KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 NOVEMBRA 1937.
PATENTNI SPIS ' BR. 15596
I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemačka.
Postupak za spravljanje jedinjenja tiacoliuma.
Prijava od 9 januara 1937.	Važi od 1 juna 1937.
Naznačeno pravo prvenstva od 28 januara 1936 (Nemačka).
Nadeno je, da se može spravljanjem jedinjenja, u kojirna je pirimidinsko jez-gro kvaternarno vezano pomoču alifatič-nog mosta sa tiacolnim prstenem, dospeti do produkata, koji su u pogledu na njihovo antineuritično dejstvo vrlo skupo-ceni. U novim jedinjenjima mogu biti sa-držani dalji supstituenti, na pr. alki!-, hi-droksil-, merkapto- i amino-grupe. Kao naročito korisno ispostavilo se prisustvo jedne amino grupe u pirimidinskom pr-stenu u o-položaju prema alifatičnom mostu i jedne alkil-grupe i jedne oksialkil-grupe odn. esterovane oksialkil-grupe u tiacolnom prstenu.
Spravljanje se vrši na pr. na ta j način, što se tiacoli dejstvom halogenalkil-pirimidina čine kvaternarnim. Halogenal-kilpirimidinima su po vrednosti jednaka jedinjenja alkilpirimidina, koja umesto a-toma halogena sadrže na alkilnom ostat-ku drugu sposobnu za reakciju esternu grupu, na pr. grupu estera sulfonske ki-seline.
Do istih jedinjenja dolazi se, ako se reakcija postepeno provodi, tako, da se tracoli učine kvaternernim dejstvom halo-genalkilima substituisanih ß-diketona ili estera ß-ketokarbonskih kiselina i u tako nastalim jedinjenjima na po sebi uobiča-jeni način pusti da nastaje pirimidinski prsten dejstvom od karbamida, tiokarba-mida ili njihovih derivata.
Do novih jedinjenja može se i na taj način doči, što se u N-pirimidilalkil-tio-amidima ili tiokarbamidima dejstvom jedinjenja «-halogenkarbonila ili njihovih
derivata pusti da nastaje kvaternarni tia-colni prsten.
Tako se dobijaju na pr. u vodi lako rastvorljive bezbojne soli 3-(4’-metil-6’-amino-pirimidil-5’-metil)-4-metil-5-oksietih, odn. 5-aciloksetil-tiacoliuma, ako se uz zagrevanje približno molekularnih količina 4-metil-5-halogenmetil-6-acilaminopiri-midina dejstvuje na 4-metil-5-oksietiltia-col ili na njegov kiselinski ester i acilna grupa se odvaja pomoču obrade razrede-nim kiselinama uz slabo zagrevanje.
Primer 1.
5. g 2-metil-4-amino-6-brommetilpiri-midina se rastvara zajedno sa 3,5 g 4-me-til-5-oksietiltiacola u 20 cmI. * 3 benzilalko-hola i kuva se 1 minut. Posle hladenja ta-loži se etrom i odvaja se od taloženog ulja. Ulje se prima u alkohol. Kod oprez-nog dodatka etera, odvajaju se kristali od N - (2’-metil-4’-arninopirinhdil-6’ - metil)-4-metil-5-‘oksietiltiacoliumbromida. Posle prekristalizaciie iz alkohol-etera tope se na 184°.
Na odgovarajuči način dobija se N-(2’- inetil-'4’-aniino-pirimidil-6’-metil)-4-me-til-5-oksietil-tiacoliumhlorid, ako se polazi od 2-metil-4-amino-6-hlormetil-pinmidina. Ovo je kristalna bela substanca od F. 220° (tač. topij.).
Primer 2.
12,3 g 2-amino-4,6-dimetilpirimidina dodaie se pri 80—90° 16 g broma u 30
Din. 5.—
cm3 ledenog sirćeta, koji odmah gubi boju. Izdvojeni 2-amino-4-brommetil-6-m-■ tilpirimidin-hidrobromid je bezbojna substanca, koja jako nadražuje na kihanje. O.va se rastvara u vodi, preliva eterom i dodaje se njo j uz jako hladenje kalijev karbonat do alkalne reakcije. Zatim se odmah mucka sa etrom i suši kratko vreme preko usijanog kalijevog karbonata, filtrira i doda se njoj 15 g 4-metil-5-oksi-eti-l-tiacola. Sada se eter ispari i ostatak kratko vreme zagreva na 100°, pri torne nastupa reakcija. Masa postane gusta i 'očvrščava pri hladenju. Rastvara se u vru-ćem alkoholu i ostavlja se da se hladi. Pri torne se taloži bromid 4-metil-5-oksietil-N-(2’-amino-6’-metil-pirimidil-4’-metil)-tia-coliuma u kristalima oblika štapića, sa tač. topljenja od 247".
Primer 3.
20 g 2 metil-d-oksi-O-hlormetil-piri-midina zagreva se 10 minuta na 120° sa 20 g 4-men!-b oksietiltiacoia. Reakciona mešavina rastvara se u metilalkoholu i taloži se sa etrom. Taloženo se ulje očvr-šnjava usled obrade sa toplim etilalkoho-lom u kristalnem obliku. Pri prekristali-savanju iz alkohola-etera dobivaju se beli kristali sa tač. topljenja od 236". Ovi pret-stavljaju hlorid N-(2’-metil-4’-oksip:rim:dil-6’-metil)-4-imetil-5-oksietil-tiacoliuma.
Odgovarajuče 4’-merkapto-jedinjenje dobiva se u obliku bezbojnog kristalnog praška, rastvorljivog u vodi, koji se ras-pada pri zagrevanju iznad 200", ako se umesto 20 g 2-metil-4-oksi-6-hlormetilpi-rimidina upotrebi 20 g 2-metil-4-merkapto-,6-hlormetilpirimidina, a u ostalom postu-pa se na isti način.
Primer 4.
50 g 4-amino-5-brommetil-6-metilpiri-midin-hidrobromida zagrava se sa 100 g
4-	metil-5-oksietiltiacola 30 minuta na vo-denom kupatilu. Po hladenju meša se kristalno očvrsnuta rastopina sa etrom, tečnost se odsisa i naknadno rastopina pere sa dosta etera. Sadržina filtera se prekri-stališe iz metanola. Tako se dobiva N-(4’-
amino-6’-metil-pirimidil-5’-metil)-4-metil-
5-	oksietiltiacoliumbromid-hidrobromida u belim kristalima sa tač. topljenja od 251" (uz raspadanje).
Hlorid-hidrohlorid ovog jedinjenja topi se kod 243° (uz raspadanje), pikrolo-nat kod 216" fuz raspadanje).
Primer 5.
5 g 4-metil-5-oksietiltiacola zagreva se 1/2 sata na 140—150" sa 5 g 2,4-di-amino-6-metil-5-ß-brometilpirimidin-hidro-bromida i rastopina se prekristališe iz vo-denog alkohola. Tako se dobiva hidro-bromid N-(2,4’-diamino-6’-metilpirimidil-5’-etil)-4-metil-5-oksietiltiacoliumbromida u bezbojnim u vodi lako rastvorljivim kristalima.
Kao polazna supstanca primenjeni 2,4-dkmino-6-metil-5-brometilpirimidin-hidrobromid dobiva se kondenzacijom karbamida sa cr-acetobutirolaktonom, u prisustvu etilata u 2,4-dioksi-6-metil-5-oksietilpirimidin, pretvaranjem ovog jedinjenja sa fosforoksihloridom u 2,4-dihlor-
6-metil-5- ß -hloretilpirimidin tač. ključ. 136", F. 85’), zamenom halogenskih atoma pomoču alkoholičnog amonijaka amino-grupama, pretvaranjem grupe aminoetila u 5-položaju u oksietilgrupu i pomoču izračunate količine natrijevog nitrita u ki-selom rastvoru i obradom dobivenog 2,4-diamino-6-metil-5 - oksetilpirimidina sa bromovodonikom u ledenom sirčetu.
Patentni zahtevi:
1.	) Postupak za spravljanje jedinjenja tiacoliuma, naznačen time, što se tiacoli čine kvaternarnim, dejstvom halogenalkil-pirimidina ili takvih jedinjenja alkilpiri-midina, koja umesto halogena noše kakav drugi esterni ostatak sposoban za reakciji!.
2.	) Izmena postupka po zahtevu 1, na-naznačen time, što se tiacoli čine kvaternarnim dejstvom substituiranih halogenal-kilom ß-diketona ili e&tera ß-ketokarbon-skih kiselina, te što se u tako dobivenim jedinjenjima dejstvom karbamida, tiokar-bamida ili njihovih derivata stvara pirimi-dinski prsten na sam sebi poznat način.
Izmena postupka po zahtevu 1, naznačena time, što se u N- pirimidilalkil-tio-amidima ili- tiokarbamidima stvara kva-ternarni tiacolni prsten dejstvom jedinjenja cr-halogen-karboniia ili njihovih derivata.
4.) Oblik izvodenja postupka po zah-tevima 1-3, naznačen time, što se odgova-rajučim izborom polaznih materija sprav-Ijaju soli N- (pirimidil-5‘ -metil) -4- metil-5-oksietil-(odn, 5-aciloksietil) -tiacoliuma, koje kao dalji substituenti u pirimidins-kom jezgru sadrže još najmanje jednu a-minogrupu u 4’-odn. 6’-položaju.