Biološka zdravila in okužbe
BioLogicaLs and infections
Janez Tomažič
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
Izr. prof. dr. Janez Tomažič, dr. med. klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana janez.tomazic@kcLj.si
Ključne besede:
biološka zdravila, okužbe
Key words:
biologicals, infections
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2010; 79: 726-34
Prispelo: 6. apr. 2010, Sprejeto: 27. juL. 2010
Izvleček
Ker se biološka zdravila vpletajo v imunske odzive, se pri bolnikih lahko pojavljajo običajne in neobičajne infekcijske bolezni. Večinoma so biološka zdravila varna, vendar zaviralci dejavnika tumorske nekroze alfa in monoklonska protitelesa, usmerjena proti določenim podskupinam levkocitov, lahko povzročijo različne, včasih življenje ogrožujoče infekcijske zaplete. Pregledni članek izčrpno prikazuje nevarnosti za infekcijske bolezni pri najpomembnejših bioloških učinkovinah.
Abstract
As biological agents interfere with immunity, there are potential concerns regarding increased rates of both common and unusual infections among treated patients. While most biologicals are generally safe, agents that inhibit tumor necrosis factor alpha and monoclonal antibodies against specific subsets of leukocytes may cause different, sometimes life threating infectious complications. The aim of this review is to present a comprehensive overview of the infectious risks associated with most important biological agents.
Uvod
Biološka zdravila so v širšem pomenu vse učinkovine, ki imajo biološki izvor, v bolj uporabnem pomenu pa spadajo sem mono-klonska protitelesa, analogi receptorjev in majhne (himerne) molekule, ki se vežejo ali posnemajo tarčne molekule (angl. designer molecules) in delujejo na ključnih mestih razvoja različnih bolezni, ki so povezane z imunskim sistemom ali rakavo spremenjenim celicam. Biološke učinkovine imenujemo tudi tarčna zdravila. Vse več je znanja o „molekularni patogenezi" različnih bolezni, kot so rakave bolezni in različne imunsko pogojene bolezni. Biološka zdravila imajo glede učinkovitosti, specifičnosti in neželenih učinkov pri številnih boleznih prednosti pred običajnim načinom zdravljenja. Poznavanje človeškega genoma ponuja okrog 8000 farmakološko zanimivih tarčnih mest (angl. drugable molecules). Dandanes je v raziskavah 300 bioloških zdravil, več kot 25 bioloških zdravil pa je odobrenih s strani FDA (angl. Food and Drug Administration).! V Sloveniji je odobrenih 18 bioloških zdravil.
Biološka zdravila se vpletajo v številne specifične poti in odzive imunskega sistema in ga okvarjajo na različne načine (s tem preprečujejo in zdravijo določene bolezni), zato lahko med neželenimi učinki pričakujemo tudi nalezljive bolezni. Glede povezave med biološkimi zdravili in okužbami so potekale številne dobro nadzorovane (randomizira-ne) raziskave in metaanalize, obstajajo nacionalni registri, retrospektivne raziskave in opisi številnih primerov zapletov zaradi okužb. Rezultati večine omenjenih raziskav kažejo na večjo pojavnost nalezljivih bolezni (hudih in blažjih, običajnih in oportunistič-nih) pri bolnikih, ki se zdravijo z biološkimi zdravili (Tabela 1). Pri tovrstnih bolnikih je nevarnost za pojav nalezljivih bolezni večja že zaradi osnovne bolezni in zaradi zdravljenja z učinkovinami, ki okvarjajo imunski sistem (npr. citostatiki, glukokortikoidi, kal-cinevrinski zaviralci itd). Kombinacije bioloških zdravil z omenjenimi učinkovinami ali z drugimi biološkimi zdravili še dodatno povečajo nevarnost za okužbe.^ Pri nevarnih nalezljivih boleznih najprej pomislimo, da bi ukinili biološko zdravilo. To ni vedno
mogoče, posebno v primeru, ko je potrebno zaplet okužbe zdraviti dolgotrajno. Biološka zdravila, posebno monoklonska protitelesa, imajo pogosto zelo dolge razpolovne dobe in je zato obdobje od ukinitve učinkovine do imunske obnove zelo dolgo (lahko do 12 mesecev). Včasih pa ukinitev biološkega zdravila, ki ima kratko razpolovno dobo, lahko privede do paradoksalnega poslabšanja infekcijske bolezni zaradi razvoja vnetnega sindroma imunske obnove (angl. immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS), ki tudi ogroža bolnika. Zaradi hitre obnove imunskih odzivov pride do izbruha prikritih (okultnih) priložnostnih (oportunističnih) okužb, zaradi motenj v delovanju imunskega sistema pa lahko pride do spremenjenih in nenavadnih kliničnih potekov že prisotnih priložnostnih okužb. IRIS se najpogosteje pojavlja pri tuberku-lozi.3 Cepljenje proti nalezljivim boleznim pri bolnikih, ki prejemajo biološka zdravila, zmanjša verjetnost pojava okužb, čeprav pričakujemo, da je zaradi okrnjenega imunskega sistema odziv na cepljenje zmanjšan. Praviloma cepimo samo z mrtvimi cepivi. Živa, oslabljena cepiva lahko pri tovrstnih bolnikih izzovejo okužbe, ki jih povzroči cepilni sev. Pomembno je tudi, da se proti nekaterim nalezljivim boleznim (npr. gripa, norice) cepijo tudi osebe, ki so v tesnem stiku z bolnikom (svojci, medicinsko osebje).^
V prispevku je prikazan pregled infekcijskih zapletov najpomembnejših bioloških zdravil, ki so registrirana v svetu in v Sloveniji. Tiste učinkovine, ki so odobrene pri nas, so označene z *. V Tabeli 2 so prikazane temeljne značilnosti bioloških zdravil (vrsta učinkovine, tarča, indikacija) in nevarnosti za infekcijske bolezni.
Zaviralci dejavnika tumorske nekroze alfa (TNFa), ki se uporabljajo za zdravljenje revmatoloških bolezni in nekaterih gastroenteroloških ter dermatoloških bolezni
TNFa ima osrednjo vlogo pri vnetnem odzivu na okužbo (aktivacija imunskih celic, spodbujanje tvorbe drugih citokinov in kemokinov, neposredno citotoksično de-
lovanje na različne celice, tvorba granulomov). Zaviralci TNFa podvojijo nevarnost za hude bakterijske in glivične okužbe, posebno še, kadar so odmerki večji od priporočenih. Največja nevarnost so granuloma-tozne okužbe, posebno tuberkuloza. Pred uvedbo zaviralca TNFa moramo izključiti aktivno in latentno tuberkulozo, v obdobju zdravljenja pa spremljati morebiten razvoj tuberkuloze. Pri tovrstnih zdravilih pogosto pride tudi do okužbe kože in mehkih tkiv. Občasno se pojavlja tudi reaktivacija he-patitisa B, vendar se zaščita ne priporoča. Zaviralcev TNFa ne smemo uporabljati pri bolnikih z aktivno okužbo, pri bolnikih s kroničnimi ali ponavljajočimi se okužbami pa je potrebna previdnost^. V Sloveniji so odobreni štirje zaviralci TNFa, ki predstavljajo podobno nevarnost za okužbe.
Humira (adalimumab)* (indikacije: rev-matoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, ankilozirajoči spondilitis, psoriatični artritis, Crohnova bolezen). Nevarnost za infekcijske bolezni je povečana, posebno za granuloma-tozne bolezni, kot je tuberkuloza, za nevarne bakterijske pljučnice, kandidozo, okužbe z virusom citomegalije (CMV), toksoplazmo-zo in nokardiozo.6
Remicade (infliximab)* (indikacije: rev-matoidni artritis, ankilozirajoči spondilitis, psoriatični artritis, Crohnova bolezen, ulce-rozni kolitis). Večja je nevarnost granuloma-toznih okužb, posebno tuberkuloze, okužb z netuberkuloznimi mikobakterijami, Candida spp, Listeria monocitogenes, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, Nocardia spp, Salmonella spp, Toxoplasma gondii, Brucella spp, Bartonella spp, Leishmania donovani, CMV in okužb z endemičnimi glivami.^
Enbrel (etanercept)* (indikacije: revma-toidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, ankilozirajoči spondilitis, psoriatični artritis, luskavica s plaki). V prvih raziskavah niso ugotovili povečane nevarnosti za infekcijske bolezni v primerjavi s placebom, pozneje pa so opazili povečano pojavnost oportunistič-nih okužb, kot so tuberkuloza, netuberkulo-zne mikobakterioze, listerioza, kandidoza, aspergiloza, kriptokokoza, nokardioza in salmoneloza.8
Simponi (golimumab)* (indikacije: rev-matoidni artritis, ankilozirajoči spondilitis).
Tabela i: BioLoška zdravila in nevarnosti za infekcijske boLezni. Učinkovine, ki so odobrene v Sloveniji, so označene z *.
Povečana nevarnost: metaanalize in randomizirane klinične raziskave, ki kažejo na veliko nevarnost (nekatera onkološka biološka zdravila samo ob sočasni uporabi citostatikov)
Humira (adalimumab)* remicade (infliximab)* Enbrel (etanercept)* Simponi (golimumab)* Cimzia (certolizumab pegol) roactemra (tocilizumab)* kineret (anakinra)* Orencia (abatacept) arcalyst (rilonacept) MacCampath (alemtuzumab)* Mabthera (rituximab)* Zevalin (9°Y-ibritumomab tiuksetan)* Bexxar (^^^l-tositumomab) Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) avastin (bevacizumab)* Erbitux (cetuximab)* Vectibix (panitumumab)* Herceptin (trastuzumab)* Tysabri (natalizumab)*
Verjetna nevarnost: randomizirane klinične raziskave in po-marketinške raziskave, ki kažejo ali nakazujejo nevarnost
amevive (alefacept) Simulect (basiliximab)* OrthocLone-OKT3 (muromonab)*
Možna nevarnost: klinični primeri in nakazana nevarnost, vendar rezultati večjih randomiziranih raziskav niso enoznačni
Stelara (ustekinumab)* reopro (abciximab)* Xolair (omalizumab)* Synagis (palivizumab)
Ni nevarnosti
CEa-Scan (arcitumomab) neutroSpec (fanolesomab) Prostascint (capromab pendetide) Verluma (^^mTc-nofetumomab merpentan)
Podobno kot pri drugih zaviralcih TNFa je povečana nevarnost za infekcijske bolezni. Zdravilo še ni dolgo na trgu.®
Cimzija (certolizumab pegol) (indikacija: Crohnova bolezen). Povečana je nevarnost za infekcijske bolezni, podobno kot pri drugih zaviralcih TNFa.i
Druga biološka zdravila za zdravljenje vnetnih ali imunsko posredovanih bolezni
Mabthera (rituximab)* - anti CD20: glej podpoglavje »Biološka zdravila pri bolnikih z rakavimi boleznimi«.
RoActemra (tocilizumab)* - anti IL-6 (indikacije: revmatoidni artritis). Najpogostejši neželeni učinki so okužbe, ki se glede na nedavno objavljeno metaanalizo pojavljajo pri 6,22 % od 100 bolnikov v enem letu.^®
Kineret (anakinra)* - antagonist recep-torja IL-1 (indikacija: revmatoidni artritis). Pojavnost infekcijskih bolezni je podobna kot pri zdravljenju s placebom, razen pri bolnikih z astmo (večinoma gre za okužbe zgornjih dihal) in pri kombinaciji z drugimi biološkimi zdravili.^
Orencia (abatacept) - zaviralec ko-stimu-lacije celic T (indikacije: revmatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis). Pred začetkom zdravljenja je potrebno izključiti aktivno ali latentno tuberkulozo. Rezultati metaanalize zdravljenja revmatoidnega artritisa z abataceptom niso pokazali povečane nevarnosti za hude okužbe. Med zdravljenjem z abataceptom so opazovali pljučnice, sepse, aspergilozo, vnetje obnosnih votlin, kandi-dozo, bronhitis, okužbe kože in mehkih tkiv, okužbe z virusom herpes simplex (HSV) in virusom norice-pasavec (VZV)."
Arcalyst (rilonacept) - dolgodelujoči zaviralec IL-1 (periodični sindrom, povezan s cryopyrinom; familiarni hladni avtovnetni sindrom; Muckle-Welllsov sindrom). Pred zdravljenjem je potrebno izključiti aktivno in latentno tuberkulozo, kljub temu, da do sedaj ni opisov tuberkuloznih bolezni. Pojavnost okužb je večja kot pri placebu, vendar gre večinoma za blage okužbe zgornjih dihal. Opisani pa so tudi primeri bolnikov s pnevmokoknim meningitisom, s hudim
bronhitisom in z okužbami z netuberkulo-znimi mikobakterijami.12
Amevive (alefacept) - anti CD2 (indikacija: luskavica s plaki). Podatki o večji pojavnosti okužb v primerjavi s placebom so si nasprotujoči. Opisane so okužbe zgornjih dihal, okužbe z virusi HSV, VZV in z virusom hepatitisa C, gripa, pljučnice, gastroenteritis ter okužbe kože in mehkih tkiv. Uporaba alefacepta je kontraindicirana pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ker zmanjša koncentracijo celic CD4.13
Stelara (ustekinumab)*- anti IL-12 in IL-23 (indikacije: luskavica; artritis, povezan z luskavico): podatki o varnosti zdravila temeljijo na kontroliranih kliničnih raziskavah in so omejeni na dveletne izkušnje in sledenje bolnikov, ki so bili zdravljeni z ustekinuma-bom. V tem obdobju niso imeli infekcijskih zapletov.14
Biološka zdravila pri bolnikih z rakavimi boleznimi
Pri bolnikih z rakavimi boleznimi so okužbe pogoste tudi brez uporabe bioloških zdravil; pri bolnikih z limfomi zaradi same bolezni, pri bolnikih s čvrstimi (solidnimi) raki pa zaradi uporabe citostatikov.
Protitelesa proti antigenom na limfocitih
MabCampath (alemtuzumab)* - anti CD52 (indikacije: B-celična kronična lim-fatična levkemija, T-celična prolimfatična levkemija, ne-Hodgkinov limfom, presaditev krvotvornih matičnih celic, bolezen presadka proti gostitelju - angl. graft versus host disease, GVHD). Povzroča hudo in dolgotrajno limfopenijo, zato je potrebna zaščita pred okužbami s Pneumocystis jirovecii (trime-toprim-sulfametoksazol) in virusi družine herpes, posebno CMV in HSV (valganciklo-vir), ki mora trajati dva do šest mesecev po zaključku zdravljenja ali do porasta koncentracije limfocitov CD4 na več kot 200 celic/ mm.3 Posebna pozornost je potrebna tudi za virus hepatitisa B (HBV). Pri presejalnem testiranju na okužbo s HBV je potrebno napraviti testiranje na HBsAg, antiHBs in antiHBc. Pri HBsAg pozitivnih osebah je,
ne glede na viremijo (HBV DNK), potrebna zaščita z lamivudinom (pri kratkotrajni imunosupresiji ali pri majhni viremiji) ali z entekavirom (pri dolgotrajnejši imunosu-presiji ali veliki viremiji). Zaščita je potrebna tudi pri bolnikih, ki imajo samo protitelesa antiHBc. Pri zdravljenju z alemtuzumabom lahko pričakujemo večjo pojavnost bakteri-emij, pljučnic, meningitisa, okužb z virusi CMV, VZV, HSV, pnevmocističnih pnev-monij, progresivne multifokalne levkoence-falopatije (PML), toksoplazmoze, kriptoko-koze, akantamebiaze in invazivnih glivičnih okužb (Aspergillus, Fusarium, Rhizopus, Scedosporium), virusnih okužb (virus BK, parvovirus, adenovirus), kandidoze, okužb z mikobakterijami in z Rhodococcus spp.^^
Mabthera (rituximab)* - anti CD20 (indikacije: ne-Hodgkinov limfom, B-celična kronična limfatična levkemija, revmatoidni artritis). Povzroči zmanjšanje koncentracije limfocitov B (rakavih in normalnih) za obdobje od 2 do 6 mesecev. Rezultati raziskav glede pogostejših bakterijskih okužb so si nasprotujoči. Pride pa lahko do izbruha hepatitisa C in še posebej do reaktivacije hepatitisa B. Pri prese-jalnem testiranju na okužbo z virusom hepatitisa B je potrebno napraviti: HBsAg, antiHBs in antiHBc. Pri HBsAg pozitivnih osebah je, ne glede na viremijo (HBV DNK), potrebna zaščita z lamivudinom (pri kratkotrajni imu-nosupresiji ali pri majhni viremiji) ali z ente-kavirom (pri dolgotrajnejši imunosupresiji ali veliki viremiji). Pri hemato-onkoloških bolnikih in pri bolnikih po presaditvi krvotvornih matičnih celic je potrebna zaščita tudi, kadar so prisotna samo protitelesa antiHBc. Kadar rituximab uporabimo za zdravljenje rakavih bolezni, lahko (redko) pride do priložnostnih okužb z virusom JC (PML), s parvovirusom ter z virusi CMV, HSV in VZV. Pri zdravljenju revmatoidnega artritisa do tovrstnih okužb praviloma ne pride. Opisana sta dva bolnika z revmatoidnim artritisom in PML, vendar so ju zdravili tudi z drugimi učinkovinami, ki slabijo imunski sistem. Večja nevarnost za razvoj PML je pri bolnikih, ki poleg rituximaba prejemajo še citostatike, pri bolnikih po presaditvi krvotvornih matičnih celic in pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom.^® EMEA (angl. European Medicines Agency) je izdala več opozoril glede povezave
m
o p
k c La bL
n a
a n
-i! ■
z e n e č a.
oč
ee rž be on
fti -Q >0 Jl^
fti -Q
Ed
E

fü
S E
fti CU
i >

C ca
CJ IŠ c^ it
tc! -Q

o
E
_J~ c^ CD CO ^^ -a
. -	CQ


-2	^^
rt	Ctf
is
-Qrö LU	S=
^ >
cu O -O IC
w w
>CJ0 3
> in


<U !=
^^ -o čn
zo ož
-Q
ke gr jsk og
<V li
tö
z,
ao vt
ba
av no
M c^ OJ
-O
Ol
e
p pr
(Ö Tu

E di

is .^e-
<
Q.
=

<
E IS y^sg
■=2 ^^

^ldc^o t EP^^
jz c^.::^ CT sz
^^ E



lä E^f


<U fU
E f^

10 TD
O) ^^

rt
rö cu
Id
o
b s=
„a
-a
E
<
ie
Ca


w w
>CJ0 3

CN TD C.D CT

CJ
cj
j? ^ §
CD Jä
Jü ^^
o
CO
c^ -
"c
c -
^	o
i=	tS
o o	a
S= -C	CL
!i3
ca


cc E
UJ >
E.?^ E
>CO	fti
CD	M
<u	"cj
TD	^

[E
[e cd

X

E
LL-p LL
ni
ni cr CD
a
CX ti gj
C ^iz o
O rö
i?
JE
^^
CU CU



10 TD
	
"EE	
"čž	
	
EE	
sz	CN CJ c^
	
Ca	
	£E

E

tD

Ji:
cu ^

f^ o
-S^


□-■^CQ
fti
ŠEi^
CL O TD TD
uljzE
s^-n
fti E
cn cu cu

E
cn ^
u "
i^yc^o^ o
o ,
a
C
_ S o ?
tj cu
o
5
cn t3
C: c^ £
■C ^
QCU cu


..
c^u^ t.
CX C CN o ca .IS cD o t3 a ■ ^ cr
-ss +3 cD
C^

C- i" a cu .
t3
cu . _
«D O-irT
■ ^ cJ o c^
-t^cnOy ^^ ti 'črc^ a
•l^ši ^^^ jg
is ^^ s^- ^^
^ a -Q rS
ro o
C,^ cu
a
^ r; cu fc P
C
TD C^
cn	
	o
iS	
	ČJ
o	a
3: -a	
	
	13
čj	
,o	Cü
	
E	
	
UJ cNi acu
cxa
c
■ . CU-Q
CCc^c^ LUCXO
. c-N ^ ; OQi^.?^

a'
g
oi a

a cu
-Q S^-iJ ■:
a
^^ s
«D . p
iS
■ - - is ^^
3
E r vi
N ■ ^^ ^^
S3
Onnl! id ^^
fc p a
cuo fn
^D ^^ i^. fy ■ . g ■Q c -tt
^ ^ ^ I ^^
^^
CU
CU
a
13
53
G
Q-cu
'tj


: -Q
o
CU I

a
i
■ ■
med rituximabom in PML. Bolniki z revma-toidnim artritisom, ki prejemajo rituximab, morajo imeti pri sebi „Bolnikov opozorilni karton", na katerem je zabeleženo bolnikovo in zdravnikovo ime, datum začetka zdravljenja z rituximabom ter opis simptomov in znakov, značilnih za PML. Če je podan sum na PML, je potrebno rituximab takoj ukiniti do izključitve bolezni.^^'^^
Zevalin (9oY-ibritumomab tiuksetan)* - anti CD20 (indikacije: ne-Hodgkinov lim-fom). Zaradi razvoja (pan)citopenij je večja pojavnost infekcijskih bolezni. Pogoste so okužbe zgornjih dihal, okužbe sečil, gastro-enterokolitis in pljučnice. Redkeje se pojavljajo sepsa, celulitis, empiem, osteomielitis, perikarditis in virusni hepatitisi.^®.
Bexxar (1311-tositumomab) - anti CD20 (indikacije: ne-Hodgkinov limfom). Poglavitni nevarnostni dejavnik je nevtropenija. Pričakujemo več bakterijskih in virusnih okužb zgornjih dihal in pljučnice.^®
Protitelesa proti CD33 (antigen na levkemičnih celicah granulocitne vrste)
Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) (indikacije: akutna mieloična levkemija). Pojavnost infekcijskih bolezni je večja. Pričakujemo lahko sepse (Pseudomonas aeruginosa spp, Acinetobacter spp., Klebsiella spp.) ter pljučnice in vročinska stanja ob nevtrope-niji. Opisane so okužbe z neobičajnimi povzročitelji, kot so bakterije Staphylococcus hominis, Agrobacterium radiobacter, Acinetobacter lwoffii, Rhodococcus spp in Pantoea agglomerans.20
Protitelesa proti žilnemu endotelnemu rastnemu dejavniku (preprečevanje angiogeneze)
Avastin (bevacizumab)* - deluje proti žilnemu endotelnemu rastnemu dejavniku (indikacije: kolorektalni karcinom, karcinom dojke, nemalocelični pljučni karcinom). Nevarnost za okužbe je povečana pri sočasnem zdravljenju s citostatiki, ko pogosto pride do hude nevtropenije. Lahko pride do vročinskega stanja ob nevtropeniji (febrilna nev-tropenija), sepse, pnevmonitisa, opisana sta
absces jeter (Bacteroides fragilis) in perfo-racija nosnega pretina (Fusarium). Obstaja tudi nevarnost predrtja črevesja z možnostjo nastanka abscesa.^^
Protitelesa proti receptorju za epidermalni rastni dejavnik
Receptor EGFR 1 (erb Bi) izražajo številni karcinomi (npr. kolorektalni karcinomi, karcinomi glave in vratu) in tudi normalna epitelna tkiva, kot so koža ter lasni folikli. Receptor EGFR 2 (erb B2 ali HEP2-neu) izražata rak dojke in rak želodca.
Erbitux (cetuximab)* - proti EGFR 1 (indikacije: kolorektalni karcinom, karcinom glave in vratu). Do okužb pride zaradi toksičnega delovanja zdravila na kožo, kjer se lahko pojavijo aknam podobne spremembe in paronihije, ki jih povzroči bakterija Staphylococcus aureus, s posledičnim absce-som in sepso.^^
Vectibix (panitumumab)* - proti EGFR 1 (indikacije: kolorektalni karcinom). Okužbe so podobne kot pri cetuximabu in so navadno blage. Pri sočasnem zdravljenju s cito-statiki pa lahko pride do nevarnih okužb.^
Herceptin (trastuzumab)* - proti EGFR 2 (indikacije: karcinom dojke). Okužbe, najpogosteje zgornjih dihal in sečil, so na splošno blage. Ni opisov oportunističnih okužb. Pri sočasni uporabi z nekaterimi citostatiki (npr. s paklitaxelom) je povečana nevarnost okužbe in vročinskih stanj ob nevtropeniji. Opisani so tudi primeri intersticijske pljučne bolezni, ki lahko ogrozi bolnikovo življenje, pri kateri ni znano v kolikšni meri gre za infekcijski vzrok. Znano pa je, da trastu-zumab pogosto vodi v oslabljeno delovanje levega prekata s srčnim popuščanjem.i
Nekatere druge indikacije za biološka zdravila
Monoklonska protitelesa za preprečevanje zavrnitve presadka in za preprečevanje bolezni presadka proti gostitelju
Simulect (basiliximab)* - anti CD25 (indikacije: presaditev ledvice, GVHD). V prvih
raziskavah niso poročali o večji pojavnosti okužb glede na placebo. Pri uporabi basi-liximaba so ugotavljali bakterijske okužbe (posebno sečil), okužbe z virusoma CMV in HSV, aspergilozo, nokardiozo, kandidozo in okužbe s paraziti. Pri prejemnikih jeter so ugotavljali manj ponovitev hepatitisa C, ni pa bilo razlik v pojavnosti popresaditvene limfoproliferativne bolezni in CMV bole-
zni.
23,24
Orthoclone - OKT3 (muromonab)* - anti CD3 (indikacije: presaditev čvrstih organov, GVHD). Pojavnost okužb se ne razlikuje v primerjavi s protitimocitnim globulinom, več pa je popresaditvene limfoproliferativne bolezni in limfomov. Pri uporabi OKT3 so se pojavljale različne okužbe, npr. z bakterijo L. monocitogenes, bakterijo Nocardia spp, z ne-tuberkuloznimi mikobakterijami, Aspergil-lus spp., Candida spp., Cryptococcus spp., P^. jirovecii, T. gondii, z virusi CMV, EBV, HSV, VZV, adenovirusi, enterovirusi, respirator-nim sincicijskim virusom (RSV) in virusi hepatitisov. Pojavnost okužb se ne razlikuje v primerjavi z basiliximabom, daclizuma-bom ali velikimi odmerki glukokortikoidov. Če OKT 3 kombiniramo z drugimi biološkimi zdravili in imunosupresivnimi učinkovinami, je potrebna zaščita proti CMV in HSV
(valganciklovir).25
Uporaba bioloških zdravil v kardiologiji
Reopro (abciximab) - proti receptorju IIb/IIIa, ki je pomemben pri zleplanju trombocitov (indikacija: dodatno zdravljenje ob perkutanih koronarnih ukrepih pri akutnem koronarnem sindromu). Učinkovina ni povezana s povečano nevarnostjo za okužbe.^®
Uporaba bioloških zdravil pri nevroloških boleznih
Tysarbi (natalizumab)* - proti alfa4-in- Literatura tegrinom, ki se nahajajo na različnih levkocitih (indikacija: multipla skleroza, Croh-nova bolezen). Večina raziskav ne poroča o večjem tveganju za infekcijske bolezni. Obstaja o,i-odstotka nevarnosti za razvoj PML, zato natalizumaba ne smemo kombinirati z
drugimi učinkovinami, ki slabijo imunski sistem. Bolniku, ki ga začnemo zdraviti z na-talizumabom, moramo v prvih treh mesecih zdravljenja napraviti magnetnoresonančno preiskave glave. Bolnik mora imeti pri sebi „Bolnikov opozorilni karton".!®'^^
Uporaba bioloških zdravil pri boleznih pljuč
Xolair (omalizumab)* - proti IgE (indikacija: astma, alergični rinitis). Pojavljajo se blage okužbe zgornjih dihal in virusne okužbe, vendar pojavnost ni večja kot pri place-bu.28
Synagis (palivizumab) - anti RSV (indikacija: zaščita otrok z velikim tveganjem za okužbo z RSV). Ni večje nevarnosti za infekcijske bolezni. Poročajo o okužbah zgornjih dihal, rinitisu in vnetju srednjega ušesa.^^
Zaključek
Zdravljenje z biološkimi zdravili je hitro razvijajoče se področje medicine, kjer so novosti (in tudi nevarnosti glede okužb) vsakdanje. Vsak zdravnik, ki se ukvarja s tovrstnimi bolniki, mora vedeti, da pri njih pogosteje pride do nalezljivih bolezni, ki so lahko tudi zelo nevarne. To velja posebno za različne specialiste, ki uporabljajo biološka zdravila, za infektologe, ki morajo sodelovati pri diagnostiki in zdravljenju zapletov zaradi okužb in za družinske zdravnike, ker se zapleti zaradi okužb lahko pojavijo pozno po ukinitvi bioloških zdravil, ki imajo pogosto dolgo razpolovno dobo. V naslednjih letih bo tudi pri nas vse več bioloških zdravil s ciljanimi vplivi na imunske odzive in z nevarnostjo razvoja infekcijskih bolezni. Poznavanje vseh možnih zapletov pri uporabi bioloških zdravil je pomembno za njihovo čim boljšo klinično uporabnost.
1.	Salvana EMT, Salata RA. Infectious complications associated with monoclonal antibiodies and related small molecules. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 274-90.
2.	Mola EM, Balsa A. Infectious complications of biologic agents. Rheum Dis Clin N Am 2009; 35:
183-99.
3.	Belknap R, Reves R, Burman W. Immune recon-stitution to Mycobacterium tuberculosis after discontinuing infliximab. Int J Tuberc Lung Dis 2005;
9: 1057-8.
4.	Pretnar J, Zakotnik B. Smernice za cepljenje bolnikov po presaditvi krvotvornih matičnih celic. Zdrav Vestn 2010; 79: 320-2.
5.	Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systemic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 296: 2275-85.
6.	Furs DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheu-matol 2003; 30: 2563-71.
7.	St. Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Mai-ni RN, Bathon JM, Emery P, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432-43.
8.	Schneeweiss S, Setoguchi S, Weinblatt ME, Katz JN, Avorn J, Sax PE, et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 1754-64.
9.	Kremer J, Ritchlin C, Mendelsohn A, Baker D, Kim L, Xu Z, et al. Golimumab, a new human anti--TNFalpha antibody, administered intravenously in patients with active rheumatoid arthritis: 48 week efficacy and safety results of a phase 3, randomized, double blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2010; 62: 917-28.
10.	Nishimoto N, Ito K, Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol 2010; 20: 222-32.
11.	Nogid A, Pham DQ. Role of abatacept in the management of rheumatoid arthritis. Clin Ther 2006: 28: 1764-78.
12.	Hoffman HM, Throne ML, Amar JN, Sebai M, Kivitz AJ, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008; 58: 2443-52.
13.	Goffe B, Papp K, Gratton D, Krueger GG, Darif M, Lee S, et al. An integrated analysis of thirteen trials summarizing the long-term safety of alefacept in psoriasis patients who have received up to nine courses of therapy. Clin Ther 2005; 27: 1912-21.
14.	Farhi D. Ustekinumab for the treatment of psoriasis: review of three multicenter clinical trials. Drugs Today 2010; 46: 259-64.
15.	Martin SI, Marty FM, Fiumara K, Treon SP, Gri-bben JG, Baden LR. Infectious complications associated with alemtuzumab use for lymphoproli-ferative disorders. Clin Infect Dis 2006; 43: 16-24.
16.	Carson KR, Focosi D, Major EO, Petrini M, Richey EA, West DP, et al. Monoclonal antibody-associated progressive multifocal leucoencephalopathy in
patients treated with rituximab, natalizumab and efalizumab: Review from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. Lancet Oncol 2009; 10: 816-24.
17.	Calabreses LH, Molloy ES. Progresive multifocal leucoencephalopathy in the rheumatic diseases: assessing the risks of biological immunosuppres-sive therapies. Ann Rheum Dis 2008; 67: 64-5.
18.	Emmanouilides C. Radioimmunotherapy for non-Hodgkin lymphoma: historical perspective and current status. J Clin Exp Hematop 2007; 47: 43-60.
19.	Horning SJ, Younes A, Jain V, Kroll S, Lucas J, Po-doloff D, idr. Efficacy and safety of tositumomab and iodine-131 tositumomab (Bexxar) in B-cell lymphoma, progressive after rituximab. J Clin Oncol 2005; 23: 712-9.
20.	Specchia G, Pastore D, Carluccio P, Spinosa G, Gi-annoccaro M, Rizzi R, idr. Gemtuzomab ozogami-cin with cytarabine and mitoxantrone as a third-line treatment in a poor prognosis group of adult acute myeloid leukemia patients: a single-center experience. Ann Hematol 2007; 86: 425-8.
21.	Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, idr. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 375: 2666-76.
22.	Boucher KW, Davidson K, Mirakhur B, Goldberg J, Heymann WR. Paronychia induced by cetuxi-mab, an antiepidermal growth factor receptor antibody. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 632-3.
23.	Brennan DC, Daller JA, Lake KD, Cibrik D, del Castillo D. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl J Med
2006; 355: 1967-77.
24.	Huurman VA, Kalpoe JS, van de Linde P, Vaessen N, Ringers J, Kroes AC, idr. Choice of antibody immunotherapy influences cytomegalovirus vire-mia in simultaneous pancreas-kidney transplant recipients. Diabetes Care 2006; 29: 842-7.
25.	Segovia J, Rodriguez-Lambert JL, Crespo-Leiro MG, Almenar L, Roig E, Gomez-Sanchez MA, idr. A randomized multicenter comparison of basilixi-mab and muromonab (OKT3) in heart transplantation: SIMCOR study. Transplantation 2006; 81: 1542-8.
26.	Walther A, Czabanka M, Gebhard MM, Martin E. Glycoprotein IIB/IIIA-inhibition and microcircu-latory alterations during experimental endotoxe-mia - an intravital microscopic study in the rat. Microcirculation 2004; 11: 79-88.
27.	Stüve O, Marra CM, Jerome KR, Cook L, Cravens PD, Cepok S, et al. Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann Neurol 2006; 59: 743-7.
28.	Steiss JO, Strohner P, Zimmer KP, Lindemann H. Reduction of the total IgE level by omalizumab in children and adolescents. J Asthma 2008; 45:
233-6.
29.	Saez-Llorens X, Moreno MT, Ramilo O, Sanchez PJ, Top FH Jr., Connor EM. Safety and pharmacokinetics of palivizumab therapy in children hospitalized with respiratory syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 707-12.