I-27
Strokovni prispevek/Professional article
NAŠE IZKUŠNJE ZDRAVLJENJA KRONIČNE
MIELOIČNE LEVKEMIJE Z IMATINIB MESILATOM
OUR EXPERIENCE WITH TREATMENT OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA WITH
IMATINIB MESYLATE
Mojca Modic, Matjaž Sever
Klinični oddelek za hematologijo, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-02-26, sprejeto 2004-03-10; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 27–30
Key words: imatinib mesylate; chronic myeloid leukemia;
treatment
Abstract – Background. Imatinib mesylate is an Abl kinase
inhibitor capable of producing a sustained complete mole-
cular response in chronic myelogenous leukemia (CML). It is
effective in all three phases of CML with the longest response
in the chronic phase. Imatinib has been in use only since
1998 and many questions about its efficacy and use are still
unanswered.
Methods and results. From October 2001 until January 2004
thirty-one patients with CML have been treated with imatinib
(300–600 mg/day) at our institution. Twelve patients were
in chronic phase of CML, 13 in accelerated phase and 3 in
blast crisis. Two were treated after unrelated peripheral blood
stem cell transplantation (PBSCT) due to CML reactivation.
All had been treated prior to instituting imatinib (hydroxi-
urea, interferon – alpha, cytarabine). Complete cytogenetic
response (CCR) in patients in chronic phase occured in 33.3%
and complete molecular response (CMR) occured in 41.7%.
CCR in patients in accelerated phase occured in 30.8% and
CMR occured in 46.2%. None of the patients in blast crisis
had CCR or CMR. Several side effects were reported during the
treatment. However, among them there was not the most
common side effect reported in other studies. Limb muscle
and bone pains (20%) were the most frequently reported side
effects in our group of patients.
Conclusions. Imatinib has be found to be most effective in
chronic and accelerated phase of CML. However, there is
still not enough data about its long-term use and prognosis.
For the time being, PBSCT remains the only proven curative
treatment of CML.
Ključne besede: imatinib mesilat; kronična mieloična lev-
kemija; zdravljenje
Izvleček – Izhodišča. Imatinib mesilat je inhibitor tirozinske
kinaze. Pričeli so ga uporabljati leta 1998. Z njim lahko dose-
žemo popolno molekularnogenetično remisijo pri kronični
mieloični levkemiji (KML). Učinkovit je v vseh treh obdobjih
KML, čeprav so najdaljša obdobja molekularne remisije opi-
sana predvsem v kroničnem obdobju. Obstaja odprtih še pre-
cej vprašanj glede trajanja molekularne remisije in preživet-
ja bolnikov, ki so jih zdravili samo z imatinib mesilatom.
Metode in rezultati. Od oktobra 2001 do januarja 2004 smo
zdravili z imatinib mesilatom na KO za hematologijo v Ljub-
ljani 31 bolnikov s KML. Dnevni odmerek imatinib mesilata
je bil od 300–600 mg. Dvanajst bolnikov je bilo v kroničnem
obdobju bolezni, 13 bolnikov v obdobju pospešenega poteka
bolezni in 3 bolniki v blastni preobrazbi. Dva bolnika smo
zdravili z imatinib mesilatom po nesorodni presaditvi peri-
fernih krvotvornih matičnih celic (PKMC) zaradi ponovitve
KML. Vsi bolniki so prej že prejemali zdravila (hidroksiurea,
citozinarabinozid, interferon alfa). Pri bolnikih v kroničnem
obdobju bolezni smo dosegli popolni citogenetični odgovor
(PCO) pri 33,3% bolnikov, popolni molekularnogenetični od-
govor (PMO) pa pri 41,7% bolnikov. V obdobju pospešenega
poteka bolezni smo dosegli PCO pri 30,8% bolnikov, PMO pa
pri 46,2%. Pri nobenem od bolnikov v blastni preobrazbi KML
nismo dosegli PCO in PMO. Ugotavljali smo tudi neželene
učinke zdravljenja z imatinib mesilatom, ki so bili taki, kot
jih opisujejo v literaturi. Najpogosteje so bolniki imeli boleči-
ne v mišicah in kosteh udov (20,0%).
Zaključki. Zdravljenje KML z imatinib mesilatom je zelo učin-
kovito predvsem v kroničnem obdobju in pospešenem pote-
ku bolezni. Ni pa še dolgoročnih raziskav o preživetju bolni-
kov, pri katerih so dosegli z imatinib mesilatom citogenetično
in molekularnogenetično remisijo. Alogenična presaditev
PKMC ostaja trenutno še vedno edini način ozdravitve KML.
Uvod
Kronična mieloična levkemija (KML) je klonska bolezen kr-
votvornih matičnih celic. V spremenjenih celicah ugotovimo
kromosom Philadelphia (Ph). Gre za spremenjen kromosom
22, nastal zaradi translokacije DNK med kromosomoma 9 in
22, t(9;22) (q34;q11). Posledica je nov fuzijski onkogen, ki ga
imenujemo BCR-ABL, in nova beljakovina z lastnostmi tirozin-
ske kinaze (1). Povprečno preživetje bolnikov s KML je 3 do 6
let (2). Večina jih umre zaradi napredovanja bolezni v obdobju
pospešenega poteka in blastne preobrazbe. Zaenkrat edino
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-27–30
I-28 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic (KMC) lah-
ko omogoči ozdravitev KML. Presaditev opravimo v prvem
letu bolezni, ko je bolnik v kroničnem obdobju, pri mlajših od
55 let, če imajo HLA skladnega sorodnega darovalca. Pri bolni-
kih, ki nimajo sorodnega darovalca, pride v poštev nesorodna
presaditev do starosti 35 let. Preživetje bolnikov, ki so jih zdra-
vili z interferonom alfa in citozinarabinozidom, je daljše kot
preživetje bolnikov, ki so prejemali hidroksiureo. Razvoj mo-
lekularnogenetičnih preiskav kvantitativne polimerazne ve-
rižne reakcije (PCR) nam omogoča, da lahko napovemo cito-
genetično in klinično ponovitev bolezni.
Imatinib mesilat (Gleevec, Glivec, STI571) je inhibitor tirozin-
ske kinaze, ki zavre kinazno aktivnost BCR-ABL in na ta način
prepreči proliferacijo pozitivnih predhodnikov PH (3, 4). De-
luje na način kompetitivne inhibicije z adenozin trifosfatom in
s tem tirozinskim kinazam preprečuje fosforilacijo tarčnih be-
ljakovin v celici. Imatinib mesilat je učinkovito zdravilo v vseh
obdobjih KML, vendar je zdravljenje najuspešnejše v kronič-
nem obdobju (5). O popolnem hematološkem odgovoru go-
vorimo, kadar je v periferni krvni sliki manj kot 10 × 109/L
levkocitov, normalna koncentracija hemoglobina, normalno
število trombocitov in normalna diferencialna bela krvna slika.
Citogenetični odgovor ocenjujemo glede na odstotek metafaz
s t(9;22) v kostnem mozgu. Dober (major) citogenetični od-
govor je, kadar najdemo manj kot 35% Ph-pozitivnih metafaz v
kostnem mozgu. Popolen citogenetični odgovor pa je takrat,
ko teh metafaz v kostnem mozgu ni več. Zadnje raziskave so
ugotovile, da je velika povezanost med odstotkom Ph-pozitiv-
nih metafaz v kostnem mozgu in vrednostjo BCR-ABL v krvi,
določeno s kvantitativno PCR (6, 7). KML je bila do sedaj z
zdravili neozdravljiva kronična bolezen. Ni pa še dolgoročnih
raziskav o bolnikih, pri katerih so dosegli citogenetično in mo-
lekularnogenetično remisijo z imatinib mesilatom.
Namen prispevka je opisati naše izkušnje pri zdravljenju KML
v različnih obdobjih bolezni z imatinib mesilatom.
Bolniki in načini zdravljenja
Od avgusta 2001 do januarja 2004 smo zdravili na Kliničnem
oddelku za hematologijo v Ljubljani 31 bolnikov s KML z imati-
nib mesilatom v različnih obdobjih bolezni. KML smo oprede-
lili na osnovi kliničnega pregleda, celotne krvne slike, citolo-
ške ocene kostnega mozga in citogenetičnih ter molekularno-
genetičnih preiskav kostnega mozga. Napredovalo bolezen
smo opredelili kot stanje, ko dotedanje zdravljenje ni bilo več
učinkovito, vranica se je večala, naraščalo je število levkocitov,
pojavila se je hujša anemija, pogosto je bila zvečana telesna
temperatura. Ko se je pojavila klinična in hematološka slika
akutne levkemije, smo govorili o blastni preobrazbi. Citogene-
tične preiskave so opravili v Laboratoriju za citogenetiko bol-
nišnice Maribor. Popoln citogenetični odgovor smo opredelili
takrat, ko ni bilo več Ph pozitivnih metafaz v kostnem mozgu.
Molekularnogenetično preiskavo (kvantitativni PCR) iz peri-
ferne krvi in kostnega mozga smo naredili v Hematološkem
laboratoriju Kliničnega oddelka za hematologijo v Ljubljani.
Molekularno remisijo smo opredelili kot stanje, v katerem je
bilo razmerje BCR-ABL/BCR pod 0,045. Povprečna starost bol-
nikov v kroničnem obdobju KML je bila 48 let, v obdobju po-
spešenega poteka bolezni 44 let in v obdobju blastne preobra-
zbe 40 let. Od 31 bolnikov jih je imelo 30 prisoten kromosom
Philadelphia, pri enem pa je bil odsoten. Bolnike smo pričeli
zdraviti v različnih obdobjih bolezni: 12 v kroničnem obdobju
(Razpr. 1), 13 v obdobju pospešenega poteka bolezni (Razpr.
2), 3 v blastni preobrazbi (Razpr. 3), 2 po nesorodni presaditvi
KMC zaradi ponovitve bolezni, za enega bolnika nimamo po-
datkov. Vse bolnike smo prej že zdravili: 13 bolnikov je preje-
malo hidroksiureo, 12 bolnikov interferon alfa, 5 bolnikov in-
terferon alfa in citozinarabinozid, 1 bolnik pa je prejemal hi-
droksiureo, ob tem pa smo mu še obsevali vranico. Vzrok za
spremembo zdravljenja je bil pri 16 bolnikih njegova neučin-
kovitost, pri 10 zamenjava v kronični fazi bolezni, pri 2 zaradi
neželenih učinkov, pri 2 zaradi ponovitve bolezni po nesoro-
dni PKMC, za 1 bolnika nimamo podatkov. Povprečni čas od
odkritja bolezni do začetka prejemanja imatinib mesilata je
znašal pri bolnikih v kroničnem obdobju 18 mesecev, v obdob-
ju pospešenega poteka 36 mesecev, v obdobju blastne pre-
obrazbe 15 mesecev. Pri 4 bolnikih je bila narejena nesorodna
Razpr. 1. Značilnosti bolnikov v kroničnem obdobju KML pred
začetkom zdravljenja z imatinib mesilatom.
Table 1. Characteristics of patients with CML in chronic pha-
se before beginning of the treatment with imatinib mesylate.
Bolnik Spol
Starost ob
Prisotnost Ph
Zdravljenje
pričetku zdravljenja pred tem
Patient Sex
 Age at the beginning Previous
of treatment
Ph positive
treatment
1. BJ m 60 Ph+ H, I+C
2. DE m 23 Ph+ H
3. GL m 33 Ph+ H, I+C
4. KO ž (f) 49 Ph+ H
5. LJ m 46 Ph+ I+C
6. MŠ m 72 Ph+ H
7. NA ž (f) 78 Ph+ H
8. PJ m 65 Ph+ H, I
9. RS m 32 Ph+ H
10. SD ž (f) 40 Ph+ H, I+C
11. VJ ž (f) 44 Ph+ H
12. ZJ m 33 Ph+ H
H – hidroksiurea / hydroxiurea, I – interferon / interferon, I+C – interferon in
citarabin / interferon and cytarabine
Razpr. 2. Značilnosti bolnikov v obdobju pospešenega po-
teka KML pred začetkom zdravljenja z imatinib mesilatom.
Table 2. Characteristics of patients with CML in accelerated
phase before beginning of the treatment with imatinib mesy-
late.
Bolnik Spol
Starost ob
Prisotnost Ph
Zdravljenje
pričetku zdravljenja pred tem
Patient Sex
 Age at the beginning Previous
of treatment
Ph positive
treatment
1. BZ m 31 Ph+ H, I
2. CFM m 53 Ph+ I
3. ČN ž (f) 33 Ph+ H, I, I+C
4. DT m 47 Ph+ I
5. DD ž (f) 43 Ph+ I
6. EA m 60 Ph+ H, I
7. FKT ž (f) 31 Ph+ I
8. GE ž (f) 80 Ph+ H
9. KG m 36 Ph+ H
10. SS m 68 Ph+ H
11. ŠJ m 33 Ph+ H, I
12. VM ž (f) 45 Ph+ H, I
13. ZD m 17 Ph+ H
H – hidroksiurea / hydroxiurea, I – interferon / interferon, I+C – interferon in
citarabin / interferon and cytarabine
Razpr. 3. Značilnosti bolnikov v obdobju blastne preobrazbe
KML pred začetkom zdravljenja z imatinib mesilatom.
Table 3. Characteristics of patients with CML in blast crisis
before beginning of the treatment with imatinib mesylate.
Bolnik Spol
Starost ob
Prisotnost Ph
Zdravljenje
pričetku zdravljenja pred tem
Patient Sex
 Age at the beginning Previous
of treatment
Ph positive
treatment
1. OV m 42 Ph+ H, I
2. OP ž (f) 26 Ph+ H
3. TV m 52 Ph+ H,I
H – hidroksiurea / hydroxiurea, I – interferon / interferon, I+C – interferon in
citarabin / interferon and cytarabine
I-29
Razpr. 4. Hematološki, citogenetični in molekularnogenetični izsledki pri bolnikih
s KML v kroničnem obdobju pred in med zdravljenjem z imatinib mesilatom.
Table 4. Hematologic, cytogenetic and molecular results of patients with CML in
chronic phase before and during the treatment with imatinib mesylate.
Velikost vranice Čas
Bolnik pod LRL (cm) Pred zdravljenjem
Citogenetična Molekularna
zdravljenja
pred zdrav.
remisija remisija
(meseci)
Spleen size Time of
Patient under LCM (cm) Before treatment
Cytogenetic Molecular
treatment
before treatment
response response
(months)
L Hb T Bl
(× 109) (g/l) (× 109) %
1. BJ N 2,4 114 132 – PCO, CCR PMO, CMR 19
2. DE 20 8,8 88 206 0 – – 6
3. GL 1 3,6 146 101 – –
ni dosežena,
7not present
4. KO N 99,8 115 736 – – – 2
5. LJ N 3,1 141 121 – – PMO, CMR 11
6. MŠ N 16,0 129 639 0 – – 2
7. NA N 43,0 125 764 – – – 3
8. PJ N 7,6 124 94 – PCO, CCR PMO, CMR 11
9. RS 9 6,2 113 133 0 PCO, CCR PMO, CMR 12
10. SD N 3,3 108 153 0
že prisotna, že prisotna,
13already present already present
11. VJ 3 16,4 119 732 0 PCO, CCR PMO, CMR 11
12. ZJ N 39,0 118 358 – – – 4
N – normalna, LRL – levi rebrni lok, L – levkociti, Hb – hemoglobin, T – trombociti, Bl –blasti, PCO – popoln
citogenetski odgovor, PMO – popoln molekularen odgovor
N – normal, LCM – left costal margin, L – WBC count, Hb – hemoglobin, T – platelet count, Bl – blasts, CCR –
complete cytogenetic response, CMR – complete molecular response
Razpr. 5. Hematološki, citogenetični in molekularnogenetični izsledki pri bolnikih
s KML v obdobju metamorfoze pred in med zdravljenjem z imatinib mesilatom.
Table 5. Hematologic, cytogenetic and molecular results of patients with CML in
accelerated phase before and during the treatment with imatinib mesylate.
Velikost vranice Čas
Bolnik pod LRL (cm) Pred zdravljenjem
Citogenetična Molekularna
zdravljenja
pred zdrav.
remisija remisija
(meseci)
Spleen size Time of
Patient under LCM (cm) Before treatment
Cytogenetic Molecular
treatment
before treatment
response response
(months)
L Hb T Bl
(× 109) (g/l) (× 109) %
1. BZ N 10,6 126 297 – PCO, CCR PMO, CMR 13
2. CFM N 47,6 137 77 – – PMO, CMR 14
3. ČN 5 27,8 107 402 2 – – 6
4. DT N 122,8 112 317 – PCO, CCR PMO, CMR 17
5. DD N 12,1 112 309 – – PMO, CMR 10
6. EA 4 33,1 80 87 20 – – 6
7. FKT – – – – – PCO, CCR PMO, CMR 12
8. GE N 16,3 134 839 – –
ni dosežena,
not present
3
9. KG N 97,9 113 745 – – – 1
10. SS N 53,5 112 1111 – – – 4
11. ŠJ N 17,9 146 367 0 – – 2
12. VM N 81,9 129 135 1 PCO, CCR PMO, CMR 15
13. ZD 20 97,0 125 654 6 – – 1
N – normalna, LRL – levi rebrni lok, L – levkociti, Hb – hemoglobin, T – trombociti, Bl – blasti, PCO – popolen
citogenetski odgovor, PMO – popolen molekularen odgovor.
N – normal, LCM – left costal margin, L – WBC count, Hb – hemoglobin, T – platelet count, Bl – blasts, CCR –
complete cytogenetic response, CMR – complete molecular response.
PKMC, pri enem pa sorodna PKMC. Od tega sta 2 bolnika
prejemala imatinib mesilat po presaditvi, trije pa pred presa-
ditvijo. Odmerek imatinib mesilata je bil pri bolnikih v kronič-
nem obdobju KML 400 mg dnevno, pri bolnikih v pospeše-
nem poteku bolezni in blastni preobrazbi pa od 300 mg do
600 mg dnevno. V obdobju zdravljenja so 3 bolniki umrli, 2 pa
sta prenehala prihajati k nam na kontrolo. Trenutno se zdravi
z imatinib mesilatom 26 bolnikov.
Rezultati
Od 12 bolnikov v kroničnem obdobju
KML so 4 (33,3%) imeli povečano vra-
nico (Razpr. 4). V krvni sliki je bilo po-
vprečno število levkocitov 20,8 (3,1–
99,8) × 109/L, hemoglobina 120 (88–
146) g/L in število trombocitov 347 (94–
764) × 109/L. Hematološko remisijo smo
dosegli pri 8 (66,7%) bolnikih v povpreč-
no 53 (21–214) dneh, pri 3 (25%) je
bila že prisotna, za 1 (8,3%) bolnika ni-
mamo podatkov. Pri 4 (33,3%) bolnikih
smo dosegli citogenetično remisijo, pri
1 (8,3%) je bila prisotna že pred pričet-
kom zdravljenja, za 7 bolnikov (83,3%)
nimamo podatkov. Pri 5 (41,7%) bolni-
kih smo dosegli molekularnogenetično
remisijo, pri 1 (8,3%) je bila že prisotna,
pri 1 (8,3%) je nismo dosegli, za 5
(41,7%) bolnikov nimamo podatkov.
Povprečni čas zdravljenja z imatinib me-
silatom je znašal 8,4 (2–19) meseca.
Od 13 bolnikov v obdobju pospešene-
ga poteka bolezni (Razpr. 5) imamo po-
datke pred pričetkom zdravljenja za 12
bolnikov. Od teh so 3 (23,1%) imeli po-
večano vranico. V krvni sliki je bilo po-
vprečno število levkocitov 51,5 (10,6–
122,8) × 109/L, hemoglobina 119 (80–
146) g/L in število trombocitov 445 (77–
1111) × 109/L. Po pričetku zdravljenja
imamo podatke za 13 bolnikov. Hema-
tološko remisijo smo dosegli pri 11
(84,6%) bolnikih v povprečno 42 (7–
169) dneh, za 2 (15,4%) bolnika nima-
mo podatkov. Pri 4 (30,8%) bolnikih
smo dosegli citogenetično remisijo, za
9 bolnikov (69,2%) pa nimamo podat-
kov. Pri 6 (46,2%) bolnikih smo dosegli
molekularnogenetično remisijo, pri 1
(7,7%) je nismo dosegli, za 6 (46,2%)
bolnikov pa nimamo podatkov. Povpre-
čen čas zdravljenja z imatinib mesilatom
je znašal 8,0 (1–17) meseca. V obdobju
blastne preobrazbe smo zdravili 3 bol-
nike (Razpr. 6). Pri nobenem nismo do-
segli molekularnogenetične remisije.
Neželene učinke smo spremljali pri 30
bolnikih (Razpr. 7), zasledili smo jih pri
16 (53,3%). Bolniki so najpogosteje na-
vajali bolečine v mišicah in kosteh okon-
čin (20%), izpuščaj (10%), mišične krče
(6,7%), navzeo (6,7%), glavobol (3,3%),
v krvni sliki pa smo ugotavljali levkope-
nijo (6,7%), anemijo (3,3%) in trombo-
citopenijo (3,3%).
Razpravljanje
Prvo obdobje kliničnih raziskav z imati-
nib mesilatom se je začelo leta 1998 v ZDA pri 54 bolnikih.
Izvedli so jo pri bolnikih v pospešenem obdobju KML, pri ka-
terih zdravljenje z interferonom alfa ni bilo uspešno ali zdrav-
ljenje ni bilo možno zaradi hudih neželenih učinkov, in pri
bolnikih v blastni preobrazbi. Imatinib mesilat so prejemali v
dnevnem odmerku enakem ali večjem od 300 mg. Ob tem so
imeli bolniki zanemarljivo malo neželenih učinkov (2). Drugo
obdobje kliničnih raziskav je zajelo prek 1000 bolnikov. Pri
MODIC M, SEVER M. NAŠE IZKUŠNJE ZDRAVLJENJA KRONIČNE MIELOIČNE LEVKEMIJE Z IMATINIB MESILATOM
I-30 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
tem so dosegli popolni citogenetični odgovor v kroničnem
obdobju KML pri 41% bolnikov, v pospešenem poteku bole-
zni pri 17% bolnikih, v blastni preobrazbi pa v 7% (8–10).
Tretje obdobje kliničnih raziskav IRIS (International Randomi-
sed Study of Interferon versus STI571) je vključilo 1106 bolni-
kov z novoodkrito KML, ki so prejemali imatinib mesilat 400 mg
dnevno ali interferon alfa (5 milijonov enot /m2) in citozinara-
binozid 10 dni 20 mg/m2 vsak mesec. Bolnike so spremljali 18
mesecev. Dober (major) molekularni odgovor so opredelili
kot zmanjšanje vrednosti razmerja BCR-ABL/BCR na več ozi-
roma enako 3 log. Dosegli naj bi ga pri 39% novoodkritih bol-
nikov s KML, ki so jih zdravili 12 mesecev z imatinib mesilatom
in samo pri 2% bolnikov, ki so prejemali interferon alfa in cito-
zinarabinozid (11). V naši skupini bolnikov smo dosegli v kro-
ničnem obdobju KML citogenetično remisijo pri 33,3% bolni-
kov, vendar pa za 7 bolnikov nimamo podatkov. Molekularno-
genetično remisijo (razmerje BCR-ABL/BCR pod 0,045) smo
dosegli v tej skupini pri 41,7% bolnikov, a tudi tu za 5 bolnikov
nimamo podatkov. Najdaljše obdobje zdravljenja z imatinib
mesilatom v kroničnem obdobju KML je bilo 19 mesecev. Gle-
de na izsledke naštetih raziskav lahko rečemo, da so naši po-
datki podobni, kot jih navajajo v literaturi. V skupini bolnikov s
pospešenim potekom bolezni smo dosegli citogenetično re-
misijo v 30,8%, vendar tudi tu za 9 bolnikov nimamo podatkov.
Molekularnogenetično remisijo smo dosegli pri 46,2% bolni-
kov. Najdaljše obdobje zdravljenja z imatinib mesilatom je bilo
17 mesecev. V skupini bolnikov z blastno preobrazbo (samo
trije bolniki) nismo dosegli pri nobenem molekularnogenetič-
ne remisije, vendar je bil tudi čas zdravljenja kratek. Pri dveh
bolnikih je bolezen hitro napredovala in so umrli, pri tretjem
bolniku pa smo se odločili za nesoro-
dno presaditev PKMC. V tretjem obdob-
ju kliničnih raziskav IRIS so ugotavljali
tudi neželene učinke imatinib mesilata.
Hudi nehematološki neželeni učinki
(3. in 4. stopnje) so bili v njihovi raziska-
vi redki. Od vseh neželenih učinkov so
se najpogosteje pojavljali: zastoj tekoči-
ne z oteklinami (54%), slabost (42,9%),
mišični krči (36,5%), bolečine v mišicah
in kosteh (36,3%), izpuščaj (33,9%),
utrujenost (31,8%) in driska (31,6%). V
naši skupini bolnikov so od neželenih
učinkov najpogosteje nastopile boleči-
ne v mišicah in kosteh okončin (20%),
za njimi pa izpuščaj, mišični krči in lev-
kopenija. Zastoj tekočine z oteklinami,
ki jo navajajo v nekaterih raziskavah kot
najpogostejši neželeni učinek, nismo za-
sledili pri nobenem bolniku.
Zaključki
Na osnovi naših ugotovitev in izsledkov iz literature menimo,
da je zdravljenje KML z imatinib mesilatom učinkovito, pred-
vsem v kroničnem obdobju in obdobju pospešenega poteka
bolezni (glede na izsledke molekularnogenetičnih preiskav),
čeprav so bile skupine bolnikov majhne. Resni zapleti zdrav-
ljenja so redki. Nenazadnje je to zdravljenje za bolnika spre-
jemljivejše kot zdravljenje z interferonom alfa. Alogenična pre-
saditev KMC ostaja trenutno še vedno edini način za ozdravi-
tev KML. Ni pa še dolgoročnih raziskav o bolnikih, pri katerih
so dosegli z imatinib mesilatom citogenetično in molekularno-
genetično remisijo.
Literatura
1. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 340:1330–40.
2. Goldman JM, Melo JV. Mechanisms of disease: chronic myeloid leukemia –
advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003;
349: 1451–64.
3. Buchdunger E, Zimmerman J, Mett H et al. Inhibition of the Abl protein-
tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine deriva-
tive. Cancer Res 1996; 56:100–4.
4. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E et al. Effects of a selective inhibitor of the
Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2:
561–6.
5. Hughes TP, Branford S, Rudzki Z et al. Frequency of major molecular respon-
ses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chro-
nic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349:1423–32.
6. Merx K, Muller MC, Kreil S et al. Early reduction of BCR-ABL transcript
levelspredicts cytogenetic response in chronic phase CML patients treated
with imatinib after failure of interferon alpha. Leukemia 2002; 16:1579–83.
7. Wang L, Pearson K, Pillitteri L, Ferguson JE, Clark RE. Serial monitoring of
BCR-ABL by peripheral blood real-time polymerase chain reaction predicts
the marrow cytogenetic response to imatinibe mesylate in chronic myeloid
leukemia. Br J Haematol. 2002; 118: 771–7.
8. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic
responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J
Med 2002; 346: 645–52.
9. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ et al. Imatinib induces durable hematologic
and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic mye-
loid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002; 99:1928–37.
10. Sawyers CL, Hochaus A, Feldman E et al. Imatinib induces hematologic and
cytogenetic response in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid
blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002; 99: 3530–9.
11. Hochhaus A, Reiter A, Saussele S et al. Molecular heterogeneity in complete
cytogenetic responders after interferon-alpha therapy for chronic myelo-
genous leukemia: low levels of minimal residual disease are associated with
continuing remission. Blood 2000; 95: 62–6.
Razpr. 6. Hematološki, citogenetični in molekularnogenetični izsledki pri bolnikih s
KML v obdobju blastne preobrazbe pred in med zdravljenjem z imatinib mesilatom.
Table 6. Hematologic, cytogenetic and molecular results of patients with CML in
blast crisis before and during the treatment with imatinib mesylate.
Velikost vranice Čas
Bolnik pod LRL (cm) Pred zdravljenjem
Citogenetična Molekularna
zdravljenja
pred zdrav.
remisija remisija
(meseci)
Spleen size Time of
Patient under LCM (cm) Before treatment
Cytogenetic Molecular
treatment
before treatment
response response
(months)
L Hb T Bl
(× 109) (g/l) (× 109) %
1. OV 2 37,4 92 23 10 – – 2
2. OP 30 475,2 81 138 28 –
ni dosežena,
not present
7
3. TV 11 22,9 80 319 – – – 0,25
N – normalna, LRL – levi rebrni lok, L – levkociti, Hb – hemoglobin, T – trombociti, Bl – blasti, PCO – popolen
citogenetski odgovor, PMO – popolen molekularen odgovor.
Legend: N – normal, LCM – left costal margin, L – WBC count, Hb – hemoglobin, T – platelet count, Bl – blasts,
CCR – complete cytogenetic response, CMR – complete molecular response.
Razpr. 7. Neželeni učinki pri zdravljenju z imatinib mesilatom.
Table 7. Side effects of imatinib mesylate treatment.
Neželeni učinek Pogostnost
Side effect Frequency
%
Bolečine v mišicah in kosteh okončin / Limb muscle and bone pain 20,0
Izpuščaj / Rash 10,0
Mišični krči / Muscle cramps 6,7
Nauzea / Nausea 6,7
Levkopenija / Leukopenia 6,7
Glavobol / Headache 3,3
Anemija / Anemia 3,3
Tromocitopenija / Thrombocytopenia 3,3