Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 80 Vstop deklet, cepljenih proti HPV, v program ZORA Nina Jančar Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Uvod V Sloveniji je cepljenje proti okužbam s humanimi papilomavirusi (HPV) vključeno v program cepljenja od leta 2009. Cepimo dekleta v 6. razredu osnovne šole ob sistematskem pregledu. Cepljenje ni obvez- no, zanj dekleta, ki so mlajša od 15 let, potrebujejo privolitev staršev. Precepljenost je v Sloveniji skozi vsa leta premahna, pod 50 % in je najmanjša v osrednjeslovenski regiji in v Ljubljani. Sedaj, desetle- tje po uvedbi cepljenja, vstopajo ta dekleta v Držav- ni program ZORA. Zaščita, ki jo lahko nudi cepljenje proti HPV Po podatkih slovenskih raziskav, sta genotipa HPV 16 in HPV 18, ki ju vsebujeta 2- in 4-valentni cepivi, odgovorna za 62,3 % predrakavih sprememb visoke stopnje (PIL-VS, CIN3) in 77,1 % raka materničnega vratu. HPV genotipi 16, 18, 31, 33, 45, 52 in 58, ki jih vsebuje 9-valentno cepivo, pa povzročajo 95,6 % predrakavih sprememb visoke stopnje in 91 % raka materničnega vratu v Sloveniji (1, 2). Glede na na- ravni potek okužbe s HPV in čas, ki običajno preteče od okužbe s HPV do razvoja predrakavih sprememb in raka materničnega vratu, se je pojavljanje PIL-VS v populaciji cepljenih žensk že zmanjšalo (3). Po podatkih iz Avstralije, se je učinkovitost cepiva proti HPV že zelo hitro pokazala na primeru genitalnih bradavic. Štiri- in 9-valentni cepivi ščitita pred oku- žbo s HPV 6 in 11, ki povzročata praktično vse geni- talne bradavice. Pet let od uvedbe cepljenja proti HPV se je pojavljanje genitalnih bradavic v Avstraliji zmanjšalo za 90 % pri cepljenih dekletih in tudi za 80 % pri necepljenih, enako starih, fantih. To so dosegli z veliko precepljenostjo, ki je dosegala tudi 80 % (4). Deset let po začetku uporabe 4-valentnega cepiva so pri mladih ženskah, ki so vključene v naci- onalne programe cepljenja, zabeležili do 90- odstotno zmanjšanje okužb s HPV 6, 11, 16 in 18, 90 % manj genitalnih bradavic, 45 % manj nizkorizičnih citoloških sprememb, ploščatoceličnih intraepitelij- skih lezij nizke stopnje (PIL-NS) in 85 % manj visoko- rizičnih citoloških sprememb materničnega vratu (PIL-VS) (5). Cepljenje proti okužbam s HPV v Sloveniji Cepljenje proti okužbam s HPV je bilo v program cepljenja uvedeno prvič v šolskem letu 2009/2010. Sprva so bile deklice cepljene s 3 odmerki 4- valentnega cepiva in so program cepljenja zaključile leta 2010. V Tabeli 1 so prikazani podatki o ceplje- nju proti okužbam s HPV v letu 2009 izven rednega programa, saj se je le ta komaj začel izvajati. Ceplje- nje je začelo 2.545 oseb, 986 oseb je prejelo vse tri odmerke (6). V šolskem letu 2009/10 je bila prece- pljenost s 3 odmerki cepiva v Sloveniji 48,7 %, v šolskem letu 2010/11 pa 55,2 %. Število deklic, ki obiskuje 6. razred osnovne šole, se v zadnjih 10 letih giblje med 8.500 in 8.900. V šolskem letu 2014/2015 je bilo uvedeno cepljenje z dvema odmerkoma 4-valentnega cepiva. Povzetek Cepljenje proti okužbam s humanimi papilomavirusi (HPV) je v Sloveniji vključeno v nacionalni pro- gram cepljenja od leta 2009. Izvaja se za deklice v 6. razredu in je prostovoljno, deklice pa potrebuje- jo privolitev staršev. Od uvedbe cepljenja pa do danes je precepljenost premajhna, giblje se malo pod 50 %. Precepljenost je najmanjša v osrednjeslovenski regiji. Z raziskavami v tujini so ugotovili, da je pri cepljenih ženskah varno in stroškovno učinkovito presejanje s HPV-testom, s pričetkom okoli 30. leta starosti in v 5- do 10- letnih intervalih. Ker je precepljenost premajhna, za enkrat v okviru pro- grama ZORA še ne predvidevamo spremembe načina presejanja in intervala presejanja za slovenske ženske. Ključne besede: cepljenje proti okužbam s HPV, precepljenost, presejalni program ZORA, Slovenija Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 81 Tabela 1: Cepljenje proti okužbam s HPV v letu 2009, po starostnih skupinah (6). STAROSTNE SKUPINE CEPLJENI S (ŠTEVILO ODMERKOV) SKUPAJ 1. odmerkom 2. odmerkoma 3. odmerki 9 0 0 0 0 10 9 1 2 12 11 482 266 3 751 12 219 148 10 377 13 474 227 66 767 14 415 372 219 1006 15 287 251 251 789 16 125 121 87 333 17 94 87 49 230 18 66 62 50 178 19 62 59 33 154 20 – 25 226 234 137 597 26 – 30 55 61 59 175 31 – 35 17 16 7 40 36 – 40 9 10 8 27 41 – 45 4 5 4 13 46 – 50 1 2 1 4 > 50 0 0 0 0 SKUPAJ 2545 1922 986 5453 Obsežne raziskave cepljenja proti okužbam s HPV so namreč pokazale, da osebe, ki so mlajše od 15 let, tvorijo dovolj zaščitnih protiteles že po 2 odmerkih cepiva (7). Osebe, ki cepljenje začnejo stare 15 let ali več, pa še vedno cepimo s tremi odmerki. Od šolskega leta 2015/16 se na stroške ZZZS cepi proti HPV tudi tiste, ki ob sistematskem pregledu v 6. razredu (od šolskega leta 2009/10 dalje) niso bile cepljene, tako imenovane zamudnice. V šolskem letu 2016/2017 se je v programu cepljenja za šesto- šolke pričelo uporabljati 9-valentno cepivo. Na sliki 1 je prikazan delež precepljenih šestošolk v zadnjih petih šolskih letih (8). Izven programa cepljenja za deklice v 6. razredu je bilo leta 2016 cepljenih še 322 oseb, največ, 110 oseb, je bilo starih 16-18 let (8). Precepljenost šestošolk je vsa leta okoli 45- odstotna, kar je premalo za zadostno zaščito celot- ne sedanje generacije žensk, ki vstopajo v presejalni program ZORA. Cepljenje proti HPV po svetu Cepljenje proti okužbam s HPV je na voljo praktično povsod po svetu, vendar pa je precepljenost zelo različna. Odvisna je od ekonomskega statusa drža- ve, promocije cepljenja in od načina vključitve cepljenja v nacionalne programe. Precepljenost proti okužba s HPV po svetu je prikazana na sliki 2 (9). Ocenjujejo, da je bilo leta 2014 proti okužbam s HPV po svetu celjenih le okoli 1,4 % žensk (9). Veči- na cepljenih, okoli 70 %, je bilo iz bogatih dežel, kjer se pojavlja le 14 % vseh primerov raka maternične- ga vratu (9). Večino primerov raka materničnega vratu odkrijejo v revnih državah, kjer nimajo niti presejalnih programov, kaj šele nacionalnega pro- grama cepljenja proti okužbam s HPV. Prilagoditve presejalnih programov za ženske, cepljene proti okužbam s HPV Ponekod v tujini že nekaj let preučujejo, kako bi prilagodili presejalni program za ženske, ki so bile cepljene proti HPV, da bi bilo stroškovno upravičeno in varno za ženske. V ZDA so ugotovili, da bi bilo najvarneje in stroškovno upravičeno, če bi pri žen- skah, ki so bile pred začetkom spolnih odnosov ustrezno cepljene z 2- ali 4-valentnim cepivom, s presejanjem pričeli pri starosti 25 ali celo 30 let in podaljšali interval na 5 let. Presejanje bi bilo lahko s HPV-testom ali citologijo. Pri ženskah, ki so bile pred začetkom spolnih odnosov ustrezno cepljene z 9- valentnim cepivom, pa bi bilo varno in stroškovno učinkovito presejanje s HPV-testom z začetkom pri 30 ali 35 letih in z intervalom na 10 let (10). Vprašanje je, ali bi bilo sprejemljivo in upravičeno uvesti različne strategije presejanja za cepljene in necepljene ženske. Ugotovil so, da je za cepljene ženske zadosti učinkovito in stroškovno upravičeno presejanje s HPV-testom, ki se prične kasneje, po Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 82 Slika 1: Delež cepljenih šestošolk proti okužbam s HPV po zdravstvenih regijah v Sloveniji v šolskih le- tih 2012/13 do 2016/17 (8). 30. letu starosti v daljših intervalih, na 5 ali še celo 10 let (10, 11). Tako presejanje je stroškovno upra- vičeno, tudi če bi morali vložiti precej dodatnih sredstev za vzpostavitev informacijskega sistema in registra cepljenih oseb (11). Ni pa povsem jasno, kako bi cepljene ženske sprejele dejstvo, da bodo zaradi tega presejane drugače, s kasnejšim pričet- kom in podaljšanim intervalom med presejanji, kot necepljene ženske. V nobeni državi trenutno še niso uspeli doseči, da bi bila proti okužbam s HPV cepljena celotna populaci- ja deklet, ki jih zajema nacionalni program cepljenja. Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 83 Slika 2: Ocenjena precepljenost po starostnih skupinah s cepivi proti okužbam s HPV leta 2014po sve- tu (9). Zato so preučevali tudi, kdaj bi bilo smiselno prila- goditi presejalni program, če vanj vstopajo cepljene in necepljene ženske. Ugotovili so, da bi lahko cepljenje prilagodili, ko bi bila dosežena kolektivna imunost. Z večanjem odstotka cepljenih deklet in fantov, se zmanjša tveganje HPV okužb pri nece- pljenih ženskah. Ko se za 50 % zmanjša pogostost HPV okužbe pri necepljenih ženskah, je smiselno razmisliti o prilagoditvi presejalnega programa za vse (12). Presejanje za odkrivanje predakavih sprememb in raka materničnega vratu v Sloveniji po uvedbi cepljenja proti okužbam s HPV V Sloveniji precepljenost deklic v 6. razredu osnovne šole ne dosega niti 50 %. V ljubljanski zdravstveni regiji je še celo pod 30 %. Pri tako majhni preceplje- nosti za enkrat ni smiselno prilagajati presejalnega programa ZORA. Trenutno moramo ves trud vložiti v promocijo cepljenja in večanje odstotka cepljenih deklet. Pri zaščiti pred spolno prenosljivo okužbo s HPV bi nam zaradi premajhne precepljenosti slo- venskih deklic zelo pomagalo, če bi nacionalni pro- gram cepljenja razširili tudi na dečke. Hkrati pa mo- ramo zagotoviti popoln register cepljenih oseb, ki ga bomo lahko povezali s presejalnim programom, da ga bomo lahko po potrebi prilagodil v prihodnosti. Literatura 1. Kovanda A, Juvan U, Sterbenc A, Kocjan BJ, Seme K, Jancar N, et al. Pre-vaccination distribution of hu- man papillomavirus (HPV) genotypes in women with cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN3) lesions in Slovenia. Acta Dermatovenerol Alp Pano- nica Adriat 2009;18:47–52. 2. Jancar N, Kocjan BJ, Poljak M, Lunar MM, Vrtacnik Bokal E. Distribution of human papillomavirus ge- notypes in women with cervical cancer in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;145:184–8. 3. Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PP. Prophylactic vaccination against human papillo- maviruses to prevent cervical cancer and its precur- sors (Review).Cochrane Database Syst Rev 2018;9;5:CD009069. 4. Ali H, Donovan B, Wand H, Read TR, Regan DG, Grulich AE,et al. Genital warts in young Australians five years into national HPV vaccination pro- gramme: national surveillance data. BMJ 2013;346:f2032. 5. Garland SM, Kjaer SK, Munoz N, Block SL Drown DR, DiNubile MJ, et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a sys- tematic review of 10 years of real-world experience. Clin Infect Dis 2016;63:519–27. 6. IVZ-RS 2010. Analiza izvajanja cepljenja v Sloveniji v letu, 2009, letno poročilo. 7. Markowitz LE, Drolet M, Perez N, Jit M, Brisson M. Human papillomavirus vaccine effectivness by number of doses: Systematic review of data from national immunization programs. Vaccine 2018;36:4806–15. 8. NIJZ 2018. Analiza izvajanja cepljenja v Sloveniji v letu 2016, letno poročilo. 9. Bruni L, Diaz M, Barrionuevo-Rosas L, Herrero R, Bray F, Bosch FX, et al. Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level: a pooled analysis. Lancet Glob Health 2016;4:e453–63. 10. Kim JJ, Burger EA, Sy S, Campos NG. Optimal cervi- cal cancer screening in women vaccinated against Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 84 human papillomavirus. J Natl Cancer Inst 2017;109:djw216. 11. Pedersen K, Burger EA, Nygård M, Kristiansen IS, Kim JJ. Adapting cervical cancer screening for wom- en vaccinated against human papillomavirus infec- tions: The value of stratifying guidelines. European Journal of Cancer 2018;91:68–75. 12. Naber SK, Matthijsse SM, Rozemeijer K, Penning C, de Kok IM, van Ballegooijen M. Cervical cancer screening in partly HPV vaccinated cohorts – a cost- effectiveness analysis. Plos One 2016;11:e0145548.