1 UVOD Farmacija je visokoinovativno področje, za katerega je zna- čilen h iter napredek, o čemer priča podatek, da je ameriška Uprava za h rano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA) v zadnjih dveh desetletjih vsako leto odobrila 20 do 25 novih zdravil; to število pa se je v zadnjih letih povzpelo na 40 do 50 (1). Le v letu 2019 je Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA) odobrila kar 66 novih zdravil, med katerimi jih je 30 vsebovalo nove učinkovine (2). O h itrem razvoju farmacije pričajo tudi šte- vilne nove farmacevtske oblike in novi dostavni sistemi, ki so bili razviti v zadnjih 70 letih . Nekaj pomembnih mejnikov NANOTERANOSTIKI IN NJIhOV POTENCIAL V PERSONALIZIRANI MEDICINI NANOThERANOSTICS AND ThEIR POTENTIAL IN PERSONALISED MEDICINE AVTORJI / AUThORS: asist. Črt Dragar, mag. farm. prof. dr. Mirjana Gašperlin, mag. farm. izr. prof. dr. Petra Kocbek, mag. farm. Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko tehnologijo, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: petra.kocbek@ffa.uni-lj.si POVZETEK Z uspešnim razvojem številnih nanodostavnih si- stemov za vnos zdravilnih učinkovin in diagnostikov v zadnjih šestdesetih letih se je uveljavilo tudi po- dročje nanoteranostikov. Ti multifunkcionalni sistemi, ki vsebujejo terapevtsko in diagnostično kompo- nento, omogočajo bolj učinkovito in posamezniku prilagojeno zdravljenje ter neinvazivno zgodnjo dia- gnostiko bolezni in/ali spremljanje zdravljenja. Zaradi številnih prednosti predstavljajo nanoteranostiki po- memben korak od pristopa »enega zdravila, ki ustreza vsem« k posamezniku prilagojenemu zdra- vljenju. Kljub bliskovitemu razvoju pa ostajajo dolo- čeni izzivi, s katerimi se bo treba soočiti, če želimo, da bodo nanoteranostiki uspešno prešli iz raziskav v klinično uporabo. KLJUČNE BESEDE: diagnostika, nanodostavni sistemi, personalizirana medicina, teranostika, zdravljenje ABSTRACT Successful development of numerous nanodelivery systems for drugs and diagnostics in th e past 60 years h as introduced also th e field of nanoth era- nostic. Th ese multifunctional systems, wh ich com- bine th erapeutic and diagnostic components, en- able more efficient, individually adjusted th erapy, and non-invasive and rapid early diagnostics or al- low monitoring of th e treatment progress. Due to th e number of advantages nanoth eranostics repre- sent an important step from th e concept of »one medicine fits all« towards patient-tailored th erapy. Despite th e rapid development of nanoth eranostics, th ere are still some ch allenges to be addressed in th e future, to enable th eir successful translation from research to clinical practice. KEY WORDS: diagnostics, nanosized drug delivery systems, per- sonalized medicine, th eranostics, th erapy 190 NANOTERANOSTIKI IN NJIhOV POTENCIAL V PERSONALIZIRANI MEDICINI farm vestn 2021; 72 191 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 2 NANOTEHNOLOGIJA IN RAZVOJ ZDRAVIL Zametke nanoteh nologije je na zemljevid znanosti leta 1959 v svojem znamenitem predavanju z naslovom »There's Plenty of Room at the Bottom« postavil Rich ard Feynman, ki je napovedal, da bomo v prih odnosti izdelovali izdelke vi- soke kompleksnosti – nanoizdelke (5). Danes, šest desetletij pozneje, je nanoteh nologija eno izmed ključnih področij na- predka, tako v znanosti nasploh kot v farmaciji. Vse od raziskav in razvoja prvih nanodelcev za dostavo učinkovin, ki so jih razvili v skupini Petra Paula Speiserja v poznih šestdesetih letih prejšnjega stoletja, pa do danes je bilo razvitih mnogo nanozdravil (6). Pogosto prih aja do zmot- nega enačenja celotne skupine nanozdravil z le eno teh no- na področju farmacije med drugim predstavljajo regulatorna odobritev farmacevtskih oblik s podaljšanim sproščanjem (1952), inh alatorjev (1956), transdermalnih obližev (1979), rekombinantnih inzulinov (1982), mikrosfer (1984), liposo- mov (1995), nanodelcev (2005), tridimenzionalno natisnje- nih zdravil (2015), genskega zdravljenja in digitalnih zdravil (2017) (3). Razvoj farmacije se iz pristopa »enega zdravila, ki ustreza vsem« (»one medicine fits all«) preusmerja v t. i. personali- zirano medicino, ki temelji na pristopu posamezniku prila- gojenega zdravljenja na osnovi genetskih preiskav in od- krivanja bioloških označevalcev bolezni. Poleg tega tak pristop zagotavlja spremljanje in napovedovanje terapevt- skih učinkov z uporabo različnih slikovnih teh nik (4). Ob množici inovativnih pristopov personalizirane medicine se poraja vprašanje, kaj sledi. Bi lah ko pomemben korak k personalizirani medicini naredili nanoteranostiki? Slika 1: Prednosti nanodostavnih sistemov pred dostavnimi sistemi večjih velikosti. Figure 1: Advantages of nano drug delivery systems compared to larger drug delivery systems. loško obliko, in sicer z nanodelci, ki so definirani kot delci s premerom v nanometrskem območju (7). Velja pa poudariti, da nanozdravila ne temeljijo vedno na nanodelcih , ampak so lah ko njih ova osnova tudi nanomateriali drugačnih oblik. Nanozdravila predstavljajo zdravila, ki izkoriščajo edinstvene fizikalne, kemijske in biološke lastnosti nanomaterialov in so izdelana s pomočjo nanoteh nologije z namenom prepreče- vanja, diagnosticiranja ali zdravljenja bolezni (8). Ravno zaradi omenjenih edinstvenih lastnosti izkazujejo nanodostavni si- stemi številne prednosti v primerjavi z dostavnimi sistemi večjih velikosti (slika 1) in imajo zato velik potencial za upo- rabo na različnih področjih v biomedicini (9–11). V zadnjem desetletju so izsledki raziskav na področju far- macevtske nanoteh nologije posegli na številna področja biomedicine, kot so dostava učinkovin v možgane, zdra- vljenje bolezni tretjega sveta (tuberkuloze, malarije, okužb z virusom hIV), regenerativna medicina, zdravljene diabe- tesa, nevrodegenerativnih , avtoimunskih , vnetnih , srčno- žilnih in pljučnih bolezni. Največ raziskav je trenutno na področju uporabe nanodostavnih sistemov za zgodnje od- krivanje in zdravljenje rakavih bolezni. Poleg tega nanodo- stavni sistemi veljajo za obetavne tudi na drugih aktualnih področjih , kot so dostava bioloških makromolekul (nuklein- skih kislin, peptidov in proteinov), boj proti bakterijski od- pornosti na antibiotike in nenazadnje razvoj nanoterano- stikov (12, 13). Kljub h itremu razvoju farmacevtske nanoteh nologije pa da- nes na trgu ni veliko nanozdravil. Glavni razlogi, ki ovirajo h itrejši preboj inovativnih nanozdravil na trg, so zapleteni teh nološki postopki, omejena učinkovitost in vivo ter po- manjkljivo poznavanje njih ove varnosti (12). Poleg načrto- vanja in razvoja novih nanodostavnih sistemov ter teh nologij njih ove izdelave je prav proučevanje njih ovih lastnosti, s poudarkom na varnosti in učinkovitosti, ključnega pomena za njih ov preh od iz raziskav v klinično uporabo. 3 NANOTERANOSTIKI Pogost izziv, s katerim se srečujejo zdravniki v vsakdanji klinični praksi, so razlike med posameznimi bolniki, kar po- sledično vodi do različnega porazdeljevanja zdravilnih učin- kovin, različne učinkovitosti zdravljenja in različnih neželenih učinkov. Personalizirana medicina, ki se ukvarja s prilaga- janjem zdravljenja posameznemu bolniku in katere cilj je dostava ustrezne učinkovine ustreznemu bolniku ob ustrez- nem času (13), vključuje uporabo inovativnih dostavnih si- stemov, med katerimi so tudi nanoteranostiki. Le-ti so zelo aktualni v raziskavah , kar kaže tudi število objav na temo nanoteranostikov v zadnjem desetletju (slika 2). 192 NANOTERANOSTIKI IN NJIhOV POTENCIAL V PERSONALIZIRANI MEDICINI farm vestn 2021; 72 Slika 2: Število objav na temo nanoteranostikov v letih 2009–2020 (vir: podatkovna baza PubMed; iskalni niz: »nanotheranostics«; datum dostopa 22. 12. 2020). Figure 2: The publication record on nanotheranostics in years 2009–2020. The search was performed on 22th of December 2020 with the following query »nanotheranostics« (database: PubMed archive). 193 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI Kot teranostični pristop se pogosto pojmuje že samo pri- lagajanje zdravljenja na podlagi rezultatov različnih diagno- stičnih testov in vitro s področja genomike, epigenomike, transkriptomike, proteomike, metabolomike in proučevanja bioloških označevalcev. Nanoteranostika gre še korak dlje in poleg zdravljenja omogoča tudi diagnostiko in vivo, ki jo izvajamo pred, med ali po zdravljenju in na podlagi rezul- tatov tudi ustrezno prilagajamo potek zdravljenja bolnika (4, 14, 15). Nanoteranostik tako predstavlja multifunkcio- nalen nanodostavni sistem, v katerem sta združeni dia- gnostična in terapevtska komponenta (13), zato omogoča sočasno zdravljenje in spremljanje dostave učinkovine, sproščanja učinkovine ali učinkovitosti zdravljenja (4). 3.1 SESTAVA NANOTERANOSTIKOV Osnovna gradnika vsakega nanoteranostika sta terapevt- ska in diagnostična komponenta, ki sta vgrajeni v ustrezen dostavni sistem ali obdani z ustrezno oblogo (slika 3) (12). Terapevtsko komponento v večini primerov predstavlja zdravilna učinkovina, ki je na dostavni sistem vezana (ne)ko- valentno, fizikalno ujeta v ogrodje dostavnega sistema ali pa je kovalentno vezana neposredno na diagnostično kom- ponento in skupaj z njo vključena v ogrodje dostavnega sistema. V organizmu se lah ko učinkovina iz dostavnega sistema sprosti brez ali pod vplivom specifičnih dražljajev (npr. ph, temperatura, ionska moč, prisotnost encimov, radiofrekvenčno elektromagnetno valovanje, magnetno po- lje) in z vezavo na tarčno mesto sproži farmakološki učinek (12, 16). Najpogosteje so zdravilne učinkovine, ki so vgra- jene v nanoteranostike, protitumorne učinkovine ali nu- kleinske kisline (npr. DNA, siRNA). Za doseganje terapevt- skega učinka pa lah ko izkoriščamo tudi edinstvene lastnosti samega nanoteranostika brez vgrajene učinkovine (16). Primer takšnega sistema so nanoteranostiki, osnovani na superparamagnetnih nanodelcih železovega oksida (su- perparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs), ki ob izpostavitvi izmeničnemu magnetnemu polju povzročijo se- grevanje okoliškega tkiva na temperaturo > 43 °C, kar imenujemo magnetna h ipertermija. Ta učinek lah ko izko- riščamo za selektivno uničenje rakavih celic, saj so le-te na povišano temperaturo bolj občutljive kot zdrave celice (17). Nekateri dostavni sistemi lah ko terapevtski učinek brez dostave učinkovine sprožijo tudi kot fotosenzibilizatorji v fotodinamičnem zdravljenju, npr. SPIONi, kvantne pike in nanodelci zlata (17, 18). Diagnostična komponenta omogoča neinvazivno sprem- ljanje mesta nah ajanja dostavnega sistema v organizmu. Tako lah ko spremljamo bodisi porazdeljevanje dostavnega sistema v organizmu, sproščanje učinkovine iz sistema v tarčnem tkivu (kovalentna vezava diagnostične kompo- nente z učinkovino) ali učinkovitost zdravljenja (3, 11). V odvisnosti od izbrane metode vizualizacije se v nanotera- nostikih kot diagnostične komponente uporabljajo različne snovi (preglednica 1) (12, 19). Ker ima vsaka metoda vizualizacije svoje prednosti in po- manjkljivosti, je pogosto smiselno, da v enem sistemu združimo več različnih diagnostičnih komponent in tako izboljšamo diagnostiko z uporabo komplementarnih metod vizualizacije. Tak primer so kombinacije nanodelcev žele- zovega oksida s cianobarvilom (20), nanokapsulami zlata (21), kvantnimi pikami (22), fluoroforom (23) ali radionukli- dom (24). Bistveno pri izboru diagnostične komponente je, da le-ta omogoča zgodnje odkrivanje bolezni, sprem- ljanje farmakokinetike dostavljene zdravilne učinkovine ali spremljanje odziva na zdravljenje (15). Tretja komponenta nanoteranostika je dostavni sistem, ka- terega glavna naloga je sočasna dostava terapevtske in diagnostične komponente do ustreznega tarčnega mesta, v ustrezni koncentraciji in ob ustreznem času. Dostavni si- stem je pomemben tudi za zagotavljanje funkcionalnih sku- pin za vezavo ligandov za ciljano dostavo ali učinkovine. Diagnostična komponenta Metoda vizualizacije Optično aktivne majh ne molekule merjenje fluorescence ali bioluminiscence Kovinski oksidi magnetno resonančno slikanje Ultrazvočna kontrastna sredstva (npr. mikromeh určki) sonografija Radionuklidi γ-scintigrafija (npr. PET, SPECT) Zlato računalniška tomografija Jod računalniška tomografija Preglednica 1: Najpogosteje uporabljane diagnostične komponente v nanoteranostikih. *PET – pozitronska emisijska tomografija, SPECT – enofotonska emisijska računalniška tomografija (12, 19). Table 1: The most commonly used diagnostic components in nanotheranostics. *PET – positron emission tomography, SPECT – single- photon emission computed tomography (12, 19). Poleg tega površinske lastnosti dostavnega sistema močno vplivajo na stabilnost koloidne disperzije nanoteranostika. Dostavni sistem je lah ko z diagnostičnega in terapevtskega vidika inerten ali pa že sam predstavlja diagnostično in/ali terapevtsko komponento (npr. nanodelci zlata, SPIONi, kvantne pike) (19). Najpogosteje za izdelavo nanoterano- stikov uporabljamo materiale, ki so že dobro raziskani in poznani za izdelavo nanodostavnih sistemov. Tako je pri izdelavi nanoteranostika potrebna le nadgradnja obstoje- čega nanodostavnega sistema z vgradnjo diagnostične komponente. Med drugim kot gradnike dostavnih sistemov uporabljamo kovinske okside, kovine, zlato, silicijev dioksid, ogljik, polimere, lipide, proteine in peptide (17, 19). Dodati velja še, da lah ko učinkovino oz. terapevtsko komponento vgradimo tudi v oblogo, ki obdaja jedro z diagnostično komponento (npr. obloga silicijevega dioksida, ki obdaja skupke SPIONov) (25). Pri razvoju nanoteranostika, torej združevanju diagnostične in terapevtske komponente v en sam (dostavni) sistem, moramo dobro poznati lastnosti posameznih komponent in njuno kompatibilnost. Zgodi se lah ko, da se lastnosti komponent zaradi vgradnje v nanoteranostik spremenijo ali celo »izgubijo« (npr. zdravilna učinkovina ni več farma- kološko aktivna, zdravilna učinkovina prepreči učinek kon- trastnega sredstva) ali pa ob združevanju komponent v en sistem ne dosežemo želenega sinergističnega učinka zdra- vljenja in zato razvoj takšnega sistema ni smiseln (19). Poleg tega lah ko vključevanje kakršnih koli drugih kompo- nent v osnovni dostavni sistem pomembno spremeni nje- govo farmakokinetiko (16). 3.2 RAZDELITEV NANOTERANOSTIKOV Nanoteranostiki se med seboj razlikujejo v številnih lastno- stih , kot so oblika, velikost, sposobnost in način ciljanja tarčnega tkiva, vrsta vgrajene diagnostične komponente in posledično metoda vizualizacije v organizmu ter nena- zadnje osnovni material, iz katerega je izdelan dostavni si- stem (12). V literaturi najdemo različne delitve nanoterano- stikov na osnovi njih ove strukture (19), metode vizualizacije sistema (13, 19) in osnovnega materiala za izdelavo do- stavnega sistema (17, 26, 27) (slika 4). 194 NANOTERANOSTIKI IN NJIhOV POTENCIAL V PERSONALIZIRANI MEDICINI farm vestn 2021; 72 Slika 3: Shematski prikaz nanoteranostika. Figure 3: Schematic representation of nanotheranostic. 195 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 3.3 PREDNOSTI NANOTERANOSTIKOV Zaradi svoje velikosti izkazujejo nanoteranostiki, tako kot drugi nanomateriali, edinstvene fizikalne, kemijske in bio- loške lastnosti (slika 1). Glavni prednosti nanoteranostikov sta učinkovita diagnostika in zdravljenje bolezni, kar je tudi poglavitni cilj personalizirane medicine. Nanoteranostiki so multifunkcionalni sistemi, ki omogočajo prilagajanje zdravljenja posamezniku (16). Z vključeno dia- gnostično komponento takšni sistemi omogočajo nein- vazivno, h itro in učinkovito zgodnjo diagnostiko, poleg tega pa s kombinacijo več različnih teh nik vizualizacije omogočajo zaznavo in odkrivanje majh nih tumorskih lezij, ki so za konvencionalne metode vizualizacije nezaznavne (13, 27). Z vidika diagnostike in prilagajanja zdravljenja bolniku je izrednega pomena tudi dejstvo, da nanotera- nostiki omogočajo spremljanje učinkovitosti zdravljenja h itreje in neodvisno od tradicionalnih izidov zdravljenja, ki se običajno pokažejo šele po določenem času. Tako lah ko na primer z nanoteranostiki na osnovi SPIONov preko magnetnoresonančnega slikanja spremljamo bodisi uspešnost dostave učinkovine do tarčnega tkiva takoj po aplikaciji (28) ali pa ugotavljamo uspešnost predh odnega zdravljenja sočasno z aplikacijo naslednjega odmerka, ki ga na podlagi rezultata diagnostike lah ko ustrezno prila- godimo (13). Zaradi velike kapacitete za vgrajevanje učinkovin, mož- nosti spreminjanja površine nanoteranostikov in pripenja- nja ligandov (ne)posredno na njih ovo površino, omogočajo nanoteranostiki sočasno dostavo več različnih učinkovin in diagnostičnih komponent ter vizualizacijo z več razli- čnimi oz. komplementarnimi metodami (12). Diagnostična komponenta omogoča spremljanje nah ajanja ali porazdeljevanja nanoteranostika pri ciljani dostavi, bodisi s pasivnim ciljanjem (povečana prepustnost tumorskega tkiva za nanodostavne sisteme in povečano zadrževanje v njem; magnetno ciljanje pod vplivom zunanjega ma- gnetnega polja) ali aktivnim ciljanjem (prepoznavanje tar- čnih mest na površini celic in vezava nanje preko specifi- čnih ligandov na površini nanoteranostika) (13, 16). Slika 4: Različne razdelitve nanoteranostikov. Figure 4: Different classifications of nanotheranostics. Pomembna prednost pri izdelavi nanoteranostikov je ta, da lah ko določene vrste nanodelcev, ki jih danes že inten- zivno raziskujejo, uporabimo tudi kot kontrastna sredstva (npr. SPIONe, kvantne pike, nanodelce zlata) ali pa se že sami po sebi (tj. brez da bi vanje vgradili ali nanje vezali učinkovino) uporabljajo v terapevtske namene (npr. SPIONi za magnetno h ipertermijo, kvantne pike v fotodinamičnem zdravljenju) (17, 18, 26). Z uporabo takšnih nanodelcev iz- delamo nanoteranostike brez dodatnega vgrajevanja dia- gnostične in/ali terapevtske komponente. 3.4 PRIMERI NANOTERANOSTIKOV V RAZISKAVAh Materiali, iz katerih so nanoteranostiki, bistveno vplivajo na njih ove lastnosti in posledično na njih ov potencial za uporabo na različnih terapevtskih področjih . Najbolj razšir- jene so raziskave nanoteranostikov na osnovi SPIONov, ki jih je FDA odobrila kot kontrastno sredstvo za magnetno resonančno slikanje (17, 29). Nanodelci železovega oksida izkazujejo superparamagnetne lastnosti (tj. magnetna od- zivnost v prisotnosti zunanjega magnetnega polja in ma- gnetna neodzivnost v odsotnosti zunanjega magnetnega polja), če je njih ova velikost manjša od 20 nm, in tako omogočajo magnetno vodenje dostavnega sistema do tar- čnega tkiva ter ciljano dostavo različnih učinkovin, genov in fluoroforov (17, 27). Vse navedene vrste aktivnih kom- ponent lah ko vgradimo v oblogo nanoteranostika na osnovi SPIONov (npr. oblogo iz silicijevega dioksida) (25). V tera- pevtske namene lah ko takšne nanoteranostike uporabimo tudi za doseganje magnetne h ipertermije (17). SPIONom lah ko načrtovano spreminjamo površino in tako izboljšamo njih ove fizikalno-kemijske in biološke lastnosti ali pa jih združimo z drugimi nanodostavnimi sistemi, kar razširi nji- h ovo teranostično uporabnost. Vgradimo jih lah ko na pri- mer v peptidne nanodelce z radioaktivnimi izotopi (31) ali jih združimo s kvantnimi pikami v nanodostavni sistem (26). Kvantne pike so manj pogoste v raziskavah kot SPIONi, saj njih ov toksikološki profil ni dovolj jasen in je relativno problematičen (17). Kvantne pike so nanokristali polprevodnih materialov (npr. CdTe/CdSe, InAs/ZnSe, InAs/InP/ZnSe, Cd 3 P 2 ), katerih optične lastnosti lah ko natančno prilagajamo s spreminja- njem velikosti in sestave delcev (32). Kvantne pike pred- stavljajo diagnostično komponento, saj ob osvetlitvi s svet- lobo določene valovne dolžine fluorescirajo (33). Lah ko jih obdamo z ustrezno oblogo, v katero vgradimo učinkovine, gene ali oboje h krati oz. jih vgradimo v druge nanodostavne sisteme (34). Tak primer je sočasna vgradnja fluorescenčne učinkovine doksorubicina, RNA in kvantnih pik v liposome. Takšen nanoteranostični sistem omogoča spremljanje nje- gove lokacije in vivo (na osnovi fluorescence kvantnih pik) in sočasno spremljanje sproščanja učinkovine (na osnovi fluorescence doksorubicina) (35). Za izboljšanje diagnosti- čnih lastnosti sistema lah ko vanj poleg kvantnih pik vgra- dimo še SPIONe. Kvantne pike lah ko predstavljajo tudi sa- mostojno terapevtsko komponento kot fotosenzibilizatorji v fotodinamičnem zdravljenju (18). V raziskavah pogosto proučujejo tudi nanoteranostike na osnovi nanodelcev zlata. Nanodelci zlata predstavljajo kon- trastno sredstvo za računalniško tomografijo, površinsko plazmonsko resonanco in fotoakustično slikanje (17). Za dostavo terapevtskih komponent izkoriščamo površino na- nodelcev zlata, ki je običajno spremenjena tako, da ima vezane tiolne skupine, kar omogoča vezavo različnih zdra- vilnih učinkovin (tudi genov), ki se nato v celicah izmenjajo z glutationom in tako sprostijo s površine nanodelcev (17, 26). Takšni nanodelci so stabilni, varni, iz telesa jih odstranijo makrofagi ali se izločijo z urinom in omogočajo nadaljnje spremembe površinskih lastnosti nanodostavnega sistema; njih ova slabost pa je predvsem relativno visoka cena (17). Kot terapevtska komponenta nanodelci zlata izkazujejo velik potencial predvsem kot fotosenzibilizatorji v fotodina- mičnem zdravljenju in za doseganje h ipertermije ob izpo- stavitvi bližnji infrardeči svetlobi (17, 33). Tudi nanodelci silicijevega dioksida se v raziskavah prou- čujejo kot osnova nanoteranostikov. Ti nanodelci izkazujejo veliko kapaciteto za vgradnjo ali vezavo širokega spektra učinkovin in diagnostikov (17), vanje pa lah ko vgradimo tudi druge nanomateriale, npr. SPIONe (25), nanodelce zlata (36) ali kvantne pike (37). Nanodelci silicijevega diok- sida (žargonsko tudi nanodelci silike) se po vnosu v orga- nizem izločijo iz telesa v relativno kratkem času preko ledvic in niso reaktivni niti toksični (17). Podobno kot nanodelci silicijevega dioksida se uporabljajo tudi polimerni nanodelci in polimerni miceli, ki služijo kot dostavni sistemi za različne učinkovine in kontrastna sredstva, npr. SPIONe (38), kvantne pike (26), gadolinij (26), nanodelce zlata (39). Med drugimi nanomateriali, ki jih še proučujejo za pripravo na- noteranostikov, velja omeniti še ogljikove nanocevke, ki omogočajo vgradnjo in dostavo učinkovin ter jih in vivo lah ko zaznamo s fotoakustičnim slikanjem in Ramansko spektroskopijo (17). Kljub navedenemu potencialu za upo- rabo v teranostiki pa je varnost uporabe ogljikovih nanocevk vprašljiva, saj imajo z obliko pogojeno toksičnost in se v organizmu razgrajujejo izredno počasi, njih ovi zaostanki pa lah ko vodijo tudi do dolgoročnih poškodb celic (27, 40). 196 NANOTERANOSTIKI IN NJIhOV POTENCIAL V PERSONALIZIRANI MEDICINI farm vestn 2021; 72 197 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 4 SKLEP V času, ko se obravnava bolnikov vse bolj preusmerja na področje personalizirane medicine, potekajo številne razi- skave na področju nanoteranostikov. Kjub številnim pred- nostim, ki jih obeta uporaba nanoteranostikov pred tradi- cionalnimi pristopi zdravljenja in diagnostike, ti sistemi danes (še) niso na ustrezni stopnji razvoja za preh od v kli- nično uporabo. Glavni izziv raziskav ostaja dokazovanje njih ove varnosti in biokompatibilnosti, ki sta ključna vidika za klinično uporabo nanoteranostikov. Poleg omenjenih raziskav bo v prih odnje izrednega pomena tudi razvoj na- noteranostikov v smeri, da bodo omogočali enostavno in h itro prilagajanje potrebam bolnika. Uporaba nanoterano- stikov ne bo postavila obstoječih medicinskih praks na glavo in pah nila konvencionalnih načinov zdravljenja ter diagnostike v pozabo, vsekakor pa lah ko pomeni pomem- ben korak v smeri personalizirane medicine in tako pripo- more k večji učinkovitosti, kakovosti in varnosti zdravlje- nja. 5 LITERATURA 1. Jarvis LM. The new drugs of 2018. Chem Eng News 2019; 3 (97): 32–35. 2. Victoria Rees. Summarising 2019: a year of firsts for the EMA. https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/11059 8/summarising-2019-a-year-of-firsts-for-the-ema/. Dostop: 9-4- 2021. 3. Zhong H, Chan G, Hu Y, Hu H, Ouyang D. A Comprehensive map of FDA-approved pharmaceutical products. Pharmaceutics. 2018; 10 (4): 263-281. 4. Lammers T, Aime S, Hennink WE, Storm G, Kiessling F. Theranostic nanomedicine. Acc Chem Res. 2011; 44 (10): 1029–1038. 5. Feynman RP . There’s plenty of room at the bottom. Annu Meet Am Phys Soc. 1959. 29; 1–13. 6. Kreuter J. Nanoparticles - a historical perspective. Int J Pharm. 2007; 331 (1): 1–10. 7. The European Commission: Commission recommendation of 18 October 2011 on the definition of nanomaterial (2011/696/EU). Official Journal of the European Union 2011; 275: 38-40. 8. European Medicine Agency (CHMP): Reflection paper on nanotechnology-based medicinal products for human use (EMEA/CHMP/79769/2006). 9. Prijic S, Sersa G. Magnetic nanoparticles as targeted delivery systems in oncology. Radiol Oncol. 2011; 45 (1): 1–16. 10. Kristl J. Vpliv nanotehnologije na razvoj zdravil. Farm Vestn. 2012; 63:67–72. 11. Markides H, Rotherham M, El Haj AJ. Biocompatibility and toxicity of magnetic nanoparticles in regenerative medicine. J Nanomater. 2012; 1–11. 12. Kocbek P . Novosti na področju farmacevtske nanotehnologije. Farm Vestn. 2012; 63: 75–81. 13. Mura S, Couvreur P . Nanotheranostics for personalized medicine. Adv Drug Deliv Rev. 2012; 64 (13): 1394–1416. 14. Pene F, Courtine E, Cariou A, Mira J-P . Toward theragnostics. Crit Care Med. 2009; 37 (Supplement): S50–58. 15. Chen X, Wong STC. Chapter 1 - Cancer theranostics: An introduction. In: Chen X, Wong S. Cancer Theranostics. Oxford: Academic Press; 2014: 3–8. 16. Fang C, Zhang M. Nanoparticle-based theragnostics: Integrating diagnostic and therapeutic potentials in nanomedicine. J Controlled Release. 2010; 146 (1): 2–5. 17. Xie J, Lee S, Chen X. Nanoparticle-based theranostic agents. Adv Drug Deliv Rev. 2010; 62 (11): 1064–1079. 18. Bakalova R, Ohba H, Zhelev Z, Ishikawa M, Baba Y. Quantum dots as photosensitizers? Nat Biotechnol. 2004; 22 (11): 1360–1361. 19. Janib SM, Moses AS, MacKay JA. Imaging and drug delivery using theranostic nanoparticles. Adv Drug Deliv Rev. 2010; 62 (11): 1052–1063. 20. Santra S, Kaittanis C, Grimm J, Perez JM. Drug/dye-loaded, multifunctional iron oxide nanoparticles for combined targeted cancer therapy and dual optical/magnetic resonance imaging. Small. 2009; 5 (16): 1862–1868. 21. Bardhan R, Chen W, Perez‐Torres C, Bartels M, Huschka RM, Zhao LL, et al. Nanoshells with targeted simultaneous enhancement of magnetic and optical imaging and photothermal therapeutic response. Adv Funct Mater. 2009; 19 (24): 3901–3909. 22. Park J-H, von Maltzahn G, Ruoslahti E, Bhatia SN, Sailor MJ. Micellar hybrid nanoparticles for simultaneous magnetofluorescent imaging and drug delivery. Angew Chem Int Ed Engl. 2008; 47 (38): 7284–7288. 23. Veiseh O, Sun C, Fang C, Bhattarai N, Gunn J, Kievit F, et al. Specific targeting of brain tumors with an optical/magnetic resonance imaging nanoprobe across the blood-brain barrier. Cancer Res. 2009; 69 (15): 6200–6207. 24. Choi J, Park JC, Nah H, Woo S, Oh J, Kim KM, et al. A hybrid nanoparticle probe for dual-modality positron emission tomography and magnetic resonance imaging. Angew Chem Int Ed Engl. 2008; 47 (33): 6259–6262. 25. Kralj S, Drofenik M, Makovec D. Controlled surface functionalization of silica-coated magnetic nanoparticles with terminal amino and carboxyl groups. J Nanoparticle Res. 2010; 13: 2829–2841. 26. Ho JA, Wang L-S, Chuang M-C. Nanotheranostics - a review of recent publications. Int J Nanomedicine. 2012; 7: 4679–4695. 27. Sonali, Viswanadh MK, Singh RP , Agrawal P , Mehata AK, Pawde DM, et al. Nanotheranostics: Emerging strategies for early diagnosis and therapy of brain cancer. Nanotheranostics. 2018; 2 (1): 70–86. 28. Abd Elrahman AA, Mansour FR. Targeted magnetic iron oxide nanoparticles: Preparation, functionalization and biomedical application. J Drug Deliv Sci Technol. 2019; 52: 702–712. 29. Drude N, Tienken L, Mottaghy FM. Theranostic and nanotheranostic probes in nuclear medicine. Methods. 2017; 130: 14–22. 30. Medarova Z, Pham W, Farrar C, Petkova V, Moore A. In vivo imaging of siRNA delivery and silencing in tumors. Nat Med. 2007; 13 (3): 372–377. 31. Lee H-Y, Li Z, Chen K, Hsu AR, Xu C, Xie J, et al. PET/MRI dual-modality tumor imaging using arginine-glycine-aspartic (RGD)-conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. 2008; 49 (8): 1371–1379. 32. Ranjbar-Navazi Z, Omidi Y, Eskandani M, Davaran S. Cadmium- free quantum dot-based theranostics. TrAC Trends Anal Chem. 2019; 118: 386–400. 33. Misra R, Kandoi S, Varadaraj S, Vijayalakshmi S, Nanda A, Verma RS. Nanotheranostics: A tactic for cancer stem cells prognosis and management. J Drug Deliv Sci Technol. 2020; 55: 101457. 34. Chen AA, Derfus AM, Khetani SR, Bhatia SN. Quantum dots to monitor RNAi delivery and improve gene silencing. Nucleic Acids Res. 2005; 33 (22): e190. 35. Bagalkot V, Zhang L, Levy-Nissenbaum E, Jon S, Kantoff PW, Langer R, et al. Quantum dot-aptamer conjugates for synchronous cancer imaging, therapy, and sensing of drug delivery based on bi-fluorescence resonance energy transfer. Nano Lett. 2007; 7 (10): 3065–3070. 36. Vivero-Escoto JL, Slowing II, Wu C-W, Lin VS-Y. Photoinduced intracellular controlled release drug delivery in human cells by gold-capped mesoporous silica nanosphere. J Am Chem Soc. 2009; 131 (10): 3462–3463. 37. Koole R, van Schooneveld MM, Hilhorst J, Castermans K, Cormode DP , Strijkers GJ, et al. Paramagnetic lipid-coated silica nanoparticles with a fluorescent quantum dot core: a new contrast agent platform for multimodality imaging. Bioconjug Chem. 2008; 19 (12): 2471–2479. 38. Guthi JS, Yang S-G, Huang G, Li S, Khemtong C, Kessinger CW, et al. MRI-visible micellar nanomedicine for targeted drug delivery to lung cancer cells. Mol Pharm. 2010; 7 (1): 32–40. 39. Umeda Y, Kojima C, Harada A, Horinaka H, Kono K. PEG- Attached PAMAM Dendrimers encapsulating gold nanoparticles: growing gold nanoparticles in the dendrimers for improvement of their photothermal properties. Bioconjug Chem. 2010; 21 (8): 1559–1564. 40. Jain N, Tiwari S. Biomedical application of carbon nanotubes (CNTs) in vulnerable parts of the body and its toxicity study: A state-of-the-art-review. Materials Today: Proceedings. 2021; članek v tisku – dostopno na: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221478532 1009925. 198 NANOTERANOSTIKI IN NJIhOV POTENCIAL V PERSONALIZIRANI MEDICINI farm vestn 2021; 72