Klavdija Vukovic'1, Marta Žnidaršic2, Maja Arnež3
Borelijski limfocitom pri otrocih v Sloveniji - demografske, klinične in laboratorijske značilnosti
Borrelial Lymphocytoma in Children in Slovenia - Demographic, Clinical and Laboratory Characteristics
IZVLEČEK
KLJUČNE BESEDE: borelijski limfocitom, otrok, lymska borelioza, koža, Borrelia burgdorferi sensu lato
IZHODIŠČA. Lymska borelioza je bolezen, ki prizadene številne organske sisteme. Prenaša jo klop, povzroča pa bakterija Borrelia burgdorferi sensu lato. Borelijski limfocitom je klinični znak zgodnje lokalizirane lymske borelioze. METODE. Klinična raziskava je potekala retrospektivno. Zajela je 45 bolnikov, ki so se zdravili na Kliniki za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Ljubljani ambulantno in/ali bolnišnično od 1.1.2001 do 31.12.2007. Borelijski lim -focitom smo diagnosticirali po kriterijih Centra za kontrolo in preventivo nalezljivih bolezni in kliničnih kriterijih za diagnozo lymske borelioze pri otrocih. Osnovne demografske podatke in podatke o poteku bolezni smo dobili s pomočjo vprašalnika. V raziskavi je ostalo 42 bol -nikov, ki so izpolnjevali pogoje za vključitev, od tega 18 deklic in 24 dečkov. REZULTATI. Srednja starost bolnikov je bila 5 let. Vbod klopa je imelo 19 % bolnikov. Pri 97,6 % bolnikov je bil borelijski limfocitom solitaren. Serumska borelijska protitelesa so se pojavila pri 38,5 % otrok z borelijskim limfocitomom. Pri enem bolniku smo iz krvi osamili B. burgdorferi sensu stricto. Pri eni bolnici se je poleg borelijskega limfocitoma in erythema migrans sočasno pojavilo tudi vnetje možganskih ovojnic. Trije bolniki z borelijskim limfocitomom so bili zdravljeni bolnišnično. ZAKLJUČKI. Pri otrocih se borelijski limfocitom pojavlja sezonsko, najpogosteje meseca junija. Predilekcijsko mesto je ušesna mečica. Pri večini otrok z borelijskim limfocitomom je začetna bolezen lahka, toda več kot polovica ima pridružene lokalne in/ali splošne težave. Samo pri tretjini otrok z borelijskim limfocitomom je diagnoza lymske borelioze potrjena. Več kot tretjina otrok ima v krvi prisotna specifična protitelesa proti borelijam lymske borelioze, prisotnost borelij lymske borelioze v krvi pa je zelo redka.
237
ABSTRACT_
KEY WORDS: borrelial lymphocytoma, children, Lyme borreliosis, skin, Borrelia burgdorferi sensu lato
BACKGROUNDS. Lyme borreliosis is a disease which affects many organ systems. It is tran -smitted by ticks and caused by the bacteria Borrelia burgdorferi sensu lato. Borrelial lymphocy -toma is a clinical sign of early localized Lyme borreliosis in children. METHODS. The clinical study was retrospective. It included 45 patients who were treated at the Department of Infectious
1	Klavdija Vukovic, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; klavdi21@gmail.com
2	Marta Žnidaršic, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
3	Prof. dr. Maja Arnež, dr.med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana
Diseases, University Medical Centre, Ljubljana, Slovenia, from 1 January 2001 to 31 Decem -ber 2007. The diagnosis of borrelial lymphocytoma was based on the Centers for Disease Control and Prevention criteria for the diagnosis of Lyme borreliosis in children. The basic demographic data and data about the course of the disease were collected using a questionnaire. A group of 42 patients who fulfilled the inclusion criteria was enrolled and included 18 females and 24 males. RESULTS. The medium age of the patients was 5 years. 19% of the patients had had a tick bite. 97.6% of the patients had solitary borrelial lymphocytoma. B. burgdorferi sensu stricto was isolated in one patient's blood. One of the female patients had borrelial lymphocytoma, erythema migrans and meningitis simultaneously. Three patients with borrelial lymphocytoma were hospitalized. CONCLUSIONS. In children, borrelial lymphocytoma appears seasonally, mostly in June. In the majority of children, it appears on the earlobe. For most children, it involves an easy initial disease, but more than half of the cases have associated local and/or general symptoms. The diagnosis of Lyme borreliosis is confirmed in only one third of children with borrelial lymphocytoma. More than a third of children also have specific antibodies against the borrelias causing Lyme borreliosis, but in the blood of children with borrelial lymphocytoma the presence of the latter is very rare.
238
UVOD
Lymska boreiloza (LB) je zoonoza. Ime Lyme je dobila po okrožju v ZDA, kjer so bolezen leta 1975 prvič prepoznali, borelioza pa po bakteriji Borrelia burgdorferi sensu lato, ki jo povzroča (1, 2). V Sloveniji jo prenaša ščita-sti klop (lat. Ixodes ricinus) (3). Slovenija je endemično območje za LB in je ena od držav osrednje Evrope z najvišjo stopnjo pogostosti bolezni (4). Vsaj šest različnih vrst B. burgdorferi sensu lato povezujejo z boleznijo pri ljudeh (5). B. burgdorferi sensu lato potuje v naravi med prenašalci in med živalskim rezervoarjem, ki ga sestavljajo srnjad, jelenjad, glodalci, mali sesalci in ptice. Človek je naključ -ni in končni gostitelj.
Danes je znano, da je LB bolezen, ki pri -zadene številne organske sisteme, predvsem kožo, živčevje, srce in sklepe (6, 7). Poteka v stadijih. Prvi stadij predstavlja zgodnja lokalizirana okužba, drugi stadij zgodnja dise -minirana okužba in tretji stadij pozna okužba. Omenjena delitev temelji na patogenetski razlagi nastanka in poteka okužbe. Razmejitev posameznih stadijev LB je včasih težka, saj je lahko isti organ prizadet kadarkoli v po -teku bolezni.
Zgodnja lokalizirana okužba se pokaže pri 60-80 % bolnikov po vbodu klopa z zna -čilnim solitarnim kožnim izpuščajem, ki ga imenujemo potujoča rdečina (lat. erythema
migrans, EM). Bolnikov imunski odgovor na okužbo je majhen. Specifičnih protiteles praviloma še ni (7).
Zgodnja diseminirana okužba nastane nekaj dni do nekaj tednov kasneje. Borelije se širijo po krvi in limfi v številne organe. Odzivnost bolnikovih mononuklearnih celic na antigene borelije se poveča. Pojavita se poli-klonska in specifična aktivacija B-celic. Vbol-nikovi krvi se pojavijo specifična protitelesa iz razreda IgM, povečan je nivo celokupnih IgM-protiteles, krioprecipitatov, krožečih imunskih kompleksov in nekaterih avtopro-titeles. Postopoma se pojavijo tudi specifična protitelesa razreda IgG. Izgleda, da se uspe po razsoju borelijam prikriti v nekaterih tki -vih in se kasneje ponovno aktivirati. Po pred -hodni utrujenosti in občasnih bolečinah v sklepih, kosteh in mišicah se po več tednih do več mesecih pojavi žariščna okužba. Pri 15-20 % bolnikov se pojavi nevroborelioza, pri 4-8% bolezen srca in pri 60% vnetje skle -pov (7).
Pozna ali kronična okužba nastane eno leto ali več po začetku bolezni. K posamez -nim kliničnim znakom bolezni poleg borelije pripomorejo tudi imunski mehanizmi. Bore -lije pri genetsko sprejemljivih osebah sprožijo imunski odgovor z lastnostmi avtoreaktivno -sti. Ta lahko traja tudi še potem, ko je spiro-heta že uničena. Latenca bolezni lahko traja tudi več let.
Večina otrok z lymsko boreliozo prebole-va EM. Pri otrocih v Evropi ga najpogosteje povzroča B. afzelii (8). Klinični znak zgodnje lokalizirane LB pri otrocih je tudi borelijski limfocitom (9).
V zgodnjem diseminiranem stadiju bolez -ni je pri otrocih v Evropi poleg kože pogosteje prizadeto živčevje, predvsem okvara obraznega živca in meningitis, pri otrocih v ZDA pa pretežno sklepi. Predvidevajo, da imata B. garinii in B. afzelii, ki prevladujeta med povzročitelji LB v Evropi, večji nevrotropizem kot B. burgdorferi sensu stricto, ki je edina do sedaj odkrita vrsta borelij LB v ZDA. Nevrološka simptomatika LB je pogostejša pri otrocih kot
pri odraslih (9). Pozna LB je pri otrocih redka (9) .
LB je pri otroku potrjena, kadar klinično ugotovimo solitarni ali multipli EM. Za vse ostale klinične slike je potrebna mikrobiološka potrditev borelijske okužbe. Klinične kriterije za LB pri otrocih prikazujemo vtabelil (10,11).
Borelijski limfocitom (BL) je redka, zgodnja kožna sprememba lymske borelioze (LB). Pojavlja se pri približno enem odstotku vseh kožnih sprememb. BL je pogostejši pri otrocih kot pri odraslih. Pojavlja se v Evropi, ne pa tudi v ZDA (7).
Običajno se pojavi kasneje kot EM, ki nastane več tednov ali mesecev po vbodu
Tabela 1. Klinični kriteriji za diagnozo lymske borelioze pri otrocih (10, II); EM - potujoča rdečina (lat. erythema migrans).
Lymska borelioza Kriteriji za diagnozo
potrjena	I. solitarni in multipli EM
ali
2.	sumljiv klinični znak (limfocitom, okvara obraznega živca po perifernem tipu, meningitis, meningoradikulitis, artritis, karditis)
in	239
mikrobiološka potrditev okužbe h. osamitev B. burgdorferi sensu lato iz krvi in/ali iz možganske tekočine in/ali iz drugega prizadetega tkiva (koža, srce, sklepna tekočina, sinovija, drugo) in/ali
B.	dokazana intratekalna tvorba specifičnih borelijskih protiteles in/ali
C.	serokonverzija specifičnih borelijskih protiteles ali
3.	vročina in/ali nespecifične težave po vbodu klopa in
mikrobiološka potrditev okužbe h. osamitev B. burgdorferi sensu lato iz krvi in/ali iz možganske tekočine in/ali iz drugega prizadetega tkiva (koža, srce, sklepna tekočina, sinovija, drugo) in/ali
B. dokazana intratekalna tvorba specifičnih borelijskih protiteles
verjetna	sumljiv klinični znak (limfocitom, okvara obraznega živca po perifernem tipu, meningitis, meningoradikulitis,
artritis, karditis) in
B. burgdorferi sensu lato imunofluorescenčni test IgM (IFT IgM) in/ali IFT IgG = 1:256 brez dinamike parnih serumov
možna	I. vročina in/ali nespecifične težave po vbodu klopa
in
B. burgdorferi sensu lato IFT IgM in/ali IFT IgG = 1:256 brez dinamike parnih serumov ali
serokonverzija specifičnih borelijskih protiteles aH
2. okvara obraznega živca po perifernem tipu in meningitis, brez mikrobiološke potrditve okužbe
Slika 1. Borelijski limfocitom na uhlju pri 8-letnem dečku. Puščica označuje mesto vboda klopa.
polovici bolnikov z BL (17). Diagnozo potrdimo z osamitvijo borelij v prizadetem tkivu in histološko (18). BL na uhlju povzroča diagnostične težave predvsem zaradi nepoznavanja. Diferencialnodiagnostično pridejo v poštev lokalna reakcija na pike insektov, lim-fom, tujkov granulom in druge bolezni, kot so sarkoidoza, kožne metastaze, keloid, granu-lomatozni kontaktni dermatitis, lupus eritema-tosus, granuloma annulare in drugo (14, 17).
Bolnike z LB zdravimo z antibiotiki. Za zdravljenje BL pri otrocih priporočajo oralno fenoksimetil penicilin, amoksicilin, azitromi-cin, cefuroksim aksetil in klaritromicin, podob -no kot za otroke s solitarnim EM (19, 20).
NAMEN DELA IN HIPOTEZA
V literaturi je malo podatkov o otrocih z BL. Z raziskavo smo želeli ugotoviti demografske, klinične in laboratorijske značilnosti pri bolnikih z BL, ki so mlajši od 15 let. Posredno smo želeli z omenjeno raziskavo tudi osvetliti patogenezo LB pri otrocih.
240
klopa in traja dlje časa (12,13). Lahko se pojavi po prebolelem EM ali istočasno z njim, lah -ko pa je prvi in edini znak LB (14).
BL je kožni tumor modrikasto rdeče barve, premera 1-5 cm, ki je sestavljen pretežno iz limfocitov B in je posledica benigne, poli-klonske proliferacije B-limfocitov v koži in podkožju kot odraz imunske reakcije na prisotnost borelijskih antigenov v koži. Pri otro -cih je najpogosteje v predelu ušesne mečice, redkeje na modniku, pri odraslih pa najpogo -steje vpredelu prsne bradavice (9,14). Spremljajo ga lahko lokalna bolečina, sistemski simptomi in povečane lokalne bezgavke (14). Primer BL prikazuje slika 1.
Pri odraslih bolnikih iz limfocitskega tkiva največkrat osamimo B. afzelii, redkeje B. bis -settii (15-17).
Kadar je BL pri odraslem bolniku na uše -sni mečici, je diagnoza klinična. V vseh osta -lih primerih je potrebna histološka potrditev bolezni. V prid borelijske etiologije govorijo: anamnestični podatek o vbodu klopa ali piku insekta na mestu BL, podatek o prebolelem EM in dober klinični odgovor na zdravljenje z antibiotiki. Diagnozo podkrepimo s serološ -kimi preiskavami. Pozitivne so pri približno
ZASNOVA RAZISKAVE IN OPIS METOD
Klinična raziskava je potekala retrospektivno. Raziskava je zajemala 45 bolnikov, ki so se zdravili na Kliniki za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Ljubljani ambulantno in/ali bolnišnično od 1.1.2001 do 31.12.2007 in so izpolnjevali pogoje za vključitev. To sta bila starost do 15 let in značilen BL, ki še ni bil zdravljen z antibiotiki. Tri bolnike smo poz -neje iz raziskave izključili. V raziskavi je ostalo 42 bolnikov.
Pri bolnikih smo ugotavljali demografske, klinične in laboratorijske značilnosti BL. BL smo diagnosticirali po kriterijih Centra za kontrolo in preventivo nalezljivih bolezni (angl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) in kliničnih kriterijih za diagnozo LB pri otrocih (10, 11, 21).
Ob vključitvi v raziskavo smo pridobili podatke o anamnezi, kliničnem pregledu, osnovnih hematoloških in biokemičnih preiskavah krvi ter mikrobioloških preiskavah. Osnovne demografske podatke in podatke o poteku bolezni smo dobili s pomočjo vpra -šalnika, ki smo ga izpolnili ob vključitvi v ra -
ziskavo za vsakega bolnika posebej. Začetno bolezen smo opredelili kot lahko (BL+0-1 simptom), srednje hudo (BL + 2-5 simptomov) in hudo (BL + > 6 simptomov) po kriterijih Stee-ra za bolnike z EM (22).
Preiskave krvi za serološke preiskave in osamitev B. burgdorferi sensu lato so opravili na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologi-jo Medicinske fakultete v Ljubljani. Kvanti -tativne in kvalitativne podatke smo analizirali s Wilcoxonovim testom in testom %2 ali Fisch -erjevim testom.
REZULTATI
Večino bolnikov smo zdravili poleti, ko je aktivnost klopov največja. Mesec vključitve bolnikov z BL v raziskavo prikazuje slika 2. Nihče od bolnikov ni imel LB v preteklosti. Podatek o vbodu klopa je bil prisoten pri 36/42 (86 %) bolnikov. Mesto vboda klopa/pika insekta je bilo hkrati mesto BL pri 21 bolnikih (50%). Cas od vboda/pika do BL (inkubacijski čas) je znan za 17 bolnikov (40%): povprečna vrednost je bila 31,1 ± 37,8 dni. Srednja vrednost za čas, ki je pretekel od vboda klopa/pika insekta do nastanka BL, je bila 15 dni, z razponom 11-28 dni. Mesto vboda/pika je bilo znano pri skupno 33 bolnikih (79 %), od tega je imelo 25 bolnikov vbod klopa, 8 pa pik insekta. 17 bolnikov (51,5 %) je imelo vbod na glavi ali vratu.
Velikost BL je bila znana samo za 7 (17 %) bolnikov. Povprečni premer je znašal 1,6±1,6 cm (mediana 1, z razponom 0,5-5 cm). BL je bil v večini primerov rdeč (90,5 %) in nabrekel (88,1 %). Pri 41 bolnikih (97,6 %) je bil BL solitaren, pri enem bolniku (2,4 %) sta bili sočasno prisotni dve kožni spremembi. BL se je največkrat pojavil na uhlju (82 %) (tabela 2).
Tabela 2. Mesto borelijskega limfocitoma na telesu.
Mesto BL na telesu	Število bolnikov (%)
uhelj	34 (82)
pisna bradavica	5 (12)
skrotum	1 (2)
golen	1 (2)
obrvi	1 (2)
Tabela 3. Pridružene loki	ilne težave pri bolnikih z borelijskim
limfocitomom.	
Spremenljivka	Število bolnikov (%)
lokalne težave	25 (59,5)
srbenje*	10 (23,8)
pečenje*	1 (2,4)
bolečina*	7 (16,7)
241
*- število dogodkov
Slika 2. Mesec vključitve bolnikov z borelijskim limfocitomom v raziskavo.
242
Trajanje BL od pojava do vključitve v raziskavo je znan pri 38 bolnikih. Od pojava kožne spremembe do vključitve v raziskavo je minilo v povprečju 33,8 ± 37,1 dni (mediana 17,5, razpon 0-120 dni). 25 (59,5 %) bolnikov je imelo pridružene težave. 14 (33 %) bolnikov je imelo lokalne težave (tabela 3). Pri 15 (35,7%) bolnikih so bile pridružene splošne težave (ta -bela 4).
Tabela 4. Pridružene splošne težave pri bolnikih zborelijskim lim-focitomom.
Spremenljivka	Število bolnikov (%)
splošne težave	25 (59,5)
slabo počutje*	1 (2,4)
vročina*	3 (7,1)
glavobol*	6 (14,3)
bolečine v sklepih*	1 (2,4)
motnje mikcije*	1 (2,4)
prehlad*	5 (12)
*- število dogodkov
Vročina se je pojavila pri 3 bolnikih (7,1 %). Ob prvem pregledu bolnikov smo poleg BL pri 25 (59,5 %) bolnikih ugotovili dodatne klinične znake, od tega je bila najpogostejša limf-adenopatija (31 %).
Trajanje lokalnih in/ali splošnih težav pri bolnikih pred vključitvijo v raziskavo je bilo 20,9 ±28,0 dni (mediana 5, razpon 1-104 dni). Pred vključitvijo v raziskavo so lokalne težave trajale 28,5 ± 37,2 dni (media -na 5, razpon 1-104 dni) in splošne težave 14,9 ± 17,8 dni (mediana 5, razpon 2-61 dni). Začetna bolezen je bila pri večini bolnikov lah -ka (76,2%).
Kri za serološke preiskave je bila ob prvem pregledu odvzeta pri 39/42 (93 %) bolnikov. Pri 33,3 % vzetih vzorcev so bila prisotna bore-lijska serumska protitelesa iz razreda IgM, pri 5,1 % pa iz razreda IgG.
Cas od vboda klopa in/ali pika insekta do odvzema krvi za serološke preiskave je bil znan pri 14 bolnikih: povprečno je bil dolg 63,5 ± 66,6 dni, mediana vrednost je 40 (6-240) dni. Cas od pojava BL do odvzema krvi serološke preiskave je bil znan pri 36/42 bolnikov: povprečna vrednost je zna -šala 31,8 ±35,5 dni, mediana vrednost je 14
(razpon 1-120) dni. Pri štirih bolnikih smo s serološkim sledenjem ugotovili serokonver-zijo borelijskih protiteles iz razreda IgG.
Kri za osamitev B. burgdorferi sensu lato je bila odvzeta pri 29/42 (69 %) bolnikov. Cas od vboda do odvzema krvi za osamitev je bil znan pri 12 bolnikih: povprečna vrednost je znašala 63,7 ± 68,4 dni, mediana vrednost je 40 (razpon 6-240) dni. Cas od pojava BL do odvzema krvi za osamitev je bil znan pri 27 bolnikih: povprečna vrednost je bila 37,7 ± 38,5 dni, mediana vrednost je 21 (1-120) dni. Pri enem (3,4 %) bolniku smo iz krvi osamili B. burgdorferi sensu lato. Osamljeno borelijo LB iz krvi so z dodatnimi mikrobiološkimi preiskavami opredelili kot B. burgdorfei sensu stricto. Kri za osamitev je bila odvzeta 29 dni po vbodu klopa in en dan po začetku BL.
V tabeli 5 prikazujemo klinične kriterije za diagnozo BL pri 42 bolnikih, ki so se zdra -vili na Kliniki za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Ljubljani v letih od 2001 do 2007.
Zdravljenje naših bolnikov z antibiotiki prikazuje slika 3.
Trije (7,1 %) bolniki z BL so bili zdravljeni v bolnišnici, eden od njih štiri, ostala dva pa pet dni.
Tabela 5. Klinični kriteriji za diagnozo lymske borelioze pri bolnikih z borelijskim limfocitomom (10,11). EM- erythema migrans.
Borelijski limfocitom Klinični kriteriji za diagnozo
Potrjen: 14 bolnikov (33%)
1 bolnik	Osamitev B. burgdorferi sensu lato iz krvi +
serumska borelijska IgG protitelesa > 256 6 bolnikov	Pridružen solitarni EM
1 bolnik	Pridružen solitarni EM + serumska borelij-
ska IgG-protitelesa > 256 1 bolnik	Pridružen solitarni EM + meningitis
1 bolnik	Pridružen multipli EM + serumska borelijska
IgG protitelesa > 256 4 bolniki	Serokonverzija borelijskih IgG-protiteles
Verjeten: 12 bolnikov (29%)
2	bolnika	Serumska borelijska IgM-protitelesa > 256 10 bolnikov Serumska borelijska IgG-protitelesa > 256
Možen: 16 bolnikov (38%)
13 bolnikov	Mikrobiološke preiskave vzete, negativen
rezultat
3	bolniki	Mikrobiološke preiskave niso bile vzete
3 %
azitromicin in ceftriakson amoksicilin ceftriakson fenoksimetil penicilin azitromicin
Slika 3. Zdravljenje bolnikov z borelijskim limfocitomom
Zaradi suma na vnetje možganskih ovojnic (meningitis) smo tri bolnike lumbalno punktirali in pregledali možgansko tekočino. Pri enem (2,5 %) bolniku smo ugotovili poleg BL tudi meningitis.
To je bila 8-letna deklica, ki je bila juni -ja 2002 sprejeta na Kliniko za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Ljubljani zara -di solitarnega EM, BL in vnetja možganskih ovojnic. Maja istega leta je že bila ambulant -no pregledana zaradi suma na desnostranski parotitis. Takrat so bili laboratorijski izvidi krvi v mejah normale, svetovano je bilo simp-tomatsko zdravljenje. 12 dni kasneje se je na obrazu začela pojavljati rdeča črta, ki se je širila. V tem času je bila deklica utrujena, brez energije, s povišano telesno temperatu -ro do 37,1 °C. Cez dva tedna se je poleg rde -čine pojavila še rdeča oteklina desnega uhlja, ki je bil boleč. Vbod klopa so starši zanikali. Ob sprejemu je bila neprizadeta, imela je nizko vročino (37,3 °C), angularne vratne bez -gavke so bile povečane in neboleče. Imela je značilen solitarni EM na desni polovici obraza, limfocitom desnega uhlja in izražene zna -ke za vnetje možganskih ovojnic, ki smo ga
kasneje potrdili s preiskavami možganske tekočine. Zdravili smo jo intravensko s cef-triaksonom 14 dni. Ob odpustu je izpuščaj v celoti izginil, desno uho je bilo še nakazano pordelo in zadebeljeno, meningealnih znakov ni imela. V možganski tekočini smo ugotovili povečano število levkocitov (206 x 106/l) s prevlado limfocitov, znižano koncentracijo glukoze (2,7 mmol/l; glukoza v krvi 6,6 mmol/l), zvišan nivo celokupnih proteinov (0,85 g/l), povišan nivo albumina (488 mg/l), povišane vrednosti celokupnih imunoglobulinov (Ig G 78,2, IgA 8,9 in IgM 5,1 mg/l). Specifič -nih borelijskih serumskih in likvorskih protiteles nismo dokazali. Poskus osamitve borelij LB iz krvi in možganske tekočine je bil negativen. S serološkim sledenjem smo kasneje ugotovili serokonverzijo borelijskih protiteles iz razreda IgG.
RAZPRAVA
V Sloveniji je lymska borelioza (LB) endemič-na bolezen. Število registriranih bolnikov narašča iz leta v leto. Med njimi so tudi otroci (3).
Boreiljski limfocitom (BL) je redka kožna sprememba zgodnje lokalizirane okužbe, ki jo povzroča B. burgdorferi sensu lato (17). Pogosteje se pojavlja pri otrocih kot pri odraslih (7). BL se pojavlja predvsem v Evropi, ne pa tudi v ZDA. Pri otrocih z LB niso odkrili niti enega bolnika z BL (29).
V literaturi najdemo manjše število raziskav, ki poročajo o značilnostih BL pri otro -cih, ne zasledimo pa raziskave, ki bi poročala o demografskih, kliničnih in laboratorijskih značilnostih otrok z BL (24-27). Obstajajo raziskave, ki opisujejo značilnosti BL pri odraslih bolnikih, in raziskave, ki opisujejo EM pri otrocih (17, 28).
Največ bolnikov smo beležili meseca junija. Podobno sezonsko pojavljanje LB z vrhom junija, julija in avgusta ugotavljajo tudi dru -gi avtorji (3, 28).
Približno ena petina naših bolnikov je imela v anamnezi podatek o predhodnem vbodu klopa in/ali piku insekta, dve tretjini se nista spominjali predhodnega vboda klo -pa in/ali pika insekta, za ostale pa nismo uspe -li dobiti podatka. V raziskavi Maraspinova in sodelavci poročajo o mnogo večjem odstotku,
243
244
saj sta imeli skoraj dve tretjini bolnikov predhodni vbod klopa, četrtina bolnikov pa se vboda klopa ni spominjala (17). V raziskavi Pohl-Koppe s sodelavci, ki je zajela 8 otrok, v starosti od 3 do 8 let, je vbod klopa navedla le dobra tretjina bolnikov (27).
Maraspinova s sodelavci je ugotovila, da je srednja inkubacijska doba pri odraslih bolnikih z BL 23 dni. Pri naših bolnikih je bila bistveno krajša, in sicer 15 dni. Dolžina inkubacijske dobe pri naših bolnikih se je bolj približala dolžini trajanja inkubacijske dobi pri bolnikih s solitarnim EM, ki jih opisuje Arne-ževa s sodelavci, in sicer je pri otrocih v tej raziskavi trajala 13 dni (28).
BL je bil pri večini naših bolnikov rdeč in nabrekel. Tudi Maraspinova s sodelavci je ugotovila, da je limfocitom pri odraslih rdeče vijoličen do modro vijoličen, nabrekel ali vozličast, v premeru 0,5-2,5 cm. V naši raziskavi smo ugotavljali velikost BL 0,5-5 cm. En bolnik v naši raziskavi je imel dve kožni spremembi. Maraspinova s sodelavci poroča, da so bili vsi opazovani BL solitarni.
Po poročilih iz literature je BL pri otrocih najpogosteje na ušesni mečici (23). Tudi pri naših bolnikih se je BL najpogosteje pojavljal na uhlju. Redkeje je bil prisoten na prsni bradavici, medtem ko so bile ostale lokacije redke. Tako se najpogostejša lokacija BL pri otroku razlikuje od najpogostejšega mesta pojavljanja EM, ki se po poročanju Arneže-ve s sodelavci najpogosteje pojavlja na trupu, sledijo mu udi. Za razliko od otrok pa je pri odraslih bolnikih BL najpogosteje na prsni bradavici (17). Diagnoza BL je lahka, kadar je le-ta v predelu ušesne mečice, mnogo tež -ja je diagnoza takrat, kadar je BL na prsni bra -davici. Najtežja pa je postavitev diagnoze BL, če se pojavi na drugih delih telesa (23). Pri deklici, ki smo jo kasneje iz raziskave izklju -čili, je bila diagnoza zaradi netipične lokaci -je BL otežena. Najprej je bil klinično postavljen sum na maligno raščo, šele po histološkem pregledu z biopsijo odvzetega tkiva je bila diagnoza dokončna in jasna. Tudi Maraspi -nova s sodelavci poroča, da je bil pri 10,3 % bolnikov z BL primarno postavljen sum na maligno lezijo. Pri teh bolnikih so šele nadalj -nje preiskave dokončno potrdile BL.
Pri odraslih bolnikih z BL pogosto opaža -jo sočasno prisotnost EM. Maraspinova je ugo-
tovila, da je imelo 62,5 % odraslih bolnikov, ki so imeli BL na ušesni mečici, prisoten še EM. Prav tako se je EM pojavljal sočasno z BL pri 55,6 % bolnikov, ki so imeli BL na neti -pičnih mestih. V naši študiji je bil odstotek sočasne pojavnosti EM in BL precej nižji: pri 16,6% bolnikov je bil prisoten solitarni EM, pri 2,3 % bolnikov pa multipli EM. Tudi drugi avtorji poročajo o pojavu BL v bližini mesta EM (6, 27).
Začetna bolezen je bila pri večini naših bolnikov lahka. Pri 23,8 % bolnikov smo opažali srednje hudo obliko bolezni. Tudi Maras-pinova s sodelavci poroča o pojavljanju lahke oblike bolezni v večini primerov BL pri odraslih. Prav tako Arneževa s sodelavci poroča, da se EM pri otrocih večinoma kaže kot lahka oblika bolezni.
Več kot polovica naših bolnikov z BL je imelo pridružene težave, od tega je imela ena tretjina lokalne težave. Najpogosteje se je pojavljalo srbenje (pri skoraj eni četrtini bolnikov) in bolečina (pri slabi petini bolnikov). 35,7 % bolnikov je imelo pridružene splošne težave, od katerih je bil najpogostejši glavobol, nato prehlad, ostali simptomi so bili redki. Pri bolnici, ki jo opisujemo kot prvi klinični primer, smo poleg BL ugotovili tudi zgodnjo dise-minirano obliko bolezni, ki se je kazala z meningitisom. V literaturi nismo zasledili podatkov o sočasni prisotnosti BL in meningitisa pri otroku z BL. Pohl-Koppe s sodelavci poroča o pojavljanju karditisa in atrioventri -kularnega bloka pri enem bolniku, pri drugem pa so opažali številne nespecifične splošne simptome in glavobole, ki pa niso bili pove -zani z meningitisom. Maraspinova s sodelav -ci opaža pridružene težave pri precej večjem odstotku bolnikov, in sicer kar pri 82,4 %. Od splošnih težav je prevladoval glavobol. Avtorji navajajo, da je bila večina teh simptomov blagih, pri 14,1 % pa so opažali hujšo obliko bolezni v smislu diseminirane oblike bolez -ni (multipli EM, meningitis, meningoradi -kulitis in artritis, radikulonevritis in artritis, periferna okvara facialisa in meningitis). Pri otrocih s solitarnim EM so se pridružene težave pojavljale pri 53 % bolnikov, pri otrocih, ki so imeli multipli EM pa so se pojavljale pri 38 %, od splošnih težav je tako pri solitarnem kot pri multiplem EM prevladoval glavo -
bol (8). Glavobol je bila tudi najpogostejša težava pri naših bolnikih z BL.
Maraspinova s sodelavci poroča, da je sero-pozitivnost odraslih z BL višja (85,7 %) kot pri EM (73,6%). To razliko v seropozitivnosti avtorji razlagajo kot možno posledico daljše antigenske stimulacije zaradi daljšega časovnega obdobja od razvoja BL do diagnoze in zdravljenja za razliko od EM (17). V naši raziskavi so bile serološke preiskave ob prvem pregledu odvzete pri večini bolnikov. Samo dva (5,1 %) bolnika sta imela v krvi prisotna serum -ska borelijska protitelesa iz razreda IgM. Pozitivna serumska borelijska protitelesa iz razreda IgG smo ugotovili pri 13 (33,3%) bolnikih. Ce torej primerjamo našo raziskavo z ugotovitvami Maraspinove s sodelavci, lahko povzamemo, da imajo odrasli bolniki z BL pogosteje prisotna serumska borelijska protitelesa kot otroci, čeprav so bile preiskave narejene v istem laboratoriju in z enakimi mikrobiološkimi metodami. Pri štirih bolnikih smo s serološkim sledenjem ugotovili serokonverzijo borelijskih IgG-protiteles. Glede na našo raziskavo je seropozitivnost pri otrocih bistveno nižja kot pri odraslih (17). Arneževa s sodelavci poroča, da so bili v skupini otrok s solitarnim EM serumska borelij-ska protitelesa prisotna le pri 5 %, medtem ko so bila pri otrocih z multiplim EM prisotna pri 22 % (14). Ce primerjamo rezultate te študije z našo, lahko zaključimo, da se serumska borelijska protitelesa pri otrocih z BL pojav -ljajo pogosteje kot pa pri otrocih s solitarnim EM in redkeje kot pri otrocih z multiplim EM.
Pri enemu bolniku smo iz krvi osamili B. burgdorferi sensu stricto. To je v ZDA edi -na do sedaj znana borelija lymske borelioze, ki povzroča bolezen pri ljudeh, zato je nena -
vadno, da iz ZDA ne poročajo o bolnikih z BL. Morda je problem v neprepoznavanju bolezni. Maraspinova s sodelavci poroča, da so pri 23,9 % odraslih bolnikov z BL iz kožne spremembe osamili B. burgdorferi sensu lato; pri 88,9 % B. afzelii in pri 11,1 % B. bissettii (17). Arneževa s sodelavci je pri otrocih z EM ugo -tovila B. burgdorferi sensu lato v krvi pri 6 % bolnikov s solitarnim EM in pri 12 % otrok z multiplim EM. Med osamljenimi borelija-mi LB v krvi je prevladovala B. afzelii, sledila je B. garinii. Pri nobenemu bolniku z EM ni v krvi dokazala B. burgdorferi sensu stricto (28).
Lumbalna punkcija je bila narejena samo pri 3 (7,1 %) naših bolnikih z BL. Maraspino-va s sodelavci poroča o večjem številu izvedenih lumbalnih punkcij, in sicer 17,5 %. Od tega je bila polovica pozitivnih.
Glavna slabost naše raziskave je, da je bila izvedena retrospektivno. Zaradi tega smo imeli težave pri zbiranju podatkov, saj je bila dokumentacija glede zahtevanih podatkov pogosto pomanjkljiva. V prihodnje bi bilo smiselno izvesti prospektivno raziskavo o BL pri otrocih. Tako bi morda lahko osvetlili tudi patogenezo LB in BL pri otrocih.
ZAKLJUČKI
Pri otrocih se BL pojavlja sezonsko, najpogosteje meseca junija. Pri veliki večini otrok se borelijski limfocitom pojavi na ušesni mečici. Pri večini otrok z BL je začetna bolezen lah -ka. Več kot polovica otrok z BL ima pridru -žene lokalne in/ali splošne težave. Samo pri tretjini otrok z BL je diagnoza LB potrjena. Več kot tretjina otrok z BL ima v krvi prisot -na specifična protitelesa proti borelijam LB, prisotnost borelij LB v krvi pa je zelo redka.
245
LITERATURA
1.	Steere AC, Malawista SE, Syndman DR, et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three Connecticut communities. Arthritis Rheum. 1977; 20: 7-17.
2.	Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, et al. Lyme disease- a tick borne spirochetosis? Science. 1982; 216: 1317-9.
3.	Strle F, Maraspin - Carman V, Furlan - Lotrič S, et al. Epidemiološke značilnosti lymske borelioze v Sloveniji. Zdrav Vestn. 1995; 64: 145-50.
4.	Strle F. Lyme borreliosis in Slovenia. Zentralbl Bakteriol. 1999; 289: 643-52.
5.	Ružic - Sablji} E. Značilnosti bakterij, ki povzročajo lymsko boreliozo pri ljudeh. In: Strle F, ed. Lymska borelioza 2006. Ljubljana: Društvo za boj proti lymski boreliozi, Združenje za infektologijo SZD; 2006. p. 15-21.
6.	Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet. 2003; 362: 1639-47.
7.	Steere AC. Lyme disease. N Engl J Med. 2001; 345: 115-25.
8.	Arnež M, Pleterski - Rigler D, Lužnik - Bufon T, et al. Solitary and multiple erythema migrans in children: comparison of demographic, clinical and laboratory findings. Infection. 2003; 31: 404-9.
9.	Sood SK. Lyme disease. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18 (10): 913-25.
10.	Arnež M. Klinični kriteriji za diagnozo lymske borelioze pri otrocih. In: Strle F, ed. Lymska borelioza 2006. Ljubljana: Društvo za boj proti lymski boreliozi, Združenje za infektologijo SZD; 2006. p. 153-5.
11.	Arnez M, Luznik - Bufon T, Avsic - Zupanc T, et al. Causes of febrile illnesses after a tick bite in Slovenian children. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22 (12): 1078-83.
12.	Strle F, Pleterski - Rigler D, Stanek G, et al. Solitary borrelial lymhocytoma: report of 36 cases. Infection. 1992; 20: 201-6.
13.	Strle F, Maraspin V, Pleterski - Rigler, et al. Treatment of borrelial lymphocytoma. Infection. 1996; 24: 80-4.
14.	Arnež M, Pleterski Rigler D, Kolbl J. Kožne spremembe pri otrocih z lymsko boreliozo. In: Kržišnik C, Battelino T, eds. Izbrana poglavja iz pediatrije 11: lymska borelioza, klinična genetika, astma pri otrocih in mladostnikih. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo; 1999. p. 21-5.
15.	Picken RN, Strle F, Ruži} - Sablji} E, et al. Molecular subtyping of Borrelia burgdorferi sensu lato isolates from five patients with solitary lymphocytoma. J invest Dermatol. 1997; 108: 92-7.
16.	Ružic - Sablji} E, Maraspin V, Lotrič - Furlan S, et al. Characterization of Borrelia burgdorferi sensu lato strains isolated from human material in Slovenia. Wien Klin Wochenschr. 2002; 114: 522-50.
17.	Maraspin V, Cimperman J, Lotrič -Furlan S, et al. Solitary borrelial lymphocytoma in adult patients. Wien Klin Wochenschr. 2002; 114: 515-23.
18.	Hovmark A, Asbrink E, Olsson I. The spirochetal etiology of lymphadenosis benigna cutis solitaria. Acta Derm Venerol. 1986; 66: 479-84.
19.	Arnež M. Zdravljenje lymske borelioze pri otrocih. In: Strle F, ed. Lymska borelioza 2006. Ljubljana: Društvo za boj proti lymski boreliozi, Združenje za infektologijo SZD; 2006. p. 175-7.
20.	Arnež M. Antibiotic treatment of children with erythema migrans. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1133-4.
21.	Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006; 43 (9): 1089-134.
2 4 6 22. Steere AC, Hutchinson GJ, Rahn DW, et al. Treatment of the early manifestations of Lyme disease. Ann Intern Med. 1983; 99: 22-6.
23.	Asbrink E, Hovmark A, Olsson I. Lymphadenosis benigna cutis solitaria - borrelia lymphocytoma in Sweden. Zentralbl Bakteriol. 1989; Suppl 18: 156-63.
24.	Hovmark A, Asbrink E, Olsson I. The spirochetal etiology of lymphadenosis benigna cutis solitaria. Acta Derm Venereol. 1986; 66 (6): 479-84.
25.	Webwe K, Schierz G, Wilske B, et al. Das Lymphocytom - eine borreliose? Z Hautkr. 1985; 60: 1585-98.
26.	Weber K, Neubert U. Clinical features of early erythema migrans disease and related disorders. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A. 1986; 263 (1, 2): 209-28.
27.	Pohl-Koppe A, Wilske B, Weiss Mschmidt H. Borrelia lymphocytoma in childhood. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17 (5): 423-6.
28.	Arnež M, Pleterski - Rigel D, Lužnik - Bufon T, et al. Solitary and multiple erythema migrans in children: comparison of demographic, clinical and laboratory findings. Infection. 2003; 31 (6): 404-9.
29.	Gerber MA, Shapiro ED, Burke GS, et al. Lyme disease in children in southeastern Connecticut. N Engl J Med. 1996; 335: 1270-4.
Prispelo 20. 3. 2010