KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
X
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 AVGUSTA 1938.
PATENTNI SPIS BR. 14193
Gesellschaft für Chemische Industrie in Basel, Basel, Švajcarska. Postupak za spravljanje novih alifatičnih estera dihidroestrin-reda.
Prijava od 28 jula 1937.	Vazi od i februara 1938.
Naznačeno pravo prvenstva od 20 novembra 1936 (Švajcarska).
Od alifatičnih estera dihidroestrin-reda su u literaturi pomenuti samo mono-acetat i diacetat estradiola i triacetat estri-ola. Sad je nadeno, da takvim alifatičnim esterima jedinjenja dihidroestrin-reda, či-ji ostatci kiselina u slučaju monoestera sadrže više od tri ili u slučaju diestera odnosno triestera ukupno više od četiri odnosno šest C-atoma, pripada naročjto protrahirano dejstvo, koje prevazilazi dejstvo odgovarajučih acetata. Podesnim izborom ostataka kiselina može se trajanje dejstva u izvesnim granicama proizvoljmo menjati, što je od velikog značaja za te-rapeutičke ciljeve.
Bilo je poznato, da i 3-monobenzoatu estradiola pripada izvesno protrahirano dejstvo. Ali se ni na koji način nije moglo unapred predvideti, da se po ovom postup-ku mogu izvoditi jedinjenja, koja daleko nadmašuju 3-monobenzoat u odnosu na trajanje dejstva.
Ako se kastriranoj ženki pacova n. pr. u dva jedan za drugim sledujuča dana u-brizga po 25 T n. pr. estradiolestera, ras-tvorenog u 0,5 cm3 sezamovog ulja, i ako se vaginalnim skidanjima ustanovi trajanje estrusa, to se pokazuje, da 3-mono-benzoat, 17-monoacetat kao i diacetat dejstvuju samo 15—19 dana dugo (3-mo-■noacetat čak samo 3 dana). Naprotiv trajanje estrusa iznosi n. pr. kod 17-mono-n-butirata 27, kod dipropionata 60. kod 3-monokaprinata kao i 3-monopalmitata 76, kod divalerianata 80, kod 3-monostearata 81, kod 17-monovalerianata 87 i kod dio-
aprinata čak 150 dana.
Za spravljanje novih estera se jedinjenja dihidroestrin-reda esteruju parci-jalno ili potpuno sa podesnim alifatičnim sredstvima za acilisanje reda monokarbon-kiseline.
Na isti način substituisani diester odnosno triester dobija se na po sebi poznat način. 3-monoesteri se podesno izvode po metodi Schotten-Baumann. Ako se radi u odsustvu alkalija pod opreznim reakcio-mim uslovima, to uspeva naročito kod u-potrebe slobodnih kiselina ili njihovih anhidrida da se dobiju 17-monoester odnosno 16, 17-diester. Daljini esterovanjem parcijalno esterovanih jedinjenja sa istim odnosno drukčijim sredstvima za acilisanje mogu se izvoditi na isti način odnosno po,mešano substituisani diesteri odnosno triesteri.
Podesna acilišuča sredstva su n. pr. same dotične alifatične kiseline ili njihovi anhidridi, halogenidi ili esteri sa niškim alkoholima (preesterovanje) ili i odgova-rajuči keteni. Srodne alifatične kiseline mogu biti sa pravim lancem ili razgranate, zasičene ili nezasičene. Kao komponente kiseline dolaze u obzir n. pr. propionska kiselina (kod poliestera), buterne kiseline, kroton-kiseline, valerian-kiseline, kapron-kiseline, enant-kiseline, kaprilkiselina, pe-largon-kiselina, kaprin-kiselina, laurin-ki-selina, miristin-kiselina, palmitin-kiselina, stearinska-kiselina i t. d., dalje i podesni esteri ugljene kiseline. Od važnosti su i esteri sa substituisanim kiselinama n. pr.
Din. 10.
hidroksilnim kiselinama ili kiselinama, ko-je sadrže halogena kao n. pr. mlečna ki-selina Kod mešovitih estera može jedna od komponenata kiseline biti n. pr. i mravlja kiselina ili sirčetna kiselina.
Pod jedinjenjima dihidroestrin-reda se ovde razumeju n. pr. estradiol, dihidro-ekvilenin ili estriol.
Nova jedinjenja treba da imaju tera-peutičku primenu.
Primer 1. — 2,2 dela estradiola se u 12 delova piridina i 9 delova anhidrida propionske kiseline zagrevaju za izvesno vreme na 105°. Po hladenju se lagano uz mučenje razblažuje sa 300 delova vode, pri čemu direktno kristalizuje estradiol-dipropionat. Posle izvesnog stajanja se kristali izdvajaju filtriranjem i ispiraju se sa
sumpornom kiselinom, vodom, zasičenim rastvorom natriumbikarbonata i opet vodom. Čiščenje se vrši prekristalisanjem iz vodenog metanola. Tačka topljenja 104—105°.
Isto se jedinjenje dobija i propionili-sanjem estradiola-3- ili 17-monopropiona-ta od F. 124,5—125,5° odnosno 199—200°.
Primer 2. — Mešavina od 2,4 dela estradiola, 12 delova piridina i 10 delova n-anhidrida buterne kiseline se za izvesno vreme zagreva na 115°. Po torne se ostav-Ija da se ohladi i esteruje se uz mešanje sa 250 delova vode, pri čemu se izdvaja ulje. Ovo se prinia u eteru i pere se jedno za
n
drugim sa — sumpornom kiselinom, vodom,-p rastvorom natriumkarbonata i vodom. Osušeni eterni rastvor se oslobada od rastvornog sredstva i preostalo ulje se destiliše u visokom vakuumu. Sad može es-tradiol-di-n-butirat biti dobiven iz meta-nol-vode. Topi se pri 64—65°.
Na potpuno sličan način se dobija i estradiol-di-izobutirat od F. 100,5—101,5°.
Primer 3. — 2,3 dela estradiola se sa 12 delova piridina i 10 delova anhidrida n-valerian-kiseline zagreva za izvesno vreme u uljanom kupatilu na 115°. Rashladeni rastvor se meša sa 250 delova vode, usled čega se izdvaja ulje, koje se prima eterom. Odvojeni etarski rastvor se jedno za dru-
n
gim meša sa -p sumpornom kiselinom, vodom, rastvorom natriumkarbonata i vo-
1
dom i po torne se suši. Rastvorno sredstvo se uklanja i zaostatak se čisti destilisa-njem u visokom vakuumu. Estradiol-di-n-valerianat obrazuje žučkasto ulje.
Na potpuno sličan način se dobija i
estradiol-di-izo-valerianat.
Reakcija može biti izvedena i u pri-sustvu drugih tercijarnih baza kao n. pr. dimetilanilina, kinolina i t. sl. ili i bez takvih baza.
Primer 4. — 1,5 deo estradiola se rastvara u 15 delova piridina i uz mučenje se meša sa 4,5 dela kaprinilbromida. Mešavina se ostavlja da stoji 12 časova, meša
se zatim sa ~ sumporne kiseline i muti se sa eterom. Eterni rastvor se jedno za drugim pere sa j' sumpornom kiselinom, vodom,- natri jevom lužinom, lOVo-nim
rastvorom natriumkarbonata i još jednom vodom. Osušeni eterni rastvor se koncen-triše i kao ulje zaostali estradiol-dikapri-nat se čisti destilisanjem u visokom vakuumu.
Na potpuno sličan način se dobija estradiol-dipalmitat od F. 63-65°.
Primer 5. — Ka rastvoru od 1 dela estradiola, 5 delova piridina i 20 delova dioksana se dodaje lagano 5 delova etil-estera hlor-mravlje kiseline i pušta se mešavina da stoji više časova. Po torne se vrši isparavanje u vakuumu do sušenja i muti se zaostatak sa eterom i vodom. Eterni rastvor se pere razblaženom kiselinom, vodom, razblaženim rastvorom natriumkarbonata i opet vodom, suši i izlaže isparavanju. Prekristalisavanjem zaostat-ka iz alkohola i vode dobija se estradiol-di-etilkarbonat od F. 138—139°.
Primer 6. — 1,5 deo estradiola se rastvara u 500 delova -p natrijeve lužine i
uz mučenje se po obrocima meša sa 6,7 delova kaprinil-hlorida. Posle 20 minuta se izvlači sa eterom i eterni rastvor se
pere sa p natrijevem lužinom i vodom.
Po uklanjanju sredstva za rastvaranje se estradiol-3-monokaprinat čisti tretiranjem sa vodenim metanolom. Dobija se u H-stičima od F. 60°.
Na sličan način može biti dobijan n. pr. i estradiol-3-monokapronat odnosno kaprilat.
Primer 7. — Rastvor od 1,5 dela estradiola u 500 delova — natrijeve lužine se uz jako mučenje meša sa 4,8 delova palmitilhlorida u malim obrocima. Posle polovine časa se zakišeljuje uz hladenje, izvlači se eterom i pere se odvojeni eterni
rastvor sa p natrijevem lužinom i vodom.
Po torne se etar izdvaja destilisanjem a .«.aostai ! esif ilaxfeoV 3-m oinio palm it a t se izdvaja iz acetona i vode. F. 70—71°.
Primer 8. — Rastvor od 1,5 dela es-
tradiola u 500 delova —natrijeve lužine se
uz jako mučenje u obrocima meša sa ras-tvorom od 5,2 delova stearilhlorida u 5 delova benzola. Po završenom pretvara-nju se uz hladenje slabo zakišeljuje i iz-dvojeno ulje se prima u eteru. Eterni rastvor se više puta pere sa-j^- natrijevem
lužinom i vodom i suši. Po izlaganju ras-tvornog sredstva zaostali estradiol-3-mo-nosterat obrazuje kristale od F. 78—79°. Može biti vršeno prekristalisavanje iz acetona.
Ako se estradiol-3-monostearat pre-tvara sa kakvim sredstvom za propilisanje, kao n. pr. anhidridom propionske kiseline ili kloridom propionske kiseline, to se do-bija estradiol-3-stearat-17-propionat. Na sličan se način dobija n. pr. i 17-acetat, 17-formiat, 17-metalkarbönat estradiol-3-stearata i t. sl.
Primer 9. —• Ako se ostavi 2,7 delova estradiola, 12 delova piridina i 2 dela n-anhidrida buterne kiseline da stoji pri sobnoj temperaturi i ako se preraduje na uobičajeni način, to se dobija po više puta prekristalisavanju estradiol-17-mono-n-bu-tirat od F. 166,5—167°. Isto se jedinjenje dobija n .pr. i uticajem n-buterne kiseline na estradiol u toploti, pri čemu se u datom slučaju radi u zatvorenom sistemu. Na sličan se način dobija i 17-mono-izo-butiral od F. 183—183,5°, kao i 17- mono-n-vale-rianat od F. 144—144,5°, kao i 17-mono-n-valerianat od F. 144—144,5° i t. sl.
Daljim esterovanjem uspeva da se iz-vedu jednako kao i različito acilisani dies-ter,i estradiola kao n. pr. estradiol-3,17-di-n-valerianat, estradiol-3-acetat-17-n-valeri-anat i t. sl.
Primer 10. — 1 deo estradiola se meša sa 1,3 dela kaprin-kiseline i u azotu se neko vreme zagreva na približno 200°. Po torne se prima u eteru, eterni rastvor se
pere rastvorom natrium-karbonata i vode, suši i rastvorno se sredstvo uklanja. Iz za-ostatka se višestrukim ra&tvaranjem iz vo-denog metanola dobija estradiol-17-mono-kaprinat od F. 112°—112,5°.
Opisano esterovanje pomoču slobodne kiseline može podesno biti izvodeno i u prisustvu kakvog kondenzacionog sredstva.
Umesto gore pomenute kiseline mo-gu se za acilisanje upotrebiti i njeni este-ri sa niškim alkoholima, kao n. pr. metil-ester kaprin-kiseline.
Dihidroekviilenin i estriol se daju na sličan način prevoditi u njihove odgovara-juče estere kao m. pr. dipropionate, dibu-tirate, propionat-butirate, tripropionate, tributirate, trikaprinate i t. sl.
Patentni zahtevi:
1.	) Postupak za izvodenje novih alifa-tičnih estera dibidroestrin-reda, naznačen time, što se jedinjenja dihidroestrin-reda pomoču podesnih alifatičnih sredstava za acilisanje, reda monokarbon-kiseline prevode u mono-odnosno u di-odnosno tri-estere, čiji ostatci kiselina ukupno sadrže više no tri odnosno četiri odnosno šest C-atoma.
2.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se za spravljanje 3-momoestera sredstva za acilisanje puštaju da utiču u prisustvu alkalija.
3.	) Postupak po zahtevu 1. naznačen time, što s,e za spravljanje 17-mono-odno-sno 16,17-diestera puštaju da dejstvuju sredstva za acilisanje pod opreznim reak-cionim uslovima.
4.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se acilisanje izvodi po&tupno.
5.	) Postupak po zahtevu 1 i 4, naznačen time, što se u drugom stupnju acilisa-nja upotrebljuju ista sredstva za acilisanje.
6.	) Postupak po zahtevu 1 i 4, naznačen time, što se u drugom stupnju acilisa-nja upotrebljuju drukčija sredstva za acilisanje.