Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo – Slovenskega zdravniškega društva. Klinični oddelek za ginekologijo, UKC Ljubljana Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor Onkološki inštitut, Ljubljana – DP Zora Obnovitveni kolposkopski tečaj Ljubljana, marec 2012 Zbornik ___________________________ ___________________________ 2 Obnovitveni kolposkopski tečaj Zbornik Ljubljana, marec 2012 Urednica: doc. dr. Špela Smrkolj, dr. med. Recenzentka: prof. dr. Marjetka Uršič Vrščaj, dr. med., Izdajatelj Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD Tisk Tiskarna Fota-Cop Število izvodov 100 Strokovni svet: prof. dr. Marjetka Uršič Vrščaj, dr. med., predsednica, prim. Branko Cvjetićanin, dr. med., Dušan Deisinger, dr. med., doc. dr. Borut Kobal, dr. med., prim. Tatjana Kodrič, dr. med., as. dr. Leon Meglič, dr. med., prim. Andrej Možina, dr. med., prof. dr. Stelio Rakar, dr. med., doc. dr. Špela Smrkolj, dr. med., prof. dr. Iztok Takač, dr. med., mag. Andrej Zore, dr. med. Organizacijski svet: doc. dr. Špela Smrkolj, dr. med., predsednica, as. dr.. Nina Jančar., dr.med., Nataša Kenda Šuster, dr. med., Pepita Taneska, dr. med., mag. Andrej Zore, dr. med., CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 618.146/.16-072.1(082) OBNOVITVENI kolposkopski te čaj (2012 ; Ljubljana) Zbornik / Obnovitveni kolposkopski te čaj, Ljubljana, marec 2012 ; [urednica Špela Smrkolj]. - Ljubljana : Združe- nje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD, 2012 ISBN 978-961-91679-5-3 1. Smrkolj, Špela, 1971- 260792576 ___________________________ ____________________________ 3 Vsebina Uvodnik ........................................................................................................5 Vloga in sodoben pomen kolposkopije pri odkrivanju predrakavih sprememb in RMV ........................................................................................................6 Stelio Rakar Zanesljivost in pogoji za kakovostno kolposkopijo................................................ 10 Andrej Možina, Marjetka Uršič Vrščaj, Špela Smrkolj Terminologija in indikacije za kolposkopski pregled ............................................. 15 Tatjana Kodrič Kolposkopski karton ............................................................................................ 22 Špela Smrkolj, Nina Jančar, Andrej Možina, Tatjana Kodrič Normalna kolposkopska slika ............................................................................... 27 Andrej Zore, Špela Smrkolj, Andrej Možina Nizko tvegane displazije materničnega vratu in CIN 1.......................................... 32 Borut Kobal Nizkotvegane in visoko tvegane displazije materničnega vratu............................... 39 Andrej Možina, Andrej Zore, Leon Meglič, Špela Smrkolj Kolposkopija zgodnjega raka materničnega vratu.................................................. 44 Branko Cvjetićanin, Špela Smrkolj, Milan Čavič Kolposkopske spremembe žilja ............................................................................. 48 Špela Smrkolj, Leon Meglič Kolposkopija in žlezne spremembe ....................................................................... 54 Leon Meglič Kolposkopija v nosečnosti .................................................................................... 59 Tatjana Kodrič HPV testiranje ..................................................................................................... 63 Marjetka Uršič Vrščaj, Urška Ivanuš Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu in sledenje.......... 70 Iztok Takač Standardi in kazalci kakovosti EU, EFC, ZGO-SZD............................................ 84 Andrej Možina, Marjetka Uršič Vrščaj, Stelio Rakar, Špela Smrkolj Pojasnilna dolžnost v ginekološkem dispanzerju in kolposkopski ambulanti.......... 91 Dušan Deisigner ___________________________ ___________________________ 4 Sodelujoči prim. Branko Cvjetićanin, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana mag. Milan Čavić, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana Dušan Deisinger, dr. med. SB Izola, Oddelek za ginekologijo in porodništvo asist. dr. Nina Jančar., dr.med., Ginekološka klinika, KO za reprodukcijo, UKC Ljubljana, doc. dr. Borut Kobal, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana prim. Tatjana Kodrič, dr. med. Zdravstveni dom Lenart v Slovenskih goricah asist. dr. Leon Meglič, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana prim. Andrej Možina, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana, prof. dr. Stelio Rakar, dr. med., višji svetnik Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana, doc. dr. Špela Smrkolj, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana, prof. dr. Iztok Takač, dr. med., svetnik, Univerzitetni klinični center Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo prof. dr. Marjetka Uršič Vrščaj, dr. med Onkološki inštitut Ljubljana mag. Andrej Zore, dr. med. Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana ___________________________ ____________________________ 5 Uvodnik Spoštovane kolegice in kolegi, Slovenija v zadnjem desetletju hitro izboljšuje rezultate na področju enega pomembnejših indikatorjev razvitosti zdravstva kot celote. Rak maternič- nega vratu je s preverjenim organizacijskim pristopom in kakovostno dia- gnostiko obvladljiv, kar potrjujejo tudi zadnji rezultati v Sloveniji. Kolposkopska diagnostika postaja vse bolj zahtevna v prvi vrsti zaradi spoznanja, da njena zanesljivost ni velika tudi pri izkušenih kolposkopis- tih. Njena uporaba je omejena z indikacijami, bistveno zmanjšanje šte- vilnih kolposkopij v Sloveniji je nadomestila kakovostna kolposkopska obravnava in nekajkratno povečanje odkritih in tudi zdravljenih predra- kavih sprememb materničnega vratu daje spodbudne rezultate. Vloga in pomen kakovostne kolposkopske obravnave bo še izrazitejša v bližnji pri- hodnosti, ko bodo na preizkušnji podaljšani intervali in HPV problema- tika v triažnem in morda presejalnem pomenu. Te spremembe sicer veliko obetajo, a hkrati zahtevajo pogoje za kakovostno opravljanje kolposkopske dejavnost, ki se v Sloveniji vse prepočasi uveljavljajo. Zaradi njene subjektivnosti in skromnih napovednih vrednosti, je kolpos- kopska dejavnost potrebna sprotne evaluacije, spremljanje in izboljševanje zastavljenih kazalcev kakovosti pa je verjetno ena od pomembnejših last- nosti slehernega kolposkopista. Nesporno in znano je dejstvo, da se kako- vost preiskave izboljšuje s številom opravljenih kolposkopij in kontinuira- nim izobraževanjem. Obnovitveni kolposkopski tečaj je namenjem vsem tistim, ki se šele poda- jajo na pota kolposkopske diagnostike, kakor tudi že izkušenim kolposko- pistom, ki imajo v prenatrpanem delovnem ritmu redko priložnost pogla- bljanja in obnavljanja slikovnih impresij v kratkem času. Želimo vam prijetno stanovsko druženje v času tečaja in veliko zadovolj- stva pri kolposkopskem prakticiranju. Andrej Možina, Marjetka Uršič Vrščaj in Špela Smrkolj ___________________________ ___________________________ 6 Vloga in sodoben pomen kolposkopije pri odkrivanju predrakavih sprememb in RMV Stelio Rakar Uvod Kolposkopijo je leta 1925 uvedel Hinselmann v Nemčiji, vendar je širšo uporabo doživela šele po 2. svetovni vojni in to predvsem v državah srednje Evrope. V ZDA so se začeli zavedati njene koristnosti šele po letu 1970. Naj citiram znanega ameriškega patologa Novaka, ki je v svojem učbeniku o porodniški in ginekološki patologiji leta 1952 zapisal: "Kolposkopija bo komaj kaj koristna." Razvoj ni potrdil njegove domneve. V petdesetih letih prejšnjega stoletja so bili v Sloveniji pionirji kolposkopije profesorji Štucin, Kovačič in Rainer. Kolposkopija je danes še vedno standardna diagnostična metoda za evaluacijo žensk z nenormalnim citološkim brisom materničnega vratu, kar omogoča ugotavljanje predrakavih sprememb in odločitev o nadaljnjem zdravljenju. Indikacije za kolposkopijo 1. Detekcija zgodnjih oblik raka materničnega vratu Istočasna uporaba citologije (PAP) in kolposkopije je v sekundarni preventi- vi raka materničnega vratu (RMV) skoraj 100% učinkovita. Glede na dana- šnjo organiziranost ginekološke službe in izobraženost splošnega ginekologa je to težko izvedljivo. Nacionalni programi zgodnje detekcije raka maternič- nega vratu tako v Sloveniji kot v večini evropskih držav so načrtovani za celotno populacijo od 20. do 64. leta starosti na 3 do 5-letno obdobje jema- nja brisov materničnega vratu. Kljub pomanjkljivosti citologije (relativno nizka občutljivost) je dokazano, da incidenco RMV znižujemo predvsem s povečanjem števila žensk, ki pridejo na redne odvzeme brisa (cilj je 70% vseh žensk). Tako je kolposkopija indicirana prvenstveno pri citološko sum- ljivih oziroma nenormalnih izvidih - to je sekundarni diagnostični postopek. Danes je že sprejeto določanje HPV in sicer kot dodatni “screening” pri nenormalnih brisih (glej Smernice), medtem ko je še vprašljiva koristnost ___________________________ ____________________________ 7 določanja HPV kot primarni “screening”, kjer naj bi imel vrednost predv- sem negativni izvid, ki bi omogočal podaljšanje razmaka za jemanje brisov. 2. Ocena stopnje in obsežnosti patoloških sprememb materničnega vratu Izkušeni kolposkopist lahko loči spremembe, ki predstavljajo nizko tveganost od visoko tveganih displazij oziroma karcinoma. Na temelju tega izvida se odloči za opazovanje, ciljano biopsijo, diagnostično konizacijo (običajno LLETZ) ali še dodatno abrazijo. Glede obsežnosti lezije so pomembni podatki: multifokalnost, širjenje v cervikalni kanal in prizadetost nožnice. Prav tako je kolposkopija nujna za opredelitev benignih patoloških sprememb kot so HPV in druge infekcije ter benigne spremembe kot so brazgotine, polipi, endometrioza. Občutljivost kolposkopije je zelo visoka, njena specifičnost pa relativno niz- ka, kar pomeni da kolposkopist lahko prevrednoti nenormalne bele ali jod negativne spremembe, ki niso nujno vse prekanceroze, ampak so odraz dru- ge, benigne patologije. 3. Odločitev o terapiji in sledenje displazij (nosečnost!) Vsak malo večji poseg na materničnem vratu (tudi LLETZ) ima lahko neu- godne posledice na potek bodoče nosečnosti, predvsem glede prezgodnjih porodov. 4. Sledenje po zdravljenju displazij obenem s citologijo in po možnosti še z določitvijo HPV (glej Smernice). 5. Mikrokolposkopija (Antoine, Grunsberg 1949 - Avstrija) in mikrokolpo- histeroskopija (Hamon 1980 - Francija) se nista posebno uveljavili. 6. Vaginoskopija in vulvoskopija izhajata iz kolposkopije in sta nujni za opredelitev sprememb prvenstveno po predhodnih posegih. Histološki izvid kolposkopsko ciljane biopsije je indikacija za nadaljnji pos- topek zdravljenja. Ker pa lahko nastanejo napake zaradi neizkušenosti kolpo- skopista in premajhnega bioptičnega vzorca, je nujno, da se kolposkopist zaveda sledečih dejstev: • ali je kolposkopski pregled zadovoljiv in ustrezen (TZ in lezija vidna v celoti) • na temelju katerih znakov bo določal patološke spremembe (scoring sistem, ki upošteva tip ožilja, barvne tone in motnjave, strukturo površine in razmejitev glede na normalno tkivo) • kako bo opravil biopsijo. ___________________________ ___________________________ 8 Tem zahtevam lahko splošni ginekolog zadosti le po opravljenem ustreznem učenju, ko bo dosegel diagnostično natančnost - to je skladnost med citološ- kim, kolposkopskim in histološkim izvidom - obenem pa mora biti seznan- jen z novejšimi manj invazivnimi metodami zdravljenja. Nujno je, da kolpo- skopist obvlada tudi bazična znanja histologije in patologije cerviksa. Naj poudarim, da vsak patohistološki izvid konusa »ni odstranjeno v zdra- vem, robovi niso v zdravem« še ne zahteva ponovnega posega. Potrebno je vrednotiti individualno glede na starost bolnice in stopnjo ter lokalizacijo spremembe. Prednosti kolposkopije: • neinvazivna metoda • lahko ponovljiva • visoka zanesljivost pri odkrivanju CIN 2+ • točna lokalizacija spremembe • bistvena za zdravljenje in sledenje Pomanjkljivosti kolposkopije: • ni “screening” metoda • subjektivnost • nizka specifičnost za nizko rizične CIN Zaključek Danes je kolposkopija še vedno subjektivna diagnostična metoda, katere zanesljivost zahteva izkušenega kolposkopista (izobraževanje, akreditacija, kontrola kakovosti). Zato se počasi uvaja in uveljavlja računalniška digitalna kolposkopija, ki naj bi omogočila objektivno vrednotenje kolposkopske sli- ke. Ne smemo pa pozabiti, da zdravnik ne zdravi bolezni, ampak bolnika! Viri Apgar, B.S., Brotzman, G.I., Spitzer, M. Colposcopy, Principles and Practice, 2nd edition, Saunders Elsevier, 2008. Burghardt, E., Girardi, F., Pickel, H. Colposcopy, Cervical Pathology, Thieme, Stuttgart, New York, 1998. ___________________________ ____________________________ 9 Colposcopy and Programme Management. Guideliness for the NHS Cervical Screening Pro- gramme. NHSCSP Publication No20 (2nd edition), 2010. Jordan, J., Morse, A., Sharp, F. Integrated Colposcopy, 2nd edition, Chapman and Hall, London, 1996. Julian, T.B. A Manual of Clinical Colposcopy, Parthenon Publishing Group, 1998. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu, Ljubljana, Onkološki inštitut, 2011. ___________________________ ___________________________ 10 Zanesljivost in pogoji za kakovostno kolposkopijo Andrej Možina, Marjetka Uršič Vrščaj, Špela Smrkolj Uvod Kolposkopija je vizuelna diagnostična preiskava, ki omogoča prepoznavanje sicer nevidnih predrakavih sprememb materničnega vratu, nožnice in zunan- jega spolovila. Pod njenim imenom danes ne pojmujemo zgolj preiskave kot take, pač pa celovitost znanj na področju zgodnjega odkrivanja in zdravljenja predstopenj raka materničnega vratu. Kolposkopija je sestavni del državnega presejalnega programa za odkrivanje in zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu (ZORA), zato zahteva temeljito poznavanje citologije, patohistologije in epidemiologije. Medsebojna odvisnost in usklajenost teh medicinskih znanj je sinonim za uspešnost presejalnega programa. Zanesljivost in pogoji za kakovostno kolposkopijo Kolposkopist mora razumeti sporočilo citologa, mora znati ustrezno ukrepati ter ustrezno vrednotiti izsledke histologije. Sledenje po zdravljenju prekance- roz je prav tako pomemben sestavni del kolposkopije in presejanja, saj poda- tki kažejo, da tudi do 10% raka materničnega vratu (RMV) nastane po predhodnem zdravljenju prekanceroz. V začaranem krogu lažno negativnih in pozitivnih izvidov mora priti z največjo mero zanesljivosti do končnega cilja t.j. postaviti pravilno diagnozo, zavreči sume citologa ali podvomiti v izvide patologa. Spoznanje, da je občutljivost citologije nizka nas sili v previ- dnost pri kakovostnem odvzemu brisa materničnega vratu (BMV) in opre- deljenih intervalih, nizka specifičnost kolposkopije nas svari pred nepotreb- nimi invazivnimi diagnostičnimi posegi in pred nepotrebnim zdravljenjem, ki lahko usodno zaznamuje izhod nosečnosti.Tako za citologijo, kolposkopi- jo in patologijo velja spoznanje , da niso zelo zanesljive metode, zato so revi- zije in popravki več kot dobrodošli pri zagotavljanju optimalne diagnostike in terapije. ___________________________ ____________________________ 11 Kolposkopist mora biti seznanjen z osnovami citopatologije in tveganji, ki jih opredeljujejo posamezne citopatološke diagnoze. Seznanjen je z dejs- tvom, da nizkorizični BMV v 20-30% predstavljajo tveganje za CIN 3 kakor tudi z dejstvom, da visokorizični BMV le v 70% predstavljajo CIN 3. Bolj kot podatki mednarodnih študij, so za vsakega kolposkopista pomembni lastni podatki in podatki njegovega laboratorija ter interdisciplinarnih kazal- cev kakovosti. Kolposkopist nosi največjo odgovornost za končni izhod diagnostike in zdravljenja, saj je v neposrednem stiku z bolnico. Tako citologija kakor pato- logija, sicer povsem autonomni vedi, se v ključnih trenutkih podrejata koor- dinatorju procesa - kolposkopistu oz. ginekologu, ki nosi najtežje breme odločitev pri usklajevanju različnih izvidov in ukrepanju. Vsi v presejalnem programu RMV se morajo zavedati spoznanja, da je vsaka zbolela ženska njihov poraz. In pri polovici zbolelih žensk za RMV zataji vsaj en člen v pre- sejalnem procesu. Pri uveljavljanju te doktrine v življenje nastajajo v bolniš- nicah konziliji za predrakave spremembe, kjer vsi subjekti po načelu klinič- nih konferenc soočajo stališča pri obravnavi zapletenih primerov. Zaradi izrazito subjektivne narave metode in omejene zanesljivosti kolpos- kopije je izobraževanje zelo pomembno. Napovedne vrednosti kolposkopije se bistveno povečujejo s številom opravljenih preiskav in vrednotenjem kazalcev kakovosti lastnega dela. Tudi najbolj izkušeni kolposkopisti v ideal- nih razmerah dosegajo do 90% skladnost kolposkopije s histološkimi izvidi in še to pri prepoznavanju VRD. Bolj kot sama izobrazba je pomembno kontinuirano delo na tem področju, kar potrjuje tudi praksa medicinsko razvitih držav, kjer kolposkopijo opravljajo tudi sestre in splošni zdravniki. V nekaterih državah to dejavnost licencirajo, v drugih stavijo na redno izobra- ževanje in priporočila, v vseh pa poudarjajo pomen spremljanja in analizira- nja kazalcev kakovosti pri zdravljenju in odkrivanju predrakavih spre- memb. RSK za ginekologijo in perinatologijo je v letih 2003-2004 potrdil priporočila Združenja za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo, ki opredeljujejo optimalne pogoje za kakovostne postopke pri obravnavi bolnic s patološkimi brisi materničnega vratu. Register cervikalne patologije nam omogoča spremljanje zastavljenih ciljev na področju odkrivanja in zdravljenja prekanceroz materničnega vratu (MV). Register ponazarja informacijski sistem, ki zagotavlja citološke- kolposkopske-patološke informacije iz celotne države. Vse tri medsebojno odvisne discipline le na ta način lahko oblikujejo in spremljajo pomembne ___________________________ ___________________________ 12 kazalce kakovosti pri obravnavanju bolnic s patološkimi brisi MV .V Slove- niji celoviti register v okviru ZORA programa še ni vzpostavljen, register v sklopu Združenja za ginekološko ginekologijo in kolposkopijo je dal začetne usmeritve na tem področju, a ne ustreza več vsem zahtevam za celovito ana- lizo in spremljanje procesov kakovosti. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavami spremembami MV so popotnica vsem, ki se podajajo na pota zahtevne in pogostokrat nezanes- ljive diagnostike RMV oz. njegovih predstopenj. Temeljijo na spoznanjih najvarnejše poti do končnega cilja, kar pa še vedno ne pomeni, da ne bomo v določenih trenutkih ravnali po svoji presoji in mimo njih. Novelirane smer- nice 2011 prinašajo v prakso najnovejša spoznanja uporabe učinkovitega HPV testa v sekundarni diagnostiki. Pomembni zaključki • Kolposkopska preiskava se večinoma uporablja skladno z indikaci- jami, redkeje po presoji oz. zaradi kliničnih simptomov. Število pre- sejanih žensk, ki potrebujejo kolposkopsko preiskavo se giblje od 1% (Finska) do 3-4% (Anglija, Italija, Nizozemska), v Sloveniji je ta delež opazno večji, a se iz leta v leto zmanjšuje. • Kolposkopija ni le vizuelna metoda, pač pa pod imenom moderna kolposkopija razumemo celovitost znanj s področja citologije, kol- poskopije, patologije in epidemiologije. Za vse discipline je značilna omejena zanesljivost, kar utrjuje pomen medsebojne komunikacije in rednih revizij. Ta se izvaja v bolnišnicah v sklopu kliničnih konfe- renc oz. »konzilijev za predrakave spremembe MV«. • Kolposkopist je praviloma seznanjem s tveganji oz. z verjetnostjo, da se pri določenih kategorijah BMV pojavljajo NRD/VRD oz. invazi- vni procesi materničnega vratu v bistveno različnih deležih. • Kolposkopija ni zelo zanesljiva preiskava. Metoda je na splošno 80% občutljiva, njena specifičnost je nizka - 50%. Bolj ko je lezija napredovala, večja je napovedna vrednost kolposkopske diagnoze. Zanesljivost kolposkopije narašča z velikostjo sprememb, številom opravljenih preiskav in rednim izobraževanjem. Skladnost med kol- poskopisti pri napovedi VRD je dobra /fair/, pri napovedi NRD je nizka. Zanesljivost kolposkopije pri ločevanju NRD:VRD je 80- 97%, zanesljivost kolposkopije pri izključitvi invazivne bolezni teo- retičnih 100% ___________________________ ____________________________ 13 • Pogoji za izvajanje kakovostne kolposkopije so opredeljeni v« Stan- dardih in kazalcih kakovosti pri odkrivanju in zdravljenju predrakavih sprememb MV«, potrjeni s sklepi RSK za ginekologijo in porodniš- tvo, Priporočilih ZGO-SZD za kolposkopsko izobraževanje in Pri- poročilih EFC v katalogu znanj, ki jih mora kolposkopist preverljivo obvladati. • »Smernice za celostno obravnavo žensk z predrakavimi spremembami materničnega vratu« nakazujejo najvarnejšo pot in tako tudi podlago za doseganje postavljenih standardov in kazalcev kakovosti. Viri Benedet JL, Anderson GH, Matisic JP, Miller DM. A quality control program for colposco- pic practice. Obstet Gynecol, 1991. Davey DD, Woodhouse S, Styer P, Mody D. Atypical epithelial cells and specimen adequacy:cerent laboratory practices of participants in the college of American pathologists interlaboratory comparision. Arch Pathol Lab Med 2000; 12 Ferris DG, Hainer BL, Pfenninger JL, Zuber TJ. See and treat electrosurgical loop excision of cervical transformation zone. J Fam Pract, 1996 Ferris DG, Miller MD. Colposcopic accurancy in a residency traninig program: Defining competency and proficiency. J Fam Pract 1993; 36: 515-20. Fina BA, Feinstein GI, Sabella V. The pre- and postoperative value of endocervical curretage in the detection of cervical neoplasia and invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1998; 71: 46-9 Genest DR, Stein L, Cibas E, Sheets E, Fitz JC, Crum CP. A binary system for classifying cervcal cancer precursors: criteria, reproducibility, and viral corelates. Hum Pathol 1993;24:730-6 Julian TM. A manual of clinical colposcopy,Parthenon publishing group,1998 Lenart M, Simerl J, Košorok I,Puhan N, Zabukovnik P, M Koželj. Zanesljivost diagnostičnih postopkov pri žleznih spremembah. I.Slovenski kongres o cervikalni patologiji s kolposkop- skim tečajem, Zbornik, 2006, 106-108 Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neopla- sia. The Cochrane Library, 2002. Oxford Možina A,Meglič L,Šinkovec J, Lenart M Zanesljivost diagnostičnih postopkov. I. Slovenski kongres o cervikalni patologiji s kolposkopskim tečajem, Zbornik, 2006 ___________________________ ___________________________ 14 Možina A, Rakar S, Vrščaj Uršič M. Katalog znanj in izobraževanje iz kolposkopije. I.Slovenski kongres o cervikalni patologiji s kolposkopskim tečajem, Zbornik,2006,68-70 Reid R, Scalzi P. Genital warts and cevical cancer. VII An improved colposcopic index for differentiating benign papillomaviral infections from high grade cervical intraepithelial neo- plasia. Am J Obstet Gynecol 1985; 153: 611-8. Reid R, Campion MJ. HPV – associated lesions of the cervix: BIology and colposcopic featu- res. Clin Obstet Gynecol 1989; 32: 157-79. Vrščaj Uršič M in sod, Prenovljene smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami, II. Zorini izobraževalni dnevi, Zbornik, 2011. ___________________________ ____________________________ 15 Terminologija in indikacije za kolposkopski pregled Tatjana Kodrič Uvod Kolposkopija je diagnostična preiskava pri odkrivanju nevidnih, zgodnjih bolezenskih sprememb materničnega vratu, nožnice in zunanjega spolovila. Metoda je subjektivna, njena zanesljivost je 86% (občutljivost 80 %, specifi- čnost 60 %), s citologijo pa je njena zanesljivost 99%. S kolposkopsko preis- kavo ugotavljamo obsežnost bolezenske spremembe in ocenjujemo stopnjo predrakave spremembe. Omogoča izbiro najprimernejšega mesta pri odvze- mu tkivnega vzorca. Kolposkopija je zelo pomembna pri odločanju o načinu in obsegu zdravljenja. Nepogrešljiva je pri spremljanju bolnic po zdravljenju. V Republiki Sloveniji je sestavni del preventivnega programa ZORA. Kolposkopijo je leta 1925 prvi uporabil Hans Hinselman. S kolposkopom, s pomočjo ustrezne izbire leč in snopom usmerjene svetlobe, binokularno ogledujemo maternični vrat pri večji povečavi. Pri ocenjevanju žilne risbe uporabljamo zeleni filter. Za prepoznavanje displastičnih sprememb uporab- ljamo 3% ocetno kislino, ki reverzibilno koagulira beljakovine in citokeratin v epitelu. Sluznica se belkasto obarva; ocenjujemo intenzivnost obarvanja kot tudi čas pojava beline in trajanja beline. Glikogen v epitelu dokazujemo z Lugolovo raztopino. Dokumentacija kolposkopskega pregleda je pogoj za kakovostno obravnavo pri zgodnjem odkrivanju bolezenskih sprememb ter zagotavljanju standar- dov kakovosti. Temelje kolposkopske terminologije je leta 1925 postavil Hans Hinselman, z opisom patoloških slik, na podlagi patomorfoloških izvidov. Klasifikacijo so revidirali v Grazu leta 1975 in v Rimu leta 1990. Na 11. Svetovnem kon- gresu junija 2002 v Barceloni, je bila na priporočilo IFCPC (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) sprejeta terminologija, ki jo uporabljamo slovenski ginekologi. ___________________________ ___________________________ 16 Kolposkopska terminologija Normalni izvid • ploščati epitelij • žlezni epitelij • normalna transformacijska cona (Tz 1, 2, 3) Patološki kolposkopski izvid (ATz) • bel epitelij (Be) • gost bel epitelij (Be*) • nežen mozaik (Mo) • grob mozaik (Mo*) • nežna punktacija (P) • groba punktacija (P*) • jod delno pozitivno (J*) • jod negativno (J-) • atipično žilje (Až) Kolposkopsko suspektni invazivni karcinom (Ca) Nezadovoljiva kolposkoskopija • SCJ ni vidna • vnetje, atrofija, poškodba • cerviks ni viden Posebne zaznamke • kondilom (Co) • keratoza (Ke) • erozija • vnetje epitelija (infl) • atrofija epitelija (atrof) • deciduoza • polip Klasifikacija ločuje ATz (atipično transformacijsko cono) od normalnega kolposkopskega izvida. Ocena stopnje displazije temelji na patohistoloških entitetah. ___________________________ ____________________________ 17 Za ločevanje displazij z nizkim tveganjem (NTD) od displazij z visokim tve- ganjem (VTD) pa uporabljamo enostavno in zelo uporabno metodo točko- vanja t.j. Reidovo metodo kolposkopskega točkovanja. Reidova metoda kolposkopskega točkovanja ocenjuje štiri značilnosti : • robove • barvo • žilje • obarvanost z jodom. Kolposkopski znaki 0 točk 1 točka 2 točki Robovi neravni, nerazločni, nejasni geografsko razvejani robovi, nazobčani kodilomatozna ali mikro-papilarna površina robov satelitske lezije gladki in ravni robovi ostri periferni robovi zavihani in valoviti robovi notranja demarka- cija Barva svetleča, snežno bela, semi-transparentna svetleča zmerno bela umazano siva, tem- na, gosto bela Žilje nežne punktacije oz. mozaik urejeno žile brez dila- tacij majhne interkapilarne distance odsotnost površinske- ga žilja po tuširanju z ocetno kislino večja interkapilarna distanca dilatirane posamez- ne žile grobe punktacije in mozaik Jod mahagonij rjavo obar- vanje jod neg. področje nizko rizičnega območja (2<) delno obarvanje z jodom želvi podobno obar- vanje (neenakomerno) jod neg. obarvanje visoko rizične dis- plazije (> 3/6) rumenkasto obar- vanje Točke 0 – 2 = CIN 1 3 -5 = CIN 1, 2 6 – 8 = CIN 2, 3 Zanesljivost točkovanja in napovedovanja stopnje predrakavih sprememb je 92%- 97%. Rubin in Barbo ocenjujeta opisno barvo, žilje, robove in površino. Opisni sistem omogoča tudi ocenjevanje normalne kolposkopske slike. Na osnovi ___________________________ ___________________________ 18 opisne ocene razlikujemo visokorizične displazije in izbiramo natančno mes- to odščipa. Opisni sistem ocenjevanja kolposkopske slike po Rubinu in Bar- bu. ocena Barva Žilje Robovi Površina normalen rožnata prozorna normalno nitasto normalno razve- jano normalna Tz ploščata gradus 1 bela difuzni ploščata HPV/ dysplasia minor bleščeče bela nežne punktacije pahljačasti mikropapilarna CIN 1 snežno bela nežen mozaik kosmičasti makropapilarna PIL – NS geografski gradus 2 bolj bela razmejeni ploščata dysplasia mode- rata bleščeče siva punktacija rahlo pridvig- njena CIN 2 bela mozaik PIL –VS gradus 3 izrazito bela ostri pridvignjena dysplasia mai- or/CIS motno bela groba punktacija razmejeni CIN 3 ostrigasto bela grob mozaik PIL – VS dilatirane žile povečane medžil- ne razdalje notranji robovi mikroinvazija rdeča atipične žile jasno razme- jeni grčasta očitna invazija rumena motno siva nepravilno bizarno zavihani luščenje robov razjedena nekrotična - eksofitična ___________________________ ____________________________ 19 Različne terminologije, ki jih uporabljamo pri ocenjevanju sprememb na materničnem vratu so temeljile na razumevanju in poznavanju poteka bolez- ni. Nova klasifikacija, ki je bila sprejeta na predlog IFCPC na 14. Svetov- nem kongresu (World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy) 5. julija 2011 v Rio de Janeiru, temelji na novih spoznanjih, je sodobna in eno- stavna ter uporabnikom prijazna. Kolposkopska terminologija materničnega vratu (2011 IFCPC Nomenclature) Splošna ocena ustrezna, neustrezna (razlog: vnetje, brazgotinast cerviks) SCJ vidna: v celoti, delno, nevidna TZ: tip1, 2, 3 Normalen kolposkopski izvid Originalen ploščat epitel: zrel, atrofičen Žlezni epitel: ektopija Metaplastični epitel: ON žlezna izvodila Deciduoza v nosečnosti Abnormalni kolposkop- ski izvid Splošna načela Lokacija lezije: znotraj ali zunaj Tz, lokacija lezije v smeri urinega kazalca Velikost lezije: število kvadrantov, ki jih lezija pokriva, velikost lezije v % Gradus 1 (Minor) nežen bel epitelij iregularni, geografski robovi nežen mozaik nežne punktacije Gradus 2 (Maior) gost bel epitelij hiter pojav beline prominentna žlezna izvodila grob mozaik groba punktacija ostri robovi notranji robovi ridge sign (grebenasta znak) Nespecifičen izvid leukoplakija (keratoza, hiperkeratoza), erozija obarvanje z jodom - obarvanost/neobarvanost Suspektno za invazijo atipično žilje dodatni znaki: fragilne žile,nekroza, ulceracija, nepravil- na površina, eksofitična rast,tumor Razno kongenitalna Tz kondilom polip(ekto, endocervikalni) vnetje stenoza kongenitalna anomalija pooperativne spremembe endometrioza ___________________________ ___________________________ 20 Indikacije za kolposkopsko preiskavo Kolposkopija je diagnostična preeiskava za odkrivanje prekanceroz materni- čnega vratu. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami materničnega vratu 2011 opredeljujejo diagnostične postopke pri odkrivanju in zdravljenju prekanceroz. Kolposkopsko preiskavo opravimo: • pri patoloških izvidih BMV, v skladu s kliničnimi podatki pri posamezni bolnici, • pri odkrivanju CIN 1, 2, 3, • po zdravljenju prekanceroz, • pri makroskopsko sumljivi spremembi materničnega vratu ali nož- nice, • pri ženskah z izvencikličnimi, neopredeljenimi krvavitvami ali kon- taktnimi krvavitvami, • pri ženskah z imunosupresivnimi boleznimi, AIDS, • v primeru rizičnega spolnega vedenja, • pri ponavljajočih se kolpitisih, pruritusu, • pri makroskopsko vidnih spremembah zunanjega spolovila. Zaključki Kakovostna kolposkopska preiskava je ključna pri odkrivanju prekanceroz. Z zgodnjim in pravočasnim odkrivanjem bomo zmanjšali število napredovalih rakavih obolenj. Za zagotavljanje kakovostnih kolposkopskih preiskav in nadzora nad postopki zdravljenja pa je nujna dosledna in ustrezna dokumen- tacija. Viri Apgar, B.S., Brotzman, G.L., Spitzer, M. Colposcopy, Principle and Practice. Saunders Elsevier; 2008 Burghart E., Girardi, F., Pickel, H.. Colposcopy, Cervical Pathology. Thieme Verlag, Stuttgart, New York; 1998 Bornstein, J., Bentley, J., Bosze, P., Girardi, F., Haefner, H., Menton, M., Perrotta, M., Prendiville, M., Russell, P., Sideri, M., Strander, B., Torne, A., Walker, P., 2011 I.F.C.P Nomenclature Comittee, 14. World Congress of Cervical Pathology and Colposcoy Rio de Janeiro, 5. julij 2011. ___________________________ ____________________________ 21 Hinselmann, H. Verbesserung der Inspektionmoglichkeit von Vulva, Vagina und Portio Munch Med Wochenschrift, 1925:77:1733 Možina, A., Uršič-Vrščaj. M., Rakar, S., et al. Kazalniki kakovosti in standardi na področju odkrivanja in zdravljenja prekanceroz materničnega vratu, Zdravn. Vestn. 2003;72:49-53 Smrkolj,Š. Citološke in biopsijske tehnike in kolposkopija v ginekologiji Med. Razgl.2011; 50(2) 45-54 Uršič-Vrščaj, M., Primic-Žakelj, M., Kirar-Fazarinc, I., et al. Navodila za izvajanje programa ZORA 3rd ed., Ljubljana: Onkološki inštitut; 2003. Uršič-Vrščaj,M., et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana:2011, < http://zora.onko-i.si/.> Walkner, P., Dexeus, S., De Palo, G., et al. International Terminology of Colposcopy. An Updated Report from the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet. Gynecol 2003;101(1):175-7 ___________________________ ___________________________ 22 Kolposkopski karton Špela Smrkolj, Nina Jančar, Andrej Možina, Tatjana Kodrič Uvod Kolposkopija in ciljana biopsija imata pomembno vlogo pri obravnavanju žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Kolposkopija se pri nas uporablja kot sekundarni diagnostični postopek pri sumljivih in nenor- malnih citoloških izvidih ter pri ženkah, okuženih z visokorizičnimi HPV, skladno s Smernicami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami materničnega vratu 2011. Obrazec za beleženje kolposkopske preiskave Kolposkopija je subjektivna metoda, s katero ugotavljamo s prostim očesom nevidne, zgodnje spremembe na materničnem vratu. Pri kolposkopiji s posebnim binokularnim mikroskopom (kolposkopom) opazujemo materni- čni vrat z delom cervikalnega kanala, nožnico in zunanje spolovilo. V kolpo- skop je vgrajen sistem leč s 3- do 15-kratno povečavo, izvor svetlobe, zelen in moder svetlobni filter, lahko pa tudi kamera. Maternični vrat med preis- kavo najprej tuširamo s 3% ocetno kislino, ki obarva patološke spremembe belo, nato z razredčeno jodovo raztopino, ki pobarva normalen epitelij rjavo, in opazujemo značilnosti epitela. Po pregledu ocenimo transformacijsko cono za normalno ali atipično. S pojmom atipična transformacijska cona opredelimo spremembe epitela (levkoplakija, bel epitel) in spremembe žilja (punktacije, mozaik, atipično žilje), kar še podrobneje opišemo z Reidovim kolposkopskim indeksom. Kolposkopija skupaj s citologijo omogoča v ide- alnih razmerah do 90% zanesljivost pri detekciji predrakavih sprememb MV. Če pri kolposkopiji ugotovimo sumljive lezije, potem na teh delih materničnega vratu z biopsijskimi kleščicami odvzamemo košček tkiva in ga pošljemo na histološko preiskavo. Občutljivost in specifičnost kolposkopije, kot samostojne preiskave, sta rela- tivno nizki (80% in 60%). Zaradi lažno pozitivnih izvidov lahko povzroči nepotreben strah ženske in vodi v nepotrebne ter velikokrat škodljive opera- tivne posege. Prav zaradi tega se kolposkopija ne uporablja pri vsakem gine- ___________________________ ____________________________ 23 kološkem pregledu, temveč le v skladu s Smernicami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Kolposkopijo upo- rabimo seveda tudi pri makroskopsko sumljivi leziji materničnega vratu ali vagine, pri postkoitalnih in izvencikličnih krvavitvah, ponavljajočih kolpiti- sih ter pruritusu ali makroskopsko vidnih spremembah zunanjega spolovila. V Sloveniji smo že pred leti začutili potrebo po rednem zbiranju, spremljan- ju in posredovanju podatkov o kolposkopskih preiskavah. Citološke in histo- loške ter v zadnjem času tudi HPV izvide že beležimo v Register cervikalne patologije Slovenije, ki deluje v okviru programa ZORA. Dodatno beleženje kolposkopskih preiskav bi nam omogočilo realen in celovit vpogled v kako- vost postopkov diagnostike in zdravljenja predrakavih sprememb maternič- nega vratu, kar bi nam omogočilo nadgrajevanje in izboljševanje procesa. Beleženje kolposkopske preiskave v kolposkopski karton je potrebno tako v okviru dobre klinične prakse in iz raziskovalnega vidika, kot tudi iz pravnega vidika. V ta namen je Razširjena delovna skupina za pripravo pilotnega pre- verjanja standardiziranega kolposkopskega obrazca pripravila kolposkopski karton, ki ga bomo v letu 2012 pilotno uvedli v specialističnih kolposkop- skih ambulantah Ginekološke klinike UKC Ljubljana. V kolposkopski karton bomo vpisali podatke bolnice, vključno z EMŠO, pomembne podatke iz ginekološke anamneze, napotno diagnozo, rezultate predhodnih citoloških, HPV in histoloških izvidov. V kolposkopskem izvidu bomo opredelili zadovoljivost kolposkopije, vrsto transformacijske cone in opredelili morebitno spremembo kot nizkorizično displazijo (NTD) ali viso- korizično displazijo (VTD). Spremembe bomo tudi grafično zabeležili v t.i. Odellov diagram in Hammondov diagram, ki sta prikazana na slikah 1 in 2. Uporabili bomo naslednje uveljavljene kratice: • Bel epitelij (Be) • Mozaik (Mo) • Punktacija (P) • Atipično žilje (Až) • Jod negativno področje (J-) • Kolposkopsko suspektno za invazivni karcinom (Ca) S križcem bomo na sliki označili mesto morebitne biopsije z biopsijskimi kleščicami in vpisali končen histološki izvid. Na koncu bomo podali še mnenje in priporočila za nadaljnjo obravnavo. ___________________________ ___________________________ 24 Slika 1. Odell-ov diagram. Slika 2. Hammond-ov diagram. ___________________________ ____________________________ 25 Slika 3 prikazuje osnutek kolposkopskega kartona. ___________________________ ___________________________ 26 Zaključek V zadnjem desetletju smo v Sloveniji napravili velik korak naprej s smisel- nimi ukrepi pri zgodnjem odkrivanju raka materničnega vratu. Napredek je jasno viden v upadu incidence raka materničnega vratu s preko 20/100.000 žensk na okoli 12/100.000 žensk. Zasluge nosita tako Državni program organiziranega presejanja ZORA, kot tudi uvedba in dosledno upoštevanje Smernic za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materni- čnega vratu. Menimo, da bo uvedba kolposkopskega kartona še dodatno prispevala k izboljšanju kakovosti obravnave teh žensk, predvsem pa nam bo pomagala uvesti enotne standarde za kolposkopsko preiskavo in njeno dokumentiranje. Viri Arbyn M., Anttila A., Jordan J. et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. IARC. 2008 Lyon, France. Colposcopy and programme management. Guidelines for the NHS Cervical Screening Pro- gramme. NHSCSP Publication No20 (2nd edition), 2010. Možina A. Obrazec za beleženje kolposkopske preiskave. Onkološki inštitut Ljubljana. 2. Izobraževalni dan ZORA. Brdo, april 2011. Noller KL. Intraepithelial neoplasia of the lower genital tract (cervix, vulva): etiology, scree- ning, diagnostic techniques, management. In: Katz V, Lentz, GM, Lobo, RA, Gershenson, DM, ed. Comprehensive Gynecology, fifth edition. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2007. Uršič Vrščaj M. in sod.( ur). Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2011. ___________________________ ____________________________ 27 Normalna kolposkopska slika Andrej Zore, Špela Smrkolj, Andrej Možina Uvod Za uspešno ugotavljanje patoloških kolposkopskih sprememb materničnega vratu je nujno poznavanje normalne kolposkopske slike, ki jo opisujemo v nadaljevanju tega prispevka. Normalna kolposkopska slika Kolposkopsko sliko materničnega vratu (cerviksa) določajo: 1. Ploščatocelični epitelij ektocerviksa. 2. Visokoprizmatski, cilindričen epitelij endocerviksa. 3. Meja med obema epitelijema, ki jo imenujemo transformacijska cona (Tz) oz. SJC (squamocolumnar junction). 1. Ploščatoceličen epitelij ektocerviksa je večskladen in ima ravno mejo pro- ti stromi. Vsebuje glikogen. Zato se po tuširanju s Schilerjevo raztopino joda obarva rjavo. 2. Visokoprizmatski, cilindičen epitelij endocerviksa, (v žargonu nepravilno imenovan “žlezni”) je enoslojen, meja proti stromi je nagubana, stroma ima papile z žilami. Žile prosevajo rdeče, kar opredelimo makroskopsko kot ''eri- troplakijo''. S kolposkopom vidimo značilno ''grozdasto'' strukturo visokop- rizmatskega epitelija. Govorimo o ''ektropiji'' visokoprizmatskega epitelija na ektocerviksu. Seveda se za makroskopsko rdečo eritroplakijo skrivajo poleg visokoprizmatskega epitelija lahko še tipična ali atipična transformacij- ska cona, glandularna erozija, razjeda npr. zaradi karcinoma in še kaj. 3. Transformacijsko cono vidimo kot območje “preraščanja” visokoprizmat- skega epitelija s ploščatoceličnim epitelijem. Dejansko pa ploščatocelični epitelij ostaja na svojem mestu in ne prerašča visokoprizmatskega epitelija. Na območju transformacijske cone prihaja do metaplazije visokoprizmatske- ga epitelija v ploščatoceličnega kar imenujemo ploščatocelična (sqvamozna) metaplazija. Pri tem se izravna meja epitelija proti stromi, papile z žilami se ___________________________ ___________________________ 28 sploščijo. Transformacijska cona je do začetka odraščanja tanka črta med obema epitelijema – primarna SJC. Kasneje zajema celoten kolobar metapla- zije med primarno SJC in preostalim visoko prizmatskim epitelijem (sekun- darna SJC oz. v žargonu nepravilno imenovana ''transformacijska cona'' v ožjem pomenu). Slika 1 prikazuje histološko shemo transformacijske cone. Ploščatocelično metaplazijo pospešujejo estrogeni in nizek pH okolja, pato- loško jo deformirajo okužbe (npr. HPV), poškodbe in drugi vplivi (kemični, IUD?). Ploščatocelična metaplazija je najbolj izrazita med intrauterinim raz- vojem, odraščanjem in v prvi nosečnosti. V teh obdobjih je tudi najbolj ran- ljiva za patološke deformacije. V času intrauterinega razvoja preraste ploščatoceličen epitelij nožnice (oz. urogenitalnega sinusa) visokoprizmatski epitelij cerviksa, (ki je paramezonef- ritičnega, Muellerjevega porekla), kar vodi do primarne SCJ meje med epite- lijema. Meja je na ektocerviksu, sega lahko celo na svod nožnice in je do nas- topa odraščanja ozka in tanka. Med odraščanjem se prične ploščatocelična metaplazija visokoprizmatskega epitelija. Ploščatocelična metaplazija ni enakomerna: najbolj izrazita je na vrhu papil, ki so najbolj izpostavljene znižanemu pH. V globini kript ščiti mukus visokoprizmatski epitelij in je zato ploščatocelična metaplazija kasnej- ša in počasnejša. Metaplazija pa ni enakomerna le po globini ampak tudi po površini. Zato se transformacijska cona razširi in zajema območje med primarno SJC mejo ___________________________ ____________________________ 29 med epitelijema (nastalo v času intrauterinega razvoja) in dejansko novo mejo med preostalim visokoprizmatskim epitelijem in ploščatoceličnim epi- telijem, nastalim z metaplazijo (in ne s ''preraščanjem'' od primarne SCJ meje). Meja med epitelijema je lahko zvezdaste oz. jezikaste strukture. Metaplastični epitelij lahko preraste bazo zvezdaste strukture visokoprizmat- skega epitelija. Kadar metaplastični epitelij ''obkoli'' večji otok visokopriz- matskega epitelija govorimo o ''oknih žleznega epitelija'', kadar pa so otočki preostalega visokoprizmatskega epitelija manjši pa o ''žleznih špranjah''. Metaplazija lahko povsem prekrije otoček visokoprizmatskega epitelija, ki se invertira kar vidimo kot ''Ovulo Nabothi''. Kolposkopske slike širokih transformacijskih con so raznolike in zelo pisane. Neizkušenega opazovalca zlahka prestrašijo, da jih proglasi za atipične, čep- rav so le inačice (variante) normalne, tipične transformacijske cone, ki torej zajema območje med primarno mejo med visokoprizmatskim in ploščatoce- ličnim epitelijem (primarno SCJ, nastalo v času intrauterinega razvoja) in dejansko novo mejo med epitelijema. Pri transformacijski coni ocenjujemo vidljivost, velikost, površino, rob, žilje, reakcijo na tuširanje. Transformacijsko cono vidimo lahko v celoti na ektoceviksu (Tz 1), v celoti na ekto in endocerviksu (Tz 2) ali pa je vsaj deloma endocervikalno tako, da je ne vidimo v celoti (Tz 3). Kolposkopija je zadovoljiva, kadar vidimo celo območje transformacijske cone. V primerih, ko ne vidimo cele transformacijske cone (npr. kadar sega deloma v cervikalni kanal), kolposkopija ni zadovoljiva, pa čeprav je vidni del transformacijske cone normalen. Transformacijska cona je lahko majhna ali velika: tip I < 1 cm2, II 1-2 cm2, III 3-4 cm2, IV sega do svoda (forniksa) nožnice. Končno je transformacjiska cona tipična (normalna) ali atipična. Metaplastične celice imajo sorazmerno velika jedra in malo citoplazme. Zato metaplastični epitelij ni prosojen ampak je nežno bel. Po tuširanju s 3% oce- tno kislino se celice dehidrirajo. Citoplazma uplahne, preostala jedra se zgos- tijo. S kolposkopom vidimo, da je belina izrazitejša, čeprav še vedno rahla, kar opišemo kot bel epitelij. Metaplastične celice ne vsebujejo glikogena. Zato se po tuširanju z jodom oz. Schilerjevo raztopino ne obarvajo. Pri metaplaziji se izravna meja epitelija proti stromi, papile z žilami se sploščijo, ___________________________ ___________________________ 30 zato ne vidimo žilnih pojavov. Le pri starih ženskah z atrofičnim epitelijem cerviksa lahko vidimo sploščene žile, ki se enakomerno vejijo, kar opisujemo kot mrežaste (''network'') punktacije. Žilne pojave in mejo med epitelijema poudari pri kolposkopiji zeleni filter. Pri displazijah je belina epitelija izrazitejša in po tuširanju z ocetno kislino izrazito groba. Stroma s papilami in žilami se ne splošči ampak celo poglobi in deformira. Ozke, poglobljene papile z žilami opisujemo kot razne oblike punktacij (npr. ''hairpin'', itd). Široke, deformirane papile z žilnimi pleteži pa tvorijo mozaik. Z izrazom levkoplakija označujemo le bel epitelij, ki je tako grob, da ga vidimo že makroskopsko. Predstavlja lahko hiperkeratozo, kondilom ali displazijo. Ker je tako debel, prekriva žilne fenomene, ki so za oceno morebitne displazije pomembnejši od grobosti oz. debeline samega belega epitelija. Slika 2 prikazuje normalno kolposkopsko sliko materničnega vratu. Zaključki Normalno kolposkopsko sliko materničnega vratu določajo ploščatocelični epitelij ektocerviksa, visokoprizmatski, cilindričen epitelij endocerviksa in meja med obema epitelijema, ki jo imenujemo transformacijska cona. Kol- poskopija je zadovoljiva, kadar vidimo celo območje transformacijske cone. ___________________________ ____________________________ 31 Dobro poznavanje normalne kolposkopske slike je nujen pogoj za pravilno ugotavljanje atipičnih kolposkopskih slik. Literatura Apgar, B.S., Brotzman, G.L., Spitzer, M. Colposcopy, Principle and Practice. Saunders Elsevier; 2008 Burghart E., Girardi, F., Pickel, H.. Colposcopy, Cervical Pathology. Thieme Verlag, Stuttgart, New York; 1998 Bornstein, J., Bentley, J., Bosze, P., Girardi, F., Haefner, H., Menton, M., Perrotta, M., Prendiville, M., Russell, P., Sideri, M., Strander, B., Torne, A., Walker, P., 2011 I.F.C.P Nomenclature Comittee, 14. World Congress of Cervical Pathology and Colposcoy Rio de Janeiro, 5. julij 2011. Smrkolj,Š. Citološke in biopsijske tehnike in kolposkopija v ginekologiji Med. Razgl.2011; 50(2) 45-54 Uršič-Vrščaj, M., Primic-Žakelj, M., Kirar-Fazarinc, I., et al. Navodila za izvajanje programa ZORA 3 rd ed., Ljubljana: Onkološki inštitut; 2003. Uršič-Vrščaj,M., et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana:2011, < http://zora.onko-i.si/.> Walkner, P., Dexeus, S., De Palo, G., et al. International Terminology of Colposcopy. An Upda- ted Report from the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet. Gynecol 2003;101(1):175-7 ___________________________ ___________________________ 32 Nizko tvegane displazije materničnega vratu in CIN 1 Borut Kobal Uvod CIN 1 predstavlja lezijo v bazalnem sloju celic, omejeno na spodnjo tretjino epitela in jo prepoznamo po arhitekturni dezorganizaciji in citoloških atipi- jah. V povrnjem sloju epitela pogosto najdemo koilocite. Tako prepletanje citoloških značilnosti HPV okužbe kot citološke značilnosti blage displazije (CIN 1) najbolje združimo v pojmu nizkotveganih displazij (angl. Low Grade Squamous Intraepithelial Lesions – LGSIL); v nadaljevanju NTD. Ugotovljeno je, da znotraj citološko opredeljenih NTD (klasifikacija citološ- kih sprememb po Bethesdi), lahko histološko potrdimo CIN 1 v 40-70%, v primeru atipičnih ploščatih celic pa v 30-50%. V 7% najdemo CIN 1 tudi pri citološko ocenjenih visoko tveganih displazijah (VTD). Zaradi citološke diagnoze NTD v posameznih državah, so njihova priporočila težko primer- ljiva s tistimi, pri katerih nadaljni postopki izhajajo iz histološko verificiranih CIN 1. Ne glede na to je variabilnost v postopkih v grobem razdeljena med ekspektativno in takojšnje zdravljenje. Namen tega prispevka je tako oprede- liti postopke ob CIN 1 in predstaviti smernice, ki temeljijo na z znanostjo potrjenih ugotovitvah. Naravni razvoj NTD Visok delež spontane regresije sprememb potrjujejo danes številne raziskave. Delež regresije se giblje med 57 in 90 odstotki, odvisno od časa spremljanja, ki je običajno eno do tri leta in sovpada z analizami spontanega izkorenin- jenja HPV okužbe (19.9 meseca). Pomembna elementa v regresiji sprememb predstavljata opustitev kajenja in uporaba bariernih zaščitnih sredstev. Ocenjuje se, da okrog 11 odstotkov CIN 1 napreduje v VTD, delež perzis- tence NTD pa se giblje okrog 15 odstotkov po dveh letih. Pri zadnji ugoto- vitvi ne gre povsem zanemariti možnosti ponovnih okužb s HPV. ___________________________ ____________________________ 33 Trenutno nimamo na voljo klinično uporabnih bioloških kazalcev, ki bi napovedali napredovanje CIN 1 v VTD. Perzistentna okužba HPV zaenkrat ostaja najpomembmnejši dejavnik tveganja za prehod v VTD. Diagnoza CIN 1 Diagnozo NTD postavimo na podlagi ciljane biopsije in histološke verifika- cije CIN 1. Ob tem je nujno treba poudariti probleme povezane s postavit- vijo diagnoze: 1. Kolposkopska ocena NTD in izbira mesta za biopsijo. Za zanesljivo diagnozo sta najpomembnejša elementa zadovoljiva kolposkopija in ustrezna izkušenost kolposkopista. Kadar ta pogoja nista izpolnjena, lahko pričakujemo VTD tudi med 23 in 55% v eksciziji Tz. 2. Analize variabilnosti histopatološke diagnoze so pokazale, da obstoja visoko intra in interopazovalno neskladje pri oceni CIN 1. Ocenjuje se, da NTD pri ponovnem ekspertnem pregledu potrdimo le v slabi polovici primerov, v približno 10 odstotkih pa potrdimo VTD. Slika 1. prikazuje značilno kolposkopsko sliko NTD. ___________________________ ___________________________ 34 Problem spregledanja VTD ob postavitvi diagnoze CIN1 Je majhen v primeru zadovoljive kolposkopije in kakovostne kolposkopske ocene in z njo ustrezno odvzete biopsije. Možnost diskordance med citološ- kim (PIL visoke stopnje) in histološkim izvidom (CIN1) je med 5-7%. V primeru zadovoljive kolposkopije in ustrezne kolposkopske ocene menimo, da se prepusti nadaljne postopke referenčnim kolposkopskim centrom. Kire- taža cervikalnega kanala je v takih primerih nepotrebna, saj doprinese k dia- gnozi VTD le v 2-5%. Pri nezadovoljivi kolposkopiji ali manj kakovostni kolposkopski oceni v dia- gnostiki vedno sledimo citološki oceni (PIL visoke stopnje), kiretaža cervi- kalnega kanala je smiselna. Izhodišča za postopke pri CIN 1 – NTD Ob upoštevanju variabilnosti pri postavitvi histološke diagnoze in ob nejas- nem biološkem potencialu sprememb, ki jih na podlagi histološke slike uvrš- čamo med NTD, ter ob dejstvu, da najmanj dve tretjini sprememb spontano regredira, so klinične odločitve težke in se v posameznih zdravstvenih siste- mih razlikujejo tudi znotraj sistema. Kljub temu danes prevladuje prepričan- je, da CIN 1 lahko spremljamo brez agresivnih postopkov, v kolikor sta izpolnjena kriterija zadovoljive kolposkopije in ustrezne izkušenosti kolpos- kopista. V prid konservativnemu pristopu z ustreznim sledenjem sprememb do dveh let, dodatno govorijo še naslednje ugotovitve: • CIN 1 je posledica sveže okužbe s HPV in so histološko težko loč- ljive od drugih oblik okužbe s HPV • Prevalenca CIN 1 je v funkciji prevalence akutne spolno prenesene s HPV in je visoko odvisna od starosti vzorca spolnega vedenja popu- lacije, ki jo presejamo. • Praviloma so celične nepravilnosti kot funkcija SPB najpogostejše pri najstnicah in mladih ženskah • Obstaja relativna povezava med menjavo spolnega partnerja, kajen- jem in neuporabo bariernih zaščitnih sredstev • Dve tretjini sprememb pri mladih ženskah spontano regredira v enem letu, v treh letih spontano regredira do 90% sprememb ___________________________ ____________________________ 35 • Tveganje za razvoj visoko rizične displazije (VRD) je enako kot pri citološko definiranih atipičnih ploščatih celicah in znaša med 9 in 16 odstotki. Smernice postopkov pri CIN 1 Pri kliničnih odločitvah o nadaljnih postopkih je treba zato ustvariti sintezo citoloških, kolposkopskih in histopatoloških izvidov, upoštevati starost in sledljivost ženske. V letu 2011 sprejetih 'Smernicah za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu' so podani algoritmi postopkov pri NTD. Iz njih sledi, da ob zadovoljivi kolposkopiji, ustrezni kolposkopski oceni in CIN 1 (potrjenem v biopsiji) opravimo triažni test HPV čezt 12 mesecev. V primeru negativnega testa tega ponovimo čez 12 mesecev. V kolikor sta dva zaporedna testa negativna, lahko žensko vrnemo v presejanje, saj tako obdobje sledenja, kot izkoreninjenost HPV govorita za regresijo NTD. Kadar pa je med sledenjem triažni test pozitiven, posumimo na persistenten CIN 1 ali možnost razvoja v VTD ter ukrepamo v tej smeri s ponovno kolposkopijo in biopsijo. V primeru nezadovoljive kolposkopije, težke ali neustrezne kolposkopske ocene in bioptičnega CIN 1 se odločimo za nadaljno obravnavo v referenčnem centru za kolposkopijo. Evalvacija cer- vikalnega kanala je zaželjena, v kolikor z njo ne dobimo odgovora, kot tudi v primeru, ko je pričakovana sledljivost bolnice slaba, se odločimo za diagnos- tično ekscizijo z električno zanko (LLETZ). Zdravljenje Zdravljenje ob postavitvi diagnoze ponudimo ženskam, ki si zdravljenje, ob polnem razumevanju vseh postopkov želijo; ter ženskam, pri katerih, ne gle- de na vzrok, ne moremo zagotoviti kvalitetnega sledenja. Optimalno zdrav- ljenje mora zagotoviti visok odstotek ozdravitve ob nizki obolevnosti in ustrezni ekonomičnosti. Izbiro tako predstavlja danes laserska evaporacija oziroma elektrofulguracija porcije, medtem ko ekscizijske metode zdravljenja kot prvi izbor pri NTD niso sprejemljive. Po zdravljenju CIN 1 zadostuje citološko sledenje, kolposkopija ni potrebna razen v primeru citoloških sprememb v smeri VTD. Izkoreninjenje visokori- zičnih HPV lahko pričakujemo ob koncu prvega leta (v povprečju 7.7 mese- ca). ___________________________ ___________________________ 36 Razpravljanje o smernicah in postopkih V državah, ki uporabljajo klasifikacijo po Bethesdi je diagnoza CIN 1 zajeta v terminu 'LGSIL', v katero so zajete tudi druge spremembe povezane s HPV okužbo; diagnoza je postavljena na podlagi citološke analize in ne bioptičnega vzorca. Zato predstavlja prvi korak v tretiranju LGSIL kolpos- kopska ocena spremembe na porciji in se zato smernice za specifične skupine ženske populacije razlikujejo od predlaganih (npr. postopki pri mladostnicah ne vključujejo kolposkopije, ampak samo 6-mesečno citološko sledenje). Zgoraj navedene smernice tako veljajo samo za histološko verificirano NTD ob zadovoljivi kolposkopiji. Šest mesečno citološko sledenje je po novih smernicah nadomestil triažni test HPV po enem letu, saj predstavlja najbolj občutljiv test za progres v VTD, v primerjavi z dosedanjim citološkim sledenjem. Ker okrog 10% NTD napreduje v VTD skozi daljše časovno obdobje (povprečje 16.5 mese- cev), predstavlja eno leto, po mnenju večine avtorjev, ustrezen interval za odkrivanje VTD. Napredovanje se pogosteje opaža pri kadilkah in tistih, ki ne uporabljajo bariernih zaščitnih sredstev. Določanje prisotnosti visoko rizičnih HPV po enem letu sledenja, naj bi izluščilo tiste s perzistentno HPV okužbo, ki so v zato v povečanem tveganju za razvoj VRD. Potrditev prisot- nosti HPV po enem letu sledenja zahteva ponovno kolposkopijo za oceno in histološko verifikacijo sprememb na MV. Periodična kolposkopija ob odvzemu triažnega HPV testa ne dvigne občut- ljivosti za detekcijo VRD. Perzistenco NRD lahko pričakujemo po dveletnem opazovanju pri približno 15 odstotkih. Kljub možnosti, da gre lahko za novo nastalo NRD, praviloma ponudimo zdravljenje- prednost imajo destruktivne metode ob izpolnjenem pogoju zadovoljive kolposkopije. Zaključek Zdravljenje NTD vključno s histološko potrjenim CIN 1 je praviloma ekspektativno, saj imamo z določanjem visokorizičnih HPV, v času sledenja, dovolj občutljiv test za prepoznanje perzistentne HPV okužbe in s tem več- jega tveganja za progres v VTD. ___________________________ ____________________________ 37 Viri Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2011. 34 str., graf. prikazi. Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003; 127(8):946-9. Scheungraber C, Kleekamp N, Schneider A. Management of low-grade squamous intraepit- helial lesions of the uterine cervix. Br J Cancer 2004; 90(5):975-8. Lee C, Mancuso V, Contant T, Jackson R, Smith-Mccune K. Treatment of women with low-grade squamous intraepithelial lesions on cytologic evidence or biopsy results by board- certified gynecologists. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(3):693-8. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations.Am J Obstet Gynecol 2003; 188(6):1393-400 Schaal JP, Mougin C. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer 2003; 106(3):396-403. Hudelist G, Manavi M, Pischinger KI, Watkins-Riedel T, Singer CF, Kubista E, Czerwenka KF. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: diffe- rent levels of viral integration are correlated with lesion grade. Gynecol Oncol 2004; 92(3):873-80. Kourounis G, Ravazoula P, Michail G. Normal colposcopy following abnormal Pap smear evoking LGSIL: a follow-up study. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25(5):623-4. Jones S, Sykes P, Pather S, Peddie D. Is there a role for colposcopy in the follow-up of treated low grade squamous intraepithelial lesions? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004; 44(6):574-6. Guido R. Guidelines for screening and treatment of cervical disease in the adolescent. J Pediatr Adolesc Gynecol 2004; 17(5):303-11 Cox JT, Schiffman M, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neo- plasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(6):1406-12. Padilla-Paz LA, Carlson J, Twiggs LB, Lonky N, Crum CP, Felix J, Hunter V, Krumholz B, Massad LS, Benedet JL. Evidence supporting the current management guidelines for high- grade squamous intraepithelial lesion cytology. J Low Genit Tract Dis 2004; (2):139-46. ___________________________ ___________________________ 38 Apgar BS, Zoschnick L, Wright TC. The 2001 Bethesda System terminology. Am Fam Physician 2003; 68(10):1992-8. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, Wilkinson EJ, et al. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003; 189(1):295-304. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ, et al. .2001 Consensus Guideli- nes for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002; 287(16):2120-9 Rouzier R. Management of CIN1. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2008; 37 Suppl 1:S114-20. Bosch F.X., Burchell A.N., Schiffman M., Giuliano A.R., de Sanjose S., Bruni L., Tortolero- Luna G., Kjaer S.K., & Munoz N. Epidemiology and natural history of human papillomavi- rus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine. 2008; 26 Suppl 10, K1-16. Zuna RE, Wang SS, Rosenthal DL, Jeronimo J, Schiffman M, Solomon D; ALTS Group. Determinants of human papillomavirus-negative, low-grade squamous intraepithelial lesions in the atypical squamous cells of ndetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesions triage study (ALTS). Cancer. 2005 Oct 25;105(5):253-62. Gonzales-Bousquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L et al. Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow up of women with CIN I. Eur J Gynaecol Oncol. 2010; 31(4): 369-71. Mesher D, Szarewski A, Cadman L et al. Long-term follow-up of cervical disease in women screened by cytology and HPV testing:results from the HART study. Br.J.Cancer 2010;102:1405-10. Plummer M., Schiffman M., Castle P.E., Maucort-Boulch D., & Wheeler C.M. A 2-year prospective study of human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or low-grade squamous intraepithelial lesion. J Infect Dis . 2007; 195: 1582-1589. ___________________________ ____________________________ 39 Nizkotvegane in visoko tvegane displazije materničnega vratu Andrej Možina, Andrej Zore, Leon Meglič, Špela Smrkolj Uvod Displazije materničnega vratu nizke stopnje oz. blage displazije (NTD) so pogoste pri mladostnicah in tesno povezane s HPV okužbo. Na splošno vel- ja, da v 98% HPV okužba izzveni v 2-3 letih in tako tudi verjetnost nastan- ka visokotveganih displazij (VTD). Približno 10% NTD skozi daljše časov- no obdobje napreduje v VTD (povprečje 16.5 mesecev). V nadaljevanju prispevka opisujemo kolposkopske značilnosti NTD in VTD. NTD in VTD Displazije materničnega vratu nizke stopnje oz. blage displazije (NTD) so pogoste pri mladostnicah in tesno povezane s HPV okužbo. V Sloveniji nimamo podatkov o zbolevnosti za CIN 1 zaradi pomankljivosti informacij- skega sistema. Po podatkih Registra cervikalne patologije ZGO (2006) vsako leto zdravimo okoli 500 bolnic s CIN1 (v primerjavi z 1800 bolnic s CIN 2 in 3) večinoma zaradi dolgoletne perzistence, neskladja s citologijo ali kolpo- skopsko sliko. Nizkorizični brisi materničnega vratu (BMV) predstavljajo velik izziv tako za citologe, kolposkopiste in seveda ženske. To skupino BMV predstavljajo celice, ki se medseboj razlikujejo tako v patomorfološkem izgledu kakor v svojem potencialu. Čeprav jih uvrščamo v patološko skupino BMV, imajo svoje posebno mesto zaradi nižje zanesljivosti, težje diagnostike in posledično večje neskladnosti med opazovalci. Verjetnost, da gre pri tem citološkem izvidu za visokotvegano displazijo (VTD) je med različnimi kategorijami različna: APC: 5-17%, PIL nizke stopnje: 15-30%, ASC-H: 24-94%, AŽC: 9-54% (ASCCP, Consensus guidelines 2000). Težavno diagnostiko nizkori- zičnih BMV posredno nakazujejo velike razlike v deležu posameznih celic med različnimi laboratoriji. ___________________________ ___________________________ 40 V primeru odkrite CIN 1 postopamo skladno s 'Smernicami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu'. Pri odločitvah o eventuelnem zdravljenju kolposkopist ob že omenjenih pripo- ročilih upošteva zlasti reproduktivne namene in podatke iz literature, ki kažejo da gre pri diagnosticirani CIN 1 v 20-30% za zmotno diagnozo in v resnici za VTD. Zanesljivost kolposkopije pri napovedi NTD je nizka, nes- kladje med kolposkopisti veliko. Zanesljivost kolposkopije se izboljšuje s stopnjo napredovalosti displazije in velikostjo lezije, prav tako se poveča skladnost med kolposkopisti, ki je pri VTD dobra /fair/. Zanesljivost kolposkopije pri napovedi VTD se po razpoložljivih podatkih literature giblje med 60% - 85%. Po priporočilih angleškega združenja kol- poskopistov obstaja minimalni standard kakovosti pri 65% skladnosti kolpo- skopske diagnoze s histologijo konusa. Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo Slovenije (ZGO-SZD) priporoča 70% zanesljivost. Zmerno in hudo displazijo (CIN 2, 3) uvrščamo kot skupno kategorijo med visokotvegane prekanceroze materničnega vratu (VTD), saj je zanesljivost histološkega ločevanja nizka. VTD skladno s 'Smernicami za celostno obra- vnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu' zdravimo z redkimi izjemami takoj, saj predstavljajo preveliko tveganje za progres v invazivno bolezen (15% - 25%). Pri kolposkopskem diagnosticiranju NTD/VTD displazij se poskušamo rav- nati z opredelitvami do naslednjih parametrov: • Žilne spremembe: punktacije, mozaik, atipično žilje • Interkapilarna razdalja • Barvni toni • Površina spremembe • Zunanje in notranje meje sprememb • Velikost lezije • Intenzivost obarvanja s Schilerjevim reagentom in čas razbarvanja po tuširanju z ocetno kislino • Zadovoljive oz nezadovoljive kolposkopije • Poznani podatki citopatološkega laboratorija o citološko-histoloških korelacijah in lastni analitični podatki o kolposkopski diagnostiki • Historične anamneze glede BMV in predhodnih zdravljenj MV ___________________________ ____________________________ 41 Reidov kolposkopski indeks: ločevanje NTD in VTD Gre za sistematično in objektivno metodo kolposkopskega ločevanja različ- nih stopenj prekanceroz. Natančna uporaba te metode omogoča kolposkopi- stu tehtnejšo odločitev o morebitnem opazovanju nizko rizičnih displazij, v izjemnih primerih tudi brez biopsije, ali pa mu olajša odločitev glede metod zdravljenja pri visoko rizičnih displazijah. Prav tako je metoda v dodatno pomoč pri neskladju citoloških, histoloških in kolposkopskih izvidov. Za mladega kolposkopista je Reidova metoda kolposkopskega točkovanja dobrodošla pri samotestiranju oziroma evaluaciji kakovosti. Metoda je enos- tavna, pri njeni redni uporabi potrebujemo za točkovanje le nekaj minut. Zanesljivost metode je od 85% do 97% v rokah izkušenega kolposkopista. Reidov kolposkopski indeks opisuje štiri znake in jih točkuje od 0 do 2: • Robovi: karakter robov lezije. • Barva: opis barve po tuširanju z ocetno kislino. • Žilje: ocena poteka žilja. • Obarvanje z jodom: značilnosti obarvanja z jodom. ٭ vsak kolposkopski znak posebej nakazuje: 0 točk: CIN 1. ali HPV 1 točka: CIN 1. ali CIN 2. 2 točki: CIN 2. ali CIN 3. Reidov kolposkopski indeks 0 – 2 HPV ali CIN 1. 3 – 5 CIN 1. ali CIN 2. 6 – 8 CIN 2. ali CIN 3. Postopek: 1. oceni robove (0, 1, 2) 2. oceni barvo (0, 1, 2) 3. oceni žilje (0, 1, 2) začasno točkovanje < 2 (6), > 3 (6) 4. tuširanje z jodom (0, 1, 2) Izračunaj Reidov kolposkopski indeks. ___________________________ ___________________________ 42 Navodila za uporabo točkovanja: točkovanje se uporablja sekvenčno (vsak znak lahko nakazuje t.i. visoko tve- gano displazijo in končno točkovanje). Specifično za Reidov kolposkopski indeks je, da je rizičnost lezije delno določena pred točkovanjem z jodom. Rumeno obarvanje je namreč značilno tako za skvamozno metaplazijo, kakor za visoko tvegane displazije, zato je pri dokončnem točkovanju vedno potrebno določiti rizičnost lezije pred obarvanjem z jodom. Reidov kolposkopski indeks je shematsko prikazan v prispevku Terminolo- gija in indikacije za kolposkopski pregled. Zaključek Izkušeni kolposkopist lahko loči spremembe, ki predstavljajo nizko tvega- nost od visoko tveganih displazij materničnega vratu oziroma karcinoma. Na temelju tega izvida se odloči za opazovanje, ciljano biopsijo ali drugo ukre- panje. Občutljivost kolposkopije je zelo visoka, njena specifičnost pa relativ- no nizka, kar pomeni da kolposkopist lahko prevrednoti nenormalne bele ali jod negativne spremembe, ki niso nujno vse prekanceroze, ampak so odraz druge, benigne patologije. Viri Robertson AJ, Anderson JM, Beck JS, Burnett RA, Howatson SR, Lee FD Observer variability in histopatological reporting of cervical biopsy specimens. J Clin Pathol 1989;42:231-8 Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations:realistic estimates from the ASCUS-LSIL triage study. JAMA 2001;2851500- 5 Nuovo J, Melnikov J, Willan AR, Chan BK. Treatment outcomes for squamous intraepithe- lial lesions. Obstet Gynecol 2000;68:25-33 MitchellMF, Tortolero-Luna G, Wright T, Sarkar A. Cervical human papillomavirus infecti- on and intraepithelial neoplasia:a rewiev. J Natl Cancer Inst Monogr 1996;21:17-25 Wright TC, Ferency AF, Kurman RJ, Precancerous lesions of the cerviks. In: Kurman RJ,ed. Blausteins Pathology of the female Genital Tract. New York, Springer-Verlag;2002:253-324 Genest DR, Stein L, Cibas E, Sheets E, Fitz JC, Crum CP. A binary system for classifying cervcal cancer precursors: criteria, reproducibility, and viral corelates. Hum Pathol 1993;24:730-6 ___________________________ ____________________________ 43 Fina BA, Feinstein GI, Sabella V. The pre- and postoperative value of endocervical curretage in the detection of cervical neoplasia and invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1998; 71: 46-9 Ferris DG, Miller MD. Colposcopic accurancy in a residency traninig program: Defining competency and proficiency. J Fam Pract 1993; 36: 515-20. Davey DD, Woodhouse S, Styer P, Mody D. Atypical epithelial cells and specimen adequacy:cerent laboratory practices of participants in the college of American pathologists interlaboratory comparision. Arch Pathol Lab Med 2000; 124 Genest DR, Stein L, Cibas E, Sheets E, Fitz JC, Crum CP. A binary system for classifying cervcal cancer precursors: criteria, reproducibility, and viral corelates. Hum Pathol 1993;24:730-6 Fina BA, Feinstein GI, Sabella V. The pre- and postoperative value of endocervical curretage in the detection of cervical neoplasia and invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1998; 71: 46-9 ___________________________ ___________________________ 44 Kolposkopija zgodnjega raka materničnega vratu Branko Cvjetićanin, Špela Smrkolj, Milan Čavič Uvod Kolposkopija ima pomembno vlogo pri diagnozi in načrtovanju zdravljenja pri začetnem invazivnem karcinomu t.j. pri mikroinvazivnem karcinomu (FIGO IA) in pri začetnih (okultnih) oblikah invazivnega karcinoma mater- ničnega vratu (FIGO IB). Bolj ko karcinom napreduje, manj podrobnosti opazujemo kolposkopsko. V nadaljevanju prispevka so opisane kolposkopske značilnosti zgodnjega raka materničnega vratu. Kolposkopija zgodnjega raka materničnega vratu Mikroinvazivni karcinom materničnega vratu je karcinom z največjo globino invazije do 5 mm in največjim površinskim razrastom do 7 mm (IA1 in IA2). Okultni rak materničnega vratu (RMV) pa je RMV višjega stadija (1B1 - površina > 7mm in/ali globina invazije > 5mm), ki ga ne vidimo ozi- roma ne odkrijemo pri pregledu v zrcalih. Pri tumorjih vidnih s prostim oče- som v zrcalih je manj kolposkopsko vidnih in pomembnih podrobnosti. Napredovali RMV diagnosticiramo klinično, kolposkopija (in citologija!) tu pomeni le škodljivo odlašanje diagnoze. V teh primerih uporabljamo kolpo- skopijo le za oceno periferne razširjenosti obolenja. Prehod displazij v intraepitelijski karcinom je kolposkopsko kontinuiran, začetna invazija pa kolposkopsko sliko očitneje spremeni. Pri začetni invaziji opazujemo naslednje kolposkopske značilnos- ti: • površino s poudarjeno razliko v nivojih med posameznimi segmenti. Lahko se izmenjujejo področja depresij z dvignjenimi področji. • deli, ki še niso tako prizadeti, so bledo steklaste površine z rumenka- stobelkastimi ali rdečkastimi zonami. Posamezni predeli dobivajo slaninast videz. • najmanjši dotik povzroča krvavitve, ki jih stežka ustavimo. ___________________________ ____________________________ 45 • najznačilnejše so žilne nepravilnosti (atipično žilje): • Opazujemo žile, ki se razlikujejo v obliki, velikosti, poteku in kalib- ru. Izmenjujejo se dilatacije in stenoze, potek je neraven, žile izne- nada izginevajo v globino. Te pojave imenujemo adoptivna vasku- larna hipertrofija. • Le-ta v začetku zadostuje za prekrvavitev neoplazme, kasneje pa pos- tane nezadostna. Tako opazujemo močno vaskulizirane predele, ki lahko preidejo v nekrozo zaradi končne vaskularne insuficience. • periferno od teh suspektnih sprememb opažamo še neprizadet epi- tel, belkaste barve, ki je jod negativen. Na tem področju je sumljiv znak popolna odsotnost žil. Eksofitično rastoči karcinomi To obliko opazujemo v več kot treh četrtinah primerov, posebno pri mlajših ženskah. Proliferacija neoplazme je površinska, v obliki cvetače. Kolposkop- sko to vidimo kot neoplastične papile različnih oblik, barv in velikosti. Opa- zujemo popolnoma anarhično vaskularizacijo. Po aplikaciji acetocetne kisli- ne postane površina značilno slaninasta. Vsak kontakt povzroča dolgotrajno krvavitev. Pojavljati se prično predeli nekroze in ulceracij. Paziti moramo, da nas klinično že evidenten karcinom ne zapelje pri kolposkopiji. Lahko bi ga na primer zamenjali za inficiran ektropij. Endofitično rastoči karcinomi Te vrste karcinomi so redkejši, opažamo jih večkrat pri starejših ženskah. Potek obolenja je običajno hiter. Opazovanje otežuje dejstvo, da se spre- membe največkrat širijo proti endocerviksu. Kolposkopsko opazujemo ulce- racije različnih velikosti, od majhnih erozij do globokih kraterjev. Dno ulce- racije je rdečkasto, krvaveče na dotik, tu opazujemo popolnoma nepravilno mikrovaskularno hipertrofijo. Z acetocetno kislino lepše vidimo dvignjene robove, dno pa postane belkasto. Cervikalni adenokarcinomi Rast običajno začenja v kanalu, le redko tako blizu ustja, da bi lahko obolen- je opazovali v začetnem stadiju. Kolposkopsko ne moremo z gotovostjo ločiti teh sprememb od eksofitične oblike ploščatoceličnega karcinoma. ___________________________ ___________________________ 46 Pomembni zaključki Vloga kolposkopije pri invazivnem cervikalnem karcinomu • Ločevanje med intraepitelijskim in začetnim invazivnim karcino- mom. • Zagotavljanje odvzema bioptičnega materiala z mesta najhujše spremembe. • Ugotavljanje razširjenosti lezije, tudi proti vagini. • Spremljanje uspeha zdravljenja (pri operativnem zdravljenju odkri- vanje vaginalnih recidivov, pri radioterapiji spremljanje učinka le- te). Slika 1 prikazuje kolposkopsko sliko mikroinvazivnega karcinoma materničnega vratu. ___________________________ ____________________________ 47 Slika 2 prikazuje invazivni karcinom materničnega vratu. Viri Cecil Wright, Gordon Lickrish, Michael Shier. Basic and advanced colposcopy; second editi- on. Biomedical Communications, Incorporated, Houston 1995. Joe Jordan, Anne Morse, Frank Sharp. Integrated Colposcopy; second editin. Chapman and Hall, London 1996. Rene Cartier, Isabelle Cartier. Practical Colposcopy, third edition. Laboratoire Cartier, Paris 1993. ___________________________ ___________________________ 48 Kolposkopske spremembe žilja Špela Smrkolj, Leon Meglič Uvod Kolposkopska preiskava je deloma subjektivna metoda, ki ugotavlja sicer nevidne, zgodnje spremembe na materničnem vratu. Eden od parametrov, ki jih poskušamo pri kolposkopiji opredeliti pri opisovanju in prepoznavanju zgodnjih predrakavih in rakavih sprememb materničnega vratu, so žilne spremembe. Gre za značilne spremembe, ki jim pravimo atipična transfor- macijska cona (ATz) in so rezultat morfoloških značilnosti žilja. Opisujemo naslednje kolposkopske žilne spremembe: punktacije, mozaik in atipično žilje. Kolposkopske spremembe žilja Punktacije (P) So kolposkopske značilnosti, ko so večinoma vidne po predhodnem obarva- nju z ocetno kislino. Nastanejo iz značilne žilne strukture žleznega epitelija. Opazujemo navpično žilno zanko oziroma znotrajepitelijsko kapilaro in nje- no okolico v omejeni coni. V neoplastičnem procesu se spremeni žilna arhi- tektura epitelija zaradi proliferacije epitelnih celic, ki rastejo in se množijo ter stiskajo okolno žilje s posledično dilatacijo kapilarnih zank. Stiskanje žil in zapore žilja s posledično povečano medkapilarno razdaljo nakazuje napre- doval neoplastičen proces. Zeleni filter na kolposkopu dodatno povečuje možnost zaznave kolposkopske slike rodnih punktacij. Večji kot je premer žilja (kolposkopsko večja rdeča pika) in večja kot je interkapilarna razdalja, bolj napredoval je neoplastičen proces. V diferencialni diagnozi moramo poleg predrakavih sprememb materničnega vratu upoštevati tudi vnetne in regenerativne spremembe, virusne okužbe, neoplazije in kongenitalno tran- sformacijsko cono. ___________________________ ____________________________ 49 Sliki 1 in 2 prikazujeta punktacije in mozaik. ___________________________ ___________________________ 50 Mozaik (Mo) Je podoben patofiziološki pojav kot pri punktacijah, le z drugačno žilno strukturo, ko žilje obkroža proliferiran oziroma spremenjen epitelij. Mozaik je lahko nežne ali grobe strukture, z različnim premerom žilja in različno medkapilarno razdaljo. Če se ta povečuje in če gre za grob mozaik, je velika verjetnost, da gre za napredovale stopnje neoplazije. V diferencialni diagnozi moramo poleg predrakavih sprememb materničnega vratu upoštevati tudi kongenitalno transformacijsko cono in neoplazije vseh stopenj. ___________________________ ____________________________ 51 Sliki 3 in 4 prikazujeta mozaik. ___________________________ ___________________________ 52 Atipično žilje (Až) Pri tem kolposkopskem fenomenu gre za širok spekter kolposkopskih slik opazovanega žilja, ki si jih najlepše prikažemo pred aplikacijo ocetne kisline. Je rezultat delovanja faktorja TAF (angl. tumor angiogenesis factor). Poenos- tavljeno lahko atipično žilje opišemo kot odsotnost urejene oblike in simetri- je poteka žilja. Značilno za ta kolposkopski fenomen je zelo površinsko potekajoče žilje, ki je različne debeline z neurejeno medkapilarno razdaljo, z različnim odsevom in neožiljenimi področji. Če s kolposkopsko preiskavo ugotovimo sliko atipičnega žilja z večjo medkapilarno razdaljo, če so posa- mezne žile razširjene, na kolposkopski sliki pa ugotovljamo grobe punktacije in mozaik, gre najverjetneje za sliko VRD (visoko rizične displazije). Atipič- no žilje je značilno za karcinom, razen če histološka preiskava tega ne izklju- či. Opazujemo žile, ki se razlikujejo v obliki, velikosti, poteku in kalibru. Izmenjujejo se dilatacije in stenoze, potek je neraven, žile iznenada izgineva- jo v globino. Te pojave je že pred desetletji Hinselmann imenoval »adoptiv- na vaskularna hipertrofija«. Atipično žilje se pojavlja pri vse oblikah invazi- vne rašče, neodvisno od razširjenosti bolezni. Žilna hipertrofija v začetku zadostuje za prekrvavitev neoplazme, kasneje pa postane nezadostna. Tako opazujemo močno ožiljene predele, ki lahko preidejo v nekrozo zaradi konč- ne žilne insuficience. Pri kolposkopsko ugotovljenem atipičnem žilju je vedno indicirana ciljana biopsija najbolj sumljivega mesta na površini materničnega vratu. V diferencialni diagnozi moramo poleg predrakavih sprememb materničnega vratu upoštevati tudi karcinom in zelo nezrelo metaplazijo. ___________________________ ____________________________ 53 Slika 5 prikazuje atipično žilje Zaključek Kolposkopske spremembe žilja so odraz atipične transformacijske cone in se največkrat pojavijo pri zgodnjih predrakavih in rakavih spremembah mater- ničnega vratu. Velja, da je atipično žilje značilno za karcinom, razen če histo- loška preiskava tega ne izključi. Pri kolposkopsko ugotovljenem atipičnem žilju je vedno indicirana ciljana biopsija najbolj sumljivega mesta na površini materničnega vratu. Viri Cecil Wright, Gordon Lickrish, Michael Shier. Basic and advanced colposcopy; second editi- on. Biomedical Communications, Incorporated, Houston 1995. Joe Jordan, Anne Morse, Frank Sharp. Integrated Colposcopy; second editin. Chapman and Hall, London 1996. Rene Cartier, Isabelle Cartier. Practical Colposcopy, third edition. Laboratoire Cartier, Paris 1993. ___________________________ ___________________________ 54 Kolposkopija in žlezne spremembe Leon Meglič Uvod Kolposkopsko ocenjevanje žleznih sprememb je naporno in celo za izkuše- nega kolposkopista strokovno zelo zahtevno delo. Atipične žlezne celice so za oceno problematične še na nekaj sto-kratni povečavi (citolog), toliko težje pa na nekaj deset-kratni (kolposkopist). Še dobro, da žlezne spremembe, katerih največji del predstavljajo ravno atipične žlezne celice, v brisu materničnega vratu najdemo v manj kot 1%. Še dobro tudi zato, ker so razlike med posa- meznimi laboratoriji prav tu največje. Da so težave v odkrivanju velike govo- ri tudi dejstvo, da je delež adenokarcinomov med karcinomi materničnega vratu do 20%, prekanceroz žleznega izvora pa je med vsemi odkritimi samo 2%! Nujno je poudariti, da pričakujemo med atipičnimi žleznimi celicami v do 50% hudo displazijo tipa CIN 2 ali CIN 3 in v do 10% že invazivni karci- nom!! Kolposkopiranje žleznih sprememb Glavne značilnosti so: • Nezanesljiva, predvsem pa zelo zahtevna kolposkopija – glej sliko 1. • Nezanesljiva je tudi citološka ocena žleznih sprememb • Visoko rizične displazije najdemo v 9% do 54% • Invazivni karcinom najdemo v 1% do 9% ___________________________ ____________________________ 55 Slika 1: zrela in nezrela metaplazija, kronični cervicitis, brez displastičnih sprememb. Endometrijske celice V tem kontekstu moram omeniti tudi celice endometrija. Te so v brisu materničnega vratu najdejo redko, lahko pa pomenijo progres patologije endometrija, predvsem karcinoma in to še pred nastopom ostalih kliničnih znakov, predvsem krvavitve. Kolposkopija ne bo dala pravih odgovorov. Nujno je izvesti histeroskopijo z biopsijo prizadeta maternične sluznice. Če patologije v bioptičnem materialu ni, pa je prav, da se odločimo za LLETZ. Adenokarcinom in situ (ACIS) Še vedno je stvar velikih diskusij, kako pojasniti že zgoraj omenjeni 2% delež žleznih komponent v prekancerozah. Je razvoj v invazivno obliko res povsem drugačen oz. hitrejši kot pri planocelularni obliki ali gre le za nezanesljivost naših diagnostičnih metod. Nadaljna analiza pokaže, da je v do 70% v teh ___________________________ ___________________________ 56 spremembah tudi komponenta planocelularnih prekanceroz, kar na srečo olajšuje prepoznavo prekanceroze kot tako. Glavne značilnosti so: • Adenokarcinom in situ se pojavlja kot multifokalni vznik v petini vseh primerov • Razmerje med adenokarcinomom in CIN 3 je 1:50 • V 70% je prisotna tudi ploščatocelična sprememba Kolposkopija in kolposkopska slika Principi kolposkopije ostajajo enaki, vendar: • Prvi resni problem nastopi, ker je žlezni epitel viden le pri ⅔ preis- kovank. • Možen je multifokalen vznik, predvsem pa so pogoste mešane obli- ke sprememb. • Zaradi vsega naštetega je priporočeno, da se take bolnice kolposkop- sko obravnavajo v referenčnih centrih. V sami kolposkopski sliki pa vidimo: • Pogoste so žilne anomalije lasnic in ne vijačnic, ki so značilnost plo- ščatoceličnih oblik invazije • Izločanje mukusa je lahko obilno, predvsem pa so vidna izvodila žlez, ki so znotraj atipične transformacijske cone • Papile se združujejo in dajejo vtis običajne metaplazije • Ne vidimo punktacij in mozaikov, pač pa rdečino ali bel plak, ki ni povezan s ploščatim epitelijem • Invazivni karcinom se kaže s papilarno rastjo nad nivojem porcije – glej sliko 2. ___________________________ ____________________________ 57 Slika 2: invazivni adenokarcinom materničnega vratu. Zdravljenje Destrukcijske metode zaradi pogosto spregledane težje patologije niso indici- rane!! Primarna metoda zdravljenja adenokarcinoma in situ je klasična konizacija. Izjemoma pri mlajših bolnicah, ki še želijo roditi lahko napravimo velik LLETZ. Pri spremembah, ki so odstranjene v zdravo moramo zaradi mož- nosti multifokalnega pojavljanja bolnice slediti z brisi na pol leta še vsaj 4 krat. Kadar pa lezija ni odstranjena v zdravem, je obvezna rekonizacija ali histerektomija, odvisno od želja bolnice. Sledenje Praviloma sledimo bolnice po posegu še vsaj 2 leti z brisi vsakih 6 mesecev, nato pa vsaj enkrat letno še 8 let. ___________________________ ___________________________ 58 Zaključek Spremembe žleznega epitelija ne smemo podcenjevati, 20% odkritih karci- nomov je žleznega porekla in ta procent se ne spreminja, samo 2% odkritih žleznih prekanceroz pa je nujno spremeniti – tudi z boljšo kolposkopijo. Zahtevnost diagnostike, zdravljenja in sledenja narekuje, da se o posameznih bolnicah konzultiramo tudi z izkušenejšimi kolegi iz referenčnih centrov. Viri Bulten J, Horvat R, Jordan J, Herbert A, Wiener H, Arbyn M. European guidelines for quality assurance in cervical histopathology. Acta Oncol. 2011 Jun;50(5):611-20. Epub 2011 Feb 11. van Niekerk WA, Dunton CJ, Richart RM, Hilgarth M, Kato H, Kaufman RH, Mango LJ, Nozawa S, Robinowitz M. Colposcopy, cervicography, speculoscopy and endoscopy. Interna- tional Academy of Cytology Task Force summary. Diagnostic Cytology Towards the 21st Century: An International Expert Conference and Tutorial. Acta Cytol. 1998 Jan-Feb; 42(1):33-49. Jordan J, Arbyn M, Martin-Hirsch P, Schenck U, Baldauf JJ, Da Silva D, Anttila A, Niemi- nen P, Prendiville W. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for clinical management of abnormal cervical cytology, part 1. Cytopathology. 2008 Dec; 19(6):342-54. Talaat A, Brinkmann D, Dhundee J, Hana Y, Bevan J, Irvine R, Bailey S, Woolas R. Risk of significant gynaecological pathology in women with ?glandular neoplasia on cervical cytology. Cytopathology. 2011 Jul 12. doi: 10.1111/j.1365-2303.2011.00891.x. Ullal A, Roberts M, Bulmer JN, Mathers ME, Wadehra V. The role of cervical cytology and colposcopy in detecting cervical glandular neoplasia. Cytopathology. 2009 Dec; 20(6):359- 66. Epub 2008 Jun 28. ___________________________ ____________________________ 59 Kolposkopija v nosečnosti Tatjana Kodrič Uvod Kolposkopija v nosečnosti se ne razlikuje od preiskave izven nosečnosti. Od kolposkopista zahteva bolj konzervativen pristop in odložitev zdravljenja v poporodno obdobje. Opravi naj jo izkušen kolposkopist v kolposkopskem centru. Delež nosečnic s patološkimi brisi je po epidemioloških podatkih 5% - 8%, invazivni karcinom je zelo redek (1 - 15 primerov na 10000 nosečnic). Problemi, s katerimi se sooča kolposkopist so: • nosečnice sodijo v starostno skupino žensk z večjim številom CIN, • v nosečnosti opravijo prvi ginekološki pregled z odvzemom brisa materničnega vratu, • okužba z virusom HPV je pogostejša v tem starostnem obdobju, • nosečnica je ob preiskavi zaskrbljena zaradi možnih posledic preis- kave, krvavitve, splava, • kolposkopska ocena sprememb je težja zaradi fizioloških sprememb na sluznici materničnega vratu. Tehnika kolposkopske preiskave Kolposkopska preiskava je otežena zaradi velikosti materničnega vratu in ohlapnosti nožničnih sten. Maternični vrat kolposkopiramo po kvadrantih. Uporabljamo zelo široka spekula. Sluznica materničnega vratu je ranljiva. Krvavitve sluznice so pogostejše in motijo pregled. Kolposkopska preiskava naj bo zato nežna. Obilna sluz, ki prekriva maternični vrat ovira preiskavo. Pri kolposkopiji tuširamo maternični vrat s 5% ocetno kislino, ki ima učin- kovito mukolitično delovanje. Pri vseh nosečnicah je do 20. tedna nosečnos- ti transformacijska cona vidna v celoti na ektocerviksu, zato je neprimerna kolposkopska preiskava izjema. ___________________________ ___________________________ 60 Fiziološke spremembe v nosečnosti Nosečnostne spremembe materničnega vratu so vidne makroskopsko pri pregledu v zrcalih. Maternični vrat je večji zaradi hipertrofije fibromuskular- ne strome. Povišan nivo estrogenov vpliva na povečano vaskularizacijo, kar se odraža v kongestiji in cianozi ter modrikasti obarvanosti materničnega vratu (t. i. Chedwickov znak). Mikroskopske spremembe V nosečnosti opazujemo spremembe na ploščatem, žleznem epitelu in v stromi. Na ploščatem epitelu je vidna hiperplazija bazalnih celic in prolifera- cija intermediarnega sloja, ki zajame 50 % epitelija. Žlezni epitel hipertrofi- ra, poveča se število endocervikalnih mucinoznih celic. Na žleznem epitelu označujemo te spremembe kot glandularno hiperplazijo in adenomatozno hiperplazijo. Nezrel metaplastični epitel zelo hitro nadomesti endocervikalni ektopij na ektocerviksu. V stromi se pojavi edem, hipervaskularizacija s spremljajočim akutnim vnetjem. Decidualizacija - deciduoza se pojavi v 30 %. Opisane spremembe so vidne na epitelu že v prvih tednih nosečnosti, izrazitejše pa so v drugem trimesečju. Kolposkopske slike Mehanični ektropij je viden predvsem na sprednji ustni in je izrazitejši pri prvorodkah. Meja med ploščatim in žleznim epitelom je vidna, ostra, brez transformacijske cone. Na materničnem vratu vidimo t.i. gaping. Pri ektropiju vidimo hiperplastične papile z grobim, grozdastim videzom. Spremlja jih deciduoza strome ter izrazitejša prekrvljenost. Glandularna cistična hiperplazija se pojavi zgodaj. Vidne so hiperplastične retencijske ciste zaradi večjega števila žlez. Polipi v nosečnosti nastanejo zaradi glandularne hiperplazije, mehaničnega ektropija in edema. Na polipu opazimo deciduozo, polip se na površini obarva belo ali slonokoščeno. Deciduoza se pojavi pri tretjini vseh nosečnic v stromi. Lahko se pojavi fokalno in se kaže kot ploščata, tumorozna ali ulcerozna sprememba. Plošča- ta lezija je rdečkaste barve, robovi niso pridvignjeni. Pri fokalni deciduozi vidimo manjša pridvignjena področja, ki se z jodom obarvajo. Pseudopolipo- idna sluznica je značilna za tumorozno deciduozo. Prisotne so lahko tudi ___________________________ ____________________________ 61 ulceracije na površini. Polipoidno površino z izrazito vaskularizacijo lahko napačno ocenimo kot PIL-VS. Transformacijska cona (Tz): vidna je izrazitejša vaskularizacija z normalno žilno sliko. Opazna je nabreklost strome in večje retencijske ciste. Atipična transformacijska cona (ATZ): atipične kolposkopske slike so zaradi spremljajočih fizioloških sprememb poudarjene. Za ocenjevanje stopnje dis- plazije uporabljamo kriterije, ki veljajo izven nosečnosti. Spremembe na materničnem vratu izginejo v nekaj tednih po porodu. Mehanični ektropij izgine v dveh do treh mesecih po porodu, prav tako tudi deciduoza in hipertrofija žlez. Patološke kolposkopske slike po porodu izgi- nejo v določenih odstotkih. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami mater- ničnega vratu vsebujejo priporočila za obravnavo nosečnic s patološkimi izvid. Pojasnilna dolžnost in soglasje sta pomemben del kolposkopske preis- kave. Kolposkopija je indicirana pri: • z biopsijo potrjeni CIN 2 ali CIN 3 v začetku nosečnosti, • pri nosečnicah s patološkimi brisi. • kolposkopiramo v začetku nosečnosti, kolposkopsko preiskavo ponovimo v 24. tednu in 36. tednu nosečnosti. Pri pregledu mora- mo izključiti progres oziroma invazivni rak materničnega vratu, • zdravljenje CIN odložimo v poporodno obdobje, • priporočljiva je konzilijarna obravnava, • nosečnice s patološkimi brisi spremljamo s citološkimi brisi in kol- poskopijo. Endocervikalni bris je dopusten, • biopsija je primerna metoda pri patoloških kolposkopskih spre- membah v vseh trimesečjih. Običajno odščipnemo na enem mestu, multiple biopsije niso priporočene zaradi krvavitve po posegu. Ponovne biopsije so priporočene pri spremembi kolposkopske slike, • abrazija cervikalnega kanala v nosečnosti ni primerna. Diagnostično omejena ekscizija je priporočena le pri sumu na invazivni proces. Zaključek Kolposkopija v nosečnosti je pomembna, ker obravnava nosečnice z abnor- malno citologijo in okultno ploščato intraepitelno lezijo visoke stopnje PIL - ___________________________ ___________________________ 62 VS ter loči prekanceroze od malignega obolenja. Operativni poseg odložimo varno v poporodno obdobje. Prekanceroze v nosečnosti ne napredujejo hit- reje. Raziskave so pokazale, da je PIL-VS regredirala v 30% -50% po porodu pri ženskah, ki so jih spremljali s kolposkopijo in citologijo v času nosečnos- ti. Kolposkopijo naj vedno opravi izkušen kolposkopist. Viri Apgar, B.S., Brotzman, G.I., Spritzer, M. Colposcopy Principles and Practice. Second Edition. 2006: Saunder Elsevier; 21; 411-25 Apgar, B., Zochnik, L.B. Triage of the Abnormal Papanicolaou Smear in Pregnancy.Prim. Care, 1998: Jun; 25(2): 483-503 Kurman, R.J. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract. Fourth Edition. 1994: Springer Verlag New York, Berlin, Heidelberg; 207-22 Nayar.R., Solomon, D. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology. 2004: Springer Verlag New York, Berlin, Heidelberg. Državni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu 2011. < http://zora.onko-i.si/.> ___________________________ ____________________________ 63 HPV testiranje Marjetka Uršič Vrščaj, Urška Ivanuš Uvod Kronična okužba z visokotveganimi humanimi papilomskimi virusi (HPV) je pogoj za nastanek hudih predrakavih sprememb in raka materničnega vra- tu (RMV). Ugotovitve eksperimentalnih raziskav lahko učinkovito upora- bimo tudi za učinkovitejše odkrivanje predrakavih sprememb. V pomoč nam je visoka občutljivost testa HPV, višja kot jo beležimo pri citološkem pregledu brisu materničnega vratu in podobna specifičnost. Pomembna pre- dnost testa HPV je, da ocena ni odvisna od subjektivnosti ocenjevalca, kar je pomembna pomankljivost citološkega brisa materničnega vratu pa tudi kol- poskopije. S pogostejšimi odvzemi brisov materničnega vratu povečamo občutljivost metode, vendar pa je to povezano z večjimi stroški in nenazad- nje z obremenitvijo preiskovanih žensk. Že kmalu po 80. letih, ko sta bila odkrita ključna in najpogostejša genotipa, ki povzročata RMV, HPV 16 (leta 1983) in HPV 18 (leta 1984), je razvoj raziskav na področju HPV kre- nil v dve smeri: v razvoj cepiv in s tem preprečevanje okužbe z nekaterimi genotipi HPV in v smer HPV testiranja. Prve raziskave in tudi potrditve o pomembnosti iskanja prisotnosti visokotveganih HPV so potekale pri žen- skah z začetno patološkimi brisi materničnega vratu in po zdravljenju pred- rakavih sprememb materničnega vratu (triažni test HPV). Pozitivnim izsled- kom raziskav o učinkovitejšemu odkrivanju predrakavih sprememb z upora- bo testa HPV so sledile raziskave na področju presejanja za RMV. Ključno vprašanje je bilo: ali lahko test HPV, glede na visoko občutljivost za odkri- vanje predrakavih sprememb, nadomesti že več kot 50. let uporabljen citolo- ški bris materničnega vratu in tako izboljša odkrivanje predrakavih spre- memb in hkrati zmanjša pogostnost odvzemov brisov materničnega vratu (presejalni test HPV). In zadnje, vendar prav tako pomembno, je področje samoodvzema vzorca za test HPV pri ženskah v domačem okolju, ki se pre- sejanja ne udeležujejo tudi po dveh ali več vabilih (samoodvzeti test HPV). V Sloveniji od leta 2003 poteka državni program organiziranega presejanja za RMV (DP ZORA), skladno z Evropskimi smernicami. Po petih letih ___________________________ ___________________________ 64 delovanja programa se je, zahvaljujoč vsem, ki v programu sodelujejo, inci- denca RMV zmanjšala za skoraj 40%. Vendar pa bo zanesljivejšo oceno omogočalo daljše časovno obdobje (1-3). V DP ZORA sledimo novostim na področju uporabe triažnega testa HPV in vključitvi le-tega v smernice, z namenom učinkovitejšega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu (sekundarna preventiva). Prav tako je za zniževanje incidence RMV v prihodnosti pomembno tudi cepljenje proti HPV (primarna preventiva), ki se je za deklice v šestem razredu osnovne šole kot del rednega programa cep- ljenj v Sloveniji pričel leta 2009. Triažni test HPV Nobenega dvoma ni več, da je triažni test HPV učinkovita metoda za odbiro žensk pri katerih je tveganje za predrakave spremembe povečano: pri ženskah z neopredeljenimi atipičnimi celicami (APC-N) v brisu materničnega vratu, pri ženskah z PIL-NS po 35. letu in po zdravljenju CIN. Dejstvo je, da je triažni test HPV (uporabljena metoda Hybride Capture 2 ali na kratko hc2, skladno z Evropskimi smernicami) statistično značilno bolj občutljiv test kot bris materničnega vratu, ob podobni specifičnosti, tako pri začetno patološ- kih brisih materničnega vratu kot pri odkrivanju rezidualne ali recidivne predrakave spremembe po zdravljenju. Največja prednost triažnega testa HPV je v njegovi zelo visoki negativni napovedni vrednosti. Če s testom HPV ne odkrijemo visokotveganih HPV (negativen test HPV, metoda hc2) lahko z več kot 99% verjetnostjo trdimo, da predrakavih sprememb mater- ničnega vratu pri preiskovani ženski ni. Boljša občutljivost testa HPV pri citološkem izvidu APC-N omogoča, da odkrijemo za 16 % CIN 2 in za 14 % CIN 3 več kot s ponavljajočimi se brisi materničnega vratu, brez statistič- no pomembne razlike glede specifičnosti (4-12). V metaanalizo, ki jo je objavil Arbyn leta 2009, so bile vključene raziskave, objavljene med leti 1991 do 2007. V povprečju je bilo HPV-pozitivnih 43% (95% IZ: 40–46%) žensk z APC-N, v intervalu 23-74%. Pri ženskah s PIL- NS je bilo HPV-pozitivnih v povprečju 76% (95% IZ: 71–81%), v interva- lu 55-98%. Visok odstotek HPV-pozitivnih žensk s PIL-NS je posledica tega, da je bil velik delež žensk v raziskavah mlajši od 35 let. Triažni test HPV postane pomemben pri tej citološki diagnozi le, če so ženske starejše od 35. let (8). V letu 2011 so bile posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (13). Indikacije za uporabo ___________________________ ____________________________ 65 triažnega testa HPV obsegajo pet kliničnih stanj. Temeljijo na najsodobnej- ših spoznanjih, značilnostih delovanja DP ZORA in so skladne z Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2008 (4,14,15). Skladno s posodobljenimi smernicami, se triažni test HPV v DP ZORA uporablja pri naslednjih indikacijah (13): • izvid BMV-C atipične ploščate celice, neopredeljene (APC-N); • izvid BMV-C ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje (PIL-NS), pri ženskah starih 35 let ali več; • izvid BMV-C atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N); • pri spremljanju žensk s CIN 1; • po zdravljenju CIN. Smernice so bile sprejete in potrjene s strani uporabnikov, najvišjih strokov- nih forumih, predstavljene pa so bile tudi na različnih domačih strokovnih prireditvah (16). Presejalni test HPV V zadnjih letih postaja vse bolj očitno, da je prihodnost učinkovitejšega odkrivanja predrakavih sprememb in RMV tudi v uvedbi presejalnega testa HPV, ki naj bi nadomestil več kot 50 letno uporabo citološkega brisa materničnega vratu. Vendar pa vprašanje, kako čim bolj učinkovito uporab- ljati test HPV v (primarnem) presejanju, še vedno ni dokončno rešeno. Objavljenih je bilo osem randomiziranih kontroliranih raziskav o uporabi testa HPV za primarno presejanje (17). Rezultati kažejo, da je presejalni test HPV v povprečju za 25% (95% IZ: 15- 36%) bolj občutljiv za odkrivanje CIN 2 ali CIN 3 kot presejalni citološki pregled brisa materničnega vratu. Z metodo hc2 je mogoče odkriti več kot 90% CIN 2, CIN 3 ali RMV. Vendar je zaradi prehodnih okužb s HPV specifičnost testa HPV v povprečju za 6% (95% IZ: 4-7%,) nižja v primer- javi s citološkim pregledom brisa materničnega vratu. Mednarodna stroka nima enotnega odgovora na vprašanje, katere metode uporabiti za prepozna- vo tistih HPV-pozitvnih žensk, pri katerih ne gre le za prehodno okužbo s HPV in je zato pri njih verjetnost resnično prisotnih predrakavih sprememb večja. Proučujejo različne rešitve, med najbolj proučevanimi so določanje genotipov HPV 16 in HPV 18/45, uporaba bioloških označevalcev, ki kaže- jo na kronično okužbo oz. že potekajoče proliferativne spremembe (npr. p16 ___________________________ ___________________________ 66 ali virusni beljakovini E6 in/ali E7) in triaža HPV-pozitivnih žensk s citolo- gijo (9). V državah z dobro organiziranimi populacijskimi presejalnimi programi, ki že dosegajo rezultate moramo biti pri morebitnem prehodu na presejanje s HPV zelo previdni. Če je incidenca RMV v državi že majhna, bomo z boljšo občutljivostjo presejalnega testa v primerjavi s citologijo preprečili malo rakov, lahko pa obremenimo zdrave ženske, ki prebolevajo prehodno okužbo s HPV z nepotrebnimi diagnostičnimi pregledi in zdravljenjem. Raziskave zaenkrat kažejo, da je uporabnost presejalnega testa HPV v teh državah ome- jena na ženske nad 30-35. let, kot ena izmed najbolj primernih metod za triažo HPV-pozitivnih pa je citološki pregled brisa materničnega vratu. Izsledki raziskav kažejo tudi, da bi primarno presejanje s testom HPV omo- gočalo daljši interval med presejanjem. Ko govorimo o HPV testiranju, bodisi kot triažnem testu ali primarnem presejanju pa vsekakor moramo biti pozorni na podatek, da izvid testa HPV praviloma ženske zelo vznemiri, predvsem tudi zaradi dejstva o spolni prenosljivosti. Zato so usmerjeni izob- raževalni programi medicinskega osebja in laičnega prebivalstva zelo pomembni. Samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV v domačem okolju Samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV v domačem okolju je nova metoda, ki postaja vse bolj pomembna pri ženskah, ki se na vabila za odvzem presejalnega brisa materničnega vratu ne odzovejo (neodzivnice). Kakovost- no organizirani presejalni programi za RMV temeljijo na rednih, tri do pet- letnih citoloških pregledih brisov materničnega vratu. Učinkovitost presejal- nega programa se pokaže le ob zadostni udeležbi žensk iz ciljne skupine, ki je po priporočilih Sveta Evropske zveze 70-odstotna v triletnem intervalu. Izkušnje po svetu in pri nas kažejo, da se 25–30 % žensk na vabila za pregled in odvzem BMV ne odzove. Tudi v najbolj uspešnih organiziranih presejal- nih programih za RMV je vsako leto delež neodzivnic z novo odkritim RMV 40–60 %, v Sloveniji okrog 50 % (1,18). Ker zgodnji RMV pravilo- ma ne povzroča kliničnih težav, je pri teh bolnicah bolezen praviloma odkri- ta v napredovalem, neozdravljivem stadiju, kar povečuje umrljivost. Medna- rodna stroka raziskuje, ali je v tej skupini žensk učinkovito presejanje na domu s testom HPV. Kako poteka postopek? Ženskam po pošti pošljejo poseben tester za samoodvzem vzorca za test HPV. Na ginekološki pregled mora samo, če je test HPV pozitiven, kar pomeni večjo verjetnost, da že ima predrakave spremembe. Po izkušnjah tujih raziskav so izsledki zelo ugodni, ___________________________ ____________________________ 67 ženske gredo po pozitivnem izvidu testa HPV na ginekološki pregled v veči- ni primerov, saj jih tak rezultat zelo zaskrbi, kljub temu, da (še) nimajo ginekoloških težav. Izsledki pregledne raziskave, objavljene v letošnjem letu, v katero je bilo vključenih 20 metodološko različno načrtovanih raziskav iz zadnjih deset let kažejo, da ženske opravijo samoodvzem testa HPV v domačem okolju v visokem deležu (19). V večini raziskav so bile neodzivnice stare 30 let in več in so v statistično značilno večjem deležu raje izbrale in opravile samoodv- zem vzorca za test HPV kot pa se odzvale na ponovno vabilo in odšle na ginekološki pregled. S samoodvzemom vaginalnega vzorca za test HPV se je tako delež neodzivnic zmanjšal, povečal se je delež vseh pregledanih žensk, kar je za učinkovito delovanje presejalnega programa za RMV zelo pomem- bno. Kot kaže večina raziskav, je vzorec, ki ga odvzame ženska z brisom nož- nice ali s spiranjem nožnice za test HPV, ustrezen in se ujema z vzorcem, ki ga na isti način odvzame zdravnik v povprečno 87,1 % (SD 12,3) (19). Prav tako ni statistično pomembnih razlik glede odkrivanja CIN 1 ali več med vzorcem, ki ga odvzame ženska sama ali zdravnik (19). Za samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV se uporabljajo različni testerji, posebej obli- kovani za ta namen. Do sedaj najpogosteje proučevan je tester, ki omogoča pridobitev vzorca s tekočinskim spiranjem nožnice. Pogosto se uporabljajo tudi testerji za odvzem brisa nožnice ali tamponi; pomembnejših razlik glede učinkovitosti odkrivanja predrakavih sprememb ni (uporabljena metoda hc2) (19-21). Zaključek HPV testiranje pomeni veliko novost pri učinkovitejšem odkrivanju predra- kavih sprememb. Vendar pa je za učinkovito delovanje presejalnega progra- ma za RMV in s tem zmanjšanje incidence RMV ključnega pomena kakovo- stno delovanje vseh, ki v tem multidisciplinarnem postopku sodelujejo. Ana- liza vseh podatkov o obravnavi bolnic, ki zbolijo zaradi RMV, je zato zelo pomembna, saj omogoča odkrivanje morebitnih sistemskih pomanjkljivosti, ki bi jih lahko še izboljšali. Viri: 1. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2007 in 2008. Onkološki inštitut Ljubljana 2009. ___________________________ ___________________________ 68 2. Register raka za Slovenijo. Poročilo za leto 2007, Onkološki inštitut Ljubljana, 2009. 3. Incidenca raka v Sloveniji, Register raka za Slovenijo, Onkološki inštitut Ljubljana, 2008. 4. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edi- tion. 2008. European Communities. Belgium. 5. Cancer Screening in the European Union, First report (IARC, 2008). 6. www.cancerscreening.nhs.uk/cervical 7. www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/evaluation-hpv-2006feb.pdf 8. Arbyn M, Martin-Hirsch P, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E et al. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a meta-analysiys of the HPV test positivity rate. J. Cell. Mol. Med. Vol 13, No 14, 2009, pp 648-59. 9. Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco, G, Mayrand MH, Dill- ner J, Meijer CJLM. Overview of Human papillomavirus-based and other Novel Option for Cervical Cancer Screening in developed and developing Countries. Vaccine 2008; 26S: K29-K41. 10. Ronco G, Cuzick J, Segnan J, Brezzi S, Carozzi F, Folicaldi S, et al. HPV triage for low grade (L-SIL) cytology is appropriate for women over 35 in mass cervical can- cer screening using liquid based cytology. Eur J Cancer 2007; 43: 476-80. 11. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Cervical screening - v.1.2011, NCCN, 2010. 12. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, et al. 2006 consen- sus guidelines for the management of women with abnormal cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007; 189: 346-50. 13. Uršič Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana; Onkološki inštitut Ljubljana 2011. 14. Bais AG, Rebolj M, Snijders PJ, De Schipper FA, van der Meulen DA et al. Triage using HPV-testing in persistent borderline and mildly dyscariotic smears; proposal for new guidelines. Int J Cancer, 2005; 116: 122-9. 15. Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, Bulkmans NW, Rozendaal L et al. Eva- luation of cervical screening strategies with adjunct high-risk human papillomavi- ___________________________ ____________________________ 69 rus testing for women with borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer, 2006; 118: 1759-68. 16. Ivanuš U, Poljak M, Pohar Marinšek Ž, Uršič Vrščaj M. Prve izkušnje s triažnim testom HPV v Sloveniji. Zbornik. 2. Izobraževalni dan programa ZORA. Ljublja- na; Onkološki inštitut Ljubljana, 2011: 45-52. 17. M. Rebolj. Uporaba testov HPV DNK za presejanje za raka materničnega vratu. Onkologija 2011; XV (2): 110-14. 18. Weller DP, Patnick J, Mcintosh HM, Dietrich AJ. Uptake in cancer screening pro- grammes. The Lancet Oncology 2009; 10: 693-9. 19. Schmeink CE, Bekkers RLM, Massuger LFAG, Melchers WJG. The potential role of self-sampling for high-risk human papillomavirus detection in cervical screening. Rev. Med. Virol. 2011; 21: 139-53. 20. Ogilvie GS, Patrick DM, Schulzer M, Sellors JW, Petric M, Chambers K et al. Diagnostic accuracy of self collected vaginal specimens for human papillomavirus compared to clinician collected human papillomavirus specimens: a meta-analysis. Sexually transmitted Infections 2005; 81: 207-12. 21. Stewart DE, Gagliardi A., Johnston M, Howlett R, Barata P, Lewis N et al. Self- collected samples for testing of oncogenic human papillomavirus: a systematic review. J Obstet Gynecol Can 2007; 29: 817-28. ___________________________ ___________________________ 70 Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu in sledenje Iztok Takač Uvod Predrakave spremembe materničnega vratu (MV) lahko vodijo v razvoj inva- zivnega raka materničnega vratu (RMV). Zdravljenje invazivnega RMV je zahtevno in obsežno, pušča pa trajne in neugodne telesne in psihične posle- dice. 1-5 Odkrivanje in zdravljenje predrakavih sprememb MV s presejanjem je pri- pomoglo k zmanjšani pojavnosti invazivnega RMV in zmanjšani umrljivosti zaradi te bolezni. 6, 7 Navedeni ugodni učinki niso odvisni od uporabe naprednih tehnoloških postopkov in jih lahko opazujemo tudi v deželah z omejenimi viri. Kot pri vsakem posegu moramo tudi v primeru zdravljenja predrakavih sprememb MV učinke in posledice posega primerjati z neugodnimi telesnimi in psihič- nimi posledicami tega zdravljenja. Nepravočasno in nepravilno zdravljenje predrakavih sprememb MV sta ena izmed pomembnih dejavnikov razvoja invazivnega RMV. 8 Popolna diagnoza predrakavih sprememb MV temelji na citoloških, kolpos- kopskih in histoloških preiskavah. 9 Kot dodatna metoda se uporablja testira- nje na visokorizične tipe virusov humanega papiloma (HPV), s čemer lahko zmanjšamo število nepotrebnih posegov. 10, 11 Zdravljenje predrakavih sprememb MV temelji na dejstvu, da z njim prepre- čimo razvoj obolelega tkiva v transformacijski coni v invazivno obliko RMV. Spremembe nizke stopnje (PIL nizke stopnje, CIN 1) obravnavamo konser- vativno, saj lahko spontano izginejo. V dveh letih spontano izgine več kot 60 % teh sprememb. 12 Zdravljenje priporočamo, kadar je nepravilnost prisotna več kot dve leti ali kadar sprememba napreduje v stopnji in velikosti. V primeru sprememb visoke stopnje (PIL visoke stopnje, CIN 2 in 3) obsta- ja večja možnost razvoja invazivnega RMV, zato jih je potrebno zdraviti. ___________________________ ____________________________ 71 McCredie in sod. so v raziskavi, v kateri je sodelovalo 736 bolnic s CIN 3, ugotavljali pogostnost razvoja invazivnega RMV po zdravljenju (593 bolnic) in brez njega (147 bolnic). V 30 letih po primernem zdravljenju CIN 3 se je invazivni RMV pojavil le pri 0,7 % bolnic, v skupini bolnic, ki niso bile deležne ustreznega zdravljenja, pa v 31,3 %. 13 Med bolnicami slednje skupi- ne, ki so imele CIN 3 prisotno še 24 mesecev po ugotovitvi diagnoze, pa se je invazivni RMV v 30 letih pojavil kar v 50,3 %. V letu 2005 smo v sloven- skih bolnišnicah zdravili 467 bolnic s CIN 1, 587 s CIN 2 in 1204 s CIN 3. 14 V letu 2008 smo v Sloveniji zabeležili 1009 novih primerov CIN 3 in CIS (carcinoma in situ), kar predstavlja incidenco te bolezni 104,3 na 100.000 žensk. 15 Pri obravnavi bolnic s spremembami visoke stopnje imamo na razpolago različne načine in tehnike zdravljenja. Strokovnjaki so izdelali tudi natančne smernice, ki omogočajo pravilno izbiro ustreznega zdravljenja za posamezno bolnico. 16-18 Konservativno zdravljenje predrakavih sprememb MV Imunomodulacija Konservativno zdravljenje predrakavih sprememb MV predstavlja zdravljenje z nekaterimi zdravili (medikamenti). Sem sodijo predvsem oblikovalci (modulatorji) imunskega odziva, kot so imikvimod (Aldara) in interferoni (IFN gama). Imikvimod uporabljamo v obliki vaginalnih svečk, ki se vstavi- jo v globino nožnice do MV, interferone pa injiciramo v MV. Z uporabo imikvimoda v dozi 6,25 mg so dosegli ozdravitev v 75 %. 19 Po injiciranju interferona alfa 2b se poveča koncentracija citokinov tudi v krvi. 20 Učinko- vitost uporabe interferona pri zdravljenju CIN je okoli 53 %. 21 Fotodinamično zdravljenje Predstavlja uporabo svetlobne energije na MV po predhodni ekspoziciji z heksilaminolevulinatom (HAL). Tovrstno zdravljenje je učinkovito v do 70 %, je pa tudi nekoliko cenejše od konizacije in ima manjšo perinatalno obo- levnost kot konizacija. 22 Ablativne tehnike zdravljenja predrakavih sprememb MV Z ablativnimi (destruktivnimi) tehnikami uničimo tkivo MV. Med tovrstne posege prištevamo krioterapijo, hladno koagulacijo, elektrokoagulacijsko ___________________________ ___________________________ 72 diatermijo in lasersko evaporizacijo. Glavna pomajkljivost teh posegov je, da ne omogočajo histopatološke preiskave. Ablativne tehnike so primerne za uporabo le pri ektocervikalnih spremem- bah s povsem vidno transformacijsko cono. Majhne lokalizirane spremembe CIN 1 in 2 lahko zdravimo s krioterapijo ali elektrokoagulacijsko diatermijo. Sprememb, ki segajo v cervikalni kanal, s temi tehnikami ne moremo zanes- ljivo uničiti. Krioterapija Krioterapija omogoča zamrzovanje epitelija MV z uporabo kriokirurških tipal. Z njimi dosežemo temperaturo okoli –20 °C, kar omogoča uničenje tkiva. Nizke temperature povzročijo kristalizacijo znotrajcelične tekočine, kar privede do propada celic. Na razpolago so različna kriokirurška tipala, ki uporabljajo ogljikov dioksid ali dušikov oksid. Večina klinikov uporablja tehniko dvojnega zamrzovanja (3 minute zamrzovanja, 5 minut odtaljevanja, 3 minute zamrzovanja). Po uporabi tega načina lahko ugotovimo prisotnost preostale (rezidualne) bolezni v 5–18 %. Na učinkovitost krioterapije vpliva- jo dosežena temperatura tipala, čas zamrzovanja, vrsta tipala, oblika materni- čnega vratu ter velikost in stopnja CIN. Ozdravitev po krioterapiji je možna v 70–88 %. 23 Najpomembnejša prednost krioterapije je njena enostavna uporaba, zato se pogosto izvaja tudi na primarnem nivoju. 24 Najpogostejši in najpomembnejši zaplet krioterapije je infekcija. Krvavitve po posegu so izre- dno redke. Stenoza materničnega vratu je redek zaplet, medtem ko je zožen- je materničnega vratu pogostejše. Krioterapijo smo v letu 2005 uporabili v Sloveniji pri 36 bolnicah, kar predstavlja 1,6 % vseh bolnic, zdravljenih zaradi CIN. 14 Hladna koagulacija Priporočene temperature pri tehniki hladne koagulacije se gibljejo med 100 in 120°C. Pogoj za uporabo te tehnike je, da transformacijska cona pred tem ni bila zdravljena z nobenim posegom. Učinkovitost metode je med 87 in 97 %. Najpogostejši zapleti hladne koagulacije so bolečine med posegom, po operaciji pa krvavitev in izcedek iz nožnice. Ponovitve bolezni nastopijo naj- pogosteje v času od 2 do 12 let po posegu. 25 Elektrokoagulacijska diatermija Elektrokoagulacijska diatermija uporablja visokofrekventni izmenični tok v posebnih oblikah elektromagnetnega valovanja. Električni tok uporabljamo ___________________________ ____________________________ 73 kontinuirano ali periodično v trajanju 2–3 sekund, kar povzroči koagulacijo tkiva. Učinkovitost metode je okoli 98 %. 26 Poleg visoke učinkovitosti, enostavnosti in nizkih stroškov so njene prednosti predvsem še možnost uni- čenja obsežnih in globokih sprememb ter možnost uničenja sprememb, ki segajo v cervikalni kanal. Najpogostejši zapleti so krvavitve, infekcija in ste- noza MV. Laserska evaporizacija Za zdravljenje CIN se najpogosteje uporablja laser s CO 2, ki proizvaja žarke valovne dolžine 10,6 μm, ki so sestavni del infrardečega spektra. Laserski žarki uničujejo tkivo z evaporizacijo in koagulacijo. Posebno koristni so pri zdravljenju sprememb, ki se z MV širijo na oboke nožnice. 27 Podobno kot pri ostalih ablativnih tehnikah je potrebno tudi z laserjem zdraviti celotno transformacijsko cono. Uspešnost zdravljenja z laserjem znaša od 87 do 96 %. Po laserski evaporizaciji so ugotovili odsotnost HPV pri 79,4 % bolnic. 28 Med posegom so možne bolečine, najpogostejši zapleti po posegu pa obsega- jo izcedek iz nožnice, pelvično vnetje in krvavitve. V Sloveniji je bila v letu 2005 laserska evaporizacija uporabljena pri 230 bolnicah, kar predstavlja 9,9 % vseh bolnic s CIN. 14 Ekscizijske tehnike zdravljenja predrakavih sprememb MV Ekscizijske (izrezovalne) tehnike omogočajo izrez tkiva MV, ki ga lahko his- topatološko pregledamo. Med ekscizijske posege prištevamo ekscizijo z dia- termijsko zanko, konizacijo s skalpelom, konizacijo s harmoničnim skalpe- lom, lasersko konizacijo in histerektomijo. Ekscizija z diatermijsko zanko Ekscizija z diatermijsko zanko (angl. large loop excision of the transformation zone - LLETZ) je trenutno najpogosteje uporabljana tehnika za zdravljenje predrakavih sprememb MV. Z njo imamo dolgoletne pozitivne izkušnje tudi v Sloveniji. 29 V letu 2005 je bila uporabljena v Sloveniji v 1078 primerih (46,5 % vseh bolnic s CIN). 14 Poseg pričnemo z infiltracijo lokalnega anestetika, ki mu lahko dodamo sredstva za lokalno krčenje žil. Sledi izrez tkiva z diatermijsko zanko. Nato s pomočjo kroglične elektrode skoaguliramo ležišče konusa, kakor tudi robove na materničnem vratu. Poseg omogoča izrezanje celotne transformacijske cone z ohranitvijo tkiva za histopatološko preiskavo. Lahko se izvaja tudi v primerih, ko je možno lokalno uničenje tkiva, kakor tudi tedaj, ko bi bila ___________________________ ___________________________ 74 potrebna konizacija. 30 Poseg se izvaja ambulantno in združuje vse prednosti, ki jih imajo ablativne tehnike pred klasično konizacijo (majhna obolevnost in uporaba lokalne anestezije). Možne so tudi različne izvedbe pridobivanja ustreznih histopatoloških vzorcev. 31 Ponovitve bolezni nastopajo v 3 do 5 %. Po eksciziji z diatermijsko zanko so ugotovili odsotnost HPV pri 92,7 % bolnic. 32 Po tem posegu sta neposredna in dolgoročna obolevnost majhni, neugodni vplivi na možnost zanositve, potek nosečnosti in poroda pa niso pogosti. Po posegu LLETZ nastopajo hujše krvavitve, ki zatevajo revizijo, v 6,8 do 8,8 %. 33 Konizacija s skalpelom Konizacija s skalpelom se izvaja pri sumu na mikroinvazivni RMV, v prime- ru okultnega invazivnega RMV, suma na žlezne spremembe, nepopolno vidne transformacijske cone pri ženskah z visoko stopnjo PIL, neujemanju citoloških in kolposkopskih izvidov ter v primeru prisotnosti CIN po pred- hodnem zdravljenju transformacijske cone MV. Konizacija s skalpelom je indicirana tudi pri bolnicah po 45. letu starosti. 34 Obstajajo različni načini pokritja defekta, ki nastane po konizaciji ter zaustavljanja krvavitve. 35 Defekt lahko pokrijemo s krožnim šivom po Sturmdorfu (Slika 1). S tem tudi zaus- tavimo krvavitev. Pri tehniki konizacije po Scottu pa defekta ne pokrivamo, pač pa le elektrokoaguliramo ležišče konusa in s tem zaustavimo krvavi- tev. Konus je lahko širok in plitek ali pa je ozek in globok, kar zavisi od lokacije in velikosti spremembe. Nepopolno izrezanje sprememb v konusih je prisotno v 5–50 %. Po konizaciji s skalpelom so ugotovili odsotnost HPV pri 100,0 % bol- nic. 28 Najpogostejši zapleti po koni- zaciji s skalpelom so krvavitve, izce- dek iz nožnice in stenoza MV. 36 Konizacija in rekonizacija sta bili v letu 2005 izvršeni v Sloveniji pri 888 bolnicah (38,3 % vseh bolnic s CIN). 14 Konizacija je tudi metoda izbora pri zdravljenju večine mikro- invazivnih rakov MV. 37 ___________________________ ____________________________ 75 Konizacija s harmoničnim skalpelom Pri tej tehniki konizacije se namesto skalpela uporablja harmonični skalpel, ki na tkivo prenaša visokofrekventno ultrazvočno valovanje. 38 Prednost upo- rabe harmoničnega skalpela je minimalna poškodba tkiva, manjša krvavitev in odsotnost dima, ki se sicer sprošča pri elektrokoagulaciji. Zaradi majhne poškodbe tkiva je histopatološka ocena robov konusa zanesljivejša. 39 Edina slabost metode je relativno visoka nabavna cena ultrazvočnega generatorja (Slika 2). Laserska konizacija Laserska konizacija je relativno draga in zamudna. Konus izrežemo s pomoč- jo laserskega žarka. Navadno se izvaja v lokalni anesteziji z uporabo lokalnih vazopresorjev. Omogoča pridobitev vzorca za histopatološko preiskavo, na katerem lahko ocenimo stopnjo spremembe in popolnost odstranitve. Po obliki lahko izrežemo cilindrični ali konični del MV. Metoda se uporablja tudi pri zdravljenju perzistentnih CIN in njihovih ponovitev. 40 Pri laserski konizaciji se običajno odstrani večji volumen tkiva MV kot pri eksciziji z diatermijsko zanko. 41 Zato je laserska konizacija primernejša metoda od ekscizije z diatermijsko zanko v primeru potrebe po ponovni eksciziji CIN. 42 ___________________________ ___________________________ 76 Histerektomija V poštev pride pri bolnicah s CIN, pri katerih so prisotne tudi motnje mens- truacije, zdrs (prolaps) maternice ali miomi, kakor tudi v primerih adeno- karcinoma in situ po zaključeni reprodukciji. Maternico najpogosteje ods- tranimo z vaginalno histerektomijo, lahko pa tudi z laparoskopsko asistirano vaginalno histerktomijo (LAVH) ali abdominalno histerektomijo. Po ods- tranitvi maternice zaradi CIN so potrebne redne citološke kontrole krna nožnice, saj se pri teh bolnicah lahko v njem pogosteje razvije vaginalna intraepitelijska neoplazija (VAIN), še posebej, če je pri njih prisotna okužba s HPV. 43 Histerektomija je bila v letu 2005 narejena v Sloveniji pri 87 bol- nicah (3,8 % vseh bolnic s CIN). 14 Vpliv zdravljenja predrakavih sprememb MV na nosečnost Bolnice, zdravljenje zaradi CIN z ekscizijskimi tehnikami, imajo v kasnejših nosečnostih povečano tveganje za predčasni porod in nizko porodno težo. 44, 45 Po konizaciji s skalpelom ali laserjem obstaja povečano tveganje za perina- talno umrljivost, predčasni porod in ekstremno nizko porodno težo novoro- jencev. Tudi najpogosteje uporabljana tehnika ekscizije z diatermijsko zanko ni povsem brez posledic za kasnejšo nosečnost. Povečuje namreč tveganje za prezgodnji porod pred 37. tednom nosečnosti in nizko porodno težo. 46 Laserska ablacija in krioterapija pa nimata neugodnih vplivov na kasnejšo nosečnost. Zanimivo je, da uporaba različnih tehnik zdravljenja predrakavih sprememb MV ne vpliva na pogostnost uporabe oploditve z biomedicinsko pomočjo. 47 Po ekscizijskih tehnikah zdravljenja CIN tudi niso ugotovili sprememb v razporeditvi kolagena v regeneriranem tkivu MV. 48 Sledenje po zdravljenju Najpomembnejši podatek, ki vpliva na postopke po zdravljenju CIN, je popolnost odstranitve predrakave spremembe. 49 Zavedati pa se moramo, da samo stanje robov konusa še ne napoveduje prisotnosti ali odsotnosti bole- zenskih sprememb v materničnem vratu. Ponovitev bolezni zavisi od stopnje CIN pred zdravljenjem, načina zdravljenja in starosti bolnice. 50 Najpomembnejši dejavnik preostale bolezni po zdravljenju je nepopolno izrezanje predrakavega tkiva. V primeru nepopolnega izrezanja visoke sto- pnje CIN je v primerjavi s popolnim izrezanjem relativno tveganje za preos- talo bolezen 6,1. 51 Prisotnost preostale visoke stopnje CIN lahko pričakuje- ___________________________ ____________________________ 77 mo v 18 % bolnic z nepopolnim izrezanjem, vendar tudi pri 3 % bolnic s popolnim izrezanjem predrakave spremembe. Zato bolnicam z nepopolno odstranjeno boleznijo svetujemo ponovno zdravljenje, če posebej, če so pri- zadeti notranji robovi konusa. Vsekakor si moramo prizadevati za čim popolnejšo odstranitev bolezenskega procesa. Recidivi po zdravljenju CIN so pogostejši pri perzistentni okužbi s HPV, še posebej pri kadilkah in v starejši populaciji. 52 Pri bolnicah s CIN, ki jih ustrezno zdravimo, znaša stopnja 5-letne ozdravit- ve okoli 95 %. Kontroliramo jih z odvzemi BMV vsaj še 10 let po zdravljen- ju. 53 Rutinsko določanje HPV ni povsem zanesljivo pri odkrivanju preostale bolezni ali ponovitve CIN. 54 Vsako odstopanje od normalnega izvida zahteva dodatne preiskave (kolposkopija, biopsija) in po potrebi ponovno zdravljen- je. Priporočljive so tudi obdobne kontrole vseh postopkov diagnostike in zdravljenja teh bolnic. 55 Pri bolnicah, zdravljenjih zaradi CIN, je splošna umrljivost povečana za 17 %. 56 To povečanje gre na račun povečane umrljivosti zaradi drugih bolezni (standardizirana stopnja umrljivosti 1,13), rakov (standardizirana stopnja umrljivosti 1,09) in poškodb (standardizirana stopnja umrljivosti 1,31). Še bolj pa je povečana umrljivost zaradi RMV (standardizirana stopnja umrlji- vosti 7,69). Posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami materničnega vratu priporočajo v primeru negativnih kirurških robov po CIN 2, 3 ali CIN 1 z negativnimi ali pozitivnimi robovi ali če stanje robov ni znano (krioterapija, laserska ablacija) odvzem BMV po 6 mesecih. Če je izvid BMV patološki, sledi kolposkopija. Če je izvid BMV negativen, po 6 mesecih ponovno odvzamemo BMV in naredimo triažni test HPV. Če sta oba negativna, ju ponovimo po 12 mesecih. Če je eden izmed njiju pozitiven, naredimo kolposkopijo. Če pa sta oba ponovno negativna, naslednji BMV odvzamemo čez 3 leta. V primeru pozitivnih kirurških robov pri CIN 2 in 3 lahko po 6 mesecih odvzamemo BMV ali pa takoj ukrepamo (biopsija, abrazija cervikalnega kanala, rekonizacija). Če je izvid BMV negativen, po 6 mesecih ponovno odvzamemo BMV in naredimo triažni test HPV. Če izvid pokaže prisotnost APC-N ali BD, naredimo kolposkopijo in morebitno biopsijo. Če pa izvid BMV pokaže PIL visoke stopnje, naredimo LLETZ, rekonizacijo ali histere- ktomijo. 16 ___________________________ ___________________________ 78 Zaključek Predrakave spremembe MV predstavljajo nevarnost za zdravje žensk, saj lah- ko napredujejo v invazivni RMV. Zato moramo, predvsem višje stopnje CIN, ustrezno zdraviti. Pri tem lahko uporabimo različne metode in tehni- ke, katerih vsaka ima določene prednosti in tudi slabosti. Ne tako redki so tudi zapleti po posegih, predvsem krvavitev. Najpogosteje uporabljamo ekscizijske tehnike, ki omogočajo histopatološko analizo vzorca, odstranje- nega z operacijo. Po posegu je potrebno nadaljnje spremljanje bolnic, saj so možne tudi ponovitve bolezni. V tem primeru je potrebno ponovno zdrav- ljenje. Viri 1. Grizzle WE, Srivastava S, Manne U. The biology of incipient, pre-invasive or intraepithelial neoplasia. Cancer Biomark 2011; 9: 21–39. 2. Rakar S. Surgical treatment of invasive cervical cancer. Tumori 2001; 87: S21. 3. Rakar S, Kovačič J, Čavić M, Štolfa A, Gergolet M. Cervical carcinoma in young women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994; 55: 19–20. 4. Kovačič J, Čavić M, Omahen A, Rakar S, Tomaževic T, Novak F. The treatment of invasive carcinoma of the cervix at the Department of Gynecology and Obstet- rics in Ljubljana. Eur J Gynaecol Oncol 1980; 1: 65–71. 5. Čavić M, Rakar S, Tomažević T, Omahen A, Kovačič J. Results of surgical treat- ment of cervical carcinoma. Jugosl Ginekol Opstet 1978; 18: 131–9. 6. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Takač I, Bebar S, Šubic Z, Kodrič T, Smrkolj Š. Clinical audit of patients with cervical cancer in Slovenia. Data analysis from 2003-2006. Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29: 628–32. 7. Takač I, Uršič-Vrščaj M, Repše-Fokter A, Kodrič T, Rakar S, Možina A, Smrkolj Š, Primic-Žakelj M, Stržinar V, Vakselj A, Arko D. Clinicopathological characteri- stics of cervical cancer between 2003 and 2005, after the introduction of a national cancer screening program in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 140: 82–9. 8. Smrkolj Š, Rakar S, Možina A, Eržen M. Evaluation of causes of increased inciden- ce of cervical cancer in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 117: 213–21. 9. Smrkolj Š. Citološke in biopsijske tehnike ter kolposkopija v ginekologiji. Med Razgl 2011; 50: 45–54. ___________________________ ____________________________ 79 10. Vrtačnik-Bokal E, Rakar S, Jančar N, Možina A, Poljak M. Role of human papil- lomavirus testing in reducing the number of surgical treatments for precancerous cervical lesions. Eur J Gynaecol Oncol 2005; 26: 427–30. 11. van Hamont D, Bekkers RL, Massuger LF, Melchers WJ. Detection, management, and follow-up of pre-malignant cervical lesions and the role for human papilloma- virus. Rev Med Virol 2008; 18: 117–32. 12. Rouzier R. Management of CIN1. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2008; 37 (Suppl 1): S114–20. 13. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DC. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cer- vical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008; 9: 425–34. 14. Deisinger D. Kazalci kakovosti pri zdravljenju prekanceroz materničnega vratu v Sloveniji. V: Možina A, ur. Zbornik pradavanj 2. Slovenskega kongresa o cervikalni patologiji z mednarodno udeležbo in kolposkopskim tečajem, Portorož, 7. 3. – 10. 3. 2007. Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikal- no patologijo, 2007: 150–4. 15. Primic Žakelj M, Bračko M, Hočevar M, Krajc M, Pompe-Kirn V, Strojan P, Zadnik V, Zakotnik B, Žagar T. Rak v Sloveniji 2008. Ljubljana: Onkološki inšti- tut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2011: 60–1. 16. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo. Slovensko zdravniško društvo, Ljubljana 2010. 17. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consen- sus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: 340–5. 18. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opini- on No. 463: Cervical cancer in adolescents: screening, evaluation, and manage- ment. Obstet Gynecol 2010 16 (2 Pt 1): 469–72. 19. Polterauer S, Grimm C, Natter C, Rahhal J, Hefler L, Reinthaller A, Speiser P. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. Chicago: Congress of the American Society of Clinical Oncology 2011; Abstract #5041. ___________________________ ___________________________ 80 20. Misson DR, Abdalla DR, Borges AM, Shimba DS, Adad SJ, Michelin MA, Murta EF. Cytokine serum levels in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade II-III treated with intralesional interferon- α 2b. Tumori 2011; 97: 578–84. 21. Sikorski M, Bobek M, Zrubek H, Marcinkiewicz J. Dynamics of selected MHC class I and II molecule expression in the course of HPV positive CIN treatment with the use of human recombinant IFN-gamma. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 299–307. 22. Soergel P, Makowski L, Makowski E, Schippert C, Hertel H, Hillemanns P. Trea- tment of high grade cervical intraepithelial neoplasia by photodynamic therapy using hexylaminolevulinate may be costeffective compared to conisation procedu- res due to decreased pregnancy-related morbidity. Lasers Surg Med 2011; 43: 713- 20. 23. Luciani S, Gonzales M, Munoz S, Jeronimo J, Robles S. Effectiveness of cryotherapy treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 2008; 101: 172–7. 24. Nene BM, Hiremath PS, Kane S, Fayette JM, Shastri SS, Sankaranarayanan R. Effectiveness, safety, and acceptability of cryotherapy by midwives for cervical intraepithelial neoplasia in Maharashtra, India. Int J Gynaecol Obstet 2008; 103: 232–6. 25. Zawislak A, Price JH, McClelland HR, Storey RG, Caughley L. Efficacy of cervical intrarepithelial neoplasia (CIN) treatment by cold coagulation. Ulster Med J 2003; 72: 10–5. 26. Chanen W. Electrocoagulation diathermy. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1995; 9: 157–72. 27. Kim HS, Park NH, Park IA, Park JH, Chung HH, Kim JW, Song YS, Kang SB. Risk factors for recurrence of vaginal intraepithelial neoplasia in the vaginal vault after laser vaporization. Lasers Surg Med 2009; 41: 196–202. 28. Jančar N, Rakar S, Poljak M, Fujs K, Kocjan BJ, Vrtačnik-Bokal E. Efficiency of three surgical procedures in eliminating high-risk human papillomavirus infection in women with precancerous cervical lesions. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27: 239–42. 29. Takač I, Arko D, Gorišek B, Kodrič T. Loop diathermy conization of the uterine cervix. Gynaecol Perinatol 1996; 5: 133–6. 30. Suwannarurk K, Bhamarapravati S, Thaweekul Y, Mairaing K, Poomtavorn Y, Pattaraarchachai J. The accuracy of cervical cancer and cervical intraepithelial neo- plasia diagnosis with loop electrosurgical excisional procedure under colposcopic vision. J Gynecol Oncol 2009; 20: 35–8. ___________________________ ____________________________ 81 31. Rivoire WA, Monego HI, Dos Reis R, Binda MA, Magno V, Tavares EB, Hammes LS, Capp E, Edelweiss MI. Comparison of loop electrosurgical conizati- on with one or two passes in high-grade cervical intraepithelial neoplasias. Gynecol Obstet Invest 2009; 67: 228–35. 32. Arko D, Dovnik A, Fokter N, Takač I. Prospektivna raziskava povezave med okuž- bo materničnega vratu in sekundarno krvavitvijo po eksciziji transformacijske cone z električno zanko (LLETZ). Acta Medico-biotechnica 2011; 4: 45–50. 33. Shin JW, Rho HS, Park CY. Factors influencing the choice between cold knife conization and loop electrosurgical excisional procedure for the treatment of cervi- cal intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol Res 2009; 35: 126–30. 34. Kos L, Lukanovič A. Konizacija. V: Kos L, Lukanovič A. Tehnika vaginalne kirur- gije. Ljubljana: Klinični center, Ginekološka klinika, 2000: 167–71. 35. Takač I, Gorišek B. Cold knife conization and loop excision for cervical intraepit- helial neoplasia. Tumori 1999; 85: 243–6. 36. Smrkolj Š, Košir Pogačnik R, Rakar S. Mikroinvazivni karcinom materničnega vra- tu. Zdrav Vestn 2011; 80: 483–8. 37. Konno R, Akahira J, Igarashi T, Yamakawa H, Sato S, Yajima A. Conization of the cervix using harmonic scalpel. Tohoku J Exp Med 1999; 189: 171–8. 38. Akahira J, Konno R, Moriya T, Yamakawa H, Igarashi T, Ito K, Sato S, Yajima A. Conization by harmonic scalpel for cervical intraepithelial neoplasia: a clinicopat- hological study. Gynecol Obstet Invest 2000; 50: 264–8. 39. Fambrini M, Penna C, Pieralli A, Fallani MG, Andersson KL, Lozza V, Scarselli G, Marchionni M. CO2 laser cylindrical excision or standard re-conization for persis- tent-recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia (HG-CIN) in women of fertile age. Anticancer Res 2008; 28: 3871–5. 40. González Bosquet E, Torres A, Busquets M, Esteva C, Muñoz-Almagro C, Lailla JM. Prognostic factors for the development of vaginal intraepithelial neoplasia. Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29: 43–5. 41. Phadnis SV, Atilade A, Young MP, Evans H, Walker PG. The volume perspective: a comparison of two excisional treatments for cervical intraepithelial neoplasia (laser versus LLETZ). BJOG 2010; 117: 615–9. 42. Bowring J, Tulloch I, Phadnis SV, Young MP, Evans H, Walker P. Secondary excision for cervical intraepithelial neoplasia: an evaluation of two treatment met- hods. J Obstet Gynaecol 2010; 30: 511–4. ___________________________ ___________________________ 82 43. Guzej Z, Lovšin B. Vpliv zdravljenja cervikalne intraepitelijske neoplazije na trajan- je poznejše nosečnosti in pogostost prezgodnjega poroda v SLO - rezultati raziskave za obdobje 2003–2004. Onkologija 2007; 11: 63–5. 44. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Paraskevaidis E. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284. 45. Bindas A, Novak-Antolič Ž. Porodniški izid po konzervativni terapiji intraepitelij- skih ali zgodnjih invazivnih lezij materničnega vratu: pregled podatkov za Slovenijo od leta 2002 do 2005. Zdrav Vestn 2009; 78: 241–6. 46. Jakobsson M, Gissler M, Tiitinen A, Paavonen J, Tapper AM. Treatment for cer- vical intraepithelial neoplasia and subsequent IVF deliveries. Hum Reprod 2008; 23: 2252–5. 47. Sun XG, Ma SQ, Zhang JX, Wu M. Predictors and clinical significance of the positive cone margin in cervical intraepithelial neoplasia III patients. Chin Med J (Engl) 2009; 122: 367–72. 48. Phadnis SV, Atilade A, Bowring J, Kyrgiou M, Young MP, Evans H, Paraskevaidis E, Walker P. Regeneration of cervix after excisional treatment for cervical intrae- pithelial neoplasia: a study of collagen distribution. BJOG 2011; 118: 1585–91. 49. Melnikow J, McGahan C, Sawaya GF, Ehlen T, Coldman A. Cervical intraepithe- lial neoplasia outcomes after treatment: long-term follow-up from the British Columbia Cohort Study. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 721–8. 50. Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G, Soutter WP. Incomplete excision of cervi- cal intraepithelial neoplasia and risk of treatment failure: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 985–93. 51. Kodrič T, Takač I, Arko D, Gorišek B. The role of cytology in follow-up after loop diathermy conization. Acta Cytol 1997; 41: 1210–1. 52. Zivadinovic R, Lilic G, Lilic V, Petric A, Filipovic S, Todorovska I. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasias with negative cone margins: risk factors. J BUON 2011; 16: 498–504. 53. Takač I, Arko D, Gorišek B, Kodrič T. Spremljanje bolnic po konizaciji maternič- nega vratu z diatermijsko zanko. Zdrav Vestn 1997; 66: 571–3. 54. Takač I. Human papillomavirus infection in patients with residual or recurrent cervical intraepithelial neoplasia. Tumori 2008; 94: 83–6. ___________________________ ____________________________ 83 55. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Takač I, Šubic Z , Kodrič T, Smrkolj Š. Cli- nical audit of patients with cervical cancer in Slovenia--data analysis for the year 2003. Eur J Gynaecol Oncol 2005; 26: 537–42. 56. Jakobsson M, Gissler M, Paavonen J, Tapper AM. Long-term mortality in women treated for cervical intraepithelial neoplasia. BJOG 2009; 116: 838–44. ___________________________ ___________________________ 84 Standardi in kazalci kakovosti EU, EFC, ZGO- SZD Andrej Možina, Marjetka Uršič Vrščaj, Stelio Rakar, Špela Smrkolj Uvod Zagotavljanje kakovosti in transparentnosti diagnostičnih in terapevtskih procesov v medicini postaja vse bolj pomembna sestavina. Procese spremlja- jo protokoli, standardi dobre klinične prakse in indikatorji kakovosti. Brez aktivne vloge nosilcev zdravstvene dejavnosti in predvsem strokovnih zdru- ženj pri tem procesu ni možno zagotavljati optimalne kakovosti. Standardi in kazalci kakovosti ZGO-SZD Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo Slovenskega Zdravniškega društva (ZGO-SZD) je v letih 2003/2004 pripra- vilo priporočila dobre klinične prakse. V večji meri so povzeta po izkušnjah in publikacijah kolposkopske asociacije britanskih kolposkopistov (BSCCS) in uveljavljene v NHS-cervical cancer screening programu iz leta 1996/2000. Priporočila je potrdil RSK za ginekologijo in perinatologijo v letu 2004. V šestih sklopih in 32 točkah so podana priporočila za izboljšanje kakovosti na področju kolposkopske dejavnosti. V kolikšni meri smo v Sloveniji sledili tem priporočilom je bolj ali manj prepuščeno zavesti posameznih ginekolo- gov in bolnišničnih kolposkopskih enot, saj proces v tej smeri ni sistemačno spremljan in nadzorovan. Ena od evaluacij je pokazala, da v 75% dosegamo zastavljene cilje, nekaj zelo pomembnih kazalcev kakovosti pa ne dosegamo. Po natančni analizi dokumenta/stanja/razmer in novih spoznanjih na temel- ju z dokazi podprte medicine kakor tudi priporočilih EU in EFC bodo naci- onalna strokovna združenja in ZORA pripravila posodobljen dokument. V nadaljevanju so opisana priporočila za izboljšanje kakovosti na področju kolposkopske dejavnosti v Sloveniji: ___________________________ ____________________________ 85 Natančna in pravilna informiranost žensk • Osebni ginekolog mora zagotoviti ustno in pisno informacijo o namenu in poteku pregleda v Centru za kolposkopijo in najpogos- tejših posegih • V Centru za kolposkopijo (ginekolog – kolposkopist) mora biti podana ustna in pisna informacija o načinih zdravljenja, posledicah in eventualnih komplikacijah. Pridobljena mora biti pisna privolitev v poseg • V Centru za kolposkopijo (ginekolog – kolposkopist) mora biti podana ustna in pisna informacija o izvidih opravljenih preiskav, priporočila za eventualno zdravljenje in/ali kontrolne preglede Ustrezno delovno okolje • Zagotovljena mora biti opremljenost kolposkopske ambulante, kot jih zahtevajo standardi kolposkopske dejavnosti . • Zagotovljena možnost izvajanja vsaj ene od metod konzervativnega zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu. • Zagotovljena mora biti oprema za reanimacijo, in pismena navodila za primer urgentnih stanj, ki jih osebje pozna, kar mora biti prever- jeno, in se je sposobno tudi po njih ravnati. • Zagotovljeno mora biti primerno okolje za garderobo in ustrezni toaletni prostori. Ustrezno strokovno znanje, redno izobraževanje s preverjanjem usposobljenosti in ustreznosti postopkov • V centru za kolposkopijo predrakavih sprememb MV dela gineko- log – kolposkopist s strokovno preverjenim znanjem iz kolposkopije in odobritvijo za delo v kolposkopski ambulanti. • Zagotovljena mora biti pomoč strokovno ustrezno izobražene in usposobljene medicinske sestre, polno zaposlena v času kolposkop- ske dejavnosti le v kolposkopski ambulanti (brez vzporednih obvez- nosti v drugih ambulantnih dejavnostih). • Ženska mora privoliti v prisotnost drugega medicinskega osebja. • Zagotovljeno mora biti intervalno izobraževanje celotnega tima v Centru za kolposkopijo. ___________________________ ___________________________ 86 • Omogočeno mora biti sprotno preverjanje dela tima v Centru za kolposkopijo in nadzor. • Doseženo mora biti ustrezno število opravljenih kolposkopij: število kolposkopij pri novih primerih/ leto: 60-100. Redno zbiranje, spremljanje in posredovanje podatkov • Omogočeno mora biti redno zbiranje, spremljanje in posredovanje podatkov z ustreznim informacijskim sistemom, ki zagotavlja stalno kontrolo kakovosti Centra za kolposkopijo, kar pa omogoča tudi čim bolj učinkovito delovanje celotnega državnega programa ZO- RA. • Centri za kolposkopijo morajo biti opremljeni z ustreznimi pismeni protokoli: n.pr. za kolposkopski pregled, zdravljenje in kontrolne preglede. Standardi kakovosti na področju kolposkopske diagnostike • Čakalna doba za prvi pregled v Centru za kolposkopijo za vse ženske: ≥ 90% žensk < 8 tednov. • Čakalna doba za prvi pregled v Centru za kolposkopijo za ženske s PAP III ali več: ≥ 90% žensk < 4 tedne. • Odstotek žensk, ki ne pride na prvi pregled: < 15%. • Kakovostna biopsija za patohistološko preiskavo (≥ 90%). • CIN v patohistološkem izvidu biopsije: 80-85%. • Zanesljivost kolposkopista pri napovedi visoko rizičnih displazij: ≥ 70%. • Odstotek žensk z visokorizičnim BMV, ki ne pride na prvi pregled v Center za kolposkopijo, kot ji je bilo svetovano v 6 mesecih: < 5%. • Odstotek žensk z visokorizičnim BMV (brez vnetja), ki ne pride na prvi pregled v Center za kolposkopijo, kot ji je bilo svetovano v 12 mesecih: < 5%. Standardi kakovosti na področju zdravljenja predrakavih spre- memb materničnega vratu • Odstotek žensk zdravljenih v Center za kolposkopijo ambulantno in v lokalni anesteziji: 50-80%. ___________________________ ____________________________ 87 • Odstotek žensk, pri katerih je, zaradi krvavitve potrebno namestiti hemostatske šive: ≤ 2%. • Odstotek žensk, pri katerih je, zaradi komplikacij po ambulantnem zdravljenju, potrebna hospitalizacija: < 2%. • Odstotek žensk, ki po zdravljenju ne pride na prvi pregled, kot ji je bilo svetovano: < 15%. • Odstotek žensk, pri katerih 6 mesecev po zdravljenju zaradi CIN, ugotovimo normalen citološki bris (PAP I): ≥ 90%. • Delež žensk, pri katerih v prvem letu po zdravljenju zaradi CIN z destruktivnimi metodami, ugotovimo invazivni planocelularni kar- cinom materničnega vratu: 3-5/1000. • Odstotek žensk, ki po zdravljenju ne pride na prvi pregled, kot ji je bilo svetovano: v 12 mesecih: < 5%. Evropska priporočila za zagotavljanje kakovosti pri presejanju RMV 300 strani obsežen dokument v okviru EU ( Europe Against cancer Progra- me-European Cervical Cancer Screening Network) in v sodelovanju z Inter- national Agency for Research on Cancer so pripravili najuglednejši pozna- valci tega strokovnega področja. Priporočila zelo natančno in na temelju dokazov nakazujejo najugodnejše postopke od uvajanja presejalnih metod, učinkovitega dela laboratorijev za citologijo in histopatologijo, obravnavo žensk s patološkimi brisi oz. zdravljenji. Zelo pomemben del dokumenta je tudi spremljanje učinkovitosti presejalnega programa kot celote kakor tudi posameznih segmentov. Ključni indikatorji učinkovitosti presejalnega programa so razdeljeni v tri skupine. Tako laže ugotovimo odstopanja in hitreje ukrepamo v smeri pop- ravkov: • Intenzivnost presejanja: indikatorji spremljajo učinkovitost organi- ziranega programa od pokritosti populacije z vabili na presejanje, pozitiven odziv in zavračanje, kakor tudi preglednost nad brisi izven organiziranega programa in pojav RMV pri nepresejani populaciji. • Učinkovitost presejanja: o Stopnja napotitve na ponovni odvzem brisa o Stopnja napotitve na kolposkopijo o PPV napotitve na kolposkopijo o Distribucija presejanih žensk glede na citološki izvid ___________________________ ___________________________ 88 o Specifičnost presejalnega testa po posameznih kategorijah o Stopnja detekcije CIN po posameznih kategorijah o Incidenca RMV po normalni citologiji • Diagnostika in zdravljenje: o Neudeležba pri kolposkopskem pregledu o Delež zdravljenih z diagnozo CIN 3 o Delež histerektomij z CIN po posameznih kategorijah o Delež žensk zdravljenih zaradi CIN 1 o Incidenca RMV po abnormni citologiji o Delež negativnih brisov 6 mesecev po zdravljenju CIN Našteti indikatorji omogočajo pregled nad dogajanjem v celotni sferi prese- jalnega programa. Primerljivost s sosednjimi državami EU nam je lahko le v korist pri odpravljanju domačih napak. Realizacija nadzora je odvisna od uspešne izgradnje skeleta informacijskega sistema v okviru ZORA, kjer je register citologije vzpostavljen, register patologije v razvoju, register kolpos- kopije pa nekje v fazi sramežljivega stopicanja na mestu pri uvedbi kolpos- kopskega kartona. Ob naštetih ključnih indikatorjih učinkovitosti presejalnega program so v dokumentu posebej obdelana posamezna področja kolposkopske diagnostike in zdravljenja, indikatorji kakovosti kakor tudi minimalni in optimalni stan- dardi dobre klinične prakse. Vsa priporočila zbrana v tem dokumentu bo uporabilo Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo v sodelovanju z ZORA kot podlago pri posodobljenih »Standar- dih in kazalcih kakovosti na področju obravnave žensk z abnormnimi BMV«. European federation for colposcopy Je krovna organizacija EU za področje cervikalne patologije in kolposkopije, katere član je tudi Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo Slovenije. V zadnjih desetih letih krepi svojo vlogo pri uvajanju sodobnih metod diagnostike in zdravljenja v vse države članice in še posebej pri uvajanju enotnih standardov kakovosti, izobraževanja in dobre klinične prakse. Vsa priporočila EFC so bila v zadnjih 10 letih sistematično vključena v učni program in zbornike kolposkopskih tečajev in kongresov, ki so potekali pod okriljem ZGO. Vodilni kolegi EFC so hkrati tudi nosilci poglavij Evropskih priporočil, tako da so sporočila omenjenega dokumenta kakor institucije skladna. ___________________________ ____________________________ 89 Zaključek Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo Slovenskega Zdravniškega društva (ZGO-SZD) je v letih 2003/2004 pripra- vilo priporočila dobre klinične prakse. V šestih sklopih in 32 točkah so podana priporočila za izboljšanje kakovosti na področju kolposkopske deja- vnosti. V letu 2012 bo ZGO-SZD skupaj z ZORO pripravilo posodobljene standarde in kazalce kakovosti na področju kolposkopije. Viri ACOG Committee Opinion.Colposcopy training and practice.1994;No 133 Stafl A, MattinglyFR. Colposcopic diagnosis of cervical neoplasia. Obstet Gynecol1973 Townsend DE, Richart RM. Diagnostic errors in colposcoppy. Gynec Oncol Gordon DD, Advanced colposcopy ; Complete lower genital tract. 2003 Tate DR, Anderson RJ. Recurrence of cervical dysplasia. Obstet Gynecol Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twigs LB, Wilkinson EJ.2001 Consensus Guidelines for management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002 Apr24; Možina A. Zgodnja detekcija raka materničnega vratu, kolposkopski tečaj. Zbornik preda- vanj, Ljubljana 2003 Martin-Hirsh PL, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. The Cochrane Library, 2002, Oxford Wright VC. Basic and advanced colposcopy. Biomedical Communications, Incorporated, 1995 United States Department of Health and Human Services. Improving the quality of clinician Pap smear technique and management. Client Pap Smear Education, and Evaluation of Pap Smear Laboratory Testing: A Resource Guide for Title X Family Planning Projects. Washington, DC: USDHHS, 1998 Franceschi S, Herrero R, La Vecchia C. Cervical cancer screening in Europe: what next? Eur J Cancer 2000, 36, 2272 - 2275 NHS Cervical Cancer Sreening Publications. Standards and quality in colposcopy, 1996. NHS Cervical Cancer Sreening Publications. Guidance notes on the safe use of diathermy loop exscision for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia, 1997. ___________________________ ___________________________ 90 Kitchener H. Quality Standards in Colposcopy and Cervical Pathology. Training in Colposcopy. Management of Abnormal Smears. State of the Art. 4th International Multidisciplinary Congress, Pariz, 2000. Walker P. Counseling of patients reffered for colposcopy. Management of Abnormal Smears. State of the Art. 4th International Multidisciplinary Congress, Pariz, 2000. NHS Cervical Cancer Sreening Publications. The role of genito urinary medicine cytology and colposcopy in cervical screening, 1994. NHS Cervical Cancer Sreening Publications. NCN workshop on information and colposcopy, 1996. ___________________________ ____________________________ 91 Pojasnilna dolžnost v ginekološkem dispanzerju in kolposkopski ambulanti Dušan Deisinger Uvod Pojasnilna dolžnost ginekologa oziroma ginekologinje je, da ženski pravilno in celovito pojasni izvide, predvidene diagnostične postopke, morebitno zdravljenje in zaplete ter pridobi njeno zaupanje in soglasje. K pojasnilni dolžnosti so zavezani vsi zdravstveni delavci, ki v procesu zdravljenja sodelu- jejo, seveda v okviru svojih pristojnosti. Že leta 2003 smo v predlogih za standarde in kazalce kakovosti pri kolpos- kopiji in nadzoru bolnic s predrakavami spremembami materničnega vratu na prvo mesto postavili: „Natančno in pravilno informiranost žensk“. Če želimo še zmanjšati pojavnost raka materničnega vratu, moramo privabiti na preventivni ginekološki pregled čim več žena. Naša pojasnilna dolžnost se torej prične že pred ginekološkim pregledom. Z raznimi akcijami in nastopi strokovnjakov v medijih, objavami v tisku in spletu, moramo pojasniti pomen preventivnih ginekoloških pregledov. V primeru patologije materni- čnega vratu imamo namreč enkratno priložnost, da z dostopnim enostavnim in cenenim strokovnim ukrepom (ginekološki pregled, bris PAP, odvzem HPV), pridemo do želenega rezultata -to pa je pravočasno odkritje patološ- kih sprememb materničnega vratu, za kar imamo na razpolago: zadostno število ginekoloških timov, enostaven dostop do subjekta preiskave (mater- nični vrat – pregled v spekulih), neinvazivne, enostavne in neboleče metode preiskave (bris PAP, odvzem kužnine za določitev HPV, kolposkopijo) ter cenovno sprejemljivo metodo. In kar je najbolj pomembno, na razpolago imamo dovolj časa za pravočasno ukrepanje. Ker se rak materničnega vratu razvija dolga leta, je mogoče odkri- ti in zdraviti že njegove predstopnje. ___________________________ ___________________________ 92 Zakonodaja 20. člen Zakona o pacientovih pravicah govori o obveščenosti pacienta in pojasnilni dolžnosti. V štirih točkah so navedene pravice pacientov do samo- stojnega odločanja o zdravljenju in sodelovanja v procesu zdravljenja in na kakšen način mora zdravnik, odgovoren za zdravljenje, pojasniti pacientom njegovo zdravstveno stanje in ukrepe, ki jih namerava opraviti. Že leta 2005 smo v analizi kazalcev kakovosti zapisali, da v vseh pogledih dosegamo najmanj 75 - odstotno ali več odstotno uspešnost, le v postavki natančne informiranosti žena ter zbiranju in spremljanju podatkov smo le polovično uspešni. Od takrat je minilo že nekaj let. V tem času je popolno- ma zaživel program ZORA. Izdane so bile številne brošure, ki ozaveščajo naše ženske in dekleta, da se odzovejo na preventivne preglede. Izboljšala se je kakovost citoloških laboratorijev, uvedeno je triažno testiranje na HPV. Izdelane in prenovljene so smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavami spremembami materničnega vratu. Vpeljan je Register cervi- kalne patologije, s katerim preverjamo in primerjamo naše delo. V Sloveniji smo z opravljenimi raziskavami potrdili, da naša patologija materničnega vratu ne odstopa od evropskega in svetovnega povprečja. Pričeli smo s cep- ljenem proti visoko rizičnim humanim papiloma virusom. Vse to je pripo- moglo, da je ozaveščenost naših žena sedaj bistveno večja, kot pred leti, kar se kaže v padcu pojavnosti raka materničnega vratu v R Sloveniji. Kolposkopija Je osnovna diagnostična metoda za odkrivanje prisotnih patoloških spre- memb materničnega vratu, ki nam hkrati omogoča določene terapevtske posege. Naša dolžnost je pojasniti kaj pridobimo, ko odvzamemo bris materničnega vratu, kaj pridobimo z odvzemom kužnine na humani papil- loma virus in kaj z biopsijo. V primeru, da moramo opraviti biopsijo ali konizacijo, smo dolžni pacientkam pojasniti na kakšen način bomo to storili, kaj bomo s tem pridobili, kakšni so možni zapleti, ali bo potrebna hospitali- zacija, kaj poseg pomeni za žensko v reproduktivnem obdobju in ali ima lahko posledice za naslednje nosečnosti. V kolposkopski ambulanti je potrebno pojasniti postopke, ki jih bomo nare- dili pri kolposkopiji. Za morebitne posege (biopsija, destrukcija tkiva,...) moramo pridobiti ustno in pisno soglasje pacientke. Podana mora biti informacija o načinih zdravljenja, njenih posledicah in možnih zapletih. Po ___________________________ ____________________________ 93 dobljenih izvidih moramo podati celovito informacijo. Takrat moramo podati tudi priporočila za nadaljnje zdravljenje ali kontrolne preglede. Vsa naša opažanja, preglede, izvide vestno beležimo v kolposkopski karton. Ne le strokovna usposobljenost, tudi prijaznost je še kako pomembna pri prvem kontaktu zdravnika s pacientko. Takrat je potrebno pojasniti tako namen ginekološkega pregleda, kot postopkov, ki jih pri pregledu opravimo. Humani papiloma virusi Številne epidemiološke raziskave so potrdile, da je okužba s humanim papi- loma virusom ključni dejavnik tveganja pri nastanku pred-rakavih spre- memb materničnega vratu in invazivnega raka materničnega vratu. Test PAP je še vedno osnovna presejalna metoda pri odkrivanju raka mater- ničnega vratu. Pravilna in predvsem na primeren način mora biti podana informacija o pomenu okužbe s humanim papiloma virusom. Ker okužba sodi med spolno prenosljive bolezni, je zelo pomembno, da ženske ne prestrašimo, je ne oži- gosamo ter s tem morda zaradi sramu, ne odvrnemo od nadaljnjih preiskav. Potrebno je poudariti, da je prekuženost s HPV v spolno aktivni populaciji zelo visoka (skoraj 80%!). Okužba je najpogostejša pri 20-ih letih. Povečano tveganje za okužbo s HPV predstavljajo : zgodnji spolni odnosi pred 15. letom starosti, večje število spolnih partnerjev, kajenje, druge bole- zni, ki zmanjšujejo odpornost organizma (klamidija, HIV, …). Pojasniti moramo tudi, kakšne so poti prenosa okužbe, zakaj so mlade osebe bolj ran- ljiva populacija, da okužba ne povzroča simptomov in da se kljub okužbi pri večini bolezen ne bo nikoli razvila. Do 90% okužba s HPV izzveni v 12 do 24. mesecih. Le v 5 do 10% okužba ostane trajna in le takrat obstaja nevar- nost za nastanek pred-rakavih sprememb v naslednjih 10 do 15-ih letih. Kjer bi se bolezen lahko razvila, imamo ob rednih pregledih vse možnosti, da bolezen pravočasno odkrijemo in nato tudi uspešno zdravimo. Zaključek Novo izdelane smernice predstavljajo ginekologom pomoč pri odločitvah o nadaljnjih postopkih, končna odločitev pa je v rokah specialista v soglasju s pacientko in njenim privoljenjem o nadaljnjem ukrepanju diagnostiki in zdravljenju. ___________________________ ___________________________ 94 Natančna, predvsem pa razumljiva informacija o normalnem oz. patološkem brisu materničnega vratu, o CIN, o HPV itd., je pogoj za uspešno ozavešče- nost žensk o koristnosti rednih ginekoloških pregledov in le tako jih je mogoče pridobiti za sodelovanje, s tem pa povečati možnosti za uspešno pre- ventivo in zdravljenje. Viri 1 . Uršič Vrščaj M,Možina A,Rakar S. Predlogi za standarde in kazalce kakovosti pri kolpo- kopiji. Zbornik maj 2003. 2. Zakon o pacientovih pravicah. Uradni list republike Slovenije. ISSN 1318-0576/2008. 3. Smernice za celostno obravnavo žensk spredrakavimi spremembami materničnega vratu. Prenovljena izdaja 2011. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred cepljenjem s cepivom Silgard, prosimo preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih! Ime zdravila: Silgard suspenzija za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi adsorbirano rekombinantno cepivo proti humanim papilomavirusom [tipom 6, 11, 16 in 18] Sestava: 1 odmerek (0,5 ml) vsebuje približno 20/40/40/20 μg L1 proteina humanega papilomavi- rusa tipa 6/ 11/ 16/ 18. L1 protein je v obliki virusu podobnih delcev, pridobljen s tehnologijo rekom- binantne DNA na celični kulturi kvasovk, adsorbiran na amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat kot adjuvans (225 mikrogramov Al). Terapevtske indikacije: Silgard je cepivo za uporabo od 9. leta starosti dalje za preprečevanje predrakavih genitalnih lezij (cervikalnih, vulvarnih in vaginalnih) in raka materničnega vratu, ki so vzročno povezani z določenimi onkogenimi tipi humanih papilomavirusov (HPV), in bradavic na spolovilih (koničasti kondilomi), ki so vzročno povezane s specifičnimi tipi HPV. Cepivo Silgard je treba uporabljati v skladu z uradnimi priporočili. Odmerjanje in način uporabe: Osnovno cepljenje je treba opraviti s tremi posameznimi 0,5 ml odmerki cepiva, ki se jih aplicira po shemi 0., 2., 6. mesec. Če je potrebna alternativna shema cepljenja, mora oseba drugi odmerek cepiva prejeti vsaj 1 mesec po prejemu prvega odmerka, tretji odmerek cepiva pa vsaj 3 mesece po prejemu drugega odmerka. Oseba mora vse tri odmerke cepiva prejeti v obdobju 1 leta. Potreba po obnovitvenem odmerku ni bila dokazana. Pri osebah, ki so že prejele prvi odmerek odmerek cepiva Silgard, je priporočljivo, da se cepljenje dokonča s cepivom Silgard in osebe tako prejmejo vse 3 odmerke istega cepiva. Varnost in učinkovitost cepiva Silgard pri otrocih, mlajših od 9 let, nista bili ugotovljeni. Cepivo je treba aplicirati intramuskularno. Najbolje je, da se ga aplicira v deltoidni predel nadlakti ali v zgornji anterolateralni predel stegna. Cepiva Silgard se ne sme vbrizgati intravaskularno. Subkutano in intradermalno dajanje cepiva ni bilo proučeno, zato takšnega dajanja ne priporočamo. Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilne učinkovine ali katerokoli pomožno snov. Cepljenje s cepivom Silgard je treba odložiti pri osebah, ki imajo hujšo akutno bolezen z zvišano telesno temperaturo. Vendar pa blažja okužba, kot sta blaga okužba zgornjih dihal ali rahlo zvišana telesna temperatura, ni kontraindikacija za cepljenje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pri odločitvi za cepljenje posamezne ženske je treba upoštevati njeno tveganje za predhodno izpostavitev HPV in potencialno korist cepljenja.Tako kot pri vseh cepivih, ki se jih injicira, je treba vedno zagotoviti ustrezno obliko zdravljenja, ki bo v redkih primerih anafilaktične reakcije po cepljenju nemudoma na voljo. Ker se po cepljenju lahko pojavi sinkopa, je treba cepljene osebe skrbno opazovati približno 15 minut. Tako kot druga cepiva tudi cepivo Silgard morda ne bo popolnoma zaščitilo vseh cepljenih oseb. Cepivo Silgard ščiti le pred boleznimi, ki jih povzročajo tipi 6, 11, 16 in 18 HPV, ter v določeni meri pred boleznimi, ki jih povzročajo določeni sorodni tipi HPV. Zato je treba previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa spolno prenosljivih bolezni izvajati še naprej. Cepivo Silgard je samo za profilaktično uporabo in nima učinka na aktivne okužbe s HPV ali na dokazano klinično bolezen. Pri ženskah, ki so v času cepljenja že okužene z določenim tipom HPV, ki ga vsebuje cepivo, cepivo Silgard ne prepreči sprememb, ki nastanejo zaradi tega tipa HPV. Cepljenje ni zamenjava za presejalne teste raka materničnega vratu. Ker učinkovitost nobenega cepiva ni 100-odstotna in ker cepivo Silgard ne ščiti pred vsemi tipi HPV, oziroma pred že obstoječimi okužbami, rutinska presejanja raka materničnega vratu ostajajo kritičnega pomena in jih je treba izvajati v skladu z lokalnimi priporočili. Podatki o varnosti, imunog- enosti ali učinkovitosti, ki bi podpirali zamenljivost cepiva Silgard z drugimi cepivi proti HPV, niso na voljo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Uporaba z drugimi cepivi: Dajanje cepiva Silgard sočasno (vendar na različna mesta, če gre za cepiva, ki se injicirajo) in rekombinant- nega cepiva proti hepatitisu B ni vplivalo na imunski odziv na tipe HPV. S cepivom Silgard se lahko cepi sočasno s kombiniranim obnovitvenim cepivom proti davici (d) in tetanusu (T) ter oslovskemu kašlju [acelularno, komponentno cepivo] (ap) in/ali otroški ohromelosti [inaktivirano cepivo] (IPV) (cepiva dTap, dT-IPV, dTap-IPV). Sočasnega cepljenja s cepivom Silgard in z drugimi cepivi (razen z zgoraj naštetimi) niso raziskali. Uporaba s hormonskimi kontraceptivi: Kaže, da uporaba hormonskih kontraceptivov ni vplivala na imunski odziv na cepivo Silgard. Neželeni učinki: Najpogosteje opaženi neželeni učinki so bili neželeni učinki na mestu injiciranja in glavobol. Ostali pogosti neželeni učinki so: navzea, bolečine v okončini, pireksija ter hematom in srbenje na mestu injiciranja. Način in režim izdaje zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept s posebnim režimom (ZZ). Imetnik dovoljenja za promet: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velika Britanija. Datum zadnje revizije besedila: December 2011 - Samo za strokovno javnost Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, Slovenija Tel: 01 5204 201, faks: 01 5204 349, 5204 350 Tiskano v Sloveniji, marec 2012 03-12-GRD-11-SLO-091-J Štirivalentno cepivo proti raku materničnega vratu, predrakavim spremembam zunanjega spolovila in nožnice ter genitalnim bradavicam ZA DEKLETA IN ŽENSKE OD 9 DO 45 LET Kaj naj storim, da dekle ali žensko dodatno zaščitim pred rakom materničnega vratu? Dr. Paul Janssen Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska 53, 1000 Ljubljana, tel: 01 401 18 00 Ponosni smo na preteklost. Ustvarjamo boljšo prihodnost. JAC-SLO-A-043-090212 Nadaljujemo z znanstvenim delom dr. Paul Janssen-a, ustanovitelja farmacevtskega podjetja Janssen in enega najbolj inovativnih znanstvenikov na področju farmacije.