Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 60 Povezava med okužbo s HPV in žleznim rakom materničnega vratu – sprememba v bremenu bolezni pri cepljenih proti HPV Maja Pakiž Oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, Maribor Uvod Žlezni rak materničnega vratu (RMV) predstavlja pri- bližno eno petino RMV. Čeprav se je incidenca vseh RMV od uvedbe citološkega presejanja v 50. in 60. letih prejšnjega stoletja ves čas manjšala v razvitih državah in pri nas, pa se je incidenca žleznega RMV počasi večala (1, 2, 3). Z uvedbo citološkega preseja- nja se je v tem času povečala incidenca predrakavih sprememb (CIN3 in adenokarcinoma in situ-AIS), kar je pričakovano, saj se jih s presejanjem več odkrije, njihova odstranitev pred maligno alteracijo pa posle- dično pomeni manjšanje incidence invazivnega RMV (4, 5, 6, 7, 8). Etiopatogeneza žleznih sprememb Tako ploščatocelični kot žlezni RMV in predrakave spremembe nastanejo najpogosteje na stičišču plo- ščatega in žleznega epitelija transformacijske cone. Žlezne predrakave spremembe (AIS), imajo dodatno lastnost, da se premikajo navzgor po žleznem epite- liju cervikalnega kanala in da se pogosteje pojavljajo v več med seboj ločenih žariščih (9). To pomeni, da so nam spremembe težko ali celo nedosegljive s standardnimi diagnostičnimi metodami (citološki bris materničnega vratu, kolposkopija). Citološki bris materničnega vratu je manj občutljiv in manj učinko- vit za zaznavo žleznih sprememb (v primerjavi s plo- ščatoceličnimi), kolposkopsko je cervikalni kanal težje dostopen. Žlezne spremembe celic maternič- nega vratu zato pogosteje spregledamo, kar 30 do 60 % AIS se najde naključno ob spremljanju ploščatoce- ličnih lezij. Velja, da invazivni žlezni rak pogosteje od- krijemo v višjem stadiju bolezni kot ploščatocelič- nega (10, 11, 12). V strokovni literaturi je tudi manj podatkov o AIS, ker se te spremembe pogosto poro- čajo in proučujejo ''skrito'' skupaj s CIN3. Tako kot za ploščatocelične predrakave spremembe in invazivni RMV, so tudi za nastanek AIS in invaziv- nega žleznega RMV odgovorni nevarnejši HPV (12). Prisotni so praktično v vseh AIS. Tako v svetu kot pri nas je okoli 70 % rakov materničnega vratu in predra- kavih sprememb povezanih z nevarnejšimi HPV 16 in 18 (12, 13, 14, 15, 16, 17, 18). HPV virusi so glede na stabilni gen L1 razdeljeni v 5 rodov. Alfa rod je pove- zan z raki na sluznicah. Večina nevarnejših HPV, po- vezanih z rakom materničnega vratu, pripadajo alfa- 7 rodu (HPV 18, 39, 45, 59) ter alfa-9 rodu (HPV 16, 31, 33, 35, 53, 58). Tako v CIN kot v AIS je najpogo- stejši povzročitelj HPV 16 (okoli 55-60%). Pri ostalih AIS, približno 45 %, pa se pojavljajo HPV 18 in ostali alfa-7 HPV, za razliko od CIN3, kjer se alfa-7 HPV po- Povzetek Žlezni rak materničnega vratu predstavlja eno petino rakov materničnega vratu. Za razliko od plošča- toceličnega, se je incidenca žleznega RMV po uvedbi citološkega presejanja povečala. Predrakava spre- memba in žlezni RMV nastaneta v transformacijski coni, se pa žlezne spremembe pojavljajo visoko v cervikalnem kanalu in v več žariščih, zato je njihovo odkrivanje težje in kasnejše, kot to velja za plošča- tocelične lezije. Nastanek žleznih predrakavih sprememb in invazivnega raka je prav tako povezan z nevarnejšimi HPV. HPV 16 povzroča nekaj več kot polovico žleznih RMV, pri ostalih pa za razliko od ploščatoceličnih lezij prednjačijo HPV 18 in 45. Najnovejše populacijske raziskave potrjujejo, da se in- cidenca predrakavih sprememb in invazivnega RMV po uvedbi cepljenja proti nevarnejšim HPV manjša tudi pri žleznih spremembah. Potrebno bo intenzivno spodbujanje k cepljenju na populacijski ravni in pri posameznikih, če želimo, da bo v prihodnosti mogoča eliminacija RMV. Ključne besede: AIS, žlezni RMV, presejanje, cepljenje proti HPV Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 61 javljajo le pri okoli 12 % lezij (19, 20). Analiza 10-let- nega preživetja pri raku materničnega vratu je poka- zala, da je prognoza invazivnih rakov, povzročenih s HPV iz skupine alfa-7, slabša kot iz skupine alfa-9 (21). To se sklada s podatkom, da je prognoza žleznih rakov materničnega vratu slabša, vendar težko opre- delimo, ali je to samo zaradi odkritja v bolj napredo- vali obliki ali zaradi hitrejše onkogeneze. Raziskave o povezavi cepljenja proti HPV in žleznimi spremembami materničnega vratu Leta 2006 je bilo uvedeno cepljenje proti nevarnej- šima HPV 16 in 18. Sledila je uvedba devet valent- nega cepiva (2015), ki poleg HPV 16 in 18 dodatno vsebuje antigene HPV 31, 33, 45, 52, 58, ter manj ne- varna HPV 6 in 11. Cepljenje je bilo različno sprejeto in različno intenzivno uvedeno po celem svetu. Naj- višjo stopnjo precepljenosti so uspeli doseči v Avstra- liji (93,7 %) (22), v Evropi prednjačijo Portugalska (84 %), Velika Britanija (80 %) in Danska (79 %) (23), visok odstotek (69 %) dosegajo tudi v ZDA (24). Incidenca predrakavih sprememb se je najbolj zmanjšala v Avstraliji, kjer imajo s cepljenjem tudi največ izku- šenj. Letos je bila izvedena in v reviji Lancet objav- ljena najobsežnejša meta-analiza podatkov o vplivu cepljenja na okužbo s HPV, incidenco anogenitalnih bradavic in CIN2/CIN3 (25). Zajela je podatke o pri- bližno 60 milijonih posameznikov iz 14 razvitih držav, objavljenih v 65 člankih. Analiza je potrdila izrazito zmanjšanje prevalence okužb s HPV (za okoli 70-80 %) in incidence CIN2/CIN3 (za 30 do 50 %; večji od- stotek med mlajšimi preiskovankami). Če povza- memo, so v znanstveni literaturi na voljo izvrstni po- datki, ki potrjujejo učinkovitost in varnost cepiv za preprečevanje okužb z najpogostejšimi nevarnejšimi HPV in s tem predrakavih sprememb materničnega vratu. Poleg manjše incidence RMV, ki smo jo dosegli s citološkim presejanjem, lahko po uvedbi cepljenja proti HPV pričakujemo tudi manjšo incidenco žleznih predrakavih sprememb in s tem manj zdravljenja žensk v rodni dobi (25). Glede na to, da je etiopatogeneza CIN in AIS po- dobna, najpogostejši nevarnejši HPV, ki ju povzro- čajo, pa so zajeti v vseh cepivih, lahko pričakujemo tudi manjšanje incidence AIS in žleznega RMV. Letos je bila objavljena največja analiza v ZDA do da- nes, ki se je osredotočila na učinek cepljenja na inci- denco žleznih predrakavih sprememb (20). Gre za analizo populacijskih podatkov, ki so jih pridobili iz ci- topatoloških laboratorijev na petih lokacijah v ZDA. Poleg pregleda dokumentacije so centralno ponovno naredili patološki pregled lezij in HPV tipizacijo. Razi- skava je zajela ženske, starejše od 18 let. Analiza je najprej potrdila že znano dejstvo, da se AIS odkrije praviloma pri starejših ženskah (povprečna starost 37 let za razliko od CIN3, kjer je bila 31 let) in da je HPV 16 najpogosteje v AIS in CIN3, medtem ko pri AIS nato sledi pretežno HPV 18. Eden od najpomembnej- ših zaključkov raziskave je bil, da so pri 21–24 let sta- rih preiskovankah v letih 2010–2015 ugotavljali izra- zit padec incidence AIS, kar je najverjetneje posledica cepljenja, uvedenega v ZDA leta 2006. V starostni skupini 30-39 let pa so v istem obdobju (2012–2015) ugotavljali porast AIS. Podobno so ugo- tavljali tudi Nizozemci (26). Rezultat je najverjetneje povezan s širjenjem HPV testiranja v presejanju. Pre- vladuje mnenje, da lahko s presejanjem s testom HPV zajamemo več sprememb žleznih celic kot s ci- tološkim presejanjem. Presejanje s testom HPV po- teka v ZDA od leta 2004 (20). Zaključek Cepljenje proti nevarnejšim HPV je ukrep, s katerim lahko po do sedaj znanih podatkih pričakujemo, da se bo incidenca tako AIS kot žleznega RMV, ki se je večala po uvedbi citološkega presejanja, začela manjšati. V S l o v e n i j i i m a m o u v e d e n o brezplačno cepljenje deklic v 6. razredu OŠ od šolskega leta 2009/2010 , ki pa ni obvezno. Na žalost imamo rela- tivno nizko precepljenost, v šolskem letu 2017/2018, znašala je 49,8 % (27). Pozitivno pa izstopajo koroške občine z 80 % precepljenostjo, ki nam morajo biti za zgled in spodbudo, da na državni ravni začnemo sle- diti uspehom Avstralije, ki bo verjetno prva država na svetu, v kateri ne bo tistih RMV, ki jih povzročajo naj- pogostejši tipi HPV. Literatura 1. Grizzle WE, Srivastava S, Manne U. The biology of in- cipient, pre-invasive or intraepithelial neoplasia. Sri- vastava S, Grizzle WE, editors. Cancer Biomarkers. 2011 Oct 26;9(1–6):21–39. 2. Adegoke O, Kulasingam S, Virnig B. Cervical Cancer Trends in the United States: A 35-Year Population- Based Analysis. Journal of Women’s Health. 2012 Oct;21(10):1031–7. 3. European Cancer Information System [Internet]. [ci- ted 2019 Oct 18]. Available from: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer. 4. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, Jarm K, Ivanus U, Zagar T. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol 2017; 51(1): 47- 55. doi:10.1515/raon-2017-0008. Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 62 5. Silver MI, Schiffman M, Fetterman B. The population impact of human papillomavirus/cytology cervical cotesting at 3-year intervals:reduced cervical cancer risk and decreased yield of precancer per screen. Cancer 2016;122:3682–6. 6. Miller JW, Royalty J, Henley J. Breast and cervical cancers diagnosed and stage at diagnosis among women served through the National Breast and cer- vical cancer ealry detection program. Cancer Causes Control 2015;26:741–7. 7. Andrae B, Kemetli L, Sparen P. Screening-preven- table cervical cancer risks: evidence from a nati- onwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008;100:622–9. 8. Takač I, Uršič-Vrščaj M, Repše-Fokter A, Kodrič T, Ra- kar S, Možina A, et al. Clinicopathological characteri- stics of cervical cancer between 2003 and 2005, after the introduction of a national cancer screening pro- gram in Slovenia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2008 Sep;140(1):82–9. 9. Polterauer S, Reinthaller A, Horvat R. Cervical adeno- carcinoma in situ: update and management. Curr Ob- stet Gynecol Rep 2013;2:86–93. 10. Munro A, Codde J, Spilsbury K. Risk of persistent and reccurent cervical neoplasia following incidentally detected adenocarcinoma in situ. Am J Obstet Gyne- col 2017;216:272–7. 11. Loureiro J, Olivia E. The spectrum of cervical glandu- lar neoplasia and issues in differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2014;138:453–83. 12. Ault KA, Joura EA, Kjaer SK. Adenocarcinoma in situ and associated human papillomavirus type distrubu- tion observed in two clinical trials of a quadrivalent human papillomavirus vaccine. Int J Cancer 2011;128:1344–53. 13. Castellsauge, Ault KA, Bosch FX. Human papillomavi- rus detection in cervical neoplasia attributed to 12 high-risk human papillomavirus genotypes by region. Papillomavirus Res 2016;2:61–9. 14. Joste NE, Ronnet BM, Hunt WC. Human papillomavi- rus genitype-specific prevalence across the conti- nuum of cervical neoplasia and cancer. Cancer Epi- demiol Biomarkers Prev 2014;24:230–40. 15. Hairi S, Unger ER, Powell SE. Human papillomavirus genotypes in high-grade cervical lesions in the Uni- ted States. J Infect Dis 2012;206:1878–86. 16. Kovanda A, Juvan U, Sterbenc A, Kocjan BJ, Seme K, Jancar N, et al. Pre -vaccination distribution of human papillomavirus (HPV) genotypes in women with cer- vical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN 3) lesions in Slovenia. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2009 Jun;18(2):47–52. 17. Jančar N, Kocjan BJ, Poljak M, Lunar MM, Bokal EV. Distribution of human papillomavirus genotypes in women with cervical cancer in Slovenia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproduc- tive Biology. 2009 Aug;145(2):184–8. 18. Učakar V, Poljak M, Klavs I. Pre-vaccination preva- lence and distribution of high-risk human papillo- mavirus (HPV) types in Slovenian women: A cervical cancer screening based study. Vaccine. 2012 Jan;30(2):116–20. 19. Clifford G, Franceschi S. Members of the human pa- pillomavirus type 18 family (alpha-7 species) share a common association with adenocarcinoma of the cervix. Int J Cancer 2008;122:1684–5. 20. Cleveland AA, Gargano JW, Patk IU, Griffin MR, Nic- cola LM, Powell M, et al. Cervical adenocarcinoma in situ: Human papillomavirus types and incidence trends in five states, 2008-2015; Int J Cancer 2019:doi 10.1002/ijc.32340. 21. Kaliff M, Sorbe B, Mordhorst LB, Helenius G, Karlsson MG, Lillsunde-Larsson G. Findings of multi- ple HPV genotypes in cervical carcinoma are associa- ted with poor cancer-specific survival in a Swedish cohort of cervical cancer primarily treated with radi- otherapy. Oncotarget 2018 Apr 10;9(27):18786- 18796. 22. H u l l B , H e n d r y A , D e y A , B e a r d F , B r o t h e r t o n J , McIntyre P. Annual Immunisation Coverage Report 2016. Commun Dis Intell (2018). 2019 Sep 16;43. 23. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of HPV vaccines in EU countries – an update. Stockholm: ECDC; 2012. 24. Walker TY, Elam-Evans LD, Yenkey D. National, regi- onal, state, adn selected local area vaccination cove- rage among adolescents aged 13-17 years – United States, 2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:909–17. 25. Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M, Ali H, Boily M-C, et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2019 Aug;394(10197):497–509. 26. Van der Host J, Siebers AG, Bulten J. Increasing inci- dence of invasive and in-situ cervical adenocarci- noma in The Netherlands during 2004-2013. Cancer Med 2017;6:416–23. 27. Precepljenost deklic, ki obiskujejo 6. razred OŠ | www.nijz.si [Internet]. [cited 2019 Apr 7]. Available from: http://www.nijz.si/sl/precepljenost-deklic-ki- obiskujejo-6-razred-os.