Prizadetost kosti pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, pregled bolnikov v petletnem obdobju 2007-2011 v koroški regiji
SkeLetaL impairment in patients with multiple myeloma, review for period of five years 2007-2011 in Koroška region
Irena Umek Bricman,i Frosina Krstanoska,i Betka Popič,i Ivo Bricman^
1	Oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Slovenj Gradec, Gosposvetska 1, 2380 Slovenj Gradec
2	Oddelek za travmatologijo in ortopedijo, Splošna bolnišnica Slovenj Gradec, Gosposvetska 1, 2380 Slovenj Gradec
Korespondenca/ Correspondence:
Irena Umek Bricman, Oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Slovenj Gradec, Gosposvetska 1, 2380 Slovenj Gradec
Ključne besede:
diseminirani
plazmocitom, prizadetost kosti, zdravljenje
Key words:
multiple myeloma, bone disease, therapeutic interventions
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: II-87-91
Prispelo: 14. apr. 2012, Sprejeto: 18. maj 2012
Izvleček
Izhodišče: Diseminirani plazmocitom je rakava krvna bolezen, pri kateri se razrašča klon plaz-matk v kostnem mozgu. Poleg ostalih znakov bolezni je pomembna tudi razgradnja kosti s posledično bolečino, patološkimi zlomi in hiper-kalcemijo.
Metode: Retrogradno smo zbrali podatke o zdravljenju bolnikov z DP v obdobju od 1. 1. 2007 do 31. 12. 2011. Skupno smo v tem obdobju na novo ugotovili bolezen pri 19 bolnikih. Zdravili smo 15 bolnikov (89 "/0), 3 bolniki (16 %) so umrli ob postavitvi diagnoze oziroma še pred pričetkom zdravljenja, 1 bolnik (5 %) pa je zdravljenje nadaljeval na OI Ljubljana in na Hematološki kliniki. Vsi bolniki so prejemali tudi bifosfonat. Prizadetost skeleta smo ugotavljali z rentgenskim slikanjem, ciljano pa smo le ob ugotovljenih nepravilnostih opravili CT slikanje. Ob postavitvi diagnoze smo ugotavljali prizadetost kosti pri 17/19 bolnikih (89 "%). Od teh je 5 bolnikov že imelo tudi patološke zlome hrbtenice, 1 bolnik osteolizo medenice. 4/19 bolnikov (21 %) je imelo hiperkalcemijo. Med specifičnim zdravljenjem in ob podpornem zdravljenju z bifosfonati je skupno 6/15 bolnikov utrpelo še dodatne zlome. 2 bolnika sta bila zdravljena operativno, vsi so opravili lokalno obsevanje ter prejemali protibo-lečinska zdravila in ustrezno imobilizacijo.
Zaključek: Podporno zdravljenje z bifosfonati je pomembno ob sočasnem specifičnem zdravljenju DP. Za ugotavljanje kostne prizadetosti sta v diagnostiki vedno bolj pomembni preiskavi NMR in PET CT.
Abstract
Background: Multiple myeloma (MM) is a malignant haematological disease which is characterized by proliferation of plasma cell clone in the bone marrow. Among other symptoms of the disease, the important one is bone destruction with pain, pathological fractures and hypercal-cemia.
Methods: Retrospectively, we collected data on patients with MM treated in the period from 1 January 2007 until 31 December 2011. Diagnosis was confirmed de novo in 19 patients. We treated 15 patients (89 %), 3 patients (16 %) died soon after being diagnosed, without starting the therapy; 1 patient (5 %) continued treatment at the Institute of Oncology and at the Department of Haematology in Ljubljana. All patients received bisphosphonates. Bone disease was diagnosed by x- ray, and in case of pathology, an additional CT scan was performed. At the beginning we found skeletal impairment in 17 / 19 patients (89 %), 5 patients had pathological fractures of the spine and 1 patient destruction of the pelvis. 4 / 19 patients (21 %) had hypercalcemia. All patients were treated with chemotherapy and supporting therapy with bisphosphonates, and despite of that, 6/15 experienced extra fractures. Two patients were operated on, all of them were locally irradiated, immobilized and received analgesics.
Conclusions: Supportive therapy with bisphos-phonates is an important part of specific treatment for MM. With the availability of additional imaging by MRI or PET CT scan we can diagnose more bone impairments.
Uvod
Diseminirani plazmocitom (DP) je rakava krvna bolezen, pri kateri se razrašča klon plazmatk v kostnem mozgu. Klinična slika je raznolika in je posledica razgradnje kosti s hiperkalcemijo ali brez nje, odpovedi kostnega mozga, pomanjkljive imunske odzivnosti, okvare ledvične funkcije in kopičenja MIg.1
Mehanizem resorbcije kosti je kompleksen. Pri 60 % bolnikov je bolezni pridružena generalizirana osteopenija.^ Najpogosteje so prizadete kosti z aktivno hematopoezo
(hrbtenica, rebra, prsnica). Osteolitič-ne spremembe kosti povzročajo bolečine, znake hiperkalcemije, patološke zlome in zmanjšano funkcionalno sposobnost bolnika. Zlomi hrbtenice se pojavijo pri več kot 50 %o, zlomi ostalih kosti pa pri okoli 30 %o bolnikov. Prizadetost vretenc postopoma vodi v sesedanje s posledično hudo bolečino, kifotično deformacijo in znižanje telesne višine.3 Pri tem lahko stisnejo živčno korenino ali hrbtenjačo. Najhujše posledice so pareza spodnjih udov ali celo sindrom cau-dae equinae, kar zahteva takojšnje diagnostično in terapevtsko ukrepanje.^
Bolniki in metode dela
Zbrali smo podatke 19 bolnikov, ki so zboleli z DP od 1.1.2007 do 31.12.2011. Pri bolnikih smo opravili klinične in laboratorijske preiskave za potrditev diagnoze DP. V sklopu teh preiskav smo vsem opravili rentgensko slikanje okostja (glava, celotna hrbtenica, medenica, nadlahtnica in stegnenica). Pri bolnikih z ugotovljenimi spre-
membami na vretencih smo ciljano opravili še računalniško tomografijo (CT). Ob ugotovitvi bolezni magnetnoresonačnega slikanja (NMR) nismo opravili. Pri bolniku s sumom na solitarni plazmocitom smo opravili še pozitronsko emisijsko tomografijo CT (PET CT). Podatke smo zbrali iz programa Birpis in rentgenskega arhiva. Zaradi majhnega števila bolnikov smo uporabili opisno statistiko.
Rezultati
V opisanem obdobju smo na novo ugotovili bolezen pri 19 bolnikih. Zdravili smo 15/19 bolnikov (89 %o), 3 bolniki (16 %o) so umrli ob postavitvi diagnoze, oziroma še pred pričetkom zdravljenja, 1/19 bolnik (5 %) pa je zdravljenje nadaljeval na OI Ljubljana in na Hematološki kliniki.
17/19 (89 %) bolikov je ob ugotovitvi bolezni imelo tudi spremembe na kosteh. Samo osteopenija je bila na rentgenskem slikanju opisana pri 6/17, zlome vretenc so imeli 3/17 bolniki, osteopenijo in osteoli-tične spremembe samo na skeletu glave sta imela 2/17, osteopenijo, lucence na skeletu glave in dolgih kosteh sta imela 2/17 bolnika, osteopenijo, lucence na skeletu glave, dolgih kosteh in medenici 1/17 bolnik, osteopenijo, lucence na skeletu glave, dolgih kosti in zlome vretenc 1/17 bolnik, osteopenijo, lucence na skeletu glave in zlome vretenc 1/17 bolnik, samo osteolitične spremembe kosti medenice in prizadetost okolnih mehkih tkiv 1/17 bolnik.
Skupno je 5/17 bolnikov ob ugotovitvi bolezni imelo patološke zlome na hrbtenici.
Tabela 1: Podatki o boLnikih, osteoLitične spremembe kosti.
starost	62,9 Let (44-83 Let)
spol	11 (58 %) moških, 8 (42 %) žensk
osteopenija	+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + 6 3 2 2 1 1 1 1
zlom vretenc	
spremembe na kalvariji	
spremembe dolgih kosti	
spremembe na medenici	
število bolnikov	
Tem smo ciljano opravili CT slikanje prizadetih vretenc. Ugotavljali smo kompresijske zlome, vendar brez zankov utesnitve nevral-nih struktur. Za dodatno slikanje z NMR se zato nismo odločili. Bolniku s spremembami samo na medenici in okolišnih mehkih tkivih smo opravili še PET CT. Drugih žarišč pri njem nismo našli.
Pri 4/17 (23 %) bolnikih smo ugotovili hi-perkalcemijo ob odkritju bolezni.
Vsi bolniki so prejemali proti DP usmerjeno zdravljenje v skladu s slovenskimi smernicami za DP. Za preprečevanje in zdravljenje sprememb kosti je poleg osnovnega zdravljenja pomembno zdravljenje z bifosfonati. Vsi bolniki so prejemali zolen-dronat v infuziji 1-krat mesečno. Bolniki z zlomi kosti so bili obsevani lokalno z ionizirajočim sevanjem, oskrbljeni so bili z or-tozami, prejemali so analgetično zdravljenje.
Med specifičnim zdravljenjem DP je skupno 6/15 (40 %) bolnikov utrpelo še dodatne zlome. Povprečna doba do pojava dodatnega zloma je trajala 10 mesecev (mediana 12 mesecev). 1 bolnik je utrpel zlom humerusa, ki je bil zdravljen operativno. Vsi ostali bolniki so utrpeli dodatne zlome hrbtenice. 1 bolnik je zlome 4 vretenc torakalne hrbtenice utrpel mesec dni po postavitvi diagnoze DP. Opravljena je bila vertebroplastika in nato še obsevanje z ionizirajočimi žarki. Ostali bolniki so bili zdravljeni z lokalnim obsevanjem z ionizirajočimi žarki, z ustrezno imobilizacijo in protibolečinskimi zdravili.
Razpravljanje
DP je bolezen starejših, najpogostejši je med 60. in 70. letom starosti. Pogosteje se pojavlja pri moških.^ Enako strukturo po starosti in spolu smo ugotavljali pri naših bolnikih. 17/19 bolnikov (89 "%) je že ob ugotovitvi bolezni imelo prizadetost kosti. Spremembe skeleta ugotavljamo z rentgenskimi posnetki kosti t. i. plazmocitomsko serijo.5 Značilna je nepravilna osteolitična sprememba, ki se širi preko kortikalne kosti brez periostalne reakcije z grozečim ali že razvitim patološkim zlomom. Najpogostejša najdba pri naših bolnikih je bila osteopeni-ja (13/17). Patološke zlome smo ugotovili pri 5/17 bolnikih na hrbtenici, 1/17 bolnik pa je
imel osteolitične spremembe na medenici z zajetjem mehkih tkiv v okolici. V takih primerih je potrebno dodatno usmerjeno slikanje s CT.
CT slikanje ima svoje mesto tudi pred diagnostično biopsijo in kadar NMR ni do-stopna.6 NMR celega telesa je diagnostična metoda izbire pri bolnikih z DP v zgodnjih fazah bolezni, ko je ta brez simptomov. Ker pokaže tudi obliko (lokalna/difuzno) in stopnjo infiltracije, ima tudi napovedno vrednost. Huda infiltracija pomeni slabo napoved in pogoste kostne zaplete. Pri domnevnem solitarnem plazmocitomu NMR v 1/3 primerov pokaže infiltracije tudi dru-gje.7,8,11 Pri bolniku, ki je po mesecu dni po začetku zdravljenja utrpel zlom štirih prsnih vretenc, bi NMR verjetno že pokazala spremembe tudi v področju hrbtenice. Rentgensko slikanje namreč ni pokazalo sprememb na vretencih.
Dodatna slikovna metoda je tudi pozi-tronska emisijska tomografija CT (PET CT). Svoje mesto ima pri dokazovanju kostne infiltracije ob utemeljenem sumu na DP, pa rentgenske slike plazmocitomske serije ne pokažejo sprememb.9-12 Občutljivost metode se še poveča v kombinaciji z NMR, vendar metoda še ni vključena v rutinsko prakso.® Diferencialnodiagnostično je najpomembnejše ločiti DP od solitarnega plazmocito-ma in kostnih metastaz. Zato v diagnostiki občasno moramo opraviti tudi debeloigelno biopsijo kostne spremembe. Bolnike smo zdravili s prvo linijo zdravljenja za DP. Izbira začetnega zdravljenja je bila odvisna od starosti bolnika, pridruženih bolezni in izvida citogenetskih preiskav. Vsi bolniki so prejemali podporno zdravljenje. Sem spada tudi zdravljenje z bifosfonati.i Vsi bolniki so prejemali na začetku zolendronat paren-teralno. Po priporočilih podporno zdravljenje z bifosfonati uvedemo pri osteopeniji in vidnih spremembah kosti. Priporočeno zdravljenje je vsaj 24 mesecev.i^ Bifosfonati namreč direktno zavirajo resorbcijo kosti. Tudi novejša zdravila, kot so bortezomib in imunomodulacijska zdravila (talidomid, re-vlimid), zmanjšajo resorbcijo kosti.i^'i^ Ob zdravljenju je 6 bolnikov utrpelo dodatne zlome. Samo dva bolnika od teh sta preje-
mala v shemi zdravljenja bortezomib. Ostali so se zdravili po shemi VAD.
Osteolitične spremembe v kosteh so občutljive na obsevanje z ionizirajočimi žarki. Več kot 40 "/o bolnikov med zdravljenjem potrebuje obsevanje. Glavne indikacije pa so bolečina, zdravljenje kompresije hrbtenjače, zdravljenje solitarnega plazmocitoma.^^ Vsi bolniki z zlomi so bili lokalno obsevani.
2/6 bolnika z zlomom sta bila zdravljena operativno. Kirurško zdravljenje kostnih okvar je pomembno. Pravočasna kirurška oskrba bolnika zmanjša in odpravi bolečine, izboljša končni uspeh zdravljenja in bolnikovo funkcionalno sposobnost. Pri patoloških zlomih dolgih kosti zlom učvrstimo z intramedularnim žebljem, pogosto v kombinaciji s kostnim cementom. To omogoča zgodnjo rehabilitacijo in obremenjevanje prizadetega uda. Pri grozečih zlomih dolgih kosti lahko opravimo preventivno stabilizacijo, kadar proces osteolize zajame 50 % ali več kortikalne kosti. Kadar bolezenski proces zajame glavico ali metafizarni del stegnenice ali nadlahtnice, prizadeti del kosti odstranimo in ga nadomestimo z endopro-
tezo.17'18
Pri kompresijskih zlomih vretenc so dobri rezultati s kifo in/ali vertebroplasti-ko.19-22 Perkutano pod rentgensko kontrolo se v posedeno vretence vbrizga viskozni kostni cement. S tem se popravi višino vretenca, učvrsti zlom in s tem zmanjša bolečine v 80 "%. Nujno stanje je akutno nastali pritisk plazmocitomske mase ali kostnega delca na hrbtenjačo. Nastane sindrom caudae equi-nae s paraparezo in sfinkterskimi motnjami. V tem primeru je potrebno takojšnje operativno zdravljenje. Sprostijo se živčne strukture z laminektomijo prizadetega vretenca in odstranijo tumorske mase ali kostni delci.23-26
Pri postopno nastalih nevroloških okvarah zaradi pritiska tumorja lahko zmanjšanje in ozdravitev dosežemo tudi z obsevanjem v kombinaciji s sistemskim zdravljenjem. ^^
Zapletov z nevrološko simptomatiko pri naših bolnikih nismo imeli.
Zaključek
Pri bolnikih z DP so že ob ugotovitvi bolezni v velikem deležu prizadete tudi kosti. Spremembe se pokažejo na rentgenskem slikanju skeleta. Natančnejši metodi za odkrivanje plazmocitomskih lezij sta NMR in PET CT. Poleg proti plazmocitomu usmerjenem zdravljenju in podpornem zdravljenju z bifosfonati so pomembni tudi pravočasno kirurško ukrepanje in obsevanje z ionizirajočimi žarki.
Literatura
1.	Mlakar U, Andoljšek D, Fikfak N, Glaser M, Grat M, Grmek-Zemljič T, Preložnik-Zupan I, Pretnar J, Zver S. Smernice za odkrivanje in zdravljenje di-seminiranega plazmocitoma. Zdravniški vestnik 2006; 75: 3-8.
2.	Kanis JA, McCloskey EV. Disorders of calcium and skeletal metabolism. In: Malpas JS, Bersa-gel DE, Kyle RA, editors, Myeloma: Biology and Management, New York, NY:Oxford University Press, 1997.
3.	Lahtinen R, Laakso M, Palva I, et al. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma, Finnish Leukemia Group, Lancet 1992; 340: 1049-52.
4.	Loblaw DA, Laperriere NJ, Mackillop WJ. A population-based study of malignant spinal cord compression in Ontario. Clin Oncol 2003; 15: 211-7.
5.	Dimopoulos M, Terpos E, Comenzo RL, et al. International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple Myeloma. Leukemia 2009;
23: 1545-57.
6.	Dimopoulos MA, Moupoulos LA, Terpos E. Bone imaging in myeloma: old scaffolds and new avenues. Haematologica 2011; 96(s1): 12.
7.	Moulopoulos LA, Dimopoulos MA, Weber D. et al. Magnetic resonance imaging in staging of solitary plasmacytoma of bone. J Clin Oncol 1993; 11: 1311-5.
8.	Moulopoulos LA, Dimopoulos MA, Smith TL, et al. Prognostic significance of magnetic resonance imaging in patient with asymptomatic multiple myeloma. J Clin Oncol 1995; 13: 251-6.
9.	Angtuaco EJ, Fassas AB, Walker R, et al. Multiple myeloma: clinical review and diagnostic imaging. Radiology 2004; 231: 11-23.
10.	Kyle RA, Schreiman JS, McLeod RA, Beabout JW. Computed tomography in diagnosis and management of multiple myeloma and its variants. Arch Intern Med 1985; 145: 1451-2.
11.	Moulopoulos LA, Dimopoulos MA. Magnetic resonance imaging of the bone marrow in hematologic malignancies. Blood 1997; 90: 2127-47.
12.	Mahnken AH, Wüdberger JE, Gehbauer G, et al. Multidetector CT of the spine in multiple myeloma: comparison with MR imaging and radiography. Am J Roentgenol 2002; 178: 1429-36.
13.	Oyajobi BO, Garrett IR, Gupta A, et al. Stimulation of new bone formation by the proteasome inhi-
15.
17.
18.
19
bitor, bortezomib: implications for myeloma bone disease. Br J Haematol 2007; 139: 434-8.
14. Terpos E, Sezer O, Crouscher P, et al. The use of bi-sphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. A Oncol 2009; 10: 794-6. Featherstone C, Delaney G, Jacob S, Barton M. Estimating the optimal utilization rates of radiotherapy for hematologic malignancies from a review of the evidence: part II-leukemia and myeloma. Cancer 2005; 103: 393-401.
16. Mirels H. Metastatic disease in long bones. A proposed scoring system for diagnosing impending pathologic fractures. Clin Orthop Relat Res 1989; 249: 256-64.
Papageloupolus PJ, Galanis EC, Greipp PR, et al. Prosthetic hip replacement for pathologic or impending pathologic fractures in myeloma. Clon Orthop Relat Res 1997; 341: 192-205. Camnasio F, Scotti C, Peretti GM, Fontana F, Fraschini G. Prosthetic joint replacement for long bone metastases: analysis of 154 cases. Arch Orthop Trauma Surg 2008; 128: 787-93. Dudeney S, Lieberman IH, Reinhardt MK, Hussein M. Kyphoplasty in the treatment of osteolytic vertebral compression fractures as a result of multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 2382-7.
20.	Fourney DR, Schomer DF, Nader R, et al. Percutaneous vertebroplasty and kyphoplasty for painful vertebral body fractures in cancer patients. J Neu-rosurg 2003; 98: 21-30.
21.	Lane JM, Hong R, Koob J, et al. Kyphoplasty enhances function and structural alignment in multiple myeloma. Clin Orthop Relat Res 2004; 426:
49-53.
22.	Hentschel SJ, Burton AW, Fourney DR, et al. Percutaneous vertebroplasty and kyphoplasty performed at a cancer centre: refuting proposed contraindications. J Neurosurg Spine 2005; 2: 436-40.
23.	Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, Mohiuddin M, Young B. Direct de-compressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643-8.
24.	Harrington KD. Metastatic disease of the spine. J Bone Joint Surg Am 1986; 68: 1110-5.
25.	McAfee PC, Zdeblick TA. Tumors of the thoracic and lumbar spine: surgical treatment via the anterior approach. J Spinal Disord 1989; 2: 145-54.
26.	Siegal T, Siegal T. Current considerations in the management of neoplastic spinal cord compression. Spine 1989; 14: 223-8.