Davorin Dajcman1
Hepatopulmonalni sindrom
Hepatopulmonary Syndrom
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: hepatopulmonalni sindrom
Hepatopulmonalni sindrom je posledica vazodilatacije v pljučnem obtoku, ki poslabša izmenjavo plinov med vdihanim zrakom v alveolih in kapilarami in nastane v sklopu kronične jetrne bolezni ali portalne hipertenzije. Zaradi porušenega razmerja med ventilacijo in perfuzijo in nastanka pljučnih šantov nastopi hipoksemija. Običajno se pojavi pri bolnikih z napredovalo jetrno okvaro, ugotavljajo pa ga pri približno 15 % bolnikov s cirozo jeter. Diagnozo potrdijo preiskave o oksigenaciji arterijske krvi in dokazi vazodilatacije v pljučnem ožilju. Vazodila-tacija pljučnega ožilja je posledica nepravilnosti v sproščanju in izločanju krožečih citokinov in številnih drugih posrednikov. Okvara jeter preko različnih posrednikov vpliva na povečano sproščanje dušikovega oksida, ki pospešuje vazodilatacijo pljučnega ožilja. Ker do danes še ne poznamo uspešnega zdravljenja z zdravili, je hepatopulmonalni sindrom pogosta indikacija za presaditev jeter.
ABSTRACT
KEY WORDS: hepatopulmonary syndrom
Hepatopulmonary syndrome is caused by intrapulmonary vasodilation that leads to abnormal arterial gas exchange in the setting of liver disease or portal hypertension. Hepatopulmonary syndrome results in hypoxemia due to pulmonary vasodilatation with significant arteriovenous shunting and ventilation-perfusion mismatch. It is the most widely recognized of the processes associated with end-stage liver disease and is seen in up to 15 % of cirrhotics. Testing for the presence of oxygenation abnormalities and intrapulmonary vasodilation is needed to make the diagnosis. Chronic liver dysfunction is associated with pulmonary manifestations due to alterations in the production or clearance of circulating cytokines and other mediators. Excess production of nitric oxide in the lung contributes to pulmonary vasodilation. Hepatopulmonary syndrome is an increasingly common indication for liver transplantation because no medical therapies are established as effective.
1 Davorin Dajčman, dr. med., Oddelek za gastroenterologijo, Klinični oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor.
314
UVOD
Za hepatopulmonalni sindrom (HPS) so značilne tri spremembe: napredovala kronična jetrna okvara, znotrajpljučna dilatacija žilja in hipoksemija arterijske krvi zaradi porušenega razmerja med ventilacijo in perfuzijo (Va/Q) v odsotnosti drugih bolezni pljuč in srca. Patogeneza HPS je slabo poznana. Pojavi se lahko kot zaplet številnih kroničnih jetrnih bolezni, vendar je najpogostejši vzrok ciroza jeter (CJ) zaradi svoje velike razširjenosti (1-3). Ne glede na vzrok jetrne bolezni je zmeraj prisotna portalna hipertenzija (PH). Značilno je zvečanje alveolo-kapilarnega gradienta parcialnega tlaka kisika (PaO2) v stoječem položaju bolnika (ortodeoksija). Značilen klinični znak je dispneja, ki se pri bolnikih pojavi predvsem v stoječem položaju (platipneja), medtem ko v ležečem položaju izzveni. Pri kliničnem pregledu odkrijemo centralno cianozo in betičaste prste poleg značilnih sprememb značilnih za kronično jetrno okvaro (4). Klinično potrjevanje HPS omogočajo štiri metode: test s 100% kisikom, ultrazvok srca s kontrastom, scintigrafija pljuč z označenimi albumini in arteriografija pljuč.
V	zadnjem času ugotavljajo vlogo dušikovega oksida (NO) kot pomembnega posrednika dilatacije pljučnega in sistemskega žilja. Do danes še ne poznamo uspešnega zdravljenja z zdravili, dispnejo pa lahko izboljša zdravljenje s 100% kisikom (1-6). Do izboljšanja HPS pride po ortotopni presaditvi jeter (OPJ).
V	novejšem času so nekateri raziskovalci pojem HPS razširili še na portopulmonalno hipertenzijo (PPH), hepatični hidrotoraks (HHT) in pomanjkanje antitripsina al (al AT) (7,8).
KRATEK ZGODOVINSKI PREGLED
Hipoksemijo pri bolnikih z jetrno okvaro je prvi opisal Flückiger leta 1884. Pri 37-letni bolnici s cirozo jeter zaradi sifilisa je opazil cianozo in betičaste prste. Pri obdukciji iste bolnice je opisal razširjene žile v pljučih in drugih organih. Leta 1956 sta Rydell in Hoffbauer pri 22-letni bolnici z juvenilno cirozo in hepatosplenomegalijo opisala kardiomega-lijo in zmanjšano nasičenost arterijske krvi
s kisikom (73 %). Ugotovila sta, da je kar 40 % minutnega volumna (MV) pripadalo zno-trajpljučnim šantom - prelivom krvi med pljučnimi arterijami in venami. Po smrti sta pri obdukciji z zvišanjem tlaka v pljučnem obtoku dokazala številne arteriovenske kanalčke v pljučih. Avtorja sta prva opisala patofiziološke spremembe oksigenacije krvi v pljučih pri kroničnih jetrnih boleznih. V tem času so menili, da so motnje oksigena-cije pri jetrnih bolnikih redkost. Leta 1966 je Berthelot s sodelavci z uporabo želatinskih žilnih označevalcev dokazal prekapilarno dilatacijo pri 13 bolnikih, ki so umrli zaradi jetrne ciroze. Nova spoznanja pa je prinesla uvedba diagnostičnih tehnik z inertnimi plini v letu 1970. Wagner in West sta s to tehniko lahko analizirala znotraj in zunajpljučne vzroke motenj razmerja VA/Q, spremembe v difuziji kisika med alveolom in kapilaro in nastanek šantov (9). Leta 1972 je Daoud s sodelavci ugotovil, da je pri bolnikih z jetrno cirozo oslabljena hipoksična vazokonstrikci-ja v pljučih, zaradi česar je v posameznih segmentih pljuč povečana perfuzija, kar zmanjša razmerje VA/Q in posledično privede do hipoksemije (10). Pojem hepatopulmonalni sindrom sta po analogiji s hepatorenalnim sindromom prva uvedla Kennedy in Knudson šele leta 1977, ko sta pri bolniku z alkoholno jetrno cirozo štiri leta po operativni vzpostavitvi portokavalnega šanta opazila hipoksemijo in ortodeoksijo (9). V nadaljevanju so številni avtorji prevzeli uporabo pojma HPS kot značilne spremembe pri napredovali jetrni okvari (1-5).
ETIOLOGIJA
Številne kronične jetrne bolezni lahko povzročijo HPS. Poglavitne znane jetrne okvare, pri katerih so že odkrili HPS, prikazuje tabela 1 (3, 9).
MORFOLOŠKE SPREMEMBE PLJUČNEGA ŽILJA
HPS je posledica prehoda eritrocitov oziroma krvi skozi pljuča brez oksigenacije. Na zmanjšanje razmerja med ventilacijo in perfuzijo (Va/Q) vplivajo vsaj tri značilne žilne
MED RAZGL 2001; 40 Tabela 1. Kronične jetrne okvare, pri katerih se lahko razvije HPS.
•	Alkoholna ciroza
•	Kriptogena ciroza
•	Primarna biliarna ciroza
•	Kronični hepatitis različnih vzrokov
•	Ponekrotična jetrna ciroza
•	Fulminantna jetrna odpoved
•	Primarni sklerozantni holangitis
•	Prirojena jetrna fibroza
•	Nodularna hiperplazija
•	Biliarna atrezija
•	Budd-Chiarijev sindrom
•	Pomanjkanje a,-antitripsina
•	Necirotična portalna hipertenzija
•	Wilsonova bolezen in hemokromatoza
•	Zavrnitvena reakcija po presaditvi
•	Tirozinemija
spremembe, ki so posledica sprememb v krvnem obtoku pri kronični jetrni okvari:
•	znotrajpljučna razširitev pljučnega žilja -intrapulmonalna vaskularna dilatacija (IPVD);
•	prelivi ali šanti med portalnim in pljučnim venskim obtokom;
•	zvečan pretok skozi plevralno žilje, pljučne hiluse in mediastinum.
Histološke spremembe v pljučih pri bolniku s cirozo jeter prikazuje slika 1.
Slika 1. Histološka slika zgornjega režnja (desno) in spodnjega režnja (levo) pljuč bolnika z jetrno cirozo in hipoksemijo. V bazalnih segmentih (levo) je vidna razširitev alveolarnih kapilar po vbrizgavanju barvila (prirejeno po 3).
IPVD oziroma razširitev pljučnih kapilar in prekapilarnih pljučnih arteriol zmanjša pljučno žilno upornost, zaradi česar se zveča hitrost pretoka eritrocitov skozi pljučne kapilare in poslabša njihova oksigenacija. Povečan premer pljučnih kapilar poslabša difuzijo kisika, kar še dodatno oslabi oksigenacijo že tako pospešenih eritrocitov. Posledica portal-no-pulmonalnih šantov je mešanje slabo oksigenirane krvi iz portalnega obtoka in oksi-
genirane pljučne venske krvi. Zaradi zvišanja tlaka v portalnem obtoku pride do dilatacije mediastinalnega žilja, njihovega vraščanja v popljučnico in drenaže v pljučne vene. S kontrastnimi slikovnimi tehnikami pri bolnikih so ugotovili, da so te spremembe redke in blage. Pojav anastomoz oziroma žilnih kanalčkov med arterijami in venami na plevri je pogostejši od znotrajpljučne dilatacije kapilar, vendar je njihov vpliv na HPS bistveno manjši. Spremembe so podobne tistim na koži, zato jih imenujejo kar popljučnični pajkasti nevusi (angl. spiders) (11). S pojmom intrapulmonalna vaskularna dilatacija (IPVD) nekateri v širšem smislu opisujejo skupni pojav preka-pilarne in kapilarne dilatacije ter neposrednih arteriovenskih povezav (8).
PATOFIZIOLOSKE OSNOVE
Vzrokov za nastanek hipoksemije (HO) pri HPS je več. Najpomembnejša sta desno-levi šant ter funkcijske spremembe alveolokapilar-ne (respiratorne) membrane z nezadovoljivo difuzijo kisika v kapilare ali difuzijsko-perfu-zijski defekt. Obe spremembi pomembno vplivata na nesorazmerje med ventilacijo in perfuzijo pljuč (VA/Q) (1-4, 9). Morfološka podlaga vseh omenjenih sprememb v pljučnem obtoku pa je intrapulmonalna vaskularna dilatacija (IVPD).
Desno-levi šant
Sprva so mislili, da je HO posledica premika disociacijske krivulje hemoglobina (Hb) v desno. Zmanjšana afiniteta za kisik je posledica različnih dejavnikov, med katere spada tudi zvišana koncentracija 2,3-difosfoglicerata
315
Normalna kapilara
P.O, = 150 Torr
P.O, = 90
Razširjena kapilara in vdihovanje zraka
P.O, = 150 Torr
15-100|a
Razširjena kapilara in vdihovanje 100% kisika
P.O, = 650 Torr
PAO2 < 60
PAO2 > 500
Slika 2. Shematični prikaz sprememb v alveolokapilarnem stiku pri bolnikih s kronično jetrno okvaro.
316
(DPG) v eritrocitu. V kasnejših raziskavah so ugotovili, da je hipoksemija odvisna od prostornine šantnega pretoka v pljučih oziroma od količine minutnega volumna, ki se v pljučih ne oksigenira. Jetrni bolniki s težjo hipokse-mijo imajo ponavadi večji pretok skozi šant in zmanjšan količnik VA/Q, medtem ko imajo tisti z normalno oksigenacijo ali blago hipok-semijo le majhen šantni pretok in večje vrednosti količnika VA/Q.
Difuzijsko-perfuzijski defekt
Pri bolnikih s HPS je IPVD dobro razvita, prisotne pa so tudi diskretne arteriovenske povezave. Z razširitvijo kapilar (povečanje premera prek 8 mikrometrov) se podaljšuje difuzijska pot za molekule kisika, kar zmanjša difuzijsko kapaciteto respiratorne membrane na račun večjega premera kapilar. Maksimalna dilatacija kapilar lahko doseže 50-150 mikrometrov (12). Spremembe difuzije kisika iz alveolov v kapilare imenujejo difuzijsko-perfuzijski defekt. Spremembe v krvnem obtoku, ki običajno spremljajo kronično okvare jeter, vplivajo na pospešitev pretoka krvi skozi pljuča zaradi manjšega žilnega upora in slabšajo pogoje difuzije/ok-sigenacije na stiku med alveoli in pljučnimi kapilarami (9). V zadnjem času ugotavljajo, da je prav difuzijsko-perfuzijski defekt glavni vzrok nastanka hipoksemije in HPS (8), ker v eritrocitih, ki potujejo skozi središče
razširjene kapilare, ne pride do zadovoljive nasičenosti hemoglobina s kisikom. Pod normalnimi pogoji lahko potuje skozi kapilaro le en eritrocit, katerega oksigenacija pri normalni ventilaciji in neprizadeti respiratorni membrani ni motena. Preprečitev hipoksemije je pri IPVD dosežena z višanjem parcialnega tlaka kisika (pO2) v vdihanem zraku z aplikacijo 100 % kisika. Zaradi zmanjšanja žilnega upora je gibanje eritrocitov skozi dilatirane kapilare občutno hitrejše, kar skrajša stik med hemoglobinom v eritrocitih in kisikom iz alveolov. Posledica zmanjšanja žilnega upora pljučnega žilja je prekomerna perfuzi-ja normalno ventiliranih pljučnih segmentov, zato imajo bolniki s HPS zmanjšan količnik VA/Q. Za nastanek hipoksemije so torej odgovorni fiziološki »šanti« v pljučih, medtem ko anatomski šanti običajno ne vplivajo na nastanek klinične slike HPS (3). Moteno oksi-genacijo krvi v dilatirani pljučni kapilari (fiziološki šant) prikazuje slika 2.
Levi del slike prikazuje normalne pogoje, v srednjem delu so prikazane spremembe, ki nastanejo zaradi dilatacije pljučne kapilare pri spremembah cirkulacije. Skozi normalno svetlino pljučne kapilare lahko običajno potuje le en eritrocit, medtem ko se med 5-10-kratno dilatacijo eritrociti prerivajo skozi kapilaro v plasteh. Desni del slike pa prikazuje učinek zdravljenja s kisikom na nastalo hipoksemijo. Zaradi dilatacije pljuč-
Tabela 2. Verjetni mediatorji znotrajpljučne žilne razširitve (IPVD) (3, 9).
Zvečana aktivnost pljučnih vazodilatatorjev
•	Dušikov oksid (NO)
•	Atrijski natriuretic^ peptid
•	Kalcitoninu soroden peptid
•	Substanca P
•	Neurokinin A
•	Glukagon
•	Dejavnik trombocitne aktivacije
•	Prostaglandin I2 ali E,
•	Vazoaktivni intestinalni peptid
Zmanjšana aktivnost pljučnih vazokonstriktorjev
•	Endotelin
•	Angiotenzin I
•	Prostaglandin F2a
•	IL-1
•	IL-6
•	Tromboksan A2
•	Hepatocitni rastni faktor
•	Endotelijski žilni rastni faktor
•	Serotonin
ne kapilare je pod normalnimi pogoji (vdihavanje zraka) nasičenost Hb zadovoljiva le v plasteh eritocitov, ki potujejo v neposrednem stiku z respiratorno membrano (na sliki zgornje plasti). Vdihavanje 100% kisika povzroči dvig pO2 v alveolih in posledično difuzijo molekul kisika v globlje plasti pljučne kapilare, kar omogoči zadovoljivo oksigenacijo krvi (prirejeno po 10, 13).
Vloga du{ikovega oksida (NO in drugih mediatorjev)
Uravnavanje oksigenacije arterijske krvi poteka v pljučih preko hipoksične pljučne vazokon-strikcije, pri čemer so glavni mediatorji endotelin, prostaglandin F2a in angiotenzin I. Številne raziskave pa so pokazale, da je pri bolnikih s HPS ta regulacijski mehanizem hipoksemije zavrt ali celo odsoten (3). Izguba žilnega tonusa pri IPVD zaradi kronične jetrne okvare še ni povsem pojasnjena. Značilno je nesorazmerje med sproščanjem vazodila-tatornih in vazokonstriktornih mediatorjev. Večinoma pride pri HPS do prevlade vazodilatatorjev nad vazokonstriktorji. Sklepajo, da se zmanjša občutljivost pljučnega endotelija na vazokonstriktorje in poveča občutljivost na morebitni jetrni vazodilatatorni dejavnik. Številne vazoaktivne snovi povzročajo relak-sacijo gladkega mišičja v arteriolah. V zadnjem času je veliko pozornost v raziskovalnih krogih pritegnil dušikov oksid (NO), ki ima pomembno vlogo tudi pri razvoju HPS predvsem zaradi svojega vazodilatatornega učinka. V en-dotelijskih celicah nastaja iz arginina v reakciji, ki jo katalizira NO-sintaza (NOS). Njegov vazodilatatorni učinek je posledica zaviranja
hipoksične pljučne vazokonstrikcije. Bolniki s HPS imajo v izdihanem zraku višjo koncentracijo NO, kar izzveni po uspešni presaditvi jeter. Inhibicija NO z metilenskim modrilom ugodno vpliva na hipoksemijo (9,10). Vposku-sih na živalih so ugotovili, da podveza skupnega žolčnega voda poveča sintezo in aktivnost NO-sintaze v endoteliju pljučnega žilja in zavre vazokonstriktorne učinke v pljučnem žilju. Nekateri menijo, da je povečana aktivnost NOS odgovorna za značilne spremembe v krvnem obtoku jetrnega bolnika (10). Vtabeli 2 so prikazani možni mediatorji vazodilatacije, katerih aktivnost je pri HPS povečana, in mediatorji vazokonstrikcije, katerih aktivnost je zmanjšana (3, 9).
KLINIČNA SLIKA IN OSNOVNE PREISKAVE
Večina bolnikov s klinično sliko HPS ima močno izražene spremembe, ki so posledica kronične jetrne okvare in portalne hiperten-zije. Prisotni so dispneja, zlatenica, centralna cianoza, betičasti prsti, ascites, pajkasti nevu-si, caput medusae in neredko znaki krvavitve iz gastrontestinalnega trakta (3). Poleg značilnih sprememb za jetrno okvaro imajo ti bolniki torej prisotne še spremembe zaradi kronične hipoksemije, pogosto pa tožijo o težki sapi med vstajanjem in naporom. Le v redkih primerih se pojavi dispneja pred potrditvijo kronične jetrne okvare. Nekateri menijo, da se težave z dihanjem pri teh bolnikih pojavijo v povprečju 4,8 let pred potrditvijo HPS (9). Povprečno preživetje bolnikov s HPS od trenutka njegove potrditve znaša
317
318
v povprečju le dve leti in pol (9, 14). Razvoj HPS ni povezan s specifično jetrno okvaro. Spremembe, ki vodijo v HPS, so predstavljene že v tabeli 1. Najpogostejše pljučne težave so dispneja in platipneja. Za slednjo je značilen pojav občutka pomanjkanja zraka po spremembi položaja telesa iz ležečega v stoječi. Pri fizikalnem pregledu so prisotni periferna cianoza in betičasti prsti. Spremembe nakazujejo HPS, vendar niso nujne, saj je periferna cianoza običajno prisotna le pri bolnikih s trajno hipoksemijo (1-3, 9). Seveda imajo bolniki tudi vse znake jetrne okvare oziroma portalne hipertenzije. Sočasen pojav portalne hipertenzije, kožnih pajkastih nevusov in betičastih prstov zanesljivo nakazuje možnost razvijajočega se HPS. Plinska analiza arterijske krvi (PAAK) je prva preiskava pri bolnikih s prisotno dispnejo. Značilna sprememba HPS je ortodeoksija, ki jo označuje znižanje parcialnega tlaka kisika arterijske krvi (PaO2) več kot 3 mmHg pri prehodu iz ležečega v stoječi položaj, zaradi česar bolniki občutijo pomanjkanje zraka.
Pojav ortodeoksije pri bolnikih s HPS prikazuje slika 3.
PAAK se pri teh bolnikih določa v ležečem in stoječem položaju. Stopnja znižanja PaO2 odraža napredovalost IPVD, ki je najbolj razvita v bazalnih segmentih pljuč. Ker se
Slika 3. Ortodeoksija pri bolnikih sHPS. Oksigenacija arterijske krvi vležečem (angl. supine) in stoječem (angl. standing) položaju pri 21 bolnikih s HPS (prirejeno po 9).
med prehodom v stoječi položaj v bazalnih segmentih pljuč zviša hidrostatski tlak, pride v teh predelih do povečanja pretoka krvi zaradi dodatne razširitve pljučnega žilja. Na ta način se fiziološki šant, značilen za HPS, verjetno dodatno okrepi (9, 15).
V primerjavi z običajnimi jetrnimi bolniki je pri bolnikih s HPS in napredovalo hipoksemijo v mirovanju znatno omejena tudi fizična aktivnost (16). Preiskava pljučne funkcije običajno pokaže normalne pljučne volumne; prisotna je lahko zmanjšana vitalna kapaciteta in restrikcijska motnja predvsem zaradi ascitesa in plevralnega izliva (hepatič-nega hidrotoraksa). Pogosto je zmanjšana tudi difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid (DlCO). Rentgenska preiskava pljuč je neznačilna; na račun dilatacije pljučne mikro-cirkulacije so lahko prisotne manjše bazalne retikulonodularne zgostitve (1, 3, 4, 9). Tlak v pljučni arteriji je normalen ali znižan, zato je HPS edini klinični sindrom z zvečanjem šantnega pretoka brez pljučne hipertenzi-je (17).
SODOBNE
DIAGNOSTIČNE METODE
Za klinično potrditev HPS ne zadostujejo le doslej opisane preiskave. Ciljne diagnostične preiskave, ki omogočajo zanesljivo potrditev HPS, so: test s 100% kisikom, scinti-grafija telesa z makroagregiranimi molekulami albuminov, označenimi s tehnecijem-99 (MAA-Tc99), ultrazvok srca s kontrastom (kontrastna transtorakalna ali transezofagealna ehokardiografija - TTE in TEE) in arteriogra-fija pljuč (AP). Računalniška tomografija (CT) in magnetna resonanca (MR) nista preizkušeni metodi in običajno ne prideta v poštev (9).
Test s 100 % kisikom
Prisotnost klinično pomembnega šantnega pretoka povzroča med vdihavanjem 100% kisika spremembe PaO2 arterijske krvi v ležečem in stoječem položaju. Vrednosti PaO2 pod 200 mmHg v stoječem položaju potrjujejo dilatacijo pljučne mikrocirkulacije, razvoj majhnih arteriovenskih povezav ali srčno napako. Razločevanje med prvima dvema omogoča AP, medtem ko srčno napako potr-
di TTE. Pri vrednostih PaO2 nad 500 mmHg pljučni šanti niso verjetni, zato AP ni potrebna (9).
Scintigrafija telesa z MAA-Tc99
Premer makroagregiranih molekul albuminov je večji od 15 mikrometrov (običajno znaša 20-60 mikrometrov) in je večji od premera svetline normalne pljučne kapilare, zato se pod normalnimi pogoji v pljučni mikrocirkulaciji ujamejo in po intravenskem (i. v.) dajanju ne preidejo v arterijski obtok. V stanju IPVD pa lahko molekule MAA dobro prehajajo skozi pljuča in se ujamejo v mikrocirkulaciji možganov, jeter in ledvic. Scintigrafija z MAA-Tc99 omogoča zaznavo sevanja izotopa v omenjenih organih v primeru razširjene svetline pljučnih kapilar, kot je to značilno za IPVD, saj označene molekule lahko po i. v. infuziji preidejo skozi pljuča. Metoda ima prednost pred testiranjem s 100 % kisikom, saj na njo ne vplivajo atelektaze, pljučna vazokonstrikcija in spremembe med ventilacijo in perfuzijo. Slabost metode je nezmožnost ločevanja med srčnimi ali pljučnimi »šanti« in manjša občutljivost v primerjavi z ehokardiografijo (9,18). Primer scintigrafije telesa z MAA-Tc99 pri zdravem človeku in bolniku s HPS kaže slika 4.
.M	0
< i	W t
Slika 4. Scintigrafija zmakroagregiranimi molekulami albuminov, označenimi stehnecijem-99 (MAATc99) - »scan« telesa. Zgoraj levo: normalno kopičenje izotopa v pljučih; zgoraj desno: brez kopičenja v možganih (normalno); spodaj levo: kopičenje izotopa v pljučih bolnika s HPS; spodaj desno: kopičenje izotopa v možganih bolnika s HPS (prirejeno po 18).
Ultrazvok srca (transtorakalna ali transezofagealna ehokardiografija) s kontrastom (TTE in TEE)
Kontrastna ehokardiografija je postala najbolj razširjena metoda oziroma »zlati standard« za odkrivanje IPVD in diagnostiko HPS. Temelji na i. v. infuziji raztopine posebne soli ali indocianinskega zelenila, ki tvorita v krvi mikroskopsko majhne mehurčke s premerom 60-150 mikrometrov. Mehurčki so dobro vidni na TTE ali TEE. Pri zdravem človeku se mehurčki kopičijo v desnem srcu, potujejo v pljuča, kjer se ujamejo v pljučnih kapilarah, in postopno izginejo, zato se v levem srcu ne kopičijo. V primeru srčne napake se mehurčki pojavijo v levem srcu že po treh srčnih utripih, medtem ko pri bolnikih z IPVD po 4-6 utripih. Primer kontrastne ehokardiogra-fije pri bolniku s HPS je prikazan na sliki 5.
Slika 5. Kontrastna ehokardiografija pri bolniku sHPS. Zgoraj levo: srčne votline brez mehurčkov (opacifikacije); zgoraj desno: desno srce z mehurčki; spodaj desno: opacifikacija levega srca po štirih srčnih utripih - mehurčki so še vedno vidni v desnem srcu; spodaj levo: mehurčki le še v levem srcu (prirejeno po 18).
Metoda je uporabna za izključevanje srčnih napak in omogoča kvantitavno oceno kopičenja mehurčkov (opacifikacije) v levem srcu (9, 18). Opacifikacija se ocenjuje v stopnjah in je odvisna od stopnje hipokse-mije. S TEE pa je možno opredeliti tudi segment pljuč, kjer je IPVD najbolj izražena (12,18). Odstotek kroničnih jetrnih bolnikov s pozitivnim rezultatom opisane preiskave je različen in dosega v posameznih študijah do 47% (5-47%). Z metodo je možno pri nor-moksemičnih kroničnih jetrnih bolnikih
319
320
odkriti subklinično IPVD; torej pri bolnikih, ki ne ustrezajo definiciji HPS, ampak lahko predstavljajo »forme fruste« omenjenega sindroma (9, 18).
Arteriografija pljuč (AP)
Tretja slikovna metoda za dokazovanje IPVD je kontrastna rentgenska vizualizacija pljučnega žilja. Omogoča izključevanje trombemboličnih vzrokov hipoksemije (9). Pri HPS sta opisani dve obliki sprememb: difuzni tip (tip I) in fokal-ni tip (tip II). Tip I se dodatno deli na podtip minimalnih sprememb (tip Ia), za katerega so značilne žilne spremembe v obliki pajčevine in napredovali podtip (tip Ib), ki daje na rentgenski sliki videz pack. Tip II ali fokalni tip je podoben Rendu-Oslerjevemu sindromu, za katerega so značilne hereditarne hemoragič-ne teleangiektazije. Bolniki z napredovalim difuznim tipom (tip Ib) ali s fokalnim tipom (tip II) običajno slabo reagirajo na test s 100% kisikom. Po presaditvi jeter izzvenijo le difuzne spremembe (tip Ia+b), medtem ko so fokalne spremembe (tip II) nepovratne, zato nekateri priporočajo njihovo embolizaci-jo (9,18). Oba tipa arteriografskih sprememb pljučnega žilja kažeta sliki 6A in 6B.
Po uvedbi transplantacijskega zdravljenja v Sloveniji intenzivno spremljamo tudi naše bolnike, ki so kandidati za presaditev jeter tako pred in po presaditvi organa predvsem zaradi kliničnih potreb ter v raziskovalne namene. Običajno za potrditev diagnoze zadostuje sledeč diagnostični kriterij: anamnestični podatki dispneje v mirovanju, pojav platipneje pri prehodu v stoječ položaj, določitev PAAK v ležečem položaju ter v stoječem položaju 10-15 sekund po vstajanju iz bolniške postelje in scintigrafija telesa z albumini označenimi z izotopom tehnecija (MAA-Tc99) za odkrivanje desno-levega šanta, redkeje ultrazvok srca s kontrastom.
ZDRAVLJENJE
V zdravljenju HPS so bila preizkušena številna zdravila in ukrepi, toda večinoma brez pomembnih uspehov. Raziskovalci preizkušajo zdravila z vazokonstriktornim učinkom (almitrin) in potencialne zaviralce vazodi-latacije (metilensko modrilo, ki inhibira od NO-stimulirano gvanilatno ciklazo). Danes je znano, da je IPVD reverzibilen proces, vendar v poteku razvoja HPS še ni jasno v katerem trenutku preide v ireverzibilno stanje, ko občutno poslabša kakovost življenja ali omeji uspešnost zdravljenja s presaditvijo (9). Poskuse uvedbe zdravljenja z različnimi zdravili in ukrepi ter njihovo uspešnost prikazuje tabela 3.
Med uspešnejše terapevtske ukrepe spadajo: trajno zdravljenje s kisikom (TZK), terapevtska pljučna embolizacija in presaditev jeter. Test s 100% kisikom priporočajo
Slika 6A. Pljučni arteriogram. Napredovali difuzni tip pljučnih žilnih sprememb (tip Ib) (3).
Slika 6B. Pljučni arteriogram. Fokalni tip pljučnih žilnih sprememb (tipll) (3).
Tabela 3. Freizkušana zdravila in ukrepi vzdravljenju HPS vrazličnih študijah, razvrščeni po snovi, avtorju in terapevtskem učinku (prirejeno po 9,18).
Substanca	Raziskovalec	Rezultat
• Almitrin bismesilat	• Krowka	• Izboljšanje pri enem bolniku
• Prostaglandin-F3alfa + indometacin	• Shijo	• Izboljšanje
• Indometacin	• Adrivet	• Brez učinka
• Tamoksifen	/	• Teoretični učinek
• Plazmafereza	• Krowka	• Brez učinka
• Analogi somatostatina	• Salem, Krowka idr.	• Brez uspeha
• Ciklofosfamid/prednizon	• Cadranel	• Učinek po 12 mesecih
• Simpatikomimetiki	• Wolfe	• Brez učinka
• Zaviralci receptorjev fi	• Agusti	• Brez učinka
• Česen	• Caldwell	• Izboljšanje?
• Metilensko modrilo	• Krowka, Rolla	• Brez učinka
vsem bolnikom s hudo hipoksemijo (PaO2 manjši od 50mmHg) ali bolnikom z zmerno hipoksemijo, ki jo spremljajo znaki pljučnega srca, policitemije in hipoksije možgan oziroma psihične motnje zaznavanja. Ce PaO2 po vdihavanju 100% kisika preseže 500mmHg, bo zdravljenje s TZK uspešno, v nasprotnem primeru pa priporočajo arteriografijo pljučnega žilja, zaradi ocene možnosti zdravljenja z embolizacijo (19). Opisani so tudi primeri izboljšanja HPS po zdravljenju portalne hiper-tenzije s transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim šantom (TIPS) (9, 20). Teoretično naj bi vsako zdravljenje portalne hipertenzije izboljšalo potek HPS, vendar v praksi niso bili doseženi zadovoljivi rezultati, zato bodo prav na tem področju potrebne še številne nove študije. Najboljše rezultate je pokazalo zdravljenje s presaditvijo jeter, ki je opisano v naslednjem razdelku.
HPS IN PRESADITEV JETER
Zdravljenje bolnikov s kroničnimi jetrnimi boleznimi in razvitim HPS s presaditvijo jeter je v zadnjem času pridobilo na veljavi. Sprva so menili, da je napredovala hipokse-mija zaradi HPS absolutna kontraindikacija za presaditev jeter zaradi velike pooperativ-ne smrtnosti bolnikov. V zgodnjih 80-ih letih je vladalo prepričanje, da se znotrajpljučni desno-levi šanti v pooperativnem obdobju še nekaj tednov ne zaprejo, tako da huda hipok-semija, ki vztraja, skoraj zanesljivo vodi
v odpoved presadka zaradi ishemije. Stališče je veljalo za odrasle bolnike in otroke. Že v poznih 80-ih, pa je na podlagi številnih novih izkušenj iz različnih centrov po svetu prišlo do spremembe pogleda na presaditve-no zdravljenje bolnikov z razvitim HPS (21). Na podlagi boljših izkušenj s pooperativnim preživetjem bolnikov, je HPS postal le relativna kontraindikacija za presaditev. Danes številni avtorji na različnem številu bolnikov ugotavljajo reverzibilnost težav z dihanjem in razvitega HPS po presaditvi jeter zaradi osnovne jetrne bolezni ali napredovale hipok-semije (21, 22). Zaradi pomembnega vpliva na potek zdravljenja po presaditvi je odkrivanje HPS pri bolnikih s končno jetrno odpovedjo, ki so pripravljeni na presaditev jeter, izjemnega pomena. Ker še ni zanesljivih kriterijev za določitev »optimalnega« trenutka presaditve pri jetrnem bolniku s HPS, je izbira bolnikov težka. Znano je, da po presaditvi jeter reverzibilnost hipoksemije ni vsesplošna. Šele 15 mesecev po orto-topni presaditvi jeter pride do izboljšanja hipoksemije pri 80% bolnikov (3). Številni raziskovalci zato preizkušajo različne kriterije določanja najprimernejšega trenutka za presaditev jeter (angl. timing), ki bi zagotavljal ugoden potek zdravljenja po presaditvi, zaradi primerne vazokonstrikcije v pljučnem žilju in posledične reverzibilnosti hipoksemi-je. Krowka in sodelavci so na podlagi lastnih izkušenj in obširnega pregleda rezultatov zdravljenja s presaditvijo kroničnih jetrnih bol-
322
nikov s HPS v literaturi predlagali nekaj napo-vednih dejavnikov za ugoden potek obdobja po presaditvi. Med njih so uvrstili starost, oceno stopnje hipoksemije, odziv PaO2 na zdravljenje s 100% kisikom in arteriografski izgled IPVD (21, 22). Večina avtorjev, ki dosegajo uspešne rezultate, zdravi otroke ali mlajšo populacijo. Na podlagi tega sklepajo, da je izboljšanje hipoksemije po presaditvi jeter pri mlajših bolnikih boljše. Spremljanje hipok-semije je pomembno predvsem iz dveh razlogov: ocene nujnosti zdravljenja s kisikom (običajno 24 ur na dan) in ocene odziva na zdravljenje s 100% kisikom. Neredko ima zelo ugoden vpliv tudi pri posameznih hudo hipoksemičnih bolnikih (22). Isti avtorji ugotavljajo značilno zvečanje smrtnosti po presaditvi (p < 0,02) pri bolnikih z izhodiščnimi vrednostmi PaO2 pod 50mmHg, medtem ko zaradi nestandardiziranih metod ocenjevanja odziva na zdravljenje s 100 % kisikom tej metodi niso uspeli določiti jasnih mej. Natančnejše rezultate analize hipoksemije prikazuje slika 7.
Stopnja hipoksemije v mirovanju med vdihovanjem zraka ima po njihovem mnenju kljub temu manjši pomen od odziva PaO2 na 100 % kisik, vendar pa bo treba izdelati enotna merila za njegovo ocenjevanje. Ni jasno, ali takšna priporočila veljajo tudi za otroke, kaj-
100-, 9080-f 70-
r 6050 40 H 30
•	
a • 1 t.	
£ «•.... 54,2 P* It	* 1« ;
I«	*
preživeli	umrli
'<0,03
Slika 7. določitev arterijskega parcialnega tlaka kisika (PaO2) pri bolnikih s HPS pred presaditvijo jeter v primerjavi z izhodom presaditve. Vpisane so srednje vrednosti PaO2 pri preživelih in umrlih bolnikih pred presaditvijo. Bolniki so vdihovali zrak (22).
ti kljub hudi hipoksemiji in slabemu odzivu na 100 % kisik opažajo pri otrocih po presaditvi bistveno boljši potek bolezni. Osnovni namen AP v obdobju pred presaditvijo je v odkrivanju pomembnih arteriovenskih povezav in njihova embolizacija. Le-ta običajno ni potrebna pri bolnikih z dobrim odzivom na zdravljenje s 100% kisikom (PaO2 je enak 500 mmHg); njena vrednost pa bistveno naraste pri bolnikih s slabim odzivom (PaO2 je manjši kot 150 mmHg). Vpliv arteriografije/ embolizacije na potek presaditve jeter je še nejasen, vpliva pa na izboljšanje obolevnosti tako pred kot po presaditvi jeter (1-4, 21, 22).
Zaradi pomanjkanja retrospektivnih študij še ni jasno, pri katerih kroničnih jetrnih bolnikih je absolutno zvečano tveganje za zaplete po presaditvi in smrt ob predhodno izraženem HPS. Na podlagi podatkov iz literature so pri bolnikih s HPS izračunali 30 % smrtnost v prvem tromesečju po presaditvi, če so bile vrednosti PaO2 pred presaditvijo pod 50 mmHg; uspešnost presaditve jeter je zvečana pri bolnikih z zmerno ugodnim odzivom hipoksemije na 100 % kisik v stoječem položaju (PaO2 je večji kot 400mmHg; normalno presega 600 mmHg) (21, 22). V prospektivnih študijah nekateri ugotavljajo 80% preživetje v prvih 15 mesecih (23). Neugoden vpliv na potek zdravljenja in presaditev jeter pa ima tudi napredovalost in razširjenost morfoloških sprememb pljučnega žilja (24-26). Ne glede na številne nejasnosti ostaja transplantacija jeter edina znana uspešna oblika zdravljenja napredujočega HPS (1-6, 19-23, 27-29).
ZAKLJUČEK
Za boljše razumevanje HPS bo v prihodnosti nujno dobro sodelovanje hepatologov in pulmologov, še posebej na področju respiratorne patofiziologije. Nerešeno je vprašanje številnih mediatorjev, ki vplivajo na fiziologijo pljučnega žilja v sklopu jetrnih okvar, uspešnega zdravljenja z zdravili in dobrega kliničnega napovednega merila uspešnosti presaditve jeter pri bolnikih s portopulmonalnimi žilnimi spremembami in njihovimi posledicami (7). Ker se lahko HPS razvije že pri bolnikih z minimalnimi kazalci napredovale jetrne bolezni, moramo biti pri njih pozorni predvsem na pojav dispneje in zmanjšano respiratorno zmogljivost.
LITERATURA
1.	Scott VL, Dodson SF, Kang Y. The hepatopulmonary syndrome. Surg Clin North Am 1999; 79: 23-41.
2.	Muller C, Schenk P. Hepatopulmonary syndrome. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 339-47.
3.	Fitzgerald JE. The Hepatopulmonary syndrome. Dostopno na URL: http://www.chestnet.org/educa-tion/pccu/vol13/lesson08.html
4.	Allgaier HP, Haag K, Blum HE. Hepatopulmonary syndrome. J Gastroenterol 1998; 36: 247-51.
5.	Rodriguez-Roisin R, Roca J. Hepatopulmonary syndrome: the paradigm of liver-induced hypoxemia. Baillieres Clin Gastroenterol 1997; 11: 387-406.
6.	Lotterer E, Fleig WE. Das hepatopulmonale syndrom. Praxis 1997; 86:104-8.
7.	Krowka MJ. Hepatopulmonary syndromes. Gut 2000; 46: 1-4.
8.	Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome versus portopulmonary hypertension: Distinctions and Dilemmas (Editorial). Hepatology 1997; 25:1282-4.
9.	Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome. Apulmonary Vascular Complication of Liver Disease. Clin Chest Med 1996; 17: 35-48.
10.	Agusti AGN, Roca J, Rodriguez-Roisin R. Mechanisms of gas exchange impairment in patients with liver cirrhosis. Clin Chest Med 1996; 17:49-66.
11.	Schraufnagel DE, Kay M. Structural and pathologic changes in the lung vasculature in chronic liver disease. Clin Chest Med 1996; 17:1-15.
12.	Aller R, Moya JL, Moreira V, Garcia-Lledo A, Sanroman A, Paino C, et al. Diagnosis and grading of intrapulmo-nary vascular dilatation in cirrhotic patients with contrast transesophageal echocardiography. J Hepatol 1999; 31:1044-52.
13.	Krowka MJ, Cortese DA. Severe hypoxemia associated with liver disease: Mayo Clinic experience and the experimental use of almitrine bismesylate. Mayo Clin Proc 1987; 164-73.
14.	Mokhashi MS. Hypoxemia-think of the liver! Every internist should be aware ot the hepatopulmonary syndrome. Postgrad Med J1999; 75: 295-299.
15.	Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993; 104: 515-21.
16.	Scott K, EpsteinMarya D, Zilberberg C, Jacoby RL, Ciubotarul L, Kaplan M. Response to symptom-limited exercise in patients with the hepatopulmonary syndrome. Chest 1998; 114: 736-42.
17.	Martinez G, Barbera JA, Navasa M, Roca J, Visa J, Rodriguez-Rosin R. Hepatopulmonary syndrome associated with cardiorespiratory disease. J Hepatol 1999; 30:882-9.
18.	Mazzei JAM, Caneva J. Hepatopulmonary Syndrome. Dostopno na URL: http://www.chestnet.org/educa-tion/pccu/vol14/lesson01.html
19.	Poterusha JJ, Krowka MJ, Dickson ER. Failure of hepatopulmonary syndrome to resolve after liver transplantation and successful treatment with embolotherapy. Hepatology 1995; 21: 96-100.
20.	Ong JP, Sands M, Younossi ZM. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS): a decade later. J Clin Gastroen-terol 2000; 30: 14-28.
21.	Lange PA, Stoller J. The hepatopulmonary syndrome; effect of liver transplantation. Clin Chest Med 1996; 17: 115-23.
22.	Krowka MJ, Porayko KM, Plevak DJ, Chris-Pappas S, Steers JL, Krom Ruud F, et al. Hepatopulmonary syndrome with progressive hypoxemia as an Indication for liver transplantation: Case reports and Literature review. Mayo Clin Proc 1997; 72: 44-53.
23.	Orii T, Ohkohochi N, Satake M. Effect of Liver transplantation in hepatopulmonary syndrome. Transplant Proc 1998; 30: 3254-55.
24.	Lamps LW, Carson K, Bradley AL, Pinson-Wright C, Johnson JE, Coogan A, et al. Pulmonary vascular morfolo-gical changes in cirrhotic patients undergoing liver transplantation. Liver Transplant and Surgery 1999; 5:57-64.
25.	Fallon MB, Abrams GA. Pulmonary dysfunction in chronic liver disease. Hepatology 2000; 32:859-65.
26.	Fallon MB, Abrams GA. Hepatopulmonary syndrome. Curr Gastroenterol Rep 2000; 2 (1): 40-5.
27.	Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome: recent literature (1997 to 1999) and implications for liver transplantation. Liver Transpl2000; 6 (4 Suppl 1): S31-5.
28.	Trotter JF, Box T, Heneghan M, Shrestha R. Hepatopulmonary syndrome in transplant centres at different altitudes. Lancet 2001; 358: 336.
29.	Martinez GP, Barbera JA, Visa J, Rimola A, Pare JC, Roca J, et al. Hepatopulmonary syndrome in candidates for liver transplantation. J Hepatol 2001; 34: 651-7.
323
Prispelo 19. 1. 2001.