ONKOLOGIJA / za prakso 26 leto XIII / št. 1 / junij 2009 Uvod Pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice, pri katerih je narejena (skoraj) totalna tiroidektomija, povečana vrednost tireotropina (TSH) v krvi (nad 30 mU/L) poveča privzem radioaktivnega 131-I v celice aktivnega ostanka ščitničnega tkiva ali v tumorske celice in sintezo tireoglobulina (TG) v tumorskih celicah. Zvišana raven TSH je zato pogoj za uspešno zdravljenje diferenciranega raka ščitnice in testiranje z radiojodom (ki ga opravljamo, kadar želimo opredeliti razširjenost bolezni) (1–4). To lahko dosežemo s »hormonsko pavzo« (s prenehanjem jemanja L-tiroksina za 4–6 tednov ali trijodotironina za 12–14 dni) ali z aplikacijo rhTSH (rekombi- nantni humani TSH). Posledica prenehanja jemanja ščitničnih hormonov je hipotireoza, ki je pri večini bolnikov združena z neželenimi simptomi in poslabšanjem kakovosti vsakdanjega življenja (5–8). Tudi ko znova začnejo jemati hormonsko zdravilo, lahko simptomi hipotireoze trajajo še nekaj tednov, dokler se koncentracija ščitničnih hormonov v krvi ne vrne na normalne vrednosti. Stanje hipotireoze še težje prenašajo starejše osebe, ki imajo še druge kronične bolezni, in osebe z razširjeno metastatsko boleznijo ščitnice, ki se v hormonski pavzi lahko poslabša (9–15). Rekombinantni humani TSH (rhTSH) dajemo dva dni zapore- doma v mišico. Zaradi razmeroma kratke biološke razpolovne dobe rhTSH traja zvišanje ravni TSH v krvi le nekaj dni – zato se z uporabo rhTSH lahko izognemo stanju hipotireoze, poslabšanju nekaterih kroničnih obolenj, ki sicer nastopijo ob prenehanju jemanja ščitničnih hormonov, ter tveganju, da bi zaradi stimulacije rasti tumorskih celic prišlo do napredovanja bolezni (6, 7). Od leta 1998 je v ZDA, od leta 2000 pa tudi v Evropi rhTSH registriran kot dopolnilo in pomoč pri diagnostiki in sledenju pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice (11, 12, 13, 16, 17). Leta 2005 so odobrili tudi uporabo rhTSH ob velikih odmerkih radioaktivnega 131-I za ablacijo ostankov ščitnične- ga tkiva po radikalni kirurški odstranitvi ščitnice pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice (18). Zdravljenje diferenciranega, lokalno invazivnega ali neope- rabilnega raka ščitnice ali njegovih oddaljenih zasevkov z radioaktivnim 131-I ob rhTSH je še zmeraj eksperimentalno (14, 16), omejeno na nekatere onkološke ustanove in na razmeroma majhne skupine bolnikov (16, 19). Ugotavljali smo, kako varna in učinkovita je uporaba rekombinantnega humanega TSH (rhTSH) kot alternativa hormonski pavzi za zdravljenje metastatskega napredovalega diferenciranega raka ščitnice. V obdobju 2002–2007 smo ob rhTSH z radiojodom zdravili 18 bolnikov z metastatskim diferenciranim rakom ščitnice, pri katerih je bila hormonska pavza kontraindicirana zaradi poslabšanja splošnega stanja in spremljajočih bolezni med hipotireozo ali zaradi izrazitega porasta tumorskega označevalca tireoglobulina (TG) in napre- dovanja maligne bolezni ščitnice med hormonsko pavzo. V naši skupini bolnikov jih je bilo tudi pet s histološko potrjenim rakom Huerthlejevih celic. Bolniki in metoda Preiskava je zajemala 18 bolnikov (13 žensk, 5 moških), ki so bili na Onkološkem inštitutu Ljubljana od januarja 2002 do marca 2007 zdravljeni z radiojodom 131 ob pomoči rhTSH zaradi histološko potrjenega, lokalno napredovalega ali metastatskaga diferenciranega raka ščitnice. Bolnikom smo po radiojodnem zdravljenju ob rhTSH povprečno sledili 32 (12–57) mesecev. Povprečna starost bolnikov je bila 73 let (37–83 let), 14 pa jih je bilo starejših od 65 let. Pet jih je imelo raka Hürthlejevih celic, šest papilarnega raka ščitnice (trije folikularno varianto, eden pa slabo diferenciran tumor), pri sedmih pa je bil ugoto- vljen folikularni rak ščitnice (pri enem insularna varianta). Diagnoza diferenciranega raka ščitnice je bila postavljena med letoma 1993 in 2000. Ob zamejitvi bolezni je bilo po TNM-klasifikaciji (17) 11 bolnikov v stadiju T4, trije v stadijih T3, T2 in T1 (po eden), v stadiju Tx pa sta bila dva bolnika. N-stadij je bil pri 14 bolnikih NO, pri enem N1 in pri treh Nx. Ob prvem pregledu in ugotovitvi diferenciranega raka ščitnice jih je osem že imelo oddaljene zasevke, pri dveh pa so se pokazali med sledenjem bolezni, kar je bila indikacija za radiojodno zdravljenje ob rhTSH. Pri 6 od 10 bolnikov smo se za zdravljenje s 131-I ob pomoči rhTSH odločili zaradi napredovanja zasevkov, pri enem zaradi porasta tireoglobuli- na (Tg) v hormonski pavzi, pri enem zaradi lokalnega recidiva tumorja na vratu, pri enem pa zato, ker tumor na vratu ni bil operabilen. Le pri enem je bila indikacija za zdravljenje slabo prenašanje simptomov hipotireoze, ko je predhodne terapevtske odmerke radiojoda dobil v hormonski pavzi. Pri osmih so se med zamejitvijo bolezni in prvim zdravljenjem z radiojodom ob rhTSH pojavili lokalni recidiv in/ali oddaljeni zasevki v pljučih in/ali skeletu. Ko so prvič dobili terapevtski odmerek 131-I ob rhTSH, so trije imeli zasevke v pljučih, trije v skeletu, pet v pljučih in skeletu, po eden pa je imel poleg zasevkov v skeletu še zasevke v možganih in jetrih ter v pljučih in ledvici. Pri vseh bolnikih je bila narejena totalna oz. skoraj totalna tiroidektomija, vsi razen enega pa so pred radiojodnim zdravljenjem ob rhTS že prejeli povprečno 5 terapevtskih odmerkov radiojoda 131 (1–12 odmerkov), s povprečnim kumulativnim odmerkom radiojoda 24,70 GBq (1,1–50,73 27 ONKOLOGIJA / za prakso leto XIII / št. 1 / junij 2009 GBq). Povprečno obdobje med predhodno radiojodnim zdra- vljenjem v hormonski pavzi in prvim radiojodnim zdravlje- njem ob rhTSH je bilo 12 mesecev (2,5–84 mesecev). Pri 12 bolnikih sta bila povprečno 6,5 meseca pred zdravljenjem z radiojodom ob rhTSH obsevana vrat in mediastinum, sedem jih je bilo povprečno 6 mesecev pred radiojodnim zdravlje- njem ob rhTSH zdravljenih tudi s kemoterapijo (adriamicin ali vinblastin), skupaj šest pa jih je bilo zdravljenih z obsevanjem in kemoterapijo. Indikacije za uporabo rhTSH so bile: spremljajoče bolezni (2 bolnika),a) nevrološki simptomi zaradi metastatskega procesa (2 b) bolnika) z nevarnostjo poslabšanja med hipotireozo, znano poslabšanje simptomov, rast tumorja ali označevalca c) Tg v hipotireozi (4 bolniki), slabše splošno zdravstveno stanje zaradi bolnikove starosti d) (10 bolnikov). Osnovni namen aplikacije rhTSH je bil izogniti se rasti tu- morja in poslabšanju maligne bolezni ščitnice s posledičnimi simptomi. Raziskavo je odobrila etična komisija in je bila izvedena skladno s Helsinško listino. Vsi bolniki so bili ustno in pisno seznanjeni s potekom preiskave in so pred vsako aplikacijo radiojoda ob rhTSH dali tudi pisno privolitev. Radiojodno zdravljenje ob rhTSH in sledenje bolezni sta po- tekali glede na vrednosti Tg v serumu bolnikov. Po zdravljenju so imeli v ambulantah OI redne kontrole na 2 in 6 mesecev. Postopek radiojodnega zdravljenja ob rhTSH in sledenja je prikazan na sliki 1. Dva dni zaporedoma so bolniki dobivali po 0,9 mg rhTSH (Thyrogen®, Genzyme Corporation, Cam- bridge, MA, ZDA) v mišico, tretjega dne pa per os kapsule po 5,5–7,4 GBq 131-I. O tem, kateremu bolniku dati več terapevtskih odmerkov 131-I ob rhTSH, je individualno odločal Konzilij za bolezni ščitnice na OI, in sicer glede na klinične, biokemične in hematološke pokazatelje, vrednost tumorskega označevalca TG in izvide scintigrafskih posnetkov vsega telesa s 131-I ob rhTSH. Glavna izključitvena merila za ponovno aplikacijo novega odmerka 131-I so bila: kumulativni prejeti odmerek 131-I 37 GBq, neučinkovitost že prejetega odmerka radiojo- da ali pojav sekundarnega malignoma. Vsaj dva tedna pred diagnostičnim ali terapevtskim odmer- kom 131-I so se morali bolniki izogibati snovem, ki zmanjšajo privzem radiojoda, npr. zdravilom z veliko vsebnostjo joda (ekspektoransi, amiodaron) in z jodom bogatim živilom (jodirana sol, morska hrana, multivitaminski pripravki, rdeče barvilo E 127), še dlje časa pa jodnim kontrastnim sredstvom. Dvanajst bolnikov s klinično sumljivimi ali že dokazanimi zasevki v osrednjem živčevju, lobanji ali v hrbtenici je dobivalo steroidno profilakso proti peritumorskemu edemu in spremljajočim nevrološkim simptomom (methylprednisolone, 16–48 mg/dan, vsaj 5 dni, z začetkom na dan prve injekcije rhTSH). Ta postopek izhaja iz protokola za bolnike z zasevki v možganih in možganovini, ki jih z obsevanjem zdravimo na OI, in se glede na klinično situacijo prilagaja vsakemu bolniku posebej (14, 25). Vsi bolniki so med zdravljenjem prejemali nadomestno terapijo s ščitničnimi hormoni v supresijskem odmerku (1,5–2,5 mcg/kg telesne teže). Skladno s predpisi o varnosti pred sevanjem so bili bolniki med zdravljenjem z radiojodom ob rhTSH hospitalizirani in izolirani na posebnem oddelku v enoposteljni sobi. Hitrost sevanja ob odpustu domov je morala biti pod 32 µSv/h, ob premestitvi na drug oddelek ali zavod pa pod 5 µSv/h na razdalji en meter od bolnika. Vsi so prejeli pisna navodila o postopkih varovanja pred sevanjem, ki so jih morali upoštevati tudi po odpustu z oddelka. Ocena kopičenja radiojoda in učinka radiojodnega zdravlje- nja ob rhTSH Pri vseh bolnikih smo naredili poterapevtski scintigram telesa med 3. in 6. dnevom po aplikaciji terapevtskega odmerka 131-I, z dvodetektorsko kamero gama s paralelnim kolimatorom za visoke energije. Sledenje bolezni na 6–12 mesecev (pri nekaterih bolnikih glede na klinični status in možen razvoj bolezni tudi prej) je zajemalo določanje ravni TG, TSH, ščitničnih hormonov in protiteles anti-Tg, glede na klinične potrebe pa tudi diagnostični scintigram vsega telesa z radiojodom. Pri oceni učinkovitosti zdravljenja z radiojodom ob rhTSH smo pri vsakem bolniku primerjali število, mesto in obsežnost jodavidnih zasevkov na poterapevtskih posnetkih ob rhTSH s poterapevtskim scintigrafskim izvidom po radiojodnem zdra- vljenju v hormonski pavzi ali (pri ponovljenem zdravljenju s 131-I ob rhTSH) s poterapevtskim izvidom ob predhodnem zdravljenju ob rhTSH. Ob tem smo upoštevali tudi izvide drugih laboratorijskih preiskav, bolnikov klinični status in izvide drugih slikovnih preiskav: ultrazvočne preiskave vratu in supraklavikularnega območja, radiografije prsnega koša, glede na klinični problem tudi računalniške tomografije in/ ali magnetne resonance. Skupna ocena učinka radiojodnega zdravljenja ob rhTSH je slonela na primerjavi ravni Tg v seru- mu, kliničnih pokazateljev in izvidov slikovnih preiskav pred zdravljenjem s 131-I ob rhTSH z izvidi po aplikaciji zadnjega terapevtskega odmerka 131-I ob rhTSH. Odgovor na zdravljenje smo ocenjevali kot: popoln odgovor (PO) • – brez patološkega kopičenja na Slika 1. Postopek radiojodnega zdravljenja ob rhTSH in sledenja po njem. ONKOLOGIJA / za prakso 28 leto XIII / št. 1 / junij 2009 posnetkih vsega telesa z radiojodom, popoln regres tumorja (slikovna Dg),Tg v serumu < 1 mcg/L na nadomestni Th ali < 10 ob rh TSH; delni odgovor (DO) • – več kot 25-odstotno zmanjšanje obsega tumorja ali znižanja ravni Tg v serumu; stabilno bolezen (SB) • – manj kot 25-odstotno zmanjšanje ali manj kot 25-odstotno povečanje obsega tumorja in/ali zvišanja ravni Tg; progres (PB) • – več kot 25-odstotno povečanje obsega tumorja in/ali ravni Tg, nova žarišča patološkega kopičenja 131-I na scintigrafskih posnetkih telesa. Biokemična evalvacija Raven TSH, prostih ščitničnih hormonov (FT4, FT3), Tg in protiteles anti-Tg smo določali pred prvo injekcijo rhTSH ob prvem zdravljenju ob rhTSH, pred prvo in jekcijo rhTSH ob vsaki naslednji aplikaciji 131-I ob rhTSH, 24 ur po drugi injekciji rhTSH ob vsakem naslednjem zdravljenju s 131-I ob rhTSH ter ob rednih ambulantnih kontrolah zaradi sledenja bolezni. Rezultati Terapije in kopičenje radiojoda 18 bolnikov je dobilo skupaj 46 terapevtskih odmerkov radiojoda ob rhTSH, in sicer: štirje po enega, šest po dva, trije po tri, štirje po štiri, eden pa pet odmerkov. Povprečno obdobje med posameznimi aplikacijami 131-I ob rhTSH je bilo 10 mesecev (razpon 6–22). Povprečni kumulativni prejeti odmerek radiojoda je bil 15,77 GBq (mediana 13,75 GBq, razpon 5,22–34,52 GBq). Pred prvim zdravljenjem z radi- ojodom ob rhTSH je bilo pri vseh, razen pri enem bolniku, dokazano eno ali več žarišč patološkega kopičenja 131-I na scintigramu telesa ob rhTSH ali v hormonski pavzi. Pri enem bolniku z negativnim scintigramom telesa s 131-I ob rh TSH, z zvišano ravnjo protiteles anti-Tg in kliničnim napredovanjem bolezni je rentgen pljuč pokazal številne makronodularne zasevke v pljučih. Učinek zdravljenja s 131-I ob rhTSH Po 2- do 12-mesečnem sledenju smo ugotovili: delni odgovor • pri 4 bolnikih (22 %), pri katerih se je (po inicialnem porastu) raven Tg znižala za (najmanj) 24–87 % po 2 oz. 6 mesecih v primerjavi z vrednostmi pred zdravljenjem s 131-I ob rh TSH; stabilno bolezen • pri 3 bolnikih (17 %), pri katerih se je vrednost Tg spreminjala med 24-odstotnim znižanjem in 23-odstotnim porastom; progres bolezni • pri večini, in sicer pri 11 bolnikih (61 %), 28 % jih je umrlo med sledenjem, vsaj dva pa zaradi hitrega poslabšanja diferenciranega raka ščitnice. Na sliki 2 so prikazani izvidi ene od treh bolnic s stabilno boleznijo in trajnim odgovorom na zdravljenje s 131-I ob rhTSH. Pri 73-letni bolnici s ščitničnim rakom Huerthlejevih celic se je raven TG po 1. terapiji Tg znižala za 35 %, nato pa še za 35 % po 2. terapiji in je stabilna, raven protiteles anti-Tg je prav tako stabilna, v mejah normale. Radiografsko in scin- tigrafsko smo ugotovili popoln regres zasevkov v pljučih, ki so kopičili radiojod, in stabilno bolezen v torakalnem vretencu. Bistveno se ji je izboljšala tudi kakovost življenja – bolnica, ki je bila paraplegična, je shodila in je bila sposobna skrbeti zase. Neželeni učinki, sopojavi ob zdravljenju s 131-I ob rhTSH so bili pri večini bolnikov prehodni (do 5 dni) in blagi: slabost se je pojavila pri deveih, glavobol pri šestih, blago do zmerno stopnjevanje bolčine v kostnih zasevkih pri treh, sindrom, po- doben prehladu pri dveh, krči v mišicah pri dveh in potenje pri enem bolniku. Pri eni bolnici smo zabeležili epizodo atrijske fibrilacije s hi- trim odgovorom prekatov, ki se je pojavila pred terapevtskim odmerkom 131-I, spremljala pa sta jo glavobol in prehladu podoben sindrom. Izginila je po antipiretičnem zdravljenju in infuziji Ringerjevega laktata. Le pri enem bolniku je prišlo pri zdravljenju s 131-I ob rhTSH do resnih sopojavov in zapletov. Ta 58-letni moški s slabo diferenciranim rakom ščitnice in z zasevki v pljučih, torakalnih in lubmalnih vretencih ter rebrih in medenici je bil pred zdravljenjem z radiojodom ob rhTSH že 6-krat zdravljen z radiojodom v hormonski pavzi s kumulativnim odmerkom 32,9 GBq, bil je obsevan in je dobival kemoterapijo. Pred zdravljenjem ob rhTSH je dobival steroidno profilakso – metilprednisolon, 56 mg/dan. Pri 3. terapiji z radiojodom ob rhTSH (po 2. injekciji rhTSH) je začel bruhati, stopnjevala se je bolečina v kosteh, ki je zahtevala opioidno medikacijo (Oxycontin 30 mg/12 h, Sevredol 20 mg/4 h, MO 1/2 am. sc.). 72 ur po aplikaciji radiojoda je nastopila spastična pa- rapareza, ki se je kljub antiedematozni (10-odstotni manitol, furosemid) in zdravljenju s kortikosteroidi v velikih odmerkih (metilprednisolon 120 mg/dan) stopnjevala v kompletno spastično paraplegijo, in sicer zaradi kompresijske frakture Th7, ki je zahtevala nujno kirurško dekompresijo. Diskusija Skupina bolnikov, ki smo jih zdravili z radiojodom ob rhTSH, predstavlja doslej drugo največjo znano skupino bolnikov z napredovalim DRŠ, ki so jo zdravili z radiojodom ob rhTSH. Zaznamovali so jih neugodni prognostični napovedniki: sta- rost (78 % starejših od 65 let), vsi so imeli oddaljene zasevke, 39 % bolnikov je imelo slabo diferenciranega papilarnega ali folikularnega raka ščitnice ali raka Huerthlejevih celic. Najpomembnejše vključitveno merilo je bila nezmožnost hormonske pavze zaradi starosti, spremljajočih bolezni, slabega prenašanja hipotireoze ali napredovanja maligne bolezni ščitnice v hormonski pavzi. Od vseh jih je 94 % že Slika 2. Izvidi bolnice s stabilno boleznijo in trajnim odgovorom na zdravljenje s 131-I ob rh TSH. A. Po 1. terapiji s 5,5 GBq 131-l v hormonski pavzi 1997: kopičenje v loži ščitnice, v Th4 in v pljučih obojestransko B. Po 2. terapiji z 131-l ob rhTSH-7,4 GBq, 2002 - regres metastaz 29 ONKOLOGIJA / za prakso leto XIII / št. 1 / junij 2009 dobilo več terapij z radiojodom v hormonski pavzi (povpreč- no 5, s srednjim kumulativnim odmerkom 24,70 GBq), 67 % vseh bolnikov je bilo tudi obsevanih, 39 % pa jih je dobivalo kemoterapijo. V primerjavi s podatki iz literature o skupinah bolnikov z metastatskim diferenciranim rakom ščitnice, ki so jih drugje zdravili s 131-I ob rhTSH (8, 14, 19, 20, 26–28), je bila pri naših bolnikih klinična korist (le pri 50 %) manjša, smrtnost pa večja. Naši bolniki pa so bili starejši, več jih je bilo v primerjavi z bolniki iz drugih onkoloških centrov pred zdravljenjem ob rhTSH že imelo zasevke v skeletu, neugodno histologijo (ali oboje), več jih je že prestalo obsevanje in/ali kemoterapijo (7, 14, 20, 21, 26, 28, 30, 31). Pri vseh petih bolnikih z rakom Huerthlejevih celic smo ugo- tovili številne jodavidne zasevke, kar potrjuje naše izkušnje, da je pri bolnikih s histološko potrjenim karcinomom Huerthle- jevih celic pogosto kopičenje radiojoda v tumorskih celicah, zato je zdravljenje z radiojodom pri njih lahko učinkovito (21, 29). Bolnica z najboljšim in najdaljšim odgovorom na zdravljenje s 131-I ob rhTSH spada prav v to skupino. Pri doslej edinem objavljenem primeru bolnika z rakom Huert- hlejevih celic, ki so ga zdravili z radiojodom ob rhTSH, so prav tako opisovali zasevke, ki kopičijo radiojod, ne pa kliničnega odgovora na zdravljenje s 131-I ob rhTSH (20). Sklepamo, da uporaba rhTSH omogoča zdravljenje z velikim odmerkom 131-I in izboljšanje kakovosti življenja tudi bolnikom z metastatskim diferenciranim rakom ščitnice, pri katerih tako zdravljenje sicer ne bi bilo možno zaradi tveganja resnih sopojavov, napredovanja maligne bolezni ščitnice ali poslabšanja splošnega stanja zaradi spremljajočih bolezni med hipotireozo v hormonski pavzi. Sopojavi zdravljenja z radiojodom ob rhTSH so praviloma redki, blagi in prehodni. Klinični odgovor na zdravljenje je pričakovati tudi pri bolnikih z napredovalim diferenciranim rakom ščitnice. Viri 1. Schlumberger M: Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med. 1998; 338: 297–306. 2. Goldman JM, Line BR Aamodt RL Robbins J: Influence of triio- dothyronine withdrawal time on 131-I uptake postthyroidectomy for thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50: 734–739. 3. Schlumberger M, Charbord P, Fragu P, et al: Relation between thyrotropin stimulation and radioiodine uptake in lung metasta- ses of differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57: 148–151. 4. Mc Dougall IR, Weigel RJ: Recombinant human thyrotropin in the management of thyroid cancer. Current opinion in Oncology. 2001; 13: 39–43. 5. Dow KH, Ferrell BR, Anello C: Quality-of-life changes in patients with thyroid cancer after withdrawal of thyroid hormone therapy. Thyroid 1997; 7: 613–619. 6. Ladenson PW, Braverman LE, Mazzaferi E, et al: Comparison of administration of recombinant human thyrotropin with withdrawal of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. N Engl J Med 1997; 337: 888–895. 7. Haugen BR, Pacini F, Reiners C, et al: A Comparison of recombi- nant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3877–3885. 8. Berg G, Lindestedt G, Suurkula M, Jansson S: Radioiodine ablati- on and therapy in differentiated thyroid cancer under stimulation with recombinant human thyroid stimulating hormone (rhTSH). J. Endocrinol. Invest. 2002; 25: 44–52. 9. Wolf M, Weigert A, Kreymann G: Body composition and energy expenditure in thyroidectomized patients during short-term hypothyroidism and thyrotropin-suppressive thyroxin therapy. Eur J Endocrinol. 1996 Feb;134 (2): 168–73. 10. Rosário PW, Vasconcelos FP, Cardoso LD, Lauria MW, Rezende LL, Padrão EL, Barroso AL, Guimarães VC, Purisch S: Managing thyroid cancer without thyroxin withdrawal. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006 Feb; 50 (1): 91–6. Epub 2006 Apr 17. 11. Schlumberger M, Pacini F: Recombinant human TSH (rhTSH): Use in papillary and follicular thyroid cancer, in: Thyroid tumors. Edicions Nucleon, Paris, France, 2nd edition, 2003; 165–180. 12. Vargas GE, Uy H, Bazan C, et al: Hemiplegia after thyrotropin alfa in a hypothyroid patient with thyroid carcinoma metastatic to the brain. Journal Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 3867–3871. 13. Robbins RJ, Tuttle RM, Sonenberg M, et al: Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin. Thyroid 2001; 11: 865–869. 14. Luster M, Lassmann H, Haenschneid H, et al: Use of recombi- nant human thyrotropin before radioiodine therapy in patients with advanced differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocri- nol Metab 2000; 85: 3640–3645. 15. Rudavsky AZ, Freeman LM. Treatment of scan-negative, thyroglo- bulin-positive metastatic thyroid cancer using radioiodine I-131 and recombinant human thyroid stimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 11–14. 16. Luster M, Lippi F, Jarzab B, et al: rhTSH-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review. Endocrine-Related Cancer, 2005; 12: 49–64. 17. Jarzab B, Handkiewicz-Junak D, Gawkowska-Suwinska M: Recombinant human TSH in the diagnosis and treatment of disseminated differentiated thyroid cancer. Nuclear Medicine Review of Central & Eastern Europe, 2000; 3: 83–88. 18. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, et al: Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled Study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 926–932. 19. Jarzab B, Handkiewicz-Junak D, Roskosz J et al: Recombinant human TSH-aided radioiodine treatment of advanced differentia- ted thyroid carcinoma: a single-centre study of 54 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 1077–1086. 20. Kovatcheva RD, Hadjieva TD, Kirilov GG, Lozanov BS. Recom- binant human TSH in radioiodine treatment of differentiated thyroid cancer. Nucl Med Rev 2004; 7: 13–19. 21. Besic N, Vidergar-Kralj B, Zagar I: Radioiodine in Therapy of Patients with Hurthle Cell Carcinoma of the Thyroid, In: Focus on Thyroid Cancer Research, Milton CA (Ed.), Nova Science Publishers; 2006. 22. Besic N, Hocevar M, Zgajnar J, Petric R, Pilko G: Aggressiveness of therapy and prognosis of patients with Hürthle cell papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2006 Jan;16(1): 67–72. 23. International Union Against Cancer (UICC), Sobin LH, Witekind Ch, Eds.: TNM classification of malignant tumours. 5th ed. New York: John Wiley, Sons, Inc, 1997.5th edition). 24. Park S-G, Reynolds JC, Brucker-Davis F, Whatley M, McEllin K, Maxted D, et al. Iodine kinetics during I-131 scanning in patients with thyroid cancer: comparison of studies with recombinant human TSH (rhTSH) vs. hypothyroidism. J Nucl Med 1996; 37 (suppl): 15P, abstr 49. ONKOLOGIJA / za prakso 30 leto XIII / št. 1 / junij 2009 25. Luster M, Felbinger R, Dietlein M, Reiners C. Thyroid hormone withdrawal in patients with differentiated thyroid carcinoma: a 130-patient pilot survey on consequences of hypothyroidism and a pharmacoeconomic comparison with recombinant thyrotropin administration. Thyroid 2005; 15: 1147–55. 26. Lippi F, Capezzone M, Angelini F, et al: Radioiodine treatment of metastatic differentiated thyroid cancer in patients on L-thyroxin, using recombinant human TSH. Eur J Endocrinol 2001; 144: 5–11. 27. Pellegriti G, Scollo C, Giufrida D, et al: Usefulness of recombi- nant human thyrotropin in the radiometabolic treatment of selec- ted patients with thyroid cancer. Thyroid 2001; 11: 1025–1030. 28. deKeizer B, Brans B, Hoekstra A, Zelissen PM, Koppeschaar HP, Lips CJ, et al. Tumour dosimetry and response in patients with metastatic differentiated thyroid cancer using recombinant human thyrotropin before radioiodine therapy Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 367–73. 29. Besic N, Vidergar-Kralj B, Frkovic-Grazio S, Movrin-Stanovnik T, Auersperg M.The role of radioactive iodine in the treatment of Hürthle cell carcinoma of the thyroid. Thyroid 2003; 13: 577–584. 30. Ringel MD, Ladenson PW: Diagnostic accuracy of 131-I scanning with recombinant human thyrotropin vs. Thyroid hormone withdrawal in a patient with metastatic thyroid carcinoma and hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1724–1725. 31. Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D, Travagli JP, Caillou B, Ricard M, Lumbroso JD, de Vathaire F, Schlumberger M. Long term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2892–2899.