Klemen Bedencic1, Boštjan Berlot2, Bogomir Žižek3
Pomen zgodnjih kliničnih in biokemičnih sprememb pri esencialni arterijski hipertenziji
Significance of Early Clinical and Biochemical Changes in Essential Arterial Hypertension
IZVLEČEK
KLJUČNE BESEDE: hipertenzija, inzulinska rezistenca, presnovni sindrom, adiponektin
IZHODIŠČA. Esencialna arterijska hipertenzija je ena najpogostejših kroničnih bolezni obtočil. Pogosto jo povezujejo s presnovnim sindromom, ki vključuje številne klinične in biokemične spremembe krvi. V raziskavi smo želeli natančneje ugotoviti prisotnost biokemičnih sprememb v sestavi krvi še pred pričakovanim zvišanim krvnim tlakom pri zdravih mladih osebah s pozitivno družinsko anamnezo o hipertenziji. METODE. V presečno študijo primerov in kontrol smo vključili 77 preiskovancev, med katerimi jih je bilo 38 družinsko obremenjenih, 39 pa njim primerljivih po starosti, vendar s starši normotoniki. Določili smo stopnjo prehranjenosti in izmerili krvni tlak. Vsem preiskovancem smo določili serumsko koncentracijo glukoze, holesterola in trigliceridov, adiponektina in asimetričnega dimetilarginina po encimski metodi, raven serumskega inzulina in C-reaktivnega proteina pa po radioimunski metodi. REZULTATI. V primerjavi z neobremenjenimi so imeli družinsko obremenjeni višjo stopnjo prehranjenosti in višji sistolični krvni tlak. Pri družinsko obremenjenih smo ugotovili pomembno višje serumske koncentracije glukoze, celotnega holesterola in lipoproteinov nizke gostote (holesterola LDL), trigliceridov, C-reaktivnega proteina, inzulina ter pomembno nižjo koncentracijo adiponektina, ni pa bilo razlik v koncentraciji asimetričnega dimetilargi-nina. Pri vseh družinsko obremenjenih preiskovancih smo ugotovili pozitivne povezave med koncentracijo inzulina in družinsko obremenitvijo, stopnjo prehranjenosti, višino sistolične-ga krvnega tlaka, koncentracijo trigliceridov, glukoze in C-reaktivnega proteina, negativno pove -zavo pa s koncentracijo adiponektina. Model multiple regresijske analize je pokazal neodvisen vpliv družinske obremenitve, moškega spola, indeksa telesne mase, koncentracije trigliceri-dov in adiponektina na zvišane vrednosti koncentracije inzulina. ZAKLJUČKI. Preiskovanci z družinsko obremenitvijo so se razlikovali od neobremenjenih ne le po višini krvnega tlaka, ampak tudi po določenih drugih kliničnih značilnostih in po biokemičnih spremembah v krvi, ki so del presnovnega sindroma. Raven adiponektina, ne pa tudi C-reaktivnega proteina, je neodvisno povezana s hiperinzulinemijo/tkivno neodzivnostjo na inzulin. Razlik v koncentraciji asimetričnega dimetilarginina med skupinama ni.
245
1	Klemen Bedenčič, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; klemen.bedencic@gmail.com
2	Boštjan Berlot, štud.med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
3	Prim. dr. Bogomir Žižek, dr. med., Železniški zdravstveni dom Ljubljana, Celovška cesta 4, 1000 Ljubljana
ABSTRACT_
KEY WORDS: hypertension, insulin resistance, metabolic syndrom, adiponectin
BACKGROUNDS. Essential arterial hypertension is one of the most common chronic diseases of the circulation system. It is often linked to metabolic syndrome with corresponding clinical and biochemical changes of blood. We evaluated clinical and biochemical changes in serum in young healthy normotensive offspring of subjects with essential arterial hypertension in comparison to control group. METHODS. This cross-sectional study included 77 subjects, 38 of whom were normotonics with familial trait and 39 age matched controls without familial trait. We evaluated anthropometric indexes and measured blood pressure. Serum concentrations of glucose, cholesterols, triglycerides, adiponectin and asymetric dymetilar-ginine were measured by enzymatic method, while insulin and C reactive protein were assessed by radio-immunoassay kit. RESULTS. Subjects with familial trait had increased anthropometric indexes - body mass index and higher systolic blood pressure. They had also significantly higher concentrations of glucose, total and low-density lipoproteins cholesterol, triglycerides, C reactive protein, insulin and significantly lower concentrations of adiponectin however there were no differences in concentrations of asymetric dymetil arginine. In all subjects values of insulin was positively correlated with familial trait, body mass index, systolic blood pressure, concentration of triglycerides, glucose, C reactive protein and negatively correlated to adiponectin concentrations. Multiple regression model analysis revealed independent influence of positive family history, male gender, body mass index, triglyceride and adipo-nectin concentrations on hyperinsulinaemia. CONCLUSIONS. Subjects with familial trait differed from control group not only in blood pressure level, but also in certain clinical parameters and biochemical blood parameters. These parameters are a constitutive part of metabolic syndrome. We revealed independent influence of adiponectin but not of C reactive protein 246 on hyperinsulinaemia (insulin resistance). There were no significant differences between groups in asymetric dymetilarginine values.
UVOD
Arterijska hipertenzija je najpogostejša kro -nična bolezen obtočil v razvitem svetu. Večina epidemioloških študij je pokazala razširje -nost v zreli dobi, ki je 15-30%, v Sloveniji je razširjenost pri odraslih, starejših od 40 let 19% (1). Odvisna je od številnih dejavnikov, med katerimi so najpomembnejši geograf -ski, rasni, prehrambeni, starostni in spolni. Esencialna arterijska hipertenzija (EAH) je najpogostejša oblika hipertenzije in je eden pomembnih dejavnikov za nastanek srčno-žil -nih bolezni in njenih posledic. Najdemo jo pri 90-95 % bolnikov s hipertenzijo. EAH je resno bolezensko stanje, ki zahteva celostno obravnavo bolnika.
Teorije o nastanku in razvoju esencialne arterijske hipertenzije
Etiologija in patogeneza EAH je kljub inten -zivnemu raziskovanju v zadnjih desetletjih še vedno neznana. Na osnovi opažanj so posta -vili več hipotez o razvoju in nastanku arte -rijske hipertenzije (2-4). V zadnjem času so izsledki raziskav najbolj naklonjeni mikrocir-kulacijski teoriji nastanka hipertenzije, ki zago -varja nastanek primarne poškodbe na ravni žilja z visokim perifernim uporom. Funkcij -ske in morfološke spremembe na ravni mikro -cirkulacije se namreč pokažejo že zelo zgodaj v razvoju hipertenzije. Funkcijska okvara se kaže kot povečana občutljivost gladkih mišič -nih celic na lokalno in sistemsko prisotne vazo-
konstrikcijske snovi. Morfološke spremembe se odražajo na malih arterijah kot povečano razmerje med debelino medije in žilno svetlino, na ravni arteriol pa kot razredčenje žilne mreže. Sprva je funkcionalno oz. začasno, nato pa pride do trajnega zaprtja in morfološkega razredčenja perifernega žilja (5, 6).
Pri vzdrževanju žilnega tonusa in perifernega upora ima pomembno vlogo tudi nemoteno delovanje žilnega endotelija, ki s svojim avtokrinim in parakrinim delovanjem izloča vazokonstrikcijske (endotelin-1, tromboksan, angiotenzin II) in vazodilatacijske dejavnike (prostaciklin, dušikov oksid (NO)). Na podlagi številnih eksperimentalnih študij so ugotovili, da predvsem NO odločilno vpliva na uravnavanje perifernega upora in s tem na uravnavanje krvnega tlaka (7-9). Ni pa še povsem jasno, ali so spremembe v delovanju mikrocirkulacije, ki jih najdemo pri povišanem tlaku, vzrok ali posledica EAH. Omenjene funkcijske motnje so opazili v najzgodnejših fazah bolezni, odkrili so jih že pri družinsko obremenjenih normotenzivnih preiskovancih, kar govori v prid tezi, da gre za vzročni dejavnik EAH in ne za posledico (10, 11).
Epidemiološke študije so pokazale, da so trebušna debelost, motena toleranca za glukozo, dislipidemija in hipertenzija med seboj povezane (12). Predpostavljajo tudi, da je tkivna neodzivnost na delovanje inzulina oz. inzulinska rezistenca (IR) osnova celotnega skupka presnovnih nepravilnosti. Osebe z me-tabolnim sindromom (debelost, visok krvni tlak, nepravilna presnova maščob in sečne kisline ter sladkorna bolezen odraslih) so zelo ogrožene. Imajo bolj napredovalo žilno bolezen, njihova celokupna umrljivost je poveča -na (13, 14). Quinones v nedavno objavljeni raziskavi poroča, da inzulinska rezistenca lahko okvari funkcijo žilne stene sama po sebi brez prisotnosti pridruženih dejavnikov tveganja (15). V literaturi zasledimo deljena mne -nja o tem, ali se neodzivnost na inzulin poja -vi že v prehipertenzivnem obdobju in je torej genetsko pogojena, ali pa večja razširjenost debelosti med hipertenzivnimi bolniki pogo -juje nastanek metabolnega sindroma (16-18). Ce predpostavimo, da je osnova vsemu doga -janju tkivna neodzivnost na delovanje inzu-lina, se spremembe najverjetneje odvijajo po naslednjih mehanizmih:
•	zaradi IR se poveča koncentracija krvnega sladkorja,
•	celice P trebušne slinavke začnejo izločati več inzulina in
•	visoka raven inzulina v krvi je škodljiva, saj povzroči številne nenormalnosti v delovanju različnih organov, med drugim tudi maščevja.
Pomen maščevja kot endokrinega organa pri razvoju esencialne arterijske hipertenzije
Maščevje smo tradicionalno obravnavali kot mesto shranjevanja energije, znanstveni izsled -ki zadnjega desetletja pa govorijo v prid tezi, da gre pravzaprav za največji endokrini organ (19). V pogojih IR se maščevje ne povečuje z množenjem maščobnih celic, temveč z njihovo hipertrofijo (20). Takšne hipertrofične maščobne celice postanejo zelo presnovno aktivne. Poveča se izločanje adipocito-kinov: leptina, adiponektina, rezistina in nedavno odkritega omentina, ki neposredno ali posredno povzročajo pomembne presnovne motnje, zmanjšano fibrinolizo (presežek inhibitorja aktivatorja plazminogena) in vnetje - povečana koncentracija C-reaktivnega proteina (CRP), dejavnika tumorske nekroze a (angl. tumor necrosis factor alpha, TNF-a) in interlevkina 6 (IL-6) (21-24).
Pri hiperinzulinemiji se zaradi zaviranja lipaze dvigne koncentracija trigliceridov predvsem na račun povišane koncentracije lipoproteinov zelo majhne gostote (angl. very low-density lipoprotein, VLDL) in znižanja kon -centracije lipoproteinov velike gostote (angl. high-density lipoprotein, HDL). Nadalje naj bi se zaradi večje aktivnosti receptorjev povečalo vstopanje in sinteza lipoproteinov majhne gostote (angl. low-density lipoprotein, LDL) v celicah žilne stene (25, 26). Inzulin spod -buja tudi rast gladkih mišičnih celic medije in njihovo selitev v intimo ter na ta način pos -pešuje aterosklerozo (27, 28).
Biokemične spremembe pri esencialni arterijski hipertenziji
Adiponektin
Adiponektin je adipocitokin, ki ga izločajo le maščobne celice (29). Maščobno tkivo ga izlo -ča v kri, kjer se nahaja v večjih količinah kot
247
248
katerikoli drug hormon. Predstavlja 0,01 % vseh beljakovin v plazmi (30). Koncentracija adiponektina v plazmi je v obratnem sorazmerju s količino maščevja, predvsem visce-ralnega, in se ob prisotnosti presnovnega sindroma lahko še zniža (31-34). Za razliko od ostalih adipocitokinov, adiponektin deluje protivnetno in inhibira delovanje TNF-a. Epidemiološke študije so pokazale obratno sorazmerje med koncentracijo serumskega adiponektina in označevalci žilnega vnetja, kot sta CRP in fibrinogen (35).
Deloma je njegovo delovanje odvisno od specifičnih receptorjev, ki so jih našli v jetrih, mišicah in žilju (36). Adiponektin spodbuja občutljivost na inzulin, izboljšuje toleranco za glukozo in izboljšuje presnovo maščob (37). Z ravnijo celotnega holesterola (LDL in tri-gliceridi) je v obratnem sorazmerju, z ravnijo HDL pa v premem sorazmerju. Adiponektin zavira aktivnost številnih vnetnih posrednikov, ki jih izloča maščobno tkivo. Tako zavira aktivnost TNF-a, ki spodbuja izločanje IL-6, pa tudi nastanek CRP-ja v jetrih, vnetnega kazalca, ki je značilno povezan z debelostjo, IR, endotelno disfunkcijo in torej ogroženostjo za razvoj in nastanek srčno-žilnih bolezni. Adiponektin tudi neposredno zaščitno učinkuje na žilno steno (38). Kopiči se v subendo-telijski plasti in preprečuje lepljenje adhezij-skih molekul na površino endotelijskih celic ter ovira vstopanje aterogenih dejavnikov (holesterol) in vnetnic (limfociti T, monoci -ti) v žilno steno (39, 40).
Znižana vrednost adiponektina je tudi tesno povezana z obolevnostjo in umrljivost -jo za srčno-žilnimi boleznimi (41). V nedav -nem poročilu je Schnabel s sodelavci na podlagi prospektivno dobljenih rezultatov z gotovostjo dokazal povezanost med adipo-nektinom in akutnim koronarnim sindro -mom pri bolnikih z že prej ugotovljeno žilno boleznijo (42).
C-reaktivni protein
Vnetje igra ključno vlogo pri nastanku in raz -voju ateroskleroze. Epidemiološke študije so pokazale, da je CRP dober kazalnik vnetja in močan napovedni dejavnik za nastanek in raz -voj srčno-žilnih bolezni tudi brez običajnih dejavnikov tveganja (43, 44).
Sintezo CRP-ja, ki poteka večinoma v jetrih, uravnava predvsem IL-6. Aktivirani levkociti ter v manjši meri fibroblasti in endotelijske celice so glavni vir v krvi krože-čega IL-6 (45). Najnovejše študije kažejo na pomen maščevja pri izločanju tega citokina. Domnevajo, da pri zdravih ljudeh maščevje prispeva kar 30 % k celokupni ravni IL-6, delež pa je pri debelih ljudeh še višji (46). In vitro so dokazali, da maščobno tkivo izloča tako IL-6 kot tudi TNF-a, za oba navedena citokina pa velja, da zmanjšujeta odzivnost na inzu-lin ter povečujeta hipertrigliceridemijo in aktivacijo endotelija (47-50). CRP je še posebej tesno povezan s presnovnim sindromom oz. njegovimi posameznimi sestavinami (51). CRP se vpleta v proces ateroskleroze in ga na različnih stopnjah lahko pospešuje. Dokazali so, da lahko zmanjšuje učinkovitost fibrino-lize, aktivira posamezne sestavine komple-menta, spodbuja izločanje vnetnih citokinov (TNF-a), pospešuje vstop lipoproteinov v žilno steno in njihovo kopičenje v makrofagih, zvišuje raven asimetričnega dimetilarginina (ADMA) ter s tem zmanjšuje bio-razpoložlji-vost NO (52).
Novejša spoznanja nas opozarjajo, da morda igra vnetje pomembno vlogo v nastanku in razvoju hipertenzivne bolezni. Dokazi so se utrdili na podlagi rezultatov opazovalne raziskave, v katero so vključili več kot 20.000 žensk (53). Raven CRP-ja je bila samostojen dejavnik tveganja za razvoj hipertenzije neodvisno od višine krvnega tlaka, izmerjenega na začetku študije.
Asimetrični dimetilarginin
ADMA nastaja kot stranski produkt pri katabo -lizmu proteinov, ki vsebujejo metilirane argini -ne. Ko se ti proteini hidrolizirajo, se sprostijo metilirani arginini, ki se izločajo v urinu (54). Posledično je ADMA povišan v plazmi bolnikov z ledvičnim popuščanjem. Valance s so -delavci je v svoji pionirski raziskavi ugotovil, da endogen ADMA kot naravni inhibitor enci -ma, ki sodeluje pri sintezi NO (NO-sintaza) zmanjšuje od endotelija odvisno vazodilata -cijo. V eksperimentu je uporabil plazmo led -vičnih bolnikov s povišano ravnijo ADMA in in vitro povzročil zožitev inkubiranih žilnih obročkov (55, 56). Vpliv ADMA na funkcijo endotela so potrdile številne eksperimental -
ne in klinične raziskave (57). S poskusi na živalih so ugotovili, da 9-kratno povišanje koncentracije ADMA v plazmi zviša periferni žilni upor in sistolični tlak do 15 % (58). Intraarte-rijska infuzija ADMA (8 nmol/l) zmanjša pri zdravih prostovoljcih prekrvavitev podlahti do 30% in poviša krvni tlak. Pri izpostavljenosti visokim koncentracijam ADMA raziskovalci poročajo o spremembah endotelija, podobnih tistim, ki jih opazujemo pri zviša-nih vrednostih holesterola. Opazili so pritrditev vnetnic (monocitov) na površino in njihovo prehajanje v subendotelijsko plast (59-62). Endotelijska disfunkcija pa je reverzibilna ob dodajanju L-arginina, kompetitivnega inhibitorja encima arginin metiltransferaze tipa I, odgovornega za sintezo ADMA (63). Ugo -tovitve govorijo v prid pomembnemu vplivu ADMA na bio-razpoložljivost NO in s tem na funkcijo endotelija (64).
V kliničnih študijah so potrdili povečane ravni ADMA pri dejavnikih tveganja kot so sladkorna bolezen v sklopu presnovnega sindroma, hipertenzija in srčno popuščanje, za katere je dobro znano, da povzročajo motnje v delovanju endotelija, te pa so prvi in ključni dogodek v razvoju ateroskleroze (65). Vlogo ADMA kot pomembnega dejavnika tveganja za razvoj ateroskleroze potrjujejo tako klinič -ne kot eksperimentalne študije.
Raziskovalci so zaključili, da je raven ADMA ne le kazalnik motenj v delovanju endotelija, ampak tudi kazalnik napredovalih žilnih poškodb. To domnevo je potrdila nedavna raziskava, ki je proučevala bolnike s koronarno boleznijo (66). Pokazala je, da je raven ADMA neodvisen napovedovalec celokupne in srčno-žilne umrljivosti.
NAMEN IN HIPOTEZE NALOGE
V raziskavi smo želeli natančneje ugotoviti prisotnost biokemičnih sprememb v sestavi krvi še pred pričakovanim zvišanim krvnim tlakom pri zdravih mladih osebah s pozitivno družinsko anamnezo o hipertenziji. Pri tem smo želeli ugotoviti, ali se družinsko obremenjene osebe v določenih kliničnih (indeks telesne mase (ITM), razmerje pas-boki, obseg pasu) in biokemičnih značilnostih (koncen -tracije inzulina, glukoze, CRP-ja, adiponekti -na, ADMA) razlikujejo od zdravih preiskovan-
cev. Nadalje smo iskali povezave med posameznimi biokemičnimi dejavniki ter dejavniki in kliničnimi spremenljivkami. Želeli smo določiti, kateri od navedenih dejavnikov najbolj odločilno vpliva na pričakovane spremembe v sestavi krvi in ima morda vpliv tudi na nastanek in razvoj EAH.
METODE Preiskovanci
K raziskavi smo povabili 86 ljudi, ki so sodelovali v raziskavi leta 2004/2005, od teh smo jih vključili 77 (67). Zaradi novih podatkov o hipertenziji pri starših, bratih ali sestrah v vmesnem času, smo nekatere osebe iz kontrolne skupine vključili v opazovano skupino. Izključili pa smo osebe, ki so v vmesnem času začele kaditi, noseče in doječe ženske. Študija obravnava dve skupini preiskovancev: družinsko obremenjene mlade normotenzivne osebe (n = 38) ter mlade preiskovance, ki niso obremenjeni z družinsko anamnezo o povišanem krvnem tlaku (kontrolna skupina) (n = 39). Vse preiskovance smo seznanili z namenom in potekom raziskave, ki je bila izvedena v skladu s helsinško-tokijsko deklaracijo o biomedicinskih raziskavah. Raziskavo je odobrila Komisija za medicinsko etiko pri Ministrstvu za zdravje Republike Slovenije na seji dne 10.2.2004. Komisija je ugotovila, da je načrt raziskave z etičnega vidika neoporečen.
Anamneza in klinični pregled
Ugotavljali smo družinsko obremenjenost preiskovancev z EAH. Za družinsko obreme -njene so veljali naslednji kriteriji: starši so imeli (imajo) povišan krvni tlak oz. se zdravijo zaradi povišanega krvnega tlaka, ali pa je kdo od ožjih sorodnikov prebolel srčni infarkt, možgansko kap ali periferno arterijsko obli -terativno bolezen. Zbirali smo tudi podatke o navzočih dejavnikih tveganja za kardiova -skularno obolevnost in umrljivost (sladkorna bolezen, hiperholesterolemija, kajenje) in podatke o uživanju zdravil.
Krvni tlak je bil pri vseh preiskovancih določen kot povprečje treh meritev z živosre-brnim sfigmoidnim ročnim merilnikom po Riva-Roccijevi metodi. Merili smo v sedečem
249
250
položaju, po 10-minutnem počitku, med vsako meritvijo je bil 5-minutni premor. Stopnja prehranjenosti je bila ocenjena z ITM, ki ga določi razmerje med telesno težo in kvadratom telesne višine, z razmerjem obsega pasu in bokov ter z obsegom pasu.
Odvzem krvi in laboratorijske preiskave
Odvzem krvi iz komolčne vene je pri vseh preiskovancih potekal po 12-urnem postu. V krvi smo določali koncentracijo glukoze, holesterola, trigliceridov, inzulina, adiponek-tina, ADMA in CRP-ja.
Statistična analiza podatkov
Rezultate raziskave smo statistično analizirali s pomočjo programskega paketa SPSS for Windows - različica 16.0. Razporeditev rezultatov smo ugotavljali s Kolmogorov-Smir-novim testom. Z neodvisnim dvosmernim Studentovim t-testom (oziroma Mann-Whit-neyevim testom za neparametrične spremenljivke) smo najprej opredelili statistično primerljivost obeh skupin po povprečnih vrednostih preiskovanih parametrov. Za kriterij statistične značilnosti smo izbrali raven tveganja (angl. permutation, p) p < 0,05. Z metodo Pearsonove korelacije (Spearmanove za neparametrične spremenljivke (r)) smo ugotavljali pomembnejše linearne povezave med posameznimi spremenljivkami. Končno smo s pomočjo metode multiple regresije skušali poiskati model, ki bi najbolje pokazal obseg vzročne povezanosti in možnosti med -sebojne napovedi med spremenljivkami.
REZULTATI
Klinične značilnosti preiskovancev
Družinsko obremenjeni normotenzivni preiskovanci so se od družinsko neobremenjenih preiskovancev statistično pomembno razlikovali (p < 0,001) po višjih vrednostih krvnega tlaka ter po večji stopnji prehranjenosti. Skupini se po starosti nista razlikovali. Tabela 1 predstavlja klinične značilnosti dedno obremenjenih in kontrolne skupine.
Biokemične preiskave
V laboratorijski analizi odvzete krvi smo med skupinama preiskovancev ugotovili pomembne razlike v serumski koncentraciji glukoze, inzulina, lipoproteinov (celotnega in LDL-ho-lesterola ter trigliceridov) in adiponektina (p< 0,001). Po koncentracijah HDL-holeste-rola, ADMA (p > 0,001) se preiskovanci obeh skupin niso razlikovali. V tabeli 2 so predstavljene biokemične preiskave dedno obremenjenih in kontrolne skupine.
Analiza povezanosti med različnimi spremenljivkami
Povezava serumske koncentracije inzulina s kliničnimi in biokemičnimi spremenljivkami
Pri obeh skupinah preiskovancev smo z metodo Spearmanove korelacije, ranga za nepara-metrične spremenljivke, ugotovili, da koncentracija inzulina narašča linearno v odvisnosti (p < 0,001) od družinske obremenitve s hiper -tenzijo (r = 0,64), višje stopnje prehranjeno -sti (obseg pasu, razmerje pas-boki, ITM) ter višjega sistoličnega krvnega tlaka (r = 0,57).
Tabela 1. Klinične značilnosti dedno obremenjenih in kontrolne skupine. p - raven tveganja, UM - indeks telesne mase.
dedno obremenjeni	kontrolna skupina
	povprečna vrednost	absolutna napaka	povprečna vrednost	absolutna napaka
diastolični tlak	81,44	±7,30	74,38	±6,32
sistolični tlak	125,77	±10,42	114,06	±7,86
srednji tlak	96,26	±7,90	87,56	±6,39
obseg pasu	93,03	±9,62	80,76	±9,38
ITM	26,27	±3,17	22,34	±2,70
Tabela 2. Biokemične preiskave dedno obremenjenih in kontrolne skupine.
dedno obremenjeni	kontrolna skupina
povprečna vrednost absolutna napaka	povprečna vrednost absolutna napaka
serumska koncentracija	5,21 ±0,61 4,72 ±0,40 glukoze
serumska koncentracija	13,65 ±6,70 7,09 ±2,20 inzulina
serumska koncentracija	13,60 ±5,98 17,27 ±7,17 lipoproteinov in adiponektina
Med biokemičnimi spremenljivkami so se z ravnijo inzulina najtesneje povezovale koncentracije glukoze (r = 0,56), adiponektina (r = -0,39), celotnega in LDL-holesterola ter trigliceridov. Spol in starost preiskovancev ter
serumska koncentracija ADMA ne kaže povezave s koncentracijo inzulina (p >0,001). Na sliki 1 je ponazoritev povezave med koncentracijo inzulina in adiponektina pri vseh preiskovancih.
251
Slika 1. Povezava med koncentracijo inzulina in adiponektina pri vseh preiskovancih. r - Spearmanov koeficient relacije, p - raven tveganja.
Analiza neodvisnih povezav med serumsko koncentracijo inzulina ter kliničnimi in biokemičnimi spremenljivkami
Najboljši model linearne multiple regresijske analize (regresijski koeficient, ß) je pokazal neodvisen vpliv koncentracije trigliceridov (ß = 0,43), moškega spola (ß = -0,24), serumske koncentracije adiponektina (ß = -0,21), ITM (ß = 0,31) in družinske obremenitve s hi-pertenzijo (ß = 0,23) na koncentracijo inzuli-na. Naštete spremenljivke pojasnijo 58 % variabilnost koncentracije inzulina (determi-nacijski koeficient modela - R2=0,58, p<0,001). K temu modelu največ prispeva koncentracija trigliceridov.
Povezava sistoličnega krvnega tlaka s kliničnimi in biokemičnimi spremenljivkami
Pri obeh skupinah preiskovancev smo s statistično metodo Pearsonove korelacije (Spear-manova korelacija ranga za inzulin) (p < 0,001) ugotovili linearno povišanje sistoličnega krvnega tlaka v odvisnosti od družinske obremenjenosti preiskovancev (pozitivna družinska anamneza o hipertenziji) (r=0,45), spola preiskovancev (moški spol) (r = 0,37) in stopnje prehranjenosti (obseg pasu, razmerje pas-boki, ITM). Od biokemičnih spremenljivk kažejo značilno povezavo z višjim sistoličnim tlakom krvne koncentracije glukoze (r=0,52), inzulina (r = 0,58), adiponektina (r = -0,43) in tri-
252
Slika 2. Povezava med koncentracijo inzulina in sistoličnim krvnim tlakom pri vseh preiskovancih. r - Spearmanov koeficient relacije, p - raven tveganja.
gliceridov (r = 0,44). Slika 2 prikazuje povezavo med koncentracijo inzulina in sistolič-nim krvnim tlakom pri vseh preiskovancih.
Analiza neodvisnih povezav med sistoličnim krvnim tlakom ter kliničnimi in biokemičnimi spremenljivkami
Pri družinsko obremenjenih in neobremenjenih preiskovancih smo za ugotavljanje neod -visne povezanosti sistoličnega krvnega tlaka z drugimi spremenljivkami uporabili model multiple regresijske analize. Odvisno spremenljivko je predstavljal sistolični krvni tlak, najboljši model pa je kot neodvisne napo-vedne spremenljivke opredelil moški spol (P = 0,26), ITM (P = 0,24) in serumska koncentracija inzulina (P = 0,44). Omenjeni model nam je pojasnil 48 % variabilnost sistolicnega krvnega tlaka (R2 = 0,48, p < 0,001). K celotni variabilnosti je v tem modelu najvec prispeval inzulin.
RAZPRAVA
EAH je ena najpogostejših kroničnih bolezni obtočil. Danes vemo, da pri EAH redko najdemo le en dejavnik tveganja, veckrat nastopajo v družbi z drugimi in tako sestavljajo profil celotne ogroženosti posameznika. Hiperten-zijo namrec pogosto povezujejo s presnovnim sindromom, ki vkljucuje poleg povišanega krvnega tlaka še številne presnovne motnje. Predpostavljajo tudi, da je tkivna IR in posle-dicna hiperinzulinemija osnova celotnega skupka presnovnih nepravilnosti (68). Toda hiperinzulinemije ne najdemo pri vseh bol -nikih s hipertenzijo, niti ne najdemo zvišane -ga krvnega tlaka pri številnih bolnikih s tkivno neodzivnostjo na delovanje inzulina (69).
V raziskavi smo opazili, da so preiskovanci z družinsko obremenitvijo imeli višje vred -nosti krvnega tlaka, čeprav še vedno v nor -malnem območju. Razlikovali so se po večji stopnji prehranjenosti, ki smo jo v raziskavi opredelili na podlagi ITM, obsega pasu in razmerja pas-boki. Razlike smo ugotovili tudi v koncentraciji skupnega holesterola, tri -gliceridov, adiponektina, CRP-ja ter v kon -centraciji inzulina. Zaznali smo neodvisno povezavo s koncentracijo inzulina, z ITM in tudi z razmerjem pas-boki, ki se je izkazal kot najboljši pokazatelj razporeditve maščevja. To
se sklada z nekaterimi predlogi etioloških razlag hiperinzulinemije s t. i. sindromom visce-ralne zamaščenosti oz. androidnim tipom debelosti (70, 71). V literaturi smo zasledili deljena mnenja o tem, ali je tkivna odpornost na delovanje inzulina in posledična hiperinzu-linemija predhodnica debelosti ali pa večja razširjenost debelosti med bolniki s hiperten-zijo pogojuje nastanek presnovnega sindroma. Nekaj raziskav je pokazalo povezavo med rezi-stenco na inzulin in debelostjo, drugi tako povezavo zanikajo in smatrajo, da tkivna ne-odzivnost na inzulin ni odvisna od debelosti in je verjetno kot taka neposredno dedno pogojena (72-79). Izsledki ene izmed študij govorijo v prid mnenju, da se debelost in z njo povezana hiperinzulinemija pojavita že v pre-hipertenzivnem obdobju razvoja EAH in sta verjetno podedovani (80).
Naša raziskava je pokazala, da sta debelost in koncentracija trigliceridov med seboj povezani in sta sestavni del presnovnega sindroma. Tej domnevi v prid govori dejstvo, da se z zmanjšanjem telesne teže izboljšata občut -ljivost na inzulin in presnova lipoproteinov, predvsem pa trigliceridov (81). Rezultati epidemioloških in kliničnih rezultatov o vplivu trigliceridov na srčno-žilna obolenja so različni, večina avtorjev pa meni, da ima hiper-trigliceridemija vlogo pri poškodbi tarčnih organov le v sklopu še drugih motenj presnove v okviru presnovnega sindroma (82-90).
Hiperinzulinemija v okviru presnovnega sindroma lahko na različne načine vpliva na razvoj arterijske hipertenzije. Na podlagi bazič -nih raziskav so dokazali zvezo med hiperin -zulinemijo in večjo aktivnostjo simpatičnega živčevja, zvezo z nenormalnostmi v izločanju natrija v ledvicah ter drugimi motnjami v ravnotežju elektrolitov, predvsem v izme -njavi kalcija v celicah (91-94, 112). Izsledki naše raziskave so pokazali neodvisno pove -zavo med koncentracijo inzulina in višino krvnega tlaka pri družinski obremenitvi. Rezulta -ti raziskave kažejo na možnost vpliva inzulina na značilno večje vrednosti krvnega tlaka v prehipertenzivnem obdobju razvoja hiper-tenzije; morda je hiperinzulinemija celo nepo -sredno vzročno povezana z razvojem EAH. Izsledki drugih raziskovalcev, ki so proučeva -li mlajše preiskovance hipertenzivnih staršev, podpirajo domnevo o povezanosti med hiper -
253
tenzijo in inzulinom, ki naj bi nastala na dednih osnovah (95).
Adiponektin je adipocitokin, ki ga izločajo le maščobne celice (39). Koncentracija adi-ponektina v plazmi je v obratnem sorazmerju s količino maščevja, predvsem visceralnega, in se lahko še zniža ob prisotnosti presnovnega sindroma (24, 42-45). Adiponektin spodbuja občutljivost na inzulin, izboljša tkivno porabo glukoze, izboljša presnovo maščob in s tem ugodno vpliva na ravnotežje med aterogenimi dejavniki (96). Adiponektin tudi neposredno zaviralno učinkuje na razvoj žilne bolezni (52). O vzročni povezanosti znižane vrednosti adiponektina in srčno-žilne bolezni so poročali raziskovalci v nedavnih zasledovalnih raziskavah (97).
Nižja raven adiponektina pri družinski obremenitvi je glavna ugotovitev naše študije. Seveda se zastavlja vprašanje, ali so morda nenormalnosti v izločanju adiponektina iz maščevja vpletene v patogenetske mehanizme nastanka in razvoja EAH in ali lahko adiponektin predstavlja povezovalni člen med
_ debelostjo in hipertenzijo. Raziskav na tem
254 področju je malo, rezultati pa so si nasprotujoči. Nekateri poročajo o povezavi adiponektina s hipertenzijo, drugi to zanikajo (57, 58, 98). Vzroki za neskladne rezultate so majhne sku -pine, neuravnotežene po starosti in spolu, ter prisotnost drugih zavajajočih dejavnikov vključno z maščobami in neupoštevanjem ledvične funkcije (59). Večina študij je bila pre -sečnih, kar onemogoča zaznavanje vzročnih povezav med biokemičnimi označevalci in razvojem hipertenzije.
V naši raziskavi smo potrdili obratno sorazmerno povezanost med ravnijo adipo -nektina in ravnijo inzulina. Povezanost je ostala značilna tudi v modelu multivariatne analize. Rezultati se skladajo z mnenji drugih raziskovalcev, ki so proučevali bolnike z us -taljeno hipertenzijo in s hipertenzijo družinsko obremenjene preiskovance (57, 99). Nismo pa zaznali neodvisnega vpliva adipo-nektina na krvni tlak. Ti rezultati podpirajo zamisel, da adiponektin v prvi vrsti spodbu -ja občutljivost na inzulin, zvišana raven inzu -lina v pogojih IR pa predstavlja temeljni patogenetski mehanizem, ki verjetno vpliva na razvoj hipertenzivne bolezni na eni in
nastanek dislipidemije ter razvoj žilne bolezni na drugi strani.
Vnetje nizke intenzivnosti igra ključno vlogo pri nastanku in razvoju ateroskleroze. CRP se vpleta v proces ateroskleroze in ga na različnih stopnjah lahko pospešuje. Dokazali so, da lahko zmanjšuje učinkovitost fibrino-lize, aktivira posamezne sestavine komple-menta, spodbuja izločanje vnetnih citokinov (TNF-a), pospešuje vstop lipoproteinov v žilno steno in njihovo kopičenje v makrofagih, zmanjšuje izločanje NO iz endotelijskih celic in zvišuje raven ADMA ter s tem zmanjšuje bio-razpoložljivost NO (100). Epidemiološke študije so pokazale, da je CRP dober kazalnik vnetja in močan napovedni dejavnik za nastanek in razvoj srčno-žilnih bolezni tudi brez drugih običajnih dejavnikov tveganja (62, 63). Vnetje in večjo ogroženost spremlja tudi pre -snovni sindrom oz. njegove posamezne sestavine (27). V prospektivnih študijah so namreč avtorji v pogojih IR nedvomno dokazali višje vrednosti CRP-ja in njegovo tesno in neodvisno povezanost z večjo srčno-žilno obolevnostjo (101).
Etiologija in patogeneza EAH sta kljub intenzivnemu raziskovanju v zadnjih desetletjih še vedno neznani. Novejša spoznanja nas opozarjajo, da vnetje verjetno ne igra pomembne vloge le pri poškodbi žilne stene pri povišanem krvnem tlaku, ampak predstavlja tudi temeljni patogenetski mehanizem pri nastanku in razvoju hipertenzivne bolezni. CRP lahko vpliva na povišan krvni tlak z zmanjšanjem izločanja NO iz endotelija, povečanjem aktivnosti močnih vazokonstriktorjev endo -telina-1 in renin-angiotenzin-aldosteron siste -ma (RAAS), ki je tudi pomemben zaviralec izločanja soli (71).
V naši raziskavi so se vrednosti CRP-ja povezovale z vrednostmi krvnega tlaka, inzu-lina in drugimi sestavinami presnovnega sin -droma (ITM, trigliceridi). Rezultati se skladajo z ugotovitvami raziskovalcev v presečnih in zasledovalnih študijah, kjer so proučevali vpliv CRP-ja na razvoj hipertenzije in na nastanek presnovnega sindroma (102). Glede na rezul -tate multivariatne analize pa se zdi, da zvi -šane vrednosti CRP-ja ne igrajo samostojne vzročne vloge pri razvoju hipertenzivne bolezni niti ne pri nastanku presnovnega sindroma, temveč je verjetno CRP le spremljevalec EAH
kot dejavnika tveganja in znanilec večjih presnovnih in žilnih sprememb pri ustaljeni in dalj časa trajajoči hipertenziji (121).
Kot neodvisni napovedni dejavnik za nastanek neodzivnosti na delovanje inzulina se je izkazal moški spol. To kaže na to, da je potek inzulinske rezistence v svojem začetku drugačen pri ženskah kot pri moških. Mladi moški v naši študiji so bili močnejše postave in so imeli nižje vrednosti adiponektina (adi-pocitokina), ki odločilno spodbuja občutljivost na inzulin in zavira izločanje številnih vnetnih posrednikov. Adiponektin se tudi tesneje povezuje z inzulinom v skupini moških v primerjavi z ženskami. Na podlagi podatkov iz literature sklepamo, da je lahko vzrok za razliko med spoloma različen hormonski status. V eksperimentalnih in kliničnih študijah so namreč ugotovili, da estrogen neposredno uravnava presnovo glukoze in lipidov, drugač -no razmerje med estrogeni in androgeni pri moških pa lahko neugodno vpliva na razvoj presnovnega sindroma in posledično na zgodnji pojav srčno-žilnega obolenja (103). Nena -zadnje to domnevo potrjujejo intervencijske študije, kjer so ugotovili zaščitni vpliv nadomestnega estrogenskega zdravljenja na IR in na nastanek ter razvoj žilne bolezni (104).
Moški so imeli tudi višje vrednosti krvnega tlaka, čeprav so bile le-te še vedno v normal -nih mejah. Ta ugotovitev skupaj z neodvisno povezavo moškega spola s sistoličnim/diasto-ličnim krvnim tlakom se sklada z epidemiološkimi podatki razširjenosti EAH pri mlajših preiskovancih (105). Mehanizmi zgodnejše -ga pojavljanja hipertenzije pri moških niso v celoti pojasnjeni, so pa verjetno posledica drugačnih patofizioloških dogajanj ob drugač -nem hormonskem statusu. Na podlagi ekspe -rimentalnih in kliničnih raziskav so namreč dognali, da v primerjavi z androgeni in estro -geni nimajo pomembnejšega vpliva na vrednosti krvnega tlaka (106, 107).
Univariatna in multivariatna regresijska analiza sta pokazali, da ima družinska obremenitev največji vpliv na vrednosti inzulina, kar kaže na prevladujoč vpliv podedovane predispozicije za biokemične nenormalnosti v prehipertenzivnem obdobju razvoja bolez -ni. Ta ugotovitev se sklada s poročili nekaterih avtorjev, ki predpostavljajo, da se lahko okoli 30 % razlik pri funkcijskih in morfoloških
spremembah srca in žilja ter biokemičnih sprememb pri EAH pripiše genetskim dejavni -kom (108). Temu v prid govorijo tudi izsledki naših predhodnih raziskav na podobnih skupinah preiskovancev, kjer smo pri normo-tenzivnih družinsko obremenjenih preiskovancih ugotovili funkcijske motnje žilne stene in levega prekata, spremljane z nekaterimi biokemičnimi spremembami že v zgodnjem življenjskem obdobju (109,110). Zdi se, da pri -marne, dedno pogojene motnje, lahko igrajo pomembno patofiziološko vlogo pri zgodnjem nastanku in razvoju hipertenzivne bolezni in njenih posledic na tarčnih organih (111).
NO-sintaza je ključni endotelijski encim, ki sproži tvorbo NO iz L-arginina. Ob prisotnosti dejavnikov tveganja in posledičnega vnetja ter povečanega oksidativnega stresa se iz proteinskega kompleksa, ki vsebuje metilira-ne arginine, sprošča ADMA. Natančen mehanizem delovanja ADMA ni v celoti pojasnjen, zdi pa se, da z zaviralnim delovanjem na NO-sintazo ADMA vpliva na zmanjšano biološko razpoložljivost NO, ki je temeljni patološki mehanizem pri nastanku in razvoju srčno-žilnih bolezni (112). V študijah so potrdili povečane ravni ADMA pri dejavnikih tveganja in kliničnih stanjih, kot so sladkorna bolezen (presnovni sindrom), hipertenzija, srčno in ledvično popuščanje, napredovala sr-čno-žilna bolezen. Za omenjena stanja je dobro znano, da povzročajo motnje v delovanju endo-telija (90). Najnovejše ugotovitve kažejo, da je raven ADMA ne le kazalnik motenj v delo -vanju endotelija, ampak tudi napovedovalec srčno-žilnih dogodkov. To domnevo sta potrdi -li raziskavi Meinitzerja in Mittermayer s sod., ki sta proučevala bolnike s srčno-žilno bolez -nijo in bolnike z napredovalo boleznijo perifernega žilja (97, 113). Nekateri eksperimen -talni podatki iz literature kažejo tudi na to, da lahko povečana raven ADMA igra pomembno vlogo pri razvoju EAH (114).
V nasprotju s predvidevanji izsledki naše študije niso pokazali značilne razlike med sku -pinami v koncentraciji ADMA niti nismo opazili njene povezanosti s krvnim tlakom ali drugimi biokemičnimi spremembami. Razlag za te ugotovitve je več. Naši preiskovanci z družinsko obremenitvijo so sicer imeli višje vred -nosti krvnega tlaka, razlikovali so se v stopnji prehranjenosti in v koncentraciji biokemičnih
255
spremenljivk, vendar so bile vrednosti še ved -no v tistem normalnem območju, v katerem imajo lahko razlike v koncentracijah ADMA pri relativno majhnem vzorcu premajhno statistično moč.
Druga, bolj verjetna razlaga za naša opažanja je, da v prehipertenzivnem obdobju razvoja arterijske hipertenzije raven ADMA nima zaznavne vloge pri nastanku in razvoju EAH in njenih posledic na žilju, kot tudi ne v pogojih IR. Domnevamo, da imajo na od NO odvi -sno funkcijsko motnjo žilne stene pri normo-tenzivnih družinsko obremenitev, ki smo jo odkrili v eni od naših predhodnih raziskav na enaki skupini preiskovancev, prevladujočo vlogo predvsem drugi, od ADMA neodvisni endo-telijski dejavniki z vazokonstriktornim delovanjem (prirojeno zmanjšanje aktivnosti NO-sin -taze, endotelina-1, angiotenzina II) (115,116).
ZAKLJUČKI
Naša raziskava je pokazala, da se družinsko obremenjene mlade in zdrave normotenziv-ne osebe razlikujejo od neobremenjenih zdravih preiskovancev po določenih kliničnih značilnostih (večji ITM, večji obseg pasu, večje razmerje pas-boki) in po biokemičnih spremembah v krvi (višja koncentracija glukoze, inzulina, celotnega in LDL- holesterola, trigliceridov, CRP-ja ter nižja koncentracija adiponektina). Krvni tlak (čeprav še v normalnem območju) je višji pri tistih, ki so s hiper-tenzijo družinsko obremenjeni. Omenjeni dejavniki so sestavni del presnovnega sindroma. Raven adiponektina, ne pa tudi CRP-ja, je neodvisno povezana s hiperinzulinemijo (tkivno neodzivnostjo na inzulin). Razlik v koncentraciji ADMA med skupinama ni.
256
LITERATURA
1.	Moravec-Berger D. Epidemiologija arterijske hipertenzije in nekaterih drugih srcno-zilnih bolezni v Sloveniji. In: Dobovisek J, Accetto R, eds. Arterijska hipertenzija. 5th ed. Ljubljana: Sekcija za arterijsko hipertenzijo; 2004. p. 19-31.
2.	Guyton AC, Coleman TG. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension. Circ Res. 1969; 24 Suppl 5: 1-19.
3.	Folkow B. Cardovascular structural adaptation; its role in the initiation and maintence of primary hypertension. Clin Sci. 1978; Suppl 4: 3-22.
4.	Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension. A moving target. Am J Hypertens. 1996; 9 (11): 113-20.
5.	Hutchins PM, Darnell AE. Observation of decreased number of small arterioles in spontaneously hypertensive rats. Circ Res. 1974; 34 Suppl 1: 161-5.
6.	Henrich HA, Romen W, Heimgartner W, et al. Capillary rarefaction characteristic of the skeletal muscle of hyper -tensive patients. Klin Wochenschr. 1988; 66 (2): 54-60.
7.	Vallance P, Collier J, Moncada S. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2 (8670): 997-1000.
8.	Rees DD, Palmer RM, Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86 (9): 3375-8.
9.	Persson MG, Gustafsson LE, Wiklund NP, et al. Endogenous nitric oxide as a modulator of rabbit skeletal muscle microcirculation in vivo. Br J Pharmacol. 1990; 100 (3): 463-6.
10.	Taddei S, Virdis A, Mattei P, et al. Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 20 Suppl 12: 193-5.
11.	Taddei S, Virdis A, Mattei P, et al. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients. Circulation. 1996; 94 (6): 1298-303.
12.	Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia. A link between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin Invest. 1985; 75 (3): 809-17.
13.	Olijhoek JK, van der Graaf Y, Banga JD, et al. The metabolic syndrome is associated with advanced vascular damage in patients with coronary heart disease, stroke, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneu -rism. Eur J Cardiol. 2004; 25 (4): 342-8.
14.	Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24: 683-9.
15.	Quinones MJ, Hernandez-Pampaloni M, Schelbert H, et al. Coronary vasomotor abnormalities in insulin-resi -stant individuals. Ann Intern Med. 2004; 140 (9): 700-8.
16.	Pollare T, Lithell H, Berne C. Insulin resistence is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity. Metabolism. 1990; 39: 167-74.
17.	Widgren BR, Urbanavicius V, Attvall S, et al. Insulin sensitivity is more related to fat distribution than heredity for hypertension in normotensive men. Metabolism. 1994; 43 (7): 883-6.
18.	Mino D, Wacher N, Amato D, et al. Insulin resistence in offspring of hypertensive subjects. J Hypertens. 1996; 14 (10): 1189-93.
19.	Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipocyte specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257 (1): 79-83.
20.	Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 363-78.
21.	Guerre-Millo M. Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab. 2004; 30 (1): 13-9.
22.	Festa A, D'Agostino R, Howard G, et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome. The insulin resistance atherosclerosis study (IRAS). Circulation. 2000; 102 (1): 42-7.
23.	Devaraj S, Xu DY, Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-I expression and activity in human aortic endothelial cells. Implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation. 2003; 107 (3): 398-404.
24.	Tamakoshi K, Yatsuya H, Kondo T, et al. The metabolic syndrome is associated with elevated circulating C-reac -tive protein in healthy reference range, a systemic low-grade inflammatory state. Int J Obes. 2003; 27 (4): 443-9.
25.	Chait A, Bierman EL, Albers JJ. Low density lipoprotein receptor activity in cultured human skin fibroblasts: mechanism of insulin-induced stimulation. J Clin Invest. 1979; 64 (5): 1309-19.
26.	Sowers JR, Standley PR, Ram JL, et al. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and hyperglycemia: Contributing factors in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis. Am J Hypertens. 1993; 6 (7 Suppl 2): 260-70.
27.	Capron L, Jarnet J, Kazandjian S, et al. Growth-promoting effects of diabetes and insulin on arteries. An in vivo study of rat aorta. Diabetes. 1986; 35 (9): 973-8.
28.	Stout R. Insulin as a mitogenic factor: Role in the pathogenesis of cardiovascular disease. Am J Med. 1991; 90 Suppl 2: _
62-5.	257
29.	Diez JJ, Inglesias P. The role of the novel adypocite-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endo-crimol. 2003; 148 (3): 293-300.
30.	Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999; 100 (25): 24736.
31.	Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23 (1): 85-9.
32.	Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concetrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetes patients. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20 (6): 1595-9.
33.	Hotta K, Funanashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in arallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus mon -keys. Diabetes. 2001; 50 (5): 1126-33.
34.	Matsuzawa Y, Shimomura I, Kihara S, et al. Importance of adipocytokines in obesity-related diseases. Horm Res. 2003; 60 Suppl 3: 56-9.
35.	Whitehead JP, Richards AA, Hickman JJ, et al. Adiponectin - a key adipokine in the metabolic syndrome. Dia -betes. 2006; 8 (3): 264-80.
36.	Lihn AS, et al. Adiponectin: action, regulation and association to insulin sensitivity. Obes Rev. 2005; 6 (1): 13-21.
37.	Kaski JC. Hypertension contributes to atheroclerotic disease via immflamatory mechanisms. The Europ Cardio. 2006; 9: N44.
38.	Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem. 2002; 277 (29): 25863-6.
39.	Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumula -tion and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001; 103 (8): 1057-63.
40.	Okamoto Y, Arita Y, Nishida M, et al. An adipocyte-derived plasma protein adiponectin adhers to injured vas -cular walls. Horm Metab Res. 2000; 32 (2): 47-50.
41.	Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA. 2004; 291 (14): 1730-7.
42.	Schnabel R, Ferrante G, Cosentino N, et al. Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study. Eur Hart J. 2008; 29 (5): 649-57.
43.	Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999: 340 (2): 115-26.
44.	Ridker P. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation. 2003; 107 (3): 363-9.
45.	Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin - 6 and the acute phase response. Biochem J. 1990; 265 (3): 621-36.
46.	Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, et al. Human subcutaneus adipose tissue releases IL6 but not TNF-a in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82 (12): 4196-200.
47.	Kern PA, Saghizadeh M, Ong JM, et al. The expression of TNF-a in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest. 1995; 95 (5): 2111-9.
48.	Hotamisligil GS, Budavari A, et al. Reduced tyrosin kinase activity of the insulin receptor in obesity-diabetes: central role of TNF-a. J Clin Invest. 1994; 94 (4): 1543-9.
49.	Hardardottir I, Grunfeld C, Feingold KR. Effects of endotoxin and cytokines on lipid metabolism. Curr Opin Lipidol. 1994; 5 (3): 207-15.
50.	van der Poll T, van Deventer SJH, Pasterkamp G, et al. TNF induces von Willebrand factor release in helathy humans. Thromb Haemost. 1992; 67 (6): 623-6.
51.	Wang CH, Li SH, Weisel RD, et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle. Circulation. 2003; 107 (13): 1783-90.
52.	Yudkin SJ, Stehouwer CDA, Emeis JJ, et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insuline resistance, and endothelial dysfunction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19 (4): 972-8.
53.	Sesso HD, Buring JE, Rifai N, et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA. 2003; 290 (22): 2945-51.
54.	Kakimoto Y, Akazawa S. Isolation and indification of NG., NG- and NG, N'G-dimethyl-argnine, N-mono-, di-, and trimethyllysine, and glukosyl galaktosyl-, and galaktosyl-S-hydroxylysine from humane urine. J Biol Chem. 1970; 245 (21): 5751-8.
55.	Keilstain J, Boeger R, Bode-Boeger S, et al. Asymetric dimethyl argnine plasma concentration differ in patients with end-stage renal disease: relationship to treathment method and atheroslerotic disease. J Am Soc Nephrol. 1999; 10 (3): 594-600.
56.	Hand MF, Haynes WG, Webb DJ. Hemodialysis and L-argnine, but not D-argnine, correct renal faliure-associa-ted endothelial dysfunction. Kidney Int. 1998; 53 (4): 1068-77.
_ 57. Cooke JP. Does ADMA cause endothelial dysfunction? Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20 (9): 2032-7.
258 58. Vallance P, Leone A, Calver A, et al. Accumulation of an endogenus inhibitor of nitric oxide syntheses in chronic renal faliure. Lancet 1992; 339 (8793): 572-5.
59.	Chan J, Boeger R, Bode-Boeger S, et al. Asymetric dimethylargnine increases mononuclear cell adhesiveness in hypercholesterolemic humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20 (4): 1040-6.
60.	Tsao P, McEvoy LM, Drexler H, et al. Enhanced endothelial adhesivness in hypercholesterolemia is attenuated by L-argnine. Circulation. 1994; 89 (5): 2176-82.
61.	Theilmaier G, Chan J, Zalpour C. Adhesiveness of mononuclear cells in hypercholeserolemic humans is normail-zed by dietary argnine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17 (12): 3557-64.
62.	Adams MR, McCredie R, Jessup W, et al. Oral L-argnine improves endothelium-dependent dilatation and reduces monocyte adhesion to endothelial cells in young men with coronary artery disease. Atherosclerosis. 1997; 129 (2): 261-9.
63.	Boger RH, Bode-Boeger SM, Szuba A, et al. Asymmetric dimethylargnine (ADMA): a novel risk factor for endot -helial dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation. 1998; 98 (18): 1842-7.
64.	Matsuoka H, Itoh S, Kimoto M, et al. Asymmetriacal dimethylargnine, an endogenous nitric oxide synthase inhi -bitor, in exerimental hypertension. Hypertension. 1997; 29 (1 Suppl 2): 242-7.
65.	Cooke JP. Does ADMA cause endothelial dysfunction? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20 (9): 2032-7.
66.	Meinitzer A, Seelhorst U, Wellnitz B, et al. Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease. Clin Chem. 2007; 53 (2): 273-83.
67.	Žižek B. Zgodnje funkcijske spremembe levega prekata pri esencialni arterijski hipertenziji [raziskovalno delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; 2005.
68.	DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991; 14 (3): 173-94.
69.	Zavaroni I, Mazza S, Dall'Aglio E, et al. Prevalence of hyperinsulinemia in patients with high blood pressure. J Intern Med. 1992; 231 (3): 235-40.
70.	Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23 (1): 85-9.
71.	Ohno Y, Suzuki H, Yamakawa H, et al. Impaired insulin sensitivity in young, lean normotensive offspring of essential hypertensives: possible role of disrupted calcium metabolism. J Hypertenens. 1993; 11 (4): 421-6.
72.	Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23 (1): 85-9.
73.	Whitehead JP, Richards AA, Hickman JJ, et al. Adiponectin - a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes. 2006; 8 (3): 264-80.
74.	Spallarossa P, Cordera R, Andraghetti G, et al. Assosiation between plasma insulin and angiographically documented significant coronary artery disease. Am J Cardiol. 1994; 74 (2): 177-9.
75.	Leschke M, Motz W, Strauer BE. Beeinflusst eine antihypertensive Therapie Blutrheology? Klin Wschr. 1987; 20: 1006-7.
76.	DeFronzo RA, Cooke RC, Andres R, et al. The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium and phosfate in man. J Clin Invest. 1975; 55 (4): 845-55.
77.	Baum M. Insulin stimulates volume absorbtion in the rabbit proximal convulted tubule. J Clin Invest. 1987; 79 (4): 1104-9.
78.	Lissner L, Bengtsson C, Lapidus L, et al. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes in hypertension in women. Hypertension. 1992; 20 (6): 797-801.
79.	Weisser B, Grüne S, Spühler T, et al. Plasma insulin is correlated with blood pressure only in subjects with family history of hypertension or diabetes mellitus: results from 11001 participants in the Heureka study. J Hyper -tens. 1993; 11 Suppl 5: 308-9.
80.	Papadopoulos DP, Makris TK, Perrea D, et al. Adiponectin-insulin and resistin plasma levels in young healthy offspring of patients with essential hypertension. Blood Pressure. 2008; 17 (1): 50-4.
81.	NIH Consensus development panel on triglyceride, high density lipoprotein, and coronary heart disease. N Engl J Med. 1993; 269 (4): 505-10.
82.	Criqui M, Heiss G, Cohn R, et al. Plasma triglyceride level and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med. 1993; 328 (17): 1220-5.
83.	Lapidus L, Bengtsson C, Larson B, et al. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Br Med J. 1984; 289 (6454): 1257-61.
84.	Donahue RP, Abbot RD, Bloom E, et al. Central obesity and coronary heart disease in men. Lancet. 1987; 1 (8537): 821-4.
85.	Jensen MD, Haymond MW, Rizza RA, et al. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity. J Clin Invest. 10989; 83 (4): 1168-73.
86.	Licata G, Scaglione R, Avellone G, et al. Obesity, hypertension and atherosclerosis. Int Angiol. 1993; 12 (4): _
326-30.	259
87.	Poli A, Tremoli E, Colombo A, et al. Ultrasonographic measurment of the common carotid artery wall thickness in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis. 1988; 70 (3): 235-61.
88.	Folsom AR, Eckfeldt JH, Weitzman S, et al. Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size and phisical activity. Stroke. 1994; 25 (1): 66-73.
89.	Gariepy J, Massonneau M, Levenson J, et al. Evidence for in vivo carotid and femoral wall thickening in human hypertension. Hypertension. 1993; 22 (1): 111-8.
90.	O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Thickening of carotid wall. A marker for atherosclerosis in the elderly? Stroke. 1996; 27 (2): 224-31.
91.	Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D, et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation. 1996; 93 (10): 1809-17.
92.	Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, et al. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mor -tality in healthy population: The Paris Prospective Study, 15 year follow-up. Diabetologia. 1991; 34 (5): 356-61.
93.	Fuji K, Abe I, Ohya Y, et al. Association between hyperinsulinemia and intima-media thickness of carotid artery in normotensive men. J Hypertens. 1997; 15 (2): 167-72.
94.	Rett K, Lotz N, Wicklmayr M, et al. Verbesserte Insulinwirkung durch ACE-Hemmung beim Typ-II-Diabetiker. Dtsch Med Wschr. 1988; 113 (7): 243-9.
95.	Grandi AM. Hyperinsulinemia, family history of hypertension, and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9 (8): 732-8.
96.	Kaski JC. Hypertension contributes to atheroclerotic disease via immflamatory mechanisms. The Europ Cardio. 2006; 9: N44.
97.	Sattar N, Wannamethee G, Sarwar N, et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Circulation. 2006; 114 (7): 623-9.
98.	Soon Jun Hong, Chang Gyu Park, Hong Seog Seo, et al. Associations among plasma adiponectins, hypertension, left ventricular diastolic function and left ventricular mass index. Blood press. 2004; 13 (4): 236-42.
99.	Punthakee Z, Delvin EE, O'loughlin J, et al. Adiponectin, adiposity, and insulin resistance in children and ado -lescents. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (6): 2119-25.
100.	Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation. 2002; 106 (12): 1439-41.
101.	Rutter MK. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and prediction of cardiovascular events in the Fra -mingham Offspring Study. Circulation. 2004; 110 (4): 380-5.
102.	Bautista LE., Is C reactive protein an independent risk factor for essential hypertension? J Hypertens 2001; 19 (5): 857-61.
103.	Regitz-Zagrosek V, Lehmkuhl E, Mahmoodzadeh S. Gender aspects of the role of the metabolic syndrome as a risk factor for cardiovascular disease. Gend Med. 2007; 4 Suppl B: S162-77.
104.	Muscat-Baron Y, Brincat M, Galea R. Carotid artery wall thickness in women treated with hormone replacement therapy. Maturitas. 1997; 27: 47-53.
105.	Kidambi S, Kotchen JM, Krishnaswami S, et al. Hypertension, insulin resistance, and aldosterone: sex-specific relationships. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009; 11 (3): 130-7.
106.	Khatibi A, Agardh CD, Nyberg P, et al. Blood pressure in middle-aged women: are androgens involved? A population-based study of Swedish women: the Women's Health in the Lund Area study. J Hypertens. 2007; 25 (10): 2044-50.
107.	Hak AE, Westendorp IC, Pols HA, et al. High-dose testosterone is associated with atherosclerosis in postme-nopausal women. Maturitas. 2007 20; 56 (2): 153-60.
108.	Post W, Larson M, Myers RH, et al. Heritability of left ventricular mass. Hypertension. 1997; 30 (5): 1025-8.
109.	Žižek B, Poredoš P, Videcnik V. Endothelial dysfunction in hypertensive patients and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension. Heart. 2001; 85 (2): 215-7.
110.	Žižek B, Poredoš P, Trojar A, et al. Diastolic dysfunction is associated with insulin resistance, but not with aldosterone level in normotensive offspring of hypertensive families. Cardiology. 2008; 111 (1): 8-15.
111.	Lacolly P, Gautier S, Poirier O, et al. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects. J Hypert. 1998; 16 (1): 31-5.
112.	Antoniades C, Shirodaria C, Leeson P, et al. Association of plasma asymmetrical dimethylarginine (ADMA) with elevated vascular superoxide production and endothelial nitric oxide synthase uncoupling: implications for endothelial function in human atherosclerosis. Eur Heart J. 2009; 30 (9): 1142-50.
113.	Mittermayer F, Krzyzanowska K, Exner M, et al. Asymmetric dimethylarginine predicts major adverse cardiovascular events in patients with advanced peripheral artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26 (11): 2536-40.
114.	Achan V. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23 (8): 1455-9.
115.	Žižek B, Poredoš P. Insulin resistance adds to endothelial dysfunction in hypertensive patients and normo-260 tensive offspring of subjects with essential hypertension. J Intern Med. 2001; 249 (2): 189-97.
116.	Sütsch G, Wenzel R, Kiowski W, et al. Endothelin and its role in vascular physiology/biology. In: Born GVR, Schwartz CJ, eds. Vascular endothelium: physiology, pathology, and therapeutic opportunities. Stuttgart, New York: Schattauer; 1997. p. 221-42.
Prispelo 25. 11. 2010