYH pri 6 vzorcih bolnikov pri katerih predhodno nismo dokazali mutacije v genu APC. Tabela 6: Število bolnikov in izvedenih testov pri presejanju gena MUTYH. LETO 2012 št. vzorcev 6 št. PCR reakcij 96 št. sekveniranih fragmentov* 96 št. sekvenčnih reakcij** 192 št. MLPA 6 *navaden PCR; **sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij. SEKVENIRANJE GENOV V SKLOPU RAZLIČNIH SINDROMOV Tp53 (sindrom Li - Fraumeni) V letu 2012 smo izvedli sekveniranje gena Tp53 v 5 vzorcih. Tabela 7: Število bolnikov in izvedenih testov pri presejanju gena Tp53. LETO 2008 2009 2010 2011 2012 Odstotek glede na 2011*** št.bolnikov 8 1 1 8 5 62,5 št. izvedenih testov - PCR Tp53 128 16 16 128 80 62,5 št. sekveniranih fragmentov* 130 16 16 128 80 62,5 št. sekvenčnih PCR reakcij** 260 32 32 260 160 62,5 *navaden PCR; **sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij, ***odstotek preiskav v letu 2012 glede na leto 2011. STK11 (sindrom Peutz - Jeghers) V letu 2012 smo sekvenirali celotni gen STK11 pri 2 vzorcih. Tabela 8: Število bolnikov in izvedenih testov pri presejanju gena STK11. LETO 2012 št. vzorcev 2 št. PCR reakcij 18 št. sekveniranih fragmentov* 18 št. sekvenčnih reakcij** 36 št. MLPA 2 *navaden PCR; **sekvenčna analiza je opravljena v obe smeri, kar pomeni podvojeno število sekvenčnih reakcij. 5.Ocena stopnje realizacije programa dela na raziskovalnem programu in zastavljenih raziskovalnih ciljev4 SLO Ocenjujemo, da smo v četrtem letu poteka programa povsem dosegli in v marsičem presegli načrtovane cilje. Obseg genetskega svetovanja in testiranja se je, kot vsako leto doslej, močno povečal, uvedene so bile nove metode, širi se dejavnost na pokrivanju rakov širokega črevesa, malignega melanoma. S pomočjo tega raziskovalnega programa smo uspeli v ob sodelovanju UKC Ljubljana in UKC Maribor omogočiti dostop do onkološkega genetskega svetovanja in testiranja vsem prebivalcem v Sloveniji za področja, ki jih program pokriva. Poglobilo se je mednarodno sodelovanje, člani skupine so bili dejavni tudi v raziskovalni in publicistični dejavnosti, še posebej poudarjam soavtorstvo znotraj mednarodnega sodelovanja. Zastavili smo tudi potrebne korake za začetek izdelave registra nosilcev mutacij: predlog takega registra je v osnutku novega zakona o zbirkah podatkov, ki pa še ni sprejet. V letošnjem letu tudi načrtujemo izdelavo zbirke na osnovi pripravljenih strokovnih izhodišč. 6.Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega programa oziroma sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave programske skupine5 V lanskem letu ni prišlo do sprememb programske skupine. 7.Najpomembnejši znanstveni rezultati programske skupine6 Znanstveni dosežek 1. COBISS ID 1336187 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Nove patogene mutacije BRCA 1 in 2 v družinah z dednim rakom dojk v Sloveniji ANG Novel BRCA1 and BRCA2 pathogenic mutations in Slovene hereditary breast and ovarian cancer families Opis SLO V članku poročamo o treh novih odkritih mutacijah v Sloveniji in sicer: BRCA1 - c.1193C>A (p.Ser398*) , BRCA2 - c.5101C>T (p.Gln1701*) in c.5433_5436delGGAA (p.Glu1811Aspfs*3). Vse tri so odkrite na eksonu 11 BRCA 1 ali 2 gena. ANG The estimated proportion of hereditary breast and ovarian cancers among all breast and ovarian cancer cases is 5-10%. According to the literature, inherited mutations in the BRCA1 and BRCA2 tumour-suppressor genes, account for the majority of hereditary breast and ovarian cancer cases. The aim of this report is to present novel mutations that have not yet been described in the literature and pathogenic BRCA1 and BRCA2 mutations which have been detected in HBOC families for the first time in the last three years. In the period between January 2009 and December 2011, 559 individuals from 379 families affected with breast and/or ovarian cancer were screened for mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. and encode truncated proteins. Two of them are nonsense while one is a frameshift mutation. Also, 11 previously known pathogenic mutations were detected for the first time in the HBOC families studied here (three in BRCA1 and eight in BRCA2). All, except one cause premature formation of stop codons leading to truncation of the respective BRCA1 or BRCA2 proteins. Objavljeno v Editorial Academy of the International Journal of Oncology; International journal of oncology; 2012; Vol. 41, no. 5; str. 1619-1627; Impact Factor: 2.399;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.889; Avtorji / Authors: Novakovic Srdjan, Milatovič Maša, Cerkovnik Petra, Stegel Vida, Krajc Mateja, Hočevar Marko, Žgajnar Janez, Vakselj Aleš Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 2. COBISS ID 1291899 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Multicentrični model za napoved za sevkov v ne-sentinel bezgavki ANG Multicentre validation of different predictive tools of non-sentinel lymph node involvement in breast cancer Opis SLO Na podlagi podatkov 1000 bolnic so razisokovalci izračunali računalniški model, ki omogoča oceno verjetnosti zasevkov v ne-sentinel bezgavkah ob zasevku v sentinel (varovalni) bezgavki. ANG Sentinel lymph node (SN) biopsy offers the possibility of selective axillary treatment for breast cancer patients, but there are only limited means for the selective treatment of SN-positive patients. Eight predictive models assessing the risk of non-SN involvement in patients with SN metastasis were tested in a multi-institutional setting. Data of 200 consecutive patients with metastatic SNs and axillary lymph node dissection from each of the 5 participating centres were entered into the selected non-SN metastasis predictive tools. There were significant differences between centres in the distribution of most parameters used in the predictive models, including tumour size, type, grade, oestrogen receptor positivity, rate of lymphovascular invasion, proportion of micrometastatic cases and the presence of extracapsular extension of SN metastasis. There were also significant differences in the proportion of cases classified as having low risk of non-SNmetastasis. Despite these differences, there were practically no such differences in the sensitivities, specificities and false reassurance rates of the predictive tools. Each predictive tool used in clinical practice for patient and physician decision on further axillary treatment of SN-positive patients may require individual institutional validation; such validation may reveal different predictive tools to be the best in different institutions. Objavljeno v Blackwell Scientific; Surgical oncology; 2012; Vol. 21, iss. 2; str. 59-65; Impact Factor: 2.444;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 1.629; A': 1; Avtorji / Authors: Cserni G., Žgajnar Janez, Perhavec Andraž, Gazic Barbara Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 3. COBISS ID 1365627 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Pogosta varianta v RAD51B je povezana s povečano ogroženostjo za raka dojk pri moškem ANG Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk Opis SLO SNP v RAD51B na 14q24.1 je statistično značilno povezana z rakom dojk pri moškem. (P = 3.02 x 10(-13), odds ratio (OR) = 1.57). ANG We conducted a genome-wide association study of male breast cancer comprising 823 cases and 2,795 controls of European ancestry, with validation in independent sample sets totaling 438 cases and 474 controls. A SNP in RAD51B at 14q24.1 was significantly associated with male breast cancer risk (P = 3.02 x 10(-13), odds ratio (OR) = 1.57). We also refine association at 16q12.1 to a SNP within TOX3 (P = 3.87 x 10(-15), OR = 1.50). Objavljeno v Nature Pub. Co.; Nature genetics; 2012; Vol. 44, no. 11; str. 1182-1184; Impact Factor: 35.532;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.627; A'': 1;A': 1; Avtorji / Authors: Orr Nick, Novakovic Srdjan, Krajc Mateja Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 4. COBISS ID 1252731 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Trendi incidence raka dojk v Evropi pri bolnicah zbolelih v starosti 20-39 let ANG Breast cancer incidence trends in European women aged 20-39 years at diagnosis Opis SLO Raiskava je pokazala dvig pojavnosti raka dojk v starostni skupini 20-39 let, na kar lahko vpliva mnogo faktorjev. porast incidence bo lahko pomemben za pripravo strategij za to starostno skupino žensk. ANG An increase in the incidence of breast cancer in women aged <40 years has been reported in recent years. Increased incidence could be partly explained by subtle detection biases, but the role of other risk factors cannot be ruled out. The purpose of the present study was to investigate the changes in temporal trends in breast cancer incidence in European women aged 20-39 years at diagnosis. Age specific breast cancer incidence rates for 17 European Cancer Registries were retrieved for the calendar period 1995-2006. Cancer registries data were pooled to reduce annual fluctuations present in single registries and increase incidence rates stability. Regression models were fitted to the data assuming that the number of cancer cases followed the Poisson distribution. Mean annual changes in the incidence rate (AIC) across the considered time window were calculated. The AIC estimated from all European registries was 1.032 (95 % CI = 1.019-1.045) and 1.014 (95 % CI = 1.010-1.018) in women aged 20-29 and 30-39 years old at diagnosis, respectively. The major change was detected among women aged 25-29 years at diagnosis: AIC = 1.033 (95 % CI = 1.020-1.046). The upward trend was not affected when registries with high or low AIC were removed from the analysis (sensitivity analysis). Our findings support the presence of an increase in the incidence of breast cancer in European women in their 20s and 30s during the decade 1995-2006. The interpretation of the observed increase is not straight forward since a number of factors may have affected our results. The estimated annual increase in breast cancer incidence may result in a burden ofthe disease that is important in terms of public health and deserves further investigation of possible risk factors. Objavljeno v Nijhoff; Breast cancer research and treatment; 2012; Vol. 134, no. 1; str. 363-370; Impact Factor: 4.431;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.889; A': 1; Avtorji / Authors: Merlo Domenico Franco, Primic-Žakelj Maja Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 5. COBISS ID 1239931 Vir: COBISS.SI Naslov SLO KRAS rs61764370 je povezan z povečano ekspresijo HER2-in slabo diferenciranim rakom dojk pri uporabnikih hormonskega nadomestnega zdravljenja ANG KRAS rs61764370 is associated with HER2-overexpressed and poorly-differentiated breast cancer in hormone replacement therapy users Opis SLO Podatki ne potrjujejo hipoteze, da je KRAS varianta rs61764370 vpletena v etiologijo sporadičnih ali družinskih rakov dojk. Pri pomenopavznih ženskah na hormonsko nadomestnem zdravljenju lahko ta KRAS varianta vodi do HER2 povečane ekspresije in slabo diferenciranega karcinoma, oba s slabo prognozo. Background A single nucleotide polymorphism located in the 3'-untranslated region of the KRAS oncogene (KRAS variant; rs61764370) disrupts a let-7 miRNA binding and was recently reported to act as a genetic marker for increased risk of developing human cancers. We aimed ANG to investigate an association of the KRAS variant with sporadic and familial breast cancer and breast tumor characteristics. Methods Genotyping was accomplished in 530 sporadic postmenopausal breast cancer cases, 165 familial breast cancer cases (including N = 29, who test positive for BRCA1/2 mutations) and 270 postmenopausal control women using the flurogenic 5' nuclease assay. Information on hormone replacement therapy (HRT) use and tumor characteristicsin sporadic breast cancer cases was ascertained from a postal questionnaire and pathology reports, respectively. Associations between the KRAS genotype and breast cancer or breast tumor characteristics were assessed using chi-square test and logistic regression models. Results No evidence of association was observed between the KRAS variant and risk of sporadic and familial breast cancer -either among BRCA carriers or non-BRCA carriers. The KRAS variant was statisticallz significantly more often associated with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) - positive tumors and tumors of higher histopathologic grade. However, both associations were detected only in HRT users. Conclusion Our data do not support the hypothesis that the KRAS variant rs61764370 is implicated in the aetiology of sporadic or of familial breast cancer. In postmenopausal womer using HRT, the KRAS variant might lead to HER2 overexpressed and poorly-differentiated breast tumors, both indicatorsof worse prognosis. Objavljeno v BioMed Central; BMC cancer; 2012; Vol. 12, no. 105; str. [1-12]; Impact Factor: 3.011;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.889; Avtorji / Authors: Černe Jasmina Živa, Stegel Vida, Geršak Ksenija, Novakovic Srdjan Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 8.Najpomembnejši družbeno-ekonomski rezultati programske skupine7 Družbeno-ekonomski dosežek 1. COBISS ID 1316116 Vir: vpis v poročilo Naslov SLO The Breast ANG The Breast Opis SLO Vodja programa je področni urednik za kirurško zdravljenje raka dojk v reviji od leta 2005. ANG the leader of the program is specialty editor for surgery of the journač Šifra C.04 Uredništvo mednarodne revije Objavljeno v Breast. Žgajnar, Janez (področni urednik 2005-). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISSN 0960-9776. Tipologija 1.25 Drugi članki ali sestavki 2. COBISS ID 261649664 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Raziskovanje v onkologiji ANG Research in oncology Opis SLO Uredništvo in organizacija strokovnega sestanka za 200 udeležencev ANG Editors and organizers of the meeting with 200 participants covering all aspect of research in oncology. Šifra B.01 Organizator znanstvenega srečanja Objavljeno v Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva;Onkološki inštitut; 2012; 127 str.; Avtorji / Authors: Novakovic Srdjan, Zakotnik Branko, Žgajnar Janez 2.30 Tipologija Zbornik strokovnih ali nerecenziranih znanstvenih prispevkov na kor 3. COBISS ID 1239163 Vir: COBISS.SI Naslov SLO 11 priporočil proti raku ANG 11 reccomendations against cancer Opis SLO soavtorica besedila v slovenski veriji priporočil proti raku ANG coauthor of the slovenian version of the reccomndations against cancer Šifra C.07 Drugo uredništvo Objavljeno v Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 2012; 2 str.; Tipologija 2.25 Druge monografije in druga zaključena dela 9.Drugi pomembni rezultati programske skupine8 - Enota je pridobila naziv »DOBRA PRAKSA 2012« časnika MEDICINA DANES. -- Članek v časniku Medicina danes: Družinski zdravniki prvi »detektorji« dednega raka (intervjuvanec M Krajc) 9.2.2012, št.3 10.Pomen raziskovalnih rezultatov programske skupine9 10.1.Pomen za razvoj znanosti10 SLO Rezultati programa bodo znanstveno pomembni, ker bomo odkrivali za slovensko populacijo značilne mutacije oz. vzorec mutacij značilen za Slovenijo. Te, za nas tako pomembne podatke, lahko pridobimo samo s preučevanjem naše populacije, izsledki pa bodo vsekakor zanimivi mednarodno. Zelo pomembno bo tudi delo na nizkopenetrantnih genih v družinah s povišano ogroženostjo za razvoj raka. Ob delu bomo razvili tudi specifične laboratorijske teste za pri nas najpogostejše mutacije. Pomembno je tudi mednarodno sodelovanje, ki ga nameravamo razvijati. ANG The expected results of the program will be scientifically important because we will be discovering specific mutation in Slovene population and the specific mutations pattern in Slovene population. These results can only be acquired by the study of our population; results however will be also internationally interesting. Furthermore, work with low penetrance genes in moderately elevated cancer risk families is also expected to be scientifically interesting. During the program specific tests for most common mutation in our population will be discovered. International cooperation will also be intensified. 10.2.Pomen za razvoj Slovenije11 SLO Pričakovani rezultati programa bodo velikega pomena za Slovenijo iz več razlogov: omogočili bodo razvoj in vzpostavitev genetskega svetovanja za najpogostejše dedne rake , vzpostavitev laboratorijske infrastrukture za testiranje , izdelavo registra nosilcev mutacij, razvoj algoritmov obravnave ogroženih posameznikov in družin. Vse to bo omogočilo boljšo oskrbo prizadetih družin, racionalnejšo izrabo opreme in kadra. Dolgoročno predvidevamo tudi zmanjševanje zbolevanja za dednimi raki in manjše posledice na zdravju bolnikov. Program bo omogočil tudi dodatno analizo podatkov presejalnega programa DORA z iskanjem bolj ogroženih ženks. Programom bo velikega pomena za razvoj kadra v državi ker je zasnovan na sodelovanju več inštitucij. Še posebej pomembno je sodelovanje UKC Maribor, kjer je izjemnega pomena za razvoj terciarnosti ustanove. Prispeval bo tudi k mednarodnemu sodelovanju Slovenije. ANG The expected results of the research program will be of high importance for Slovenia for various reasons: it will enable the evolution and establishment of the genetic counseling for the most common genetic cancers, the laboratory infrastructure for genetic testing, development of the national registry of the mutation carriers, development of the specific algorithms of prevention methods of families at risk. Taken together it will enable us better care for families and individuals at risk and more rational use of health professionals and equipment. During program we intend to additionally analyze the data fro the mammographic screening program in order to study women at moderate breast cancer risk. The program, which is based on cooperation of several institutions, will be of high importance for the education of devoted health professionals. Particularly important is the cooperation with the University clinical center Maribor for the evolution of genetic counseling. It will also add to the international cooperation of Slovenia. ll.Zaključena mentorstva članov programske skupine pri vzgoji kadrov v obdobju 1.1.2009-31.12.2012— 11.1. Diplome13 vrsta usposabljanja število diplom bolonjski program - I. stopnja bolonjski program - II. stopnja univerzitetni (stari) program 11.2. Magisterij znanosti in doktorat znanosti14 Šifra raziskovalca Ime in priimek Mag. Dr. MR 24299 Barbara Peric O ® 0 26530 Andraž Perhavec O 0 0 28388 Petra Cerkovnik O ® 0 25531 Tina Žagar o 0 0 24570 Maja Marolt Mušič o 0 □ 26531 Gašper Pilko O 0 □ Legenda: Mag. - Znanstveni magisterij Dr. - Doktorat znanosti MR - mladi raziskovalec 12.Pretok mladih raziskovalcev - zaposlitev po zaključenem usposabljanju15 Šifra raziskovalca Ime in priimek Mag. Dr. Zaposlitev 26530 Andraž Perhavec o 0 D - Javni zavod 24299 Barbara Peric O 0 D - Javni zavod 28388 Petra Cerkovnik o 0 D - Javni zavod 25531 Tina Žagar o 0 D - Javni zavod Legenda zaposlitev: A - visokošolski in javni raziskovalni zavodi B - gospodarstvo C - javna uprava D - družbene dejavnosti E - tujina F - drugo 13.Vključenost raziskovalcev iz podjetij in gostovanje raziskovalcev, podoktorandov ter študentov iz tujine, daljše od enega meseca, v obdobju 1.1.2009-31.12.2012 Šifra raziskovalca Ime in priimek Sodelovanje v programski skupini Število mesecev Legenda sodelovanja v programski skupini: A - raziskovalec/strokovnjak iz podjetja B - uveljavljeni raziskovalec iz tujine C - študent - doktorand iz tujine D - podoktorand iz tujine 14.Vključevanje v raziskovalne programe Evropske unije in v druge mednarodne raziskovalne in razvojne programe ter drugo mednarodno sodelovanje v obdobju 1.1.2009-31.12.201216 SLO • Sodelovanje na projektu Genetic and environmental risk factors for melanoma: translation into behavioural change SIXTH FRAMEWORK PROGRAMME. • Sodelovanje na slovensko- ciperskem projektu: Gensko testiranje družin z dednim melanomom v Sloveniji in Cipru. • IMPACT ŠTUDIJA V študijo - v mednarodno raziskavo IMPACT - Identifikacija moških z genetsko ogroženostjo za raka prostate: Usmerjeno presejanje pri nosilcih mutacij BRCA1/2 in kontrolnih osebah smo vključeni od decembra 2009. Trenutno je v študijo vključenih 27 moških (decembra 2012 se jih je ponovno odzvalo 23, za 4 pa smo dogovorjeni v mesecu januarju 2013) • GWAS Vključili smo se tudi v Mednarodno GWAS (Genome Wide Association Study) raziskavo raka dojk pri moških.Študija je že zaključena, objavljen je članek z rezultati, imamo dva soavtorja 15.Vključenost v projekte za uporabnike, ki v so obdobju trajanja raziskovalnega programa (1. 1. 2009 - 31. 12. 2012), potekali izven financiranja ARRS17 SLO 16.Ocena tehnološke zrelosti rezultatov programa in možnosti za njihovo implementacijo v praksi (točka ni namenjena raziskovalnim programom s področij humanističnih ved)18 SLO 17.Ocenite, ali bi doseženi rezultati v okviru programa lahko vodili do ustanovitve spin-off podjetja, kolikšen finančni vložek bi zahteval ta korak ter kakšno infrastrukturo in opremo bi potrebovali možnost ustanovitve spin-off podjetja DA NE potrebni finančni vložek ocena potrebne infrastrukture in opreme19 18.Izjemni dosežek v 2O1220 18.1. Izjemni znanstveni dosežek 18.2. Izjemni družbeno-ekonomski dosežek C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja in obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v papirnati obliki • so z vsebino poročila seznanjeni in se strinjajo vsi izvajalci raziskovalnega programa Podpisi: zastopnik oz. pooblaščena oseba JRO i vodja raziskovalnega programa: in/ali RO s koncesijo: in ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Janez Žgajnar ZIG Kraj in datum: Ljubljana |15.3.2013 Oznaka prijave: ARRS-RPROG-ZP-2013/57 1 Opredelite raziskovalno področje po klasifikaciji FOS 2007 (Fields of Science). Prevajalna tabela med raziskovalnimi področji po klasifikaciji ARRS ter po klasifikaciji FOS 2007 (Fields of Science) s kategorijami WOS (Web of Science) kot podpodročji je dostopna na spletni strani ARRS (http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/preslik-vpp-fos-wos.asp). Nazaj 2 Napišite povzetek raziskovalnega programa v slovenskem jeziku (največ 3.000 znakov vključno s presledki -približno pol strani, velikost pisave 11) in angleškem jeziku (največ 3.000 znakov vključno s presledki - približno pol strani, velikost pisave 11). Nazaj 3 Napišite kratko vsebinsko poročilo, v katerem predstavite raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja, rezultate in učinke raziskovalnega programa in njihovo uporabo ter sodelovanje s tujimi partnerji. Največ 12.000 znakov vključno s presledki (približno dve strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 5 V primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa dela raziskovalnega programa, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega programa oziroma v primeru sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave programske skupine v zadnjem letu izvajanja raziskovalnega programa, napišite obrazložitev. V primeru, da sprememb ni bilo, to navedite. Največ 6.000 znakov vključno s presledki (približno ena stran, velikosti pisave 11). Nazaj 6 Navedite znanstvene dosežke (največ pet), ki so nastali v okviru tega programa. Raziskovalni dosežek iz obdobja izvajanja programa (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Nazaj 7 Navedite družbeno-ekonomske dosežke (največ pet), ki so nastali v okviru tega programa. Družbeno-ekonomski dosežek iz obdobja izvajanja programa (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Družbeno-ekonomski dosežek je po svoji strukturi drugačen kot znanstveni dosežek. Povzetek znanstvenega dosežka je praviloma povzetek bibliografske enote (članka, knjige), v kateri je dosežek objavljen. Povzetek družbeno-ekonomskega dosežka praviloma ni povzetek bibliografske enote, ki ta dosežek dokumentira, ker je dosežek sklop več rezultatov raziskovanja, ki je lahko dokumentiran v različnih bibliografskih enotah. COBISS ID zato ni enoznačen, izjemoma pa ga lahko tudi ni (npr. prehod mlajših sodelavcev v gospodarstvo na pomembnih raziskovalnih nalogah, ali ustanovitev podjetja kot rezultat programa ... - v obeh primerih ni COBISS ID). Nazaj 8 Navedite rezultate raziskovalnega programa iz obdobja izvajanja programa (do oddaje zaključnega poročila) v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 7 in 8 (npr. ker se ga v sistemu COBISS ne vodi). Največ 2.000 znakov vključno s presledki (približno 1/3 strani, velikost pisave 11). Nazaj 9 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen program, ki je predmet poročanja. Nazaj 10 Največ 4.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 11 Največ 4.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 12 Upoštevajo se le tiste diplome, magisteriji znanosti in doktorati znanosti (zaključene/i v obdobju 1. 1. 2009 - 31. 12. 2012), pri katerih so kot mentorji sodelovali člani programske skupine. Nazaj 13 Vpišite število opravljenih diplom v času trajanja raziskovalnega programa glede na vrsto usposabljanja. Nazaj 14 Vpišite šifro raziskovalca in/ali ime in priimek osebe, ki je v času trajanja raziskovalnega programa pridobila naziv magister znanosti in/ali doktor znanosti ter označite doseženo izobrazbo. V primeru, da se je oseba usposabljala po programu Mladi raziskovalci, označite MR. Nazaj 15 Za mlade raziskovalce, ki ste jih navedli v tabeli 11.2. točke (usposabljanje so uspešno zaključili v obdobju od 1. 1. 2009 do 31. 12. 2012), ustrezno označite, kje so se zaposlili po zaključenem usposabljanju. Nazaj 16 Navedite naslove projektov in ime člana programske skupine, ki je bil vodja/koordinator navedenega projekta. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 17 Navedite naslove projektov, ki ne sodijo v okvir financiranja ARRS (npr: industrijski projekti, projekti za druge naročnike, državno upravo, občine idr.) in ime člana programske skupine, ki je bil vodja/koordinator navedenega projekta. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 18 Opišite možnosti za uporabo rezultatov v praksi. Opišite izdelke oziroma tehnologijo in potencialne trge oziroma tržne niše, v katere sodijo. Ocenite dodano vrednost izdelkov, katerih osnova je znanje, razvito v okviru programa oziroma dodano vrednost na zaposlenega, če jo je mogoče oceniti (npr. v primerih, ko je rezultat izboljšava obstoječih tehnologij oziroma izdelkov). Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 19 Največ 1.000 znakov vključno s presledki (približno 1/6 strani, velikost pisave 11) Nazaj 20 Navedite en izjemni znanstveni dosežek in/ali en izjemni družbeno-ekonomski dosežek raziskovalnega programa v letu 2012 (največ 1000 znakov, vključno s presledki, velikost pisave 11). Za dosežek pripravite diapozitiv, ki vsebuje sliko ali drugo slikovno gradivo v zvezi z izjemnim dosežkom (velikost pisave najmanj 16, približno pol strani) in opis izjemnega dosežka (velikost pisave 12, približno pol strani). Diapozitiv/-a priložite kot priponko/-i k temu poročilu. Vzorec diapozitiva je objavljen na spletni strani ARRS http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/, predstavitve dosežkov za pretekla leta pa so objavljena na spletni strani http://www.arrs.gov.si/sl/analize/dosez/. Nazaj Obrazec: ARRS-RPROG-ZP/2013 v1.00 9F-5C-50-FE-5B-69-94-8B-8C-48-C0-A7-BC-35-A2-71-DA-8A-A3-8C