Strokovni prispevek/Professional article
EOZINOFILIJA PRI BOLNIKU Z EKSTRANODALNIM LIMFOMOM T NARAVNIH UBIJALK - PRIKAZ
PRIMERA
A CASE OF EXTRANODAL NK/T-CELL LYMPHOMA PRESENTING WITH EOSINOPHILIA
Vlasta Petric1, Alenka Benkovič1, Ivana Kološa1, Mateja Horvat2, Anton Lopert3, Metka
Volavšek4, Srečko Kovačič5
1 Interni oddelek, Splošna bolnišnica Murska Sobota, Ulica dr. Vrbnjaka 6, 9000 Murska Sobota 2 Otorinolaringološki oddelek, Splošna bolnišnica Murska Sobota, Ulica dr. Vrbnjaka 6, Murska Sobota 3 Pljučni oddelek, Splošna bolnišnica Murska Sobota, Ulica dr. Vrbnjaka 6, 9000 Murska Sobota 4 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana 5 Oddelek za patologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Prispelo 2003-01-30, sprejeto 2003-03-31; ZDRAV VESTN 2003; 72: 271-3
Ključne besede: eozinofilija; ekstranodalni T limfom naravnih ubijalk (T/NU); fibroza endomiokarda
Izvleček - Izhodišča. Eozinofilija se lahko pojavi tudi pri ek-stranodalnem limfomu T naravnih ubijalk (T/NU). Če je dolgotrajna, lahko vodi v okvaro srčne mišice.
Bolniki in metode. Prikazujemo primer bolnika z eozinofili-jo, ugotovljeno devet mesecev pred postavitvijo diagnoze ek-stranodalnega limfoma T/NU grla. Bolnik je umrl zaradi srčne odpovedi 11 mesecev po prvih simptomih. Na obdukciji je bila ugotovljena fibroza endomiokarda kot posledica kronične eozinofilije.
Zaključki. Eozinofilija pri ekstranodalnem limfomu T/NU še ni bila opisana, zato menimo, da gre za redek primer. Pri bolnikih z izrazito in dolgotrajno eozinofilijo je pomembno zgodnje odkrivanje okvare srca, ki je lahko asimptomatska.
Key words: eosinophilia; extranodal NK/T-cell lymphoma; endomyocardial fibrosis
Abstract - Background. Eosinophilia can occur in extra-nodal NK/T-cell lymphoma. Chronic hypereosinophilia from any cause is associated with endomyocardial fibrosis.
Methods and material. This report includes on a patient with hypereosinophilia, which was diagnosed and investigated nine months before the diagnosis of extranodal NK/T-cell lymphoma (nasal type) of the larynx was confirmed by biopsy. He died with signs of heartfailure 11 months after the first symptoms developed. Post mortem investigation revealed endomyocardial fibrosis as a result of chronic hypereosino-philia.
Conclusions. To our knowledge eosinophilia has not previously been reported in extranodal NK/T-cell lymphoma (nasal type). Therefore, this is considered to be a rare feature of the presented case. Investigation of the heart for potential silent complications of prolonged and severe eosinophilia has to be considered at an early stage.
Uvod
Ekstranodalni limfom T naravnih ubijalk (T/NU) v zgornjih dihalih je redek v Evropi in ZDA, pogost pa v Aziji in Latinski Ameriki (1, 3, 4). Zbolevajo pogosteje moški med petdesetim in šestdesetim letom starosti (5). Običajno se pojavlja v nosni in obnosnih votlinah (1, 2, 4, 5). Povezujejo ga z Epstein-Bar-rovim virusom (EBV), saj je ta skoraj vedno navzoč v tumor-skih celicah (1, 2, 4). Eozinofilija se najpogosteje pojavlja pri preobčutljivosti za zdravila, okužbah s paraziti in atopičnih boleznih. Redkejša je pri novotvorbah krvnih organov. Izrazito zvečane vrednosti eozinofilnih granulocitov v krvi so značilnost kronične eozinofilne levkemije in idiopatičnega hiper-eozinofilnega sindroma (HES), medtem ko je pri limfoproli-ferativnih boleznih eozinofilija običajno zmerna (10). Lahko se pojavi sočasno ali več mesecev pred klinično diagnozo lim-foma (6). Nastane zaradi citokinov tumorskih celic, ki pospe-
šujejo nastajanje eozinofilcev (6-9). Dolgotrajna eozinofilija vodi do okvare različnih notranjih organov, tudi srca (10).
Prikaz primera
66-letni bolnik je bil sprejet v bolnišnico zaradi težkega požiranja in kašlja. V kliničnem statusu razen pordelega žrela ni bilo posebnosti. V krvni sliki (L: 18,0 * 109/l, Eri: 4,53 * 109/l, Hb: 147g/l, Tr: 280 * 109/l) sta izstopali levkocitoza in eozinofilija (12,0 * 109/l). Imel je zvišane vrednosti CRP (41g/l), IgE (8020 IE) in poliklonalnih IgG (23,3 g/l). Izključili smo alergije, okužbe z bakterijami, paraziti, negativne so bile serološke preiskave na prisotnost HIV in EBV. Rentgenska slika pljuč in srca je bila v mejah normale. Ultrazvočno so bili jetra, vranica in ostali organi v trebuhu normalnih velikosti. Citološki pregled kostnega mozga je pokazal zvečan delež pretežno zrelih eozinofilcev (25%).V histološki sliki kostnega mozga je bila reaktivna hiperplazija mielo-poeze z 1% blastov in brez motenega dozorevanja ali elementov kro-
Sl. 1. Tumorske okvare v supraglotisu. Figure 1. Tumor lesions of supraglottis.
nične mieloproliferativne bolezni. Eozinofilni mielociti, metamielo-citi in predvsem eozinofilni granulociti so predstavljali 30 do 40% vse celične populacije. Citogenetska preiskava ni bila narejena. Po nekaj dneh je nastopila pareza levega obraznega živca in pojavile so se bele obloge v žrelu. Zdravili smo ga simptomatsko. Čez tri mesece je ponovno prišel zaradi oblog v žrelu, tokrat je imel tudi zadebeljen po-klopec. V histološkem vzorcu spremenjene sluznice (OB 200/97) smo poleg 20 do 90% infiltracije z eozinofilci našli izključno vnetne spremembe. Dva meseca kasneje smo bolnika zdravili zaradi pljučnice. Imel je še vedno levkocitozo (20,0 x 109/l) in eozinofilijo (12,4 x 109/l). Protitelesa na sistemske bolezni veziva in ANCA so bila odsotna, prav tako serološki testi za aspergilozo. Po zdravljenju z antibiotikom se je infiltrat v desnem spodnjem pljučnem režnju povsem resorbiral. S kontrolno ultrazvočno preiskavo trebuha smo ugotovili normalno velikost in strukturo jeter, vranice in drugih organov. Zaradi splošne oslabelosti bolnika in izrazite eozinofilije smo pomislili na možnost idiopatičnega hipereozinofilnega sindroma in bolnika začeli zdraviti z metilprednizolonom 0,5 mg/kg telesne teže na dan. Število eozino-filnih granulocitov v krvi se je normaliziralo (0,37 x 109/l). Kljub temu pa je bolnik postopoma hujšal, težje dihal in požiral. V naslednjih treh mesecih so se sluznične obloge razširile v spodnje žrelo in na poklo-pec (sl. 1). Ponovna histološka preiskava zadebeljene sluznice po-klopca (OB 894/97) je nakazovala možnost eozinofilnega granuloma, Wegenerjeve granulomatoze ali Churg-Straussovega sindroma. Izsledek dva tedna kasneje ponovljene biopsije (OB 941/97) pa je bil značilen za nizkomaligni ne-Hodgkinov angiocentrični T-limfom, ki je zajemal epiglotis in desno ariepiglotično gubo (sl. 2). Med destruktivno angiocentrično rastočimi CD3+ in UHCL 1+ tumorskimi celicami je bila intenzivna infiltracija z eozinofilnimi granulociti. Z imuno-histokemijsko reakcijo smo dokazali CD3, CD4 in CD8 antigene. Manj kot 1% celic je bilo CD56 pozitivnih, kar je označevalec naravnih ubi-jalk. Podoben delež je bil pozitiven tudi z označevalcem citotoksičnih granul TIA-1, medtem ko je Granzyme-B obarval več kot 80% celic. Po novi razvrstitvi hematoloških novotvorb po SZO (16) smo uvrstili tumor med ekstranodalne limfome T/NU. EBV v histološkem vzorcu z imunohistokemijsko reakcijo in in situ hibridizacije (EBER) nismo dokazali. Zaradi ocene razširjenosti limfoma je bila ponovljena histološka preiskava kostnega mozga, v kateri razen pomnoženih eozino-filnih mielocitov, metamielocitov in predvsem granulocitov ni bilo neoplastičnih infiltratov ali elementov za kronično mieloproliferativ-no bolezen. Bolnik je bil obsevan. Mesec dni po obsevanju je bil zaradi oslabelosti ponovno sprejet v bolnišnico in je nenadoma umrl zaradi akutnega kardiogenega pljučnega edema. Z obdukcijo smo ugotovili pljučni edem in zmerno dilatirano srce, sicer pa makroskopsko normalne jetra, vranico in bezgavke. S histološko preiskavo epigloti-sa smo izključili, da bi šlo za recidiv tumorja, v srcu pa smo dokazali fibrozo endomiokarda. Od prvih simptomov do smrti je minilo enajst mesecev.
Razpravljanje
Limfom T naravnih ubijalk se značilno pojavlja v nosu, obnosnih votlinah, v ustih in redko v grlu. Opisani so tudi primeri na koži, v mehkih tkivih, prebavni cevi in testisu (1, 2, 4, 5). Splošni simptomi, kot so vročina, nočno potenje, slabost, izguba teka in disfagija se običajno pojavijo pred lokalnimi simpto-
Sl. 2. Nizkomaligni ne-HodgkinovNU/Tcelični limfom: tumorske celice z intenzivno eozinofilno infiltracijo.
Figure 2. Low grade non-Hodgkin NU/T cell lymphoma: tumor cells with intense eosinophilic infiltration.
mi, katerih vzrok sta edem in nekroza (1). Naš bolnik je imel splošne in lokalne simptome. Je oslabel, težko je požiral, imel je nekrotične obloge na otekli sluznici žrela in epiglotisa. Histološke spremembe v vzorcih prvih dveh biopsij so bile neznačilne. Diagnozo smo potrdili šele s tretjo biopsijo devet mesecev po prvih simptomih. Tak časovni presledek po podatkih iz literature za limfom T/NU ni neobičajen, od prvih simptomov do postavitve diagnoze mine v povprečju 7,4 meseca (11). Pogosto v začetku v histološki sliki prevladujejo nekroza, vnetje in mikroorganizmi in šele s ponovnimi biopsijami odkrijemo tipične tumorske celice (1). Etiološko ga povezujejo z EBV, saj so ga dokazali v tumorskih celicah v 71 do 100% primerov (1, 4, 18, 19). Primer našega bolnika sodi torej med redke, kjer s standardnimi preiskavami krvi in histološkega vzorca tumorja okužba z EBV ni bila dokazana. Izrazito zvečanje števila eozinofilcev v krvi je značilno za alergične bolezni in okužbe s paraziti ter za nekatere sistemske bolezni veziva (6, 8, 10, 12, 13), ki smo jih pri našem bolniku izključili. Primarna kronična eozinofilna levkemija je redka bolezen, pri kateri se poleg močno izražene eozinofilije pojavljajo še anemija, trombocitopenija, hepatomegalija, sple-nomegalija in zvečan delež blastov v kostnem mozgu. Ima značilne citogenetične lastnosti, kot so t(8;13)(p11;q12) in druge. Lahko preide v sekundarni T-limfom (10, 17). Citogenetič-na preiskava pri našem bolniku res ni bila narejena, vendar razen eozinofilije tudi ni imel nobenega od naštetih kliničnih znakov te bolezni. Pri idiopatičnem hipereozinofilnem sindromu (HES) poraste število eozinofilnih granulocitov v krvi od 1,5 x 109/l pa tudi do 100 * 109/l. Bolezen spremljajo hujša-nje, slabost, vročina, nočno potenje, anemija, pospešena sedi-mentacija eritrocitov, zvečana protitelesa IgE in gamaglobuli-ni v serumu, povečana jetra in vranica, pljučni infiltrati, znaki okvare srca, kot so aritmije, srčno popuščanje in nevrološki znaki, kot so pareze, delirij, motnje govora in vida, koma. V kostnem mozgu so pomnoženi pretežno zreli eozinofilni gra-nulociti (10). Diagnozo podpremo z izključitvijo vseh možnih vzrokov za eozinofilijo. Lahko sčasoma preide v mieloprolife-rativno bolezen ali v limfom (10, 17). V prid diagnoze idiopa-tičnega HES pri našem bolniku so poleg stopnje eozinofilije bili še zvečani IgE in hipergamaglobulinemija, histološki izvid kostnega mozga, odpoved srca zaradi okvare srčne mišice in Bellova pareza. Ni pa imel povečanih jeter ali vranice. Pljučni infiltrat je bil najverjetneje bakterijske etiologije, saj se je re-
sorbiral zgolj po antibiotičnem zdravljenju. Skoraj identične splošne simptome lahko pripišemo tako HES kot limfomu T/ NU. Glede na stopnjo eozinofilije in časovno zamudo devetih mesecev do postavitve diagnoze limfoma bi bilo mogoče sklepati, da je primarno šlo za idiopatični HES, ki se je naknadno razvil v limfom, ali manj verjetno, da sta bolezni potekali vzporedno in med seboj nista bili povezani. Vendar smo mnenja, da je v primeru našega bolnika bilo zvečano število eozinofil-nih granulocitov sekundarno zaradi limfoma, saj smo hkrati z eozinofilijo ves čas ugotavljali patološko dogajanje v sluznici žrela oziroma nastajanje tumorja, ki ga eozinofilija lahko spremlja. Eozinofilija pri limfoproliferativnih boleznih je sorazmerno pogosta (6, 10). Opisana je pri 10-12% bolnikov s perifernimi T-celičnimi limfomi (13). Nastane zaradi citoki-nov IL3, IL4, IL5, IL6 in granulocitnih makrofagnih kolonij sti-mulirajočega rastnega faktorja, ki se sproščajo iz tumorskih celic in pospešujejo nastajanje eozinofilnih granulocitov (69). Pojavi se lahko več mesecev pred postavitvijo diagnoze limfom (6). Običajno je zmerna 1,5 do 5 x 109/l (10). Naš bolnik je imel vrednosti do 12,4 x 109/l, kar nas je usmerjalo v odkrivanje drugih vzrokov, vendar smo v literaturi zasledili opisane primere T-limfomov, pri katerih so bile vrednosti eozinofilnih granulocitov v krvi od 7,5 do 11 oziroma celo do 75 x 109/l (6-8). Nismo pa zasledili nobenega opisa limfoma T/NU s tako pomnoženimi eozinofilnimi granulociti v krvi, kot so bili pri našem bolniku.
Kronična eozinofilija zaradi katerega koli vzroka je povezana z nastankom fibroze endomiokarda (10). Kationski proteini, peroksidaza in nevrotoksini, ki jih izločajo eozinofilci, poškodujejo miokardne celice (7, 10). Lahko je bolnik brez simptomov, kot je bil naš, ali ima simptome napredujočega srčnega popuščanja in aritmij (7, 10, 15). Ugotavljali so jo pri 75% bolnikov s hipereozinofilnim sindromom (7). Ni pa podatkov o incidenci eozinofilne okvare endomiokarda pri bolnikih s T-limfomi. J. J. Monsuez (7) je s sodelavci opisal samo dva primera eozinofilne endomiokardne fibroze med 200 bolniki z ne-Hodgkinovimi limfomi v štirih letih. To je torej redek zaplet malignih limfomov, bolnik je lahko brez simptomov, dokler ni prepozno. Za zgodnje odkrivanje okvare srca priporočajo ehokardiografijo in magnetno resonanco (7). Glukokortikoidi z zaviranjem transkripcije številnih genov za vnetne mediatorje najučinkoviteje zmanjšujejo število eozi-nofilcev v krvi (12, 14). Učinek smo opažali tudi pri našem bolniku, vendar je očitno eozinofilija trajala dovolj dolgo, da je nastala okvara srčne mišice, zaradi katere je bolnik umrl. Pred tem ni imel nobenih kliničnih znakov srčne bolezni. Po smrti smo ugotavljali okvarjeno in razširjeno srce. Histološka preiskava srca je odkrila fibrozo endomiokarda.
Zaključki
V primeru dolgotrajne eozinofilije moramo pomisliti tudi na limfoproliferativno bolezen. Izrazito zvečano število eozino-
filnih granulocitov v krvi za limfome ni značilno in je poleg običajnih najpogostejših vzrokov pomembno izključiti sicer redko primarno kronično eozinofilno levkemijo, ki se lahko razvije v sekundarni T-limfom. Pri izraziti eozinofiliji je vedno tudi možnost idiopatičnega HES. Razmejitev idiopatičnega HES od sekundarne eozinofilije kot posledice krvne neopla-zme zaradi nekaterih kliničnih značilnosti ni vedno enostavna. Izrazita eozinofilija do sedaj še ni bila opisana pri limfomu T/NU. Limfom T/NU v grlu je redek. Za potrditev diagnoze so potrebne ponovne biopsije. Kronična eozinofilija lahko povzroča fibrozo endomiokarda. Odkrivanje okvare srca je pri teh bolnikih pomembno, saj je lahko vzrok za nenadno smrt, ker lahko ne povzroča simptomov.
Literatura
1.	Lee PY, Freeman NJ, Khorsand J et al. Angiocentric T-cell lymphoma presenting as lethal midline granuloma. International J Dermatol 1997; 36: 419-27.
2.	Thorp MA, Langman G, Sellars SL. Angiocentric T-cell lymphoma: an extensive lesion involving the posterior tongue, hypopharynx and supraglotis. J Laryngol Otol 1999; 113: 263-5.
3.	Aviles A, Diaz NR, Neri N et al. Angiocentric nasal T/natural killer cell lymphoma: a single centre study of prognostic factors in 108 patients. Clin Lab Haem 2000; 22: 215-20.
4.	Isoda K, Mizutani H, Nishiguci T et al. EB virus - related angiocentric T-cell lymphoma. Int J Derma 1998; 37: 37-51.
5.	Wenig BM. Atlas of head and neck pathology. Philadelphia: Saunders 1993: 72-4.
6.	Murata K, Yamada Y, Kamihira S et al. Frequency of eosinophilia in adult T-cell leukemia/lymphoma. Cancer 1992; 69: 966-71.
7.	Monsuez JJ, Kerviler E, Barboteu M et al. Non-Hodgkin's lymphoma related eosinophilic endomyocardial disease. Euro Heart J 1994; 15: 1423-7.
8.	Dargent JL, Jacobovitz D, Pradier O et al. A case of pleomorphic T-cell lymphoma with high content of reactive histiocytes presented with hyper-eosinophilia. Path Res Pract 1995; 191: 463-8.
9.	Zenone T, Feldman P, Malcus C et al. Indolent course of a patient with hypereosinophilic syndrome associated with clonal T-cell proliferation. Am J Med 1999; 107: 509-11.
10.	Beutler E, Lichtman MA, Coller BS et al. Williams Haematology. Sixth edition. New York: The Mcgraw-Hill Companies, 2001: 844-50.
11.	Mosqueda-Taylor A, Meneses-Garcia A, Zarate-Osorno A et al. Angiocentric lymphomas of the palate: clinico-pathological consideration in 12 cases. J Oral Pathol Med 1997; 26: 93-7.
12.	Rothenberg ME. Eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338: 1592-600.
13.	Bain BJ. Eosinophilia - Idiopathic or not? N Engl J Med 1999; 341: 1141-3.
14.	Schleimer RP, Bocher BS. The effects of glucocorticoids on human eosino-phils. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: 1202-13.
15.	Greer JP, York JC, Cousar JB et al. Peripheral T-cell lymphoma: a clinico-pathologic study of 42 cases. J Clin Oncol 1984; 2: 788-98.
16.	Chan JKC, Jaffe ES, Ralfkiaer E. Extranodal NU/T-cell lymphoma, nasal type. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW eds. Geneva: World Health Organisation, 2001.
17.	Bain BJ. Hypereosinophilia. Curr Opin Hematology 2000; 7: 21-5.
18.	Davidson SP, Haberman TM, Strickler JG, DeRemee RA, Earle JD, McDonald TJ. Nasal and nasopharyngeal angiocentric T-cell lymphomas. Laryngoscope 1996; 106: 139-43.
19.	O'Leary G, Kennedy SM. Association of Epstein-Barr virus with sinonasal angiocentric T cell lymphoma. J Clin Pathol 1995; 48: 946-9.