1 2 Strokovni in organizacijski odbor: prof. dr. Tanja Čufer, dr.med. doc. dr. Barbara Jezeršek-Novakovič. dr.med. prof.dr. Branko Zakotnik, dr.med. doc. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Simona Borštnar, dr.med. mag. Erika Matos, dr.med. Urednika zbornika: mag. Erika Matos, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Sektor za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Ljubljana, 2012 3 4 PROGRAM SREČANJA: ...................................................................................................................................................................... PETEK, 16.11.2012 ...................................................................................................................................................................... Moderator: B. Šeruga 12.00-13.00: E. Efstathiou: New opportunities in the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer A. Žist, B. Šeruga: Naše izkušnje z abirateronacetatom v programu sočutne oporabe ...................................................................................................................................................................... 13.00-14.00: Prijave ...................................................................................................................................................................... Moderator: B. Zakotnik 14.00-14.45: M. Primic Žakelj: Rak pri starostniku-pogled epidemiologa 14.45-15.30: H. Wildiers: Geriatric assessement: why and how Breast cancer in elderly ...................................................................................................................................................................... 15.30-16.00: Odmor ...................................................................................................................................................................... Moderator: B. Jezeršek Novaković 16.00-16.45: G. Veninšek: Ocena krhkosti starostnika 16.45-17.30: J. Trontelj: Medsebojno delovanje zdravil pri starejših onkoloških bolnikih A. Eberl, M. Sonc: Nevarnost polifarmacije pri starostniku ...................................................................................................................................................................... SOBOTA, 17.11.2012 ...................................................................................................................................................................... Moderator: S. Borštnar 09.00-10.00: A. Žist, R. Devjak, M. Horvat, M. Zabukovec, D. Mangaroski, U. Bokal, B. Gregorič, D. Ribnikar, T. Ovčariček, B. Zakotnik, S. Borštnar, E. Matos Zdravljenje starostnic z rakom dojke Zdravljenje starostnic z rakom dojke-naše izkušnje Starostnica z rakom dojke-klinični primeri ..................................................................................................................................................................... Moderator: M. Rebrešek 10.00-11.00: M. Ignjatović, M. Ebert Moltara, M. Boc, J. Červek, M. Reberšek, J. Ocvirk Obravnava starostnikov s karcimom danke in kolona Starostnik s metastatskim karcinomom danke in kolona-klinični primer Vpliv geriatričnih sindromov na obravnavo raka pri starostnikih-klinični primer ..................................................................................................................................................................... 11.00-11.30: Odmor ..................................................................................................................................................................... Moderator: T. Čufer 11.30-12.30: T. Ovčariček, N. Turnšek Hitij, M. Unk, U. Janžič, A. Sadikov, T. Čufer Drobnocelični rak pljuč pri starostnikih-izkušnje klinike Golnik Ne-drobnocelični rak pljuč pri starostnikih-izkušnje klinike Golnik ...................................................................................................................................................................... 12.30-12.40: Zaključek srečanja 5 6 VSEBINA: A. Žist, B. Šeruga: Naše izkušnje z abirateronacetatom v programu sočutne uporabe........................................................ 9 M. Primic Žakelj: Rak pri starostniku - pogled epidemiologa.......................................................................................... 14 H. Wildiers: Geriatric assessment: why and how..................................................................................................... 26 H. Wildiers: Breast cancer in elderly........................................................................................................................ 34 G. Veninšek: Ocena krhkosti starostnika................................................................................................................... 41 J. Trontelj: Medsebojno delovanje zdravil pri starejših onkoloških bolnikih........................................................ 54 A. Eberl, M. Sonc: Nevarnost polifarmacije pri starostniku............................................................................................... 66 U. Bokal, D. Ribnikar, B. Zakotnik, S. Borštnar, E. Matos: Zdravljenje starostnic z rakom dojke................................................................................................... 73 A. Žist, R. Devjak, M. Horvat, M. Zabukovec, D. Mangaroski, U. Bokal, B. Gregorič, D. Ribnikar, T. Ovčariček, B. Zakotnik, S. Borštnar, E. Matos: Zdravljenje starostnic z rakom dojke-naše izkušnje............................................................................ 77 B. Gregorič, J. Pahole Goličnik, D. Mangarosk , B. Zakotnik, S. Borštnar, E. Matos: Starostnica z rakom dojke-klinični primer........................................................................................... 84 M. Horvat, M. Zabukovec, B. Zakotnik, S. Borštnar, E. Matos: Starostnica z rakom dojke-klinični primer........................................................................................... 87 J. Ocvirk, M. Reberšek: Obravnava starostnikov s karcinomom danke in kolona..................................................................... 92 M. Ignjatovič, M. Ebert Moltara, M. Boc: Starostnik s metastatskim karcinomom danke in kolona-klinični primer............................................ 98 J. Červek, M. Mršnik, B. Zavratnik: Vpliv geriatričnih sindromov na obravnavo raka pri starostnikih-klinični primer............................ 104 M. Unk, T. Ovčariček, A. Sadikov, T. Čufer: Drobnocelični rak pljuč pri starostnikih-izkušnje klinike Golnik...................................................... 113 7 8 Our experience with abiraterone acetate (Zytiga®) in the named patient program A. Žist, B. Šeruga Ljubljana, 16. nov. 2012 Outline • Introduction • Patients‘ demographic characteristics • Efficacy analysis • Safety analysis • Comparison with published data • Conclusions Introduction • Pivotal trial by de Bono and colleagues published on 26/5/2011 • Our first patient enrolled into the named patient program on 10/6/2011 • 41 patients treated with abiraterone acetate so far 9 Patients` characteristics (1) No. Patients 41 Age Median (range) 71 years (46-84) ≥ 75 years 12/41 (29,3%) Localisation Bone 39/41 (95,2%) Node 17/41 (41,5%) Visceral 4/41 (9,8%) No. of previous cytotoxic chemotherapy regimens 1 regimen 35/41 (85,36%) 2 regimen 6/41 (14,63%) Patients` characteristics (2) Laboratory results iPSA - median 235 ng/ml (9,1 - >5000) Hb - median 124,0 g/L (92 - 161) AF - median 2,4 U/L (0,9 - 27,5) Analgesic therapy Without/NSAIDs 28/41 (68,3%) Weak opioids 6/41 (14,6%) Strong opioids 7/41 (17,1%) Efficacy analysis (1) • Time to PSA progression (median): 6,4 months • PSA response: 9/41 (21,9%) 10 Efficacy analysis (2) • Follow-up (median): 4,9 months • Overall survival (median): 11,2 months Safety analysis (1) Adverse event All grade Grade3 Grade 4 Hypertension 11( 26,8%) 1 (2,4%) 0 Edema 4 (9,8%) 0 0 Hypokalemia 7 (17,1%) 0 0 Congestive Hearth Failure 0 0 0 Liver-function test abnormalities 5 (12,2%) 0 0 Infections 8 (19,5%) 0 0 Urinary 2 (4,8%) 1 (2,4%) 0 Other 6 (14,6) 1 (2,4%) 1 (2,4%) Misc. 4 (9,7%) 0 0 Safety analysis (2) • 1 account of treatment discontinuation – Patient M.B. (84y) • Abiraterone acetate as 2. line treatment • Comorbidities: CHF , AH • Infection Grade 4 (varicella meningoencefalitis) 11 Safety analysis (3) • 2 accounts of death on therapy – Patient R.J (58y) • Abiraterone acetate as 3. line treatment • Therapy initiated 5 week prior to death • „Desperate attempt“ – Patient T.M. (71y) • Abiraterone acetate as 2. line treatment • Comorbidities: stage 4. COPD • After 7 weeks of therapy AE-COPD which lead to death Comparison with published data - demographics - De Bono et al., NEJM, 2011 1 OI, 2012 No. Patients 797 41 Age Median (years) 69 71 ≥ 75 years 28% 29% Localisation Bone 89% 95% Node 45% 41% Visceral 11%* 10% Previous chemotherapy 1 regimens 70% 85% 2 regimens 30% 14% iPSA (ng/ml) 128.8 235.0 1 De Bono et al.; NEJM 2011;364;1995-2005 Comparison with published data - efficacy - De Bono et al., NEJM, 2011 1 OI, 2012 Follow-up (months) 12.8 4.9 OS (months) 14.8 11.2 Time to PSA progression (months) 10.2 6.4 PSA response (%) 29.1 21.9 1 De Bono et al.; NEJM 2011;364;1995-2005 12 Comparison with published data - safety - De Bono et al., NEJM, 2011 1 OI, 2012 Adverse event All grades Grade 3 Grade 4 All grades Grade 3 Grade 4 Hypertension 77 (10%) 10 (1%) 0 11( 27%) 1 (2%) 0 Edema 241 (31%) 16 (2%) 2 (<1%) 4 (10%) 0 0 Hypokaliemia 135 (17%) 27 (3%) 3 (<1%) 7 (17%) 0 0 Liver-function test abnormalities 82 (10%) 25 (3%) 2 (<1%) 5 (12%) 0 0 Infections 91 (12%)* 17 (2%) 0 8 (19%) 2 (5%) 1(2%) Death within 30-days after last therapy 11% 5% 1 De Bono et al.; NEJM 2011;364;1995-2005 Conclusions • Use of abiraterone acetate in every day clinical practice shows efficacy and acceptable tolerability. • Direct comparison with published data unreliable due to retrospective analysis and short follow-up. • Longer follow-up and a larger population of patients needed to assess full potential of abiraterone acetate in every day clinical use with our patients Literature (1) De Bono et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364: 1995-2005 (2) Fizazi et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration- resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA- 301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92 (3) Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. www.slora.si (10.11.2012). 13 Rak pri starejših Maja Primic Žakelj Vesna Zadnik Vsebina  opredelitev pojma “starejše prebivalstvo”  demografski trendi in breme raka  epidemiologija raka pri starejšeh  posebnosti starejših bolnikov z rakom  preventiva raka pri starejših  Meja med srednjimi leti in obdobjem starosti ne more biti natančno opredeljena, saj v vseh družbah nima enakega pomena.  Ljudi lahko začnemo uvrščati med starejše oz. stare, ko se v njihovi dejavnosti zgodijo nekatere spremembe oz. se spremeni njihova družbena vloga (npr. ko postanejo stari starši ali ko se upokojijo), lahko pa takrat, ko izpolnijo določeno število let oz. ko prestopijo določeno starostno mejo.  Definicija starejših v SSKJ: “ki ima razmeroma veliko let” Opredelitev pojma “starejše prebivalstvo” 14  O tem, kdo so starejši oz. stari, ni popolnega soglasja (niti v posamezni državi, kaj šele v Evropi oz. svetu), zato se za različne potrebe uporabljajo različne starostne meje.  V Sloveniji običajno uporabimo za razvrščanje prebivalstva v velike starostne skupine naslednjo delitev: - mladi: 0-14 let - delovno sposobni: 15-64 let - stari: 65 in več  Lahko pa se uporablja tudi naslednja razdelitev: - mladi: 0-19 let, - odrasli: 20-59 let, - starejši odrasli: 60 let in več. Opredelitev pojma “starejše prebivalstvo”  V klinični medicini se večkrat za opredelitev starih uporablja razširjena geriatrična ocena, ki glede na različno pričakovano trajanje življenja in tveganje zapletov ob predvidenem zdravljenju deli stare 65 let in več na:  mladi starejši: 65-74 let  stari starejši: 75-84 let  zelo stari: 85 let in več Opredelitev pojma “starejše prebivalstvo” Odstotni delež vseh rakov po starosti v Sloveniji 2008 65+ : 60 % 65+ : 57 % Moški: 6.541 65+: 3.928 Ženske: 5.744 65+: 3.283 Pomen raka pri starejših rak je pretežno bolezen starejših 15 Prebivalstvo v svetu in v Evropi je vse starejše zaradi staranja prebivalstva bo breme raka vse večje Prebivalstvo po velikih starostnih skupinah, Evropa  Staranje prebivalstva je tudi v Sloveniji proces, ki se mu ne bo mogoče izogniti. Z manjšanjem oz. s preskromnim številom rojstev, z daljšanjem življenjske dobe in z manjšanjem umrljivosti se spreminja starostna sestava prebivalstva: zmanjšuje se delež otrok (0–14 let), povečujeta pa se delež delovno sposobnega prebivalstva (15–64 let) in delež oseb, starih 65 let in več.  delež otrok se je od leta 1981 do leta 2004 zmanjšal s 23 % na 14 %;  delež delovno sposobnega prebivalstva (15–64 let) se je v istem obdobju povečal s 66 % na 69,5 %.  delež starejših (65 let in več), ki je bil v začetku osemdesetih let 20. stoletja na ravni 10 % se od leta 1987 stalno veča in je leta 2004 že presegel 15 %. Staranje prebivalstva v Sloveniji: demografske spremembe, ki bodo vplivale tudi na breme raka pri nas Staranje prebivalstva v Sloveniji: projekcija prebivalstva do leta 2060  Po srednji varianti projekcije prebivalstva EUROPOP2008 naj bi se v Sloveniji delež najmanj 65 let starih ljudi (65+) med skupnim prebivalstvom do leta 2060 povečal za več kot 16 % (na 33,4 %) oziroma naj bi se število toliko starih prebivalcev predvidoma povečalo od leta 2008 do leta 2060 s 325.300 na 589.900.  Delež najmanj 80 let starih ljudi (80+) med skupnim prebivalstvom pa naj bi se do leta 2060 povečal s 3,5 % na 14,1 % oziroma z 71.200 na 249.500 prebivalcev. 16 Prebivalci po velikih starostnih skupinah v Sloveniji Velike starostne skupine prebivalstva in indeks staranja v Sloveniji Hitrost staranja prebivalstva po svatu: čas, ki je potreben, da se delež starih 65 in več poveča s 7 % na 14 % Slovenija 17 Groba in starostno standardizirana (SSS) letna incidenčna in umrljivostna stopnja ter povprečna letna sprememba 1985-2008 staranje dejavniki tveganja Groba in starostno standardizirana (SSS) letna incidenčna in umrljivostna stopnja ter povprečna letna sprememba 1985-2008 Breme raka v Sloveniji Verjetnost, da bo Slovenec/Slovenka zbolel za rakom: do 65. leta: M: 15 % Ž: 15 % do 75. leta: M: 35 % Ž: 25 % kadarkoli: M: 53 % Ž: 38 % MOŠKI ŽENSKE 18 Najpogostejša mesta raka v Sloveniji 2008 58 % Najpogostejša mesta raka po spolu v Sloveniji 2008 MOŠKI 19 ŽENSKE Populacijsko preživetje kot ga prikazujejo registri raka, je sestavljen kazalec, v katerem se zrcalijo:  značilnosti bolnikov (starost, spol, stadij bolezni ob diagnozi);  organizacija, dostopnost, kakovost in učinkovitost sistema zdravstvenega varstva. Stadij ob diagnozi: čas od prvih simptomov do diagnoze (ali znakov, ki jih najde samo presejalni test):  zdravstvena ozaveščenost prebivalstva;  razpoložljivost presejalnih programov;  usposobljenost zdravnika prvega stika;  dostopnost diagnostičnih preiskav;  dolžina čakalne vrste. Uspeh zdravljenja:  vrsta rakave bolezni;  značilnosti bolnika: starost, spremljajoče bolezni, splošna zmogljivost;  usposobljenost zdravstvenega tima, ki sodeluje v multidisciplinarni obravnavi in ustrezna oprema. 20 Starostno specifična incidenčna stopnja raka DČD 2005-2008 po spolu Debelo črevo Danka Petletno relativno preživetje bolnikov z rakom DČD po starosti in obdobju diagnoze v Sloveniji Debelo črevo Danka Starostno specifična incidenčna stopnja pljučnega raka po spolu v Sloveniji 1985-2004 Register raka RS 21 5-letno relativno preživetje slovenskih bolnikov s pljučnim rakom po starosti in obdobju diagnoze Register raka RS Starostno specifična incidenčna stopnja raka prostate 2005-2008 po spolu 5-letno relativno preživetje slovenskih bolnikov z rakom prostate po starosti in obdobju diagnoze Register raka RS 22 Starostno specifična incidenčna stopnja raka dojk 2005-2008 pri ženskah Incidenčna in umrljivostna stopnja RD po starosti Incidenčna st. Umrljivostna st. Pet-letno relativno preživetje bolnic z RD po starosti ob diagnozi 23 Posebnosti starejših bolnikov z rakom Spremenjena karcinogeneza RAK DOJKE: bolj indolenten RAK JAJČNIKA: boj agresiven Drugačna mesta in histološke vrste RAK POŽIRALNIKA: več adenoca 3/3 ŽELODČNI RAK: več dobro diferenciranih ca. DEBELO ČREVO: več ca. desne strani črevesa Pridružene bolezni (komorbidnost) srčno-žilne, sladkorna, prejšnji rak med 65 in 74 let: povprečno 3,6 bolezni Psihosocilano dojemanje raka bolj pomembna kakovost življenja težje prinašajo neprijetnosti povezane z zdravljenjem Posebnosti starejših bolnikov z rakom POSEBNOSTI PRI ZDRAVLJENJU:  Pri starejših je treba uporabiti standardne načine zdravljenja glede na funkcionalno sposobnost vsakega posameznika. Starejši od 75 let, pogosto samo zaradi kronološke starosti niso deležni multidisciplinarnega pristopa tako v diagnostiki kot pri zdravljenju raka! VKLJUČENOST V KLINIČNE RAZISKAVE:  mlajši od 65 let: 68 % bolnikov  med 65 in 74 let: 24 % bolnikov  starejši od 75 let: 8 % bolnikov Preventiva raka pri starejših Starost sama po sebi ni pomemben dejavnik tveganja raka! PROMOCIJA ZDRAVJA V STAROSTI Vsi ukrepi, ki varujejo pred ostalimi kroničnimi boleznimi veljajo tudi pri varovanju pred rakom 24 Preventiva raka pri starejših PRESEJALNI PROGRAMI V STAROSTI Uvedba organiziranih presejalnih programov v populacijo starejših ostaja vprašljiva. Presejanje za raka materničnega vratu Program ZORA bris materničnega vratu na 3 leta med 20. in 64. letom Presejanje za raka dojk Program DORA mamografija na 2 leti med 50. in 69. letom Presejanje za rake debelega črevesa in danke Program SVIT test na prikrito krvavitev na 2 leti med 50. in 69. letom Namesto zaključka Odnos družbe do drugačnih je kazalnik njenih vrednot. Starostniki so v zdravju in bolezni drugačna skupina prebivalstva, ki potrebuje posebno skrb. Marsikdo od nas se bo verjetno še prekmalu znašel v tej skupini – ali smo naredili dovolj, da bi mlajšim generacijam posredovali osnovne življenjske vrednote in z njimi spoštovanje do te posebne skupine? 25 Geriatric oncology: Why and how? H. Wildiers University Hospitals Leuven Belgium Basic concepts 1. Cancer is a disease of aging Older patients represent the majority not the minority 2. Age-related differences in treatment patterns Older adults are more likely to get “less treatment” 3. There is a benefit to (adjuvant) treatment in older adults The risks are also increased 4. Older adults have been under-represented on clinical trials Few ‘elderly’, and only fit ones Variability in health status: impact on life expectancy Walter LC et al. JAMA 2001, 285, 2750-2756 26 1. Has prognostic information (OS; life expectancy) 2. Has predictive value for morbidity / QoL ↓ 3. Detection of multiple problems that can influence treatment choice 4. Possibility to have directed interventions that can lead to better QoL and OS Why geriatric assessment in oncology? Wildiers and Kenis, J Geriatr Oncol, 2012 Influence of functionality / cognition Rockwood K et al. Lancet 1999, 353, 205-206 Time to death (months) Independent Incontinence only 1 ADL or mild cognitive impairment ≥ 2 ADL or dementia Independent ≥ 2 ADL 1 ADL *Vulnerable: need for assistance in ≥ 1 (or ≥ 2 if incontinence) activities of mobility or daily living or cognitive impairment without dementia or bowel + urinary incontinence **Frail: need for assistance in ≥ 2 (or ≥ 3 if incontinence) activities of mobility or daily living or dementia or bowel + urinary incontinence OS N = 9008 age ≥ 65y Prognostic information Mortality, % No malnutrition Malnutrition Months after admission 205 patients without cancer aged 75 years Cederholm T et al. Am. J. Med 1995, 98, 67-73 Influence of (Mal)nutrition Prognostic information 27 Prognostic information www.eprognosis.org Can CGA predict Chemo Toxicity? Eligibility criteria - Age 65 or older - Diagnosis of cancer - To start a new chemotherapy regimen Timepoint 1: Timepoint 2: Pre-chemo Geriatric Assessment Post-chemo Geriatric Assessment Chemotherapy: toxicity grading at each visit  Sample size: 500 patients (Chemo alone)  7 participating institutions (Cancer and Aging Research Group) Hurria et al, JCO 2011 Predictive information  Age ≥ 72 years  GI or GU Cancer  Standard Dose  Poly-chemotherapy  Hemoglobin (male: <11, female: <10)  Creatinine Clearance (Jelliffe-ideal wt <34)  Fall(s) in last 6 months  Hearing impairment (fair or worse)  Limited in walking 1 block (MOS)  Assistance required in medication intake (IADL)  Decreased social activity (MOS) Age Tumor/ Treatment Variables Geriatric Assessment Variables Labs Risk Factors for Grade 3-5 Toxicity Predictive information 28 MD-rated KPS vs. Predictive Model Low High Medium Chi-square test p<.0001 Chi-square test p=0.19 Low Medium High Grade 3-5 Toxicities Predictive Model score MD KPS Predictive information Usefulness of a systematic geriatric screening in older cancer patients: a multicentric study in Belgium Detection of problems Kenis, …, Wildiers Ann Oncol 2012 • In how many Belgian older cancer patients are geriatric problems detected and which? • In how many cases, these detected problems led to an intervention? • In how many cases, the detection of these problems has led to an adaptation of therapy? Goals Methods • Inclusion criteria: – ≥ 70 yrs – 6 specific tumour types – Treatment decision has to be made • Screening: G8 – If score ≤ 14: full assessment (ADL / IADL / fall history / Mob-T / MMSE / 4-GDS / MNA / CCI / polypharmacy) • Questionnaire for treating physician Detection of problems multicentric study in Belgium 29 - 1967 pts in 10 centres (10/2009 – 7/2011) - Age 76 yrs (70-96) - Gender (%) - Female - Male 64,1 35,9 - Diagnosis (%) - Breast - Colorectal - Hematologic - Lung - Prostate - Ovaries 40,5 21,5 12,8 12,0 8.2 5.0 - Performance CGA (%) - At diagnosis - At progression 68,2 31,8 Detection of problems multicentric study in Belgium Results % - G8 screening: positive (score ≤ 14) 70,7 - Questionnaire physician completed 92,5 - Awareness results CGA 61,3 - Additional problems detected - Functionality - Nutrition - Fatigue - Falls - Depression - Pain - Cognition - Social status 51,2 40,1 37,6 36,6 30,5 27,2 23,7 19,0 10,2 Detection of problems multicentric study in Belgium Results % - Interventions planned based on CGA 25,7 - Treatment decision influenced 25,3 Detection of problems multicentric study in Belgium Results 30 RUBENSTEIN OUTCOME after 1 year Geriatric unit General unit Discharge to nursing home 13% 30% Mortality 24 % 48 % NEJM 1984 – Rubenstein et al Geriatric interventions • 22 trials evaluating 10,315 participants were identified. • Patients in receipt of CGA were more likely to be alive and in their own homes at up to 6 months (OR 1.25, 95% CI 1.11 to 1.42, P = 0.0002) and at the end of scheduled follow up (median 12 months) (OR 1.16, 95% CI 1.05 to 1.28, P = 0.003) when compared to general medical care. • In addition, patients were less likely to be institutionalised (OR 0.79, 95% CI 0.69 to 0.88, P < 0.0001). • They were less likely to suffer death or deterioration (OR 0.76, 95% CI 0.64 to 0.90, P = 0.001), and were more likely to experience improved cognition in the CGA group (OR 1.11, 95% CI 0.20 to 2.01, P = 0.02). Geriatric interventions BMJ 2011 proliferation ER HER2 Personalized medicine Today Tumor (e.g. breast) chemotherapy hormonal therapy targeted therapy Host age ECOG (comorbidity) ? Tomorrow genetic alterations gene expression signat. epigenetic alterations protein/receptor: ILGF, AR, HER3, EGFR, mTOR, PTEN, RAS, ... individualized targeted therapy Tumor (e.g. breast) functionality: ADL, IADL falls comorbidity: DM, aHT, ... comedication malnutrition cognition depression social support individualized geriatric interventions Host 31  Cancerplan 2009-11:  +/- 15 projects, focusing on geriatric assessment  Many single centre projects  Few larger studies  Cancerplan 2012-15:  +/- 15 projects, focusing on geriatric interventions  Many single centre/local  1 big project (22 centres, 7 universities)  Establishment of a scientific committee:  Review literature on geriatric assessment  Summarize the projects 2009-11  Coordinate the 15 ongoing projects  Establish national recommendations for further implementation of geriatric oncology after 2015 Geriatric oncology in Belgium  83 articles on 73 studies.  Quality of most studies poor to moderate.  11studies examined psychometric properties or diagnostic accuracy of the geriatric assessment instruments used.  The assessment generally took 10–45 min.  Specific domains of geriatric assessment were associated with treatment toxicity in 6 of 9 studies and with mortality in 8 of 16 studies.  Of the four studies that examined the impact of geriatric assessment on the cancer treatment decision, two found that geriatric assessment impacted 40%–50% of treatment decisions. International research in geriatric oncology JNCI 2012 International research in geriatric oncology JNCI 2012 Lancet Oncol 2012 Sens. (median in %) Spec. (median in %) NPV (median in %) VES-13 68 78 66 G8 87 61 52 Flemish TRST (+1) 92 47 64 GFI 57 86 40 Fried 31 91 42 Barber 59 79 63 aCGA 51 97 48 SAOP-2 91 44 67 32 22 International research in geriatric oncology  Guidelines on geriatric assessment  Guidelines on breast cancer (Lancet Oncol 2007 and 2012), colorectal cancer, prostate cancer, pharmacology of chemotherapy, surgery, … 23 International research in geriatric oncology www.siog.org GENERAL CONCLUSION  Awareness of geriatric aspects in oncology is needed  Implementation in local setting is a challenge  International collaboration/guidelines can help  Final goal = improve care for older cancer patients! 33 Breast cancer in the elderly H. Wildiers University Hospitals Leuven Belgium Based on SIOG recommendations: Lancet Oncol 2007 p1101 and 2012 e148 Are elderly patients with breast cancer UNDERtreated? YES Are elderly patients with breast cancer OVERtreated? YES Yearly decrease in breast cancer death rates for the US population from 1990 to 2007 Relative to 1990, the rate of breast cancer death in the general population decreased by 2.0 to 2.5%/yr for women age <75 years an 1.1%/yr for women age ≥75 years JCO 2011 Smith et al Breast cancer in elderly LESS PROGRESS THAN IN YOUNGER 34 Early breast cancer in Belgium BELGISCH KANKER REGISTER (2006) Surgery No therapy Surgery + RT Surgery + CT Chemo 73% Chemo 3% Surgery + CT + RT Surgery or no surgery? SURGERY study n pat therapy F.U. (Mo) Overall Survival % Local Recurrence % Van dalsen (retrospective) 171 TAM Surg 41 68 72 27 6 Robertson 135 TAM Surg 24 85 74,6 44 24,6 Gazet 200 TAM Surg 72 67 72 56 44 Bates 381 TAM Surg+TAM 34 82,5 84,8 23 7,5 GRETA 474 TAM Surg+TAM 80 38,7 45,6 47,2 11  local control ↑, OS =  RT should be considered in all pts after BCS irrespective of age.  If ≥ 70y and low risk (tumours ≤2cm, clear margins, node negative, hormone sensitive) ↓ absolute benefit small ↓ RT discussed individually ~ general condition/patient preference BCS BCS+RT 5-y local recurrence 26% 7%* 15-y mortality 35,9% 30,5%* RADIOTHERAPY <50y >70y 5y local recurrence after BCS 33% 13%* 5y local recurrence risk reduction of RT 22% 11%* Breast irradiation after Breast Conserving Surgery 35  Benefit of adjuvant HT for older = younger  No evidence for age related differences in efficacy between tamoxifen and aromatase inhibitors.  However  more vulnerable to some side effects  comorbidity can be an important parameter in the choice between tamoxifen and aromatase inhibitors. SIOG Recommendation: Lancet Oncol 2007 p1101 and 2012 e148 Adjuvant HORMONE therapy How to select patients? Which chemo/regimen? Adjuvant CHEMOtherapy Is chemo useful in elderly? Benefit of adjuvant CT: Oxford overview  <50y larger benefit than 70+  but in postmenopausal women still substantial benefit  no clear age trend in groups (50-59, 60-69, >70 y) Current Opinion in Oncology 2005, 17: 566 ; derived from Oxford overview 36 Cause of death in elderly  A sizeable proportion of elderly with operable breast cancer dies of NON-CANCER-related causes.  Cause of death: 14000 pt 5y FUP How to select patients? Tumor characteristics 1/ Biological subtype  Luminal A: no benefit  Luminal B: little benefit  Triple negative: potentially beneficial  HER2 positive: potentially beneficial 2/ Extent of disease  Tumor size: more advanced = more absolute benefit  Nodal status: more advanced = more absolute benefit How to select patients? Patient characteristics 3/ ‘Biological’ age  geriatric assessment  Comorbidity  Functionality  depression  Cognition  Nutrition  Social support  (biological markers)  what is life expectancy?  Will patient tolerate therapy?  Will patient have benefit in terms of improved survival? Try to estimate for each individual: 4/ Patient preference How to select patients? 37  identical regimens compared to non elderly in principle possible; but greater toxicity. Treatment related mortality 1,5% if >65y (JAMA 293 1073) dose reductions might decrease efficacy  St-Gallen:  No clear guidelines for elderly Which chemo/regimen? 0 5 4 3 2 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Years % patients p=0.00009 CMF/AC Cape 0 5 4 3 2 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Years % patients p=0.019 CMF/AC Cape Invasive breast Cancer Age ≥65y ER pos 66% ER neg 34% 6 capecitabine (n=307) 6 capecitabine (n=307) 6 CMF or 4 AC (n=226) 6 CMF or 4 AC (n=226) H.B. Muss et al. (NEJM 360 2055)  capecitabine : 2 toxic deaths (2500 mg/m²)  Significant benefit in OS and DFS (mainly in HR negative) DFS R Stratification : 65-69, 70-79, > 79 CALGB 49907 Overall survival Which chemo/regimen?  CMF in elderly:  less tolerated and less effective than in younger (JCO 18 1412; BMC cancer 5 30)  1.28% toxic death if ≥ 65 y (lancet 354 130)  Anthracyclines in elderly:  Anthracyclines superior to CMF: no age trend  10-year cardiac failure rate in women 66-70 y (JCO 25 3308) 38% if adjuvant anthracyclines ; 33% if CMF ; 29% if no adj CT  Taxanes  US Oncology Research Trial 9735 (JCO 27 1177) … AC TC R Which chemo/regimen? 38 US Oncology Research Trial 9735 US Oncology Research Trial 9735 Toxicity gr III-IV haematological Toxicity gr III-IV non-haematological Adverse Events TC n=506 AC n=501 < 65 (n=428) ≥ 65 (n=78) < 65 (n=428) ≥ 65 (n=82) Anemia <1% <1% 1% 5% Neutropenia 60% 52% 54% 59% Thrombocytopenia <1% 0 1% <1% Febrile neutropenia 4% 8% 2% 4% TC n=506 AC n=501 < 65 (n=428) ≥ 65 (n=78) < 65 (n=428) ≥ 65 (n=82) Asthenia 3% 6% 4% 9% Fever 4% 6% 3% 4% Infection 7% 6% 10% 2% Myalgia 2% 0 1% <1% Arthralgia 1% <1% 1% <1% Stomatitis 1% 0 2% <1% Diarrhea 2% 5% 1% 1% Nausea 2% 3% 7% 5% Vomiting 1% 0 6% 0 4 cycles enough?  CALGB 40101 (JCO 2012)  Early BC, 0-3 lymph nodes, 3171 pts  4 cycles vs 6 cycles (AC or Paclitaxel)  NO difference in RFS and OS  No interference with ER/HER2  GEPARTRIO trial (SABCS 2011)  No benefit for extending chemo (6 8 cycles) or adapting chemoregimen neoadjuvant in triple neg and HER2 pos (in contrast to luminal!)  US Oncology 9735: 4 TC > 4 AC Duration of chemo? 39  No age effect for benefit of trastuzumab (and chemotherapy!)  St-Gallen 2011: Trastuzumab alone? ‘The Panel did not support the use of trastuzumab without chemotherapy if chemotherapy could be given, but was prepared to countenance such treatment in circumstances where chemotherapy could not be delivered’. NSABP B-31 NEJM 2005 Romond HER2 pos disease  Which patients benefit? individualized decision based on  Tumor parameters (risk of relapse: subtype and extent)  Patient parameters (life expectancy, comorbidity and global health, patient preference) NOT CHRONOLOGICAL AGE!  Which chemo? - AC/CMF > capecitabine - Anthracyclines preferred above CMF - Taxanes can be added or replace anthracyclines - 4 cycles seems sufficient Conclusion SIOG Recommendations on adjuvant chemotherapy Lancet Oncol 2007 and 2012 40 Orodja za oceno krhkosti pri starostnikih Gregor Veninšek Center za vojne veterane UKC Ljubljana Izhodišča • Do leta 2030 se bo število >65 podvojilo • 60% mlg incidence, 70% mlg smrti • Individualno staranje – Funkcionalni status - pričakovano preživetje – Kognicija - funkcionalni upad – Komorbidnosti - hospitalizacije in nove komorbidnosti • Stari ljudje so v onko študijah slabo zastopani } 2 Potek nezmožnosti v zadnjem letu življenja Krhkost je najpogostejši vzrok smrtnosti v skupnosti (28%) 3 41 Kateri posamezniki so krhki 4 Definicija krhkosti Krhkost je stanje, ko reakcije organizma izgubijo kompleksnost v osnovni dinamiki in ko odgovor na perturbacije ni več v celoti ustrezen. Lipsitz LA, Goldberger AL. JAMA 1992: 1806-9. 5 Definicija krhkosti Krhkost je stanje, ki ga označuje multisistemsko zmanjšanje fizioloških zmogljivosti in ni nujno povezano s specifičnim, eno bolezenskim dogajanjem. Woodhouse KW, O`Mahony. Age Aging 1997:245-6. 6 42 Definicija krhkosti Krhkost je dinamičen proces, ko zaradi vpliva številnih dejavnikov posameznik utrpi izgubo sposobnosti na enem ali več področjih človekovega delovanja (fizičnem, psihičnem, socialnem) in je zaradi tega izpostavljen zvečanemu tveganju za neugodne izide. Gobbens RJJ, Luijkx KG, Wijnen-Sponselee MT et al. JNHA 2010:175-81. 7 Definicija krhkosti Krhkost je koristen koncept. Krhkost ni nezmožnost ali ranljivost. Zaenkrat še ni konsenza. Rodriguez-Manas L, Feart C, Mann G et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012 8 Filozofske predpostavke o nivoju analize • Mikro nivo: – Krhkost izhaja iz ali obstaja v posamezniku – Prepoznaj in obravnavaj – Individualna odgovornost • Makro nivo: – Krhkost je stanje, v katerem se posameznik nahaja – Na krhkost lahko vplivamo tudi s spremembami okolja (fizično okolje, socialno okolje, zdravstveni sistem) (Primarna, sekundarna preventiva krhkosti) 9 43 Kaj je krhkost Krhkost je kot pornografija: težko jo je opredeliti, jo pa vsakdo takoj prepozna. anon 10 Značilnosti krhosti • Telesna, funkcionalna, duševna, socialna • Visoko tveganje za slab izid: – Padci – Hospitalizacija – Razvoj nezmožnosti – Institucionalizacija – Smrt • Ni sinonim za normalno staranje 11 Modeli krhkost • Fenotip krhkosti (+/- patofiziološke osnove) • Razširjeni fenotipski model krhkosti • Multidimenzionalni model krhkosti; akumulacija deficitov (regresijski modeli) • ˝originalni modeli˝ 12 44 Orodja za oceno krhkosti • Fenotip krhkosti – CHS – WHAS – SOF • Kanadska lestvica krhkosti (CSHA) • G8 • VES 13 • Groningenski kazalnik krhkosti • TRST • Kazalnik krhkosti 13 CHS; Krog krhkosti 14 CHS fenotip krhkosti 5317 opazovanih oseb; 4 do 7 let 15 45 CHS: krhkost, nezmožnost, polimorbidnost 16 CHS: prevalenca krhkosti 17 CHS: izidi 18 46 CHS v onkologiji >2 krhkost Prevalenca krhkosti: 12-35% Krhkih s CGO: 38-88% Senzitivnost: 25-37% Specifičnost: 86-96% PPV: 78-95% NPV: 16-67% Napoved tveganja (HR): Padec: 1.29 ADL: 1.98 Hospitalizacija: 1.29 Smrt: 2.24 19 WHAS I in II 1002 +436 opazovanih oseb; 3 leta 20 WHAS: izidi 21 47 SOF ženske 6701 opazovanih žensk >69; do 9 let Kriteriji: 1. Izguba >5% teže v zadnjih 2 letih (neodvisno od razloga) 2. Nesposobnost vstati 5x s stola brez pomoči rok 3. Ali imate veliko energije? 22 SOF ženske: izidi 23 SOF moški 3132 moških >66 let; opazovanje do 3.2 leti 24 48 SOF moški: izidi 25 Krhkost po SOF 1. Izguba teže >4% v 3-4 letih 2. Nezmožnost vstati 5x stola brez pomoči rok 3. Subjektivno pomanjkanje energije >1 krhkost Prevalenca krhkosti geriatrija (onko): 13% ( 68% selkc. bias?) Krhki s CGO (onko): 68% Senzitivnost: 89% Specifičnost: 81% PPV: 91% NPV: 77% Napoved tveganja (OR): Padec: 3.-3.6 Zlom: 2.2-2.3 Nezmožnost: 5.3-7.5 Smrt: 2.5-3.5 26 CSHA 9008 opazovanih oseb; 5 let + Prevalenca: 0: 67% 1: 12% 2: 16% 3: 5% 27 49 CSHA: izidi 28 CSHA klinična lestvica krhkosti Skupine 5+: krhkost Prevalenca krhkosti: 43% Krhki s CGO: NA Napoved tveganja (HR): Institucionalizacija: 1.30 Smrt: 1.46 29 G8 v onkologiji >14 krhkost Prevalenca krhkosti: 67-82% Krhkih s CGO: 44-94% Senzitivnost: 77-92% Specifičnost: 39-75% PPV: 55-97% NPV: 22-85% Napoved tveganja: Napove deficit v CGO 30 50 Groningenski kazalnik krhkosti (GFI) v onkologiji >3 krhkost Prevalenca: 31-48% Krhkih s CGO: 44-79% Senzitivnost: 39-62% Specifičnost: 69-87% PPV: 62-94% NPV: 36-69% Napoved tveganja (OR): Razvoj nezmožnosti 2.62 31 VES 13 • 6205 oseb • Opazovalno obdobje 2 leti • 3 modeli: – Funkcija – funkcija+dg – funkcija+exp.dg 32 VES 13 v onkologiji >2 krhkost Prevalenca: 29-60% Krhkih s CGO:28-88% Senzitivnost:39-88% Specifičnost: 62-100% PPV: 45-100% NPV: 18-88% Napoved tveganja (RR): Smrt ali funkcionalni upad 4.2 33 51 TRST v onkologiji 1. Prisotnost kognitivnega upada 2. Živi sam ali brez podpore partnerja/družine 3. Zmanjšana mobilnost ali padec v zadnjih 6mesecih 4. Hospitalizacija v zadnjih 3 mesecih 5. >4 zdravila >0 krhkost Prevalenca: 82-83% Krhkih s CGO: 73-79% Senzitivnost: 91-92% Specifičnost: 43-50% PPV: 81-87% NPV: 63-64% Napoved tveganja (RR): Obisk urgence 1.7 Hospitalizacija 3.3 Institucionalizacija Upad v I/ADL 34 Pomen presejanja v geriatriji/ onkologiji Onko: terapija mlg Možni izidi zdravljenja + preživetje/ + kvaliteta + preživetje/ (-/N) kvalitete (-/N) preživetje/ + kvaliteta (-/N) preživetje/ (-/N) kvaliteta Vprašanje: Kdo bo imel korist od th mlg? Pričakovano preživetje ? Posledice terapije ? Želen odgovor: Izbira bolnika, vrste in intenzivnosti terapije Geri: obravnava starostnika Možni izidi obravnave + preživetje/+ kvaliteta (samostojnost) N preživetje/+ kvaliteta (samostojnost) N preživetje/N kvaliteta Vprašanje: Kdo bo imel korist od CG ocene in geriatrične obravnave? Želen odgovor: Izbira posameznika in identifikacija potreb 35 Za onkologijo ključni elementi CGO • Smrtnost: krhkost, prehranski status, komorbidnosti • KTH toksičnost: krhkost • KTH zaključek: kognicija, ADL, prehranski status • Perioperativni zapleti: IADL 36 52 Optimalno orodje za presejanje pred CGO 1. Zelo občutljivo; vsi krhki CGO 2. Nobeno orodje ni optimalno 3. TRST (2), VES 13, G8 37 Zaključek • Celovita geriatrična ocena olajša presojo o izbiri terapije (intenzivno/paliativno/ podporno) • Vsak bolnik z mlg starejši od 70(?)let bi moral imeti opravljeno celovito geriatrično oceno • Namen presejalnih orodij za oceno krhkosti selekcija posameznikov, ki bodo deležni celovite geriatrične ocene • Izbira presejalnega orodja je odvisna od kapacitet za izvajanje celovite geriatrične ocene 38 Reference 1. American Medical Association white paper on elderly health. Report of the council on Scientific Affairs. Arch Intern Med 1990:2459-72. 2. Kumar Pal S, Katheria V, Hurria A. Evaluating the older patient with cancer: understanding frailty and the geriatric assessment. Vancer J Clin 2010: 120-32. 3. Fried LP, Tangen CM, Walston J. et al. Frailty in older patient: vidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001: M146-M57. 4. Bandeen-Roche K, Xue QL, Ferrucci L. et al. Phenotype of frailty:characterization in the Woman`s health and aging study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006: 262-66. 5. Ensrud KE, Ewing SK, Taylor BC. et.al. Comparison of 2 Frailty Indexes for Prediction of Falls, Disability, Fractures, and Death in Older Women. Arch Intern Med 2008: 382-89. 6. Ensrud KE, Ewing SK, Cawthorn PM. et.al. A comparison of frailty indexes for the prediction of falls, disability, fractures and mortality in older man. J Am Griatr Soc 2009: 492-98. 7. Rockwood K, Stadnyk K, MacKnight C et al,Lancet 1999:205-6. 8. Rockwood K, Howlet SE, MacKnight C, et al. Prevalence, attributes, and outcomes of fitness and frailty in community-dwelling older adults: report from the Canadian Study of Health and Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004:1310-17. 9. Saliba D, Elliot M, Rubenstein LZ et al. The vulnerable elders survey: a tool for identifying vulnerable old people in the community. J Am Geriatr Soc 2001: 1691-9. 10. http://www.siog.org/images/SIOG_documents/cga_practice_guideline_wildiers_jul2011.pdf 11. Hamaker ME, Vos AG, deRooij et al. The value of geriatric assessment in predicting treatment tolerance and all cause mortality in olser patients with canceer. The Oncologist 2012:doi: 10.1634/theoncologist.2012-0186 12. Hamaker ME, Jonker JM, deRooij SE et al. Frailty screening method for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review. TheLancet oncology 2012: e437-e44. 39 53 Medsebojno delovanje zdravil pri starejših onkoloških bolnikih asist. dr. Jurij Trontelj, mag. farm. Katedra za biofarmacijo in farmakokinetiko Interakcije Nevarnosti za interakcije pri starejših onkoloških bolnikih:  Med samimi onkološkimi zdravili,  Med onkološkimi zdravili in podporno terapijo,  Druga pogosto predpisana zdravila pri starejših,  Samozdravljenje (OTC, CAM) interakcije pri starostnikih pogosto dobro predvidljive ojačani terapevtski učinki ojačani toksični učinki vzroki: spremenjena fiziologija veliko število zdravil Jetrna in ledvična funkcija Telesna sestava Oslabelo srce, dovzetnost CNS Značilnosti interakcij pri starejših 54 Spremenjena fiziologija starostnikov 1  Zmanjšana masa jeter  Zmanjšan pretok krvi skozi jetra  Zmanjšan pretok skozi ledvice  Manj albuminov  Manj ECT  Več maščob Zmanjšan očistek zdravil Manjša vezava, Večja prosta frakcija, večji farmakološki učinek Manjši porazdelitveni volumen Za hidrofilne učinkovine Večji porazdelitveni volumen Za lipofilne učinkovine iz 1500 mL/min pade na 1000 po letu 75 Zoli et al. Age and ageing 1999;28:29-33. 30 najpogosteje predpisanih učinkovin starostnikom mesto Učinkovine Število receptov 1 acetilsalicilna kislina 300.644 2 enalapril 189.111 3 diklofenak 188.788 4 paracetamol 168.887 5 omeprazol 152.414 6 simvastatin 135.151 7 furosemid 130.732 8 ramipril 127.295 9 atorvastatin 123.623 10 indapamid 122.382 11 bisoprolol 121.178 12 zolpidem 119.770 13 amlodipin 112.951 14 perindopril 108.096 15 tramadol, kombinacije 103.406 mesto Učinkovine Število receptov 16 karvedilol 95.632 17 bromazepam 88.870 18 enalapril in diuretiki 87.349 19 varfarin 85.324 20 tramadol 73.405 21 pantoprazol 67.216 22 alprazolam 66.773 23 metformin 65.610 24 metoprolol 64.228 25 doksazosin 61.388 26 amoksicilin in zaviralci laktamaz beta 59.987 27 natrijev levotiroksinat 59.152 28 metildigoksin 56.187 29 gliceriltrinitrat 55.856 30 tamsulozin 53.490 s k u p a j 6.541.823 podatki za leto 2008, vir: ZZZS, razvrstitev po ATC Predvidevanje interakcij Poznavanje močnih inhibitorjev CYP450: -azolski antimikotiki, kloarmfenikol -makrolidni antibiotiki, -HIV proteazni inhibitorji, imatinib -sok grenivke -fluoksetin, paroksetin, sertralin, bupropion, terbinafin,gemfibrozil Poznavanje močnih induktorjev: -barbiturati, karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka Uporaba spletnih podatkovnih baz: -www.drugs.com  interactions checker -Lexi comp online: www.lexi.com: stopnje X, D, C, B, A -Medicines Complete: Stockley’s drug interaction database -Micromedex Povzeteki temeljnih značilnosti zdravil (SmPC) 55 Splošne interakcije citostatikov citostatiki antikonvulzivi  =zaradi prizadete sluznice GIT  lahko slabša absorpcija fenitoina konvulzije antikoagulanti - vpliv na metabolizem - večja variabilnost v strjevanju krvi pri onkoloških bolnikih -> spremljati PTČ hepatotoksična zdravila etanol Spremljati delovanje jeter spremljati tudi delovanje ledvic predvsem pri toksičnih spojinah za ledvica – npr. cisplatin metotreksat Antimetaboliti ↑ konc. metotreksata in ciklosporina ↑ konc. mtx ↑ konc. dhz, ↓ učinka dhz ↑ konc mtx imunosupresija, mielosupresija nevarnost agranulocitoze ↑ hepatotoksičnost mtx spremljati neželene učinke inhibicija OATP1B1 , BCRP ↑ konc. mtx spremljati než.uč: mielosupresija nefrotoksičnost hepatotoksičnost ↓ledv pretok ↓TS mtx izpodrivanje s pl. prot Alkilirajoči citostatiki Alkilirajoči citostatiki Močni CYP inhibitorji Azolski antimikotiki, Makrolidni antibiotiki Ostala zdravila, ki lahko povzročajo mielosupresijo Klozapin, ostali citostatiki, imunosupresivi D,X X Cepiva Nevarnost okužb X Echinacea (stimulacija limfoc.) hepatotoksična zdravila ciklofosfami d ifosfamid prokarbazin dakarbazin busulfan klorambucil melfalan temozolomid višje koncentracije citostatika sinergistični toksični učinek supresija kostnega mozga, hematološka toksičnost, febrilna nevtrofilija, GIT toksičnost, slabost, bruhanje, driska 56 ciklofosfamid (tudi ifosfamid)* Alkilirajoči citostatiki Manjša aktivacija predzdravila Fluorokinoloni Etanol X grenivkin sok večji odmerki ondansetrona tiotepa (veliki odmerki) Povečana toksičnost ciklofosfamida Mielosupresija Nastanek tumorjev X belimumab X klozapin X etanercept X natalizumab X pimekrolimus X takrolimus alopurinol hidroklorotiazid Možnost okužbe X BCG X influenza X mumps X ošpice X norice iotepa (inh. 2B6) sukcinil holin (apnea) antraciklini, citarabin, trastazumab radioterapija azolski antimikotiki busulfan + močni inhibitorji CYP Večje znižanje konc. glukoze konc ciklosporina Za ifosfamid CYP2A6 inhibitorji (letrozol) CYP2C19 inhibitorji (flukonazol, tiklopdin, gemfibrozil, izoniazid,kloramfenikol) * Podobno tudi busulfan in klorambucil Kako ukrepati? Kontraindikacije oz.skrajna previdnost. Pravilo 2 tednov, pri nekaterih več. Alkilirajoči citostatiki Prokarbazin =MAO inhibitor ostali antidepresivi SSRI SNRI TCA mirtazapin Bupropion, serotoninski modulatorji (D) maprotilin Ostala zdravila za CŽS Amfetamini, simpatomimetiki (metilfenidat), atomoksetin, metildopa karbamazepin dekstrometorfan hidromorfon Triptofan, triptani, klozapin tramadol(D), buprenorfin X ,  agonisti -oftalmiki X Posledice: hipertenzivna kriza, hipertermija, znojenje, serotoninski sindrom X Ostali MAO inhibitorji linezolid X Dakarbazin Ni MAO inhibitor (je pa CYP1A2 substrat) Rastlinski alkaloidi Rastlinski alkaloidi Močni CYP inhibitorji predvsem: Azolski antimikotiki, Makrolidni antibiotiki Virostatiki (ritonavir) gemfibrozil Ostala zdravila, ki lahko povzročajo mielosupresijo X klozapin, ostali citostatiki, X imunosupresivi (takrolimus, pimekrolimus) X natalizumab Cepiva Nevarnost okužb X Echinacea (stimulacija limfoc.) etopozid paklitaksel docetaksel trabektedin D,X višja koncentracija sinergistična mielosupresija hematološka toksičnost, infekcije, GIT toksičnost Predvsem, če so alkaloidi aplicirani p.o. Močni CYP induktorji barb., karbamaz. efavirenz, rifamp. 57 imatinib Tirozin kinazni inhibitorji (TKI) Povečani učinki substratov CYP3A4 X dronedaron X flutikazon (inh.) X statini* X rivaroksaban X salmeterol (srce QTc) X vinkristin (liposomi) X tamsulozin tamoksifen ( akt. Mtb) topotekan (inh. BCRP) aripiprazol (1/2D) budezonid p.o. fentanil metilprednizolon tioridazin sildenafil zuklopentikson varfarin X klozapin (mielosupresija) X natalizumab paracetamol (hepatotoks.) Echinacea (imunostimul.) fludarabin (  aktivnega mtb) leflunomid (pancitemija) Povečani učinki imatiniba azolski antimikotiki** kloramfenikol klaritromicin, proteazni inhibitorji (sakvinavir...) nikardipin Zmanjšani učinki imatiniba karbamazepin deksametazon okskarbazepin fenobarbiton primidon rifampicin fenitoin ibuprofen (inhib.OCT1) šenjtanževka ? Prazosin Razen: fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin **Razen flukonazola Opozorilo – imatinib je lahko hepatotoksičen  paziti pri paracetamolu (Dmax=1300mg) nilotinib Tirozin kinazni inhibitorji (TKI) Povečani učinki substratov X topotekan (P-gp) everolimus varfarin (spremljati INR) midazolam ergot alkaloidi X klozapin (mielosupresija) X natalizumab X vinkristin (odv. Od D) X,D podaljševalci QTc Echinacea (imunostimul.) leflunomid (pancitemija) Povečani toks. učinki nilotiniba QTc interval X azolski antimikotiki* X kloramfenikol X klaritromicin, X proteazni inhibitorji (sakvinavir...) X nikardipin X sok grenivke Zmanjšani učinki nilotiniba X karbamazepin X deksametazon X okskarbazepin X fenobarbiton X primidon X rifampicin X fenitoin ? šenjtanževka Antiacidi Inhibitorji prot. Črpalke npr. esomeprazol H2 antagonisti * Razen: flukonazola Amiodaron, cisaprid, (es)citalopram, dronedaron, klaritromicin, klorokin Cuklopentiksol, flupentiksol, haloperidol, mifepriston, metadon paliperidon, prokainamid kvetiapin, kinidin, kinin, sakvinavir, sotalol, sparflokscin, terfenadin, titioridazin, ziprasidon, erlotinib Tirozin kinazni inhibitorji (TKI) Povečani učinki substratov D varfarin (spremljati INR) D statini Povečani toks. učinki erlotiniba D azolski antimikotiki* D kloramfenikol D eritro,klaritromicin, D proteazni inhibitorji (sakvinavir...) D nikardipin D ciprofloksacin D ciklosporin, verapamil (Pgp) D-C kapecitabin Zmanjšani učinki erlotiniba X-D rifampicin X-D kajenje (3x AUC) D karbamazepin D deksametazon D okskarbazepin D fenobarbiton D primidon D fenitoin D šenjtanževka X Inhibitorji prot. Črpalke npr. esomeprazol D H2 antagonisti D Antiacidi * Razen: flukonazola Erlotinib vzeti 2 uri pred ali 10 ur po ranitidinu Antacide vzeti 4 ure pred ali 2 uri po erlotinibu 58 gefitinib Tirozin kinazni inhibitorji (TKI) Povečani učinki substratov topotekan varfarin (spremljati INR) Povečani toks. učinki gefitiniba paroksetin kinidin tioridazin terbinafin bupropion kokain levomepromazin Zmanjšani učinki gefitiniba X rifampicin X karbamazepin X deksametazon X okskarbazepin X fenobarbiton X primidon X fenitoin X šentjanževka antiacidi, H2 antag. Inh. Prot črpalke azolski antimikotiki* kloramfenikol eritro,klaritromicin, proteazni inhibitorji (sakvinavir...) nikardipin ciprofloksacin + močni inhibitorji CYP3A4 vinorelbin (neutropenija) Rastlinski alkaloidi Etopozid D Ciklosporin  =inhibitor metabolizma za 80% višje konc. etopozida D inhibitorji fosfataz npr. levamizol Rastlinski alkaloidi paklitaksel inhibitorji CYP2C8  inhibicija metabolizma paklitaksela D cisplatin 20%  AUC paklitaksela večja mielosupresija Zato je važno, da ga apliciramo PRED cisplatinom pomembna je sekvenca! ta kombinacija vodi lahko tudi v nefrotoksičnost pri ginekol.bolnikih pomembna je sekvenca! D doksorubicin  paklitaksel mu inhibira izločanje, zato se ga aplicira 1 24h ZA doksorubicinom 1 SmPC Paclitaxel 59 Rastlinski alkaloidi docetaksel močni inhibitorji  virusni proteazni inh. npr. ritonavir,  azolski antimikotiki,  nekateri makrolidni antibiotiki veliko povečanje koncentracij nasvet – 50% zmanjšanje odmerka docetaksela karboplatin docetaksel poveča očistek karboplatinu Rastlinski alkaloidi vinorelbin močni inhibitorji CYP  itrakonazol povečanje koncentracij vinorelbina nevrotoksičnost cisplatin povečana verjetnost za granulocitopenijo mitomicin-C bronhospazem, dispnea pneumonitis inhibitorji P-gp ciklosporin verapamil elacridar Rastlinski alkaloidi trabektedin močni inhibitorji CYP X etanol povečana verjetnost za granulocitopenijo inhibitorji P-gp ciklosporin verapamil elacridar tudi aprepitant! 60 Citotoksični antibiotiki doksorubicin 1 kardiotoksičnost se ojača D paklitaksel 4 zmanjša eliminacijo doksorubicina - ojačana toksičnost radioterapije -6-merkapto purina -ostalih mielosupresivnih ali imunosupresivnih zdravil zdravil (takrolimus, natalizumab, klozapin) -mitomicin C -dakarbazin -ciklofosfamid 2 -z drugimi antraciklini -trastazumab 3 ob in po doksorubicinu -ob predhodnem/sočasnem obsevanju sočasna terapija nevarnost kardiotoksičnosti nevtropenije stomatitisa 2 tudi druge toksičnosti ciklofosfamida se ojačijo, npr. hemoragični cistitis D CYP interakcije močni inhibitorji vodijo v večje neželene učinke močni induktorji v izgubo učinka 3 razpolovna doba 28 dni! 1 podobno velja za idarubicin in epirubicin 4 pri epirubicinu zmanjša eliminacijo tudi docetaksel Citotoksični antibiotiki bleomicin pulmonalna toksičnost - ojačana toksičnost -cisplatin zaradi poškodbe ledvic zmanjša očistek bleomicina -ciklosporin, takrolimus  čezmerna imunosupresija z nevarnostjo limfoproliferacije -gemcitabin  fibroza -X brentuksimab -cisplatin – lahko smrtno -s kisikom povzročena toksičnost (anestezija – se ne sme uporabiti čisti O 2 , potapljanje) - povečana toksičnost ob obsevanju Vinka alkaloidi Sindrom podoben Ranyoudovemu: - ishemija perifernih delov telesa  lahko nekroza prstov, nosu To help protect your privacy, PowerPoint has blocked automatic download of this picture. Ostali citostatiki Cisplatin Topotekan  hematološka toksičnost taksani taksanom cisplatin očistek  mielosupresija) Ukrep: Docetaksel, paclitaksel (dajati PRED cisplatinom) Toda: pri rezistenci na cisplatin, lahko dosežemo odziv ravno s paclitakselom 1 zaradi poslabšanja funkcije ledvic zaradi cisplatina pride do zmanjšanega očistka topotekana. Ukrep: cisplatin aplicirati po sekvenci topotekana 1 Stordal et al. "A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship". Cancer Treat 2007 Rev. 33 (8): 688–703 nefrotoksičnost  lahko zmanjša izločanje MTX 61 Hormoni in sorodne učinkovine Antiandrogeni bikalutamid flutamid - zmeren inhibitor CYP3A4. 1 varni: pravastatin, rosuvastatin X bosutinib eplerenon everolimus fentanil (!) ranolazin  poveča konc. ciproteron presnova s CYP3A4.  interakcije z močnimi inhibitorji inhibicija CYP  (D) statini 1 močni CYP1A2 inh. ciprofloksacin, norfloksacin močni CYP3A4 inh. Hormoni in sorodne učinkovine Antiestrogeni letrozol tamoksifen močan inhibitor CYP2A6 ifosfamida  poveča konc. eksemestan induktor CYP3A4.  manjša koncentracija aripiprazola substrat CYP3A4 D močni induktorji CYP3A4  manjša koncentracija eksemestana močni CYP2D6 inh. ↓uč varfarin  krvavitve daljšanje QT-c tromboembolije več na nasl. sliki.  tamoksifen Hormoni in sorodne spojine manjši metabolizem antitrombotika zmanjšana tvorba metabolitov tam. manj je endoksifena X: - bupropion - kokain - fluoksetin - paroksetin - lopinavir, - levomepromazin, - ritonavir, - tipranavir, - terbinafin - inhibicija P-gp s tam. kolhicin (penetracija v CNS) everolimus (↑konc) dabigatran (↑PTČ) pri ledv. bolnikih azolski antimikotiki hiv proteazni inh. kloramfenikol makrolidni antibiotiki, imatinib + močni inhibitorji CYP 2C9, 3A4 nevarnost vent.aritmij, TdP konc anastrozola CYP2C9 inhibitorji: gemfibrozil, flukonazol, 5FU, ketokonazol, kapecitabin, sulfizoksazol, sulfadiazin, nikardipin Amiodaron, cisaprid, (es)citalopram, dronedaron, klaritromicin, klorokin Cuklopentiksol, flupentiksol, haloperidol, mifepriston, metadon paliperidon, prokainamid kvetiapin, kinidin, kinin, sakvinavir, sotalol, sparflokscin, terfenadin, titioridazin, ziprasidon, daljšanje PTČ trombo- embolični zapleti ↓aktivacija ciklofosfam. X zakaj ne uporabiti raloksifena? 62 Monoklonska protitelesa (Mab-i)  Večinoma ne povzročajo sprememb metabolizma ali očistka majhnih molekul  Izjema: Tocilizumab poveča ekspresijo CYP  Sicer pa lahko modulacija imunskega sistema z MABi indirektno spremeni očistek nekaterih zdravil prek zmanjšanja nekataboličnih encimskih poti izločanja MABi cetuximab fluoropirimidini 5FU, kapecitabin ishemija srca, miokardni infarkt, popuščanje srca, sindrom roke-stopala. X klozapin nevarnost agranulocitoze - spojine s Pt povčana verjetnost nevtropenije povčana pogostnost diareje MABi bevacizumab X Sunitinib mikroangiopatična hemolitična anemija (7/19 bolnikov) X klozapin nevarnost agranulocitoze - spojine s Pt - taksani lahko huda nevtropenija febrilna nevtropenija, okužbe 63 MABi panitumumab irinotekan leukovorin 5FU IFL X X oksiplatin pri pacientih z mCRC in mutiranim KRAS ali neznanim statusom KRAS huda diareja MABi trastuzumab ciklofosfamid doksorubicin klasični kemoterapevtiki Daljši čas do napredovanja bolezni (7.4 vs 4.6 mesece) Daljši čas preživetja (25.1 vs 20.3 mesecev) oba sta kardiotoksična Trastazumab pa morda poslabša celjenje miokarda 3x večja kardiotoksičnost doksorubicina in ciklofosfamida metildigoksin citostatiki + Spremljati koncentracijo in učinek digoksina citostatiki Prizadanejo črevesno sluznico Slabša absorpcija digoksina Interakcije zdravil za kardiovaskularni sistem AUC digoksina pade za 55% 6 Bjornnson et al. Clin Pharmacol Ther. 1986 Jan;39(1):25-8 64 SSRI, antipsihotiki TCA Kako ukrepati? Kontraindikacija. Izogibati se tudi kombinacijam metoklopramida z ostalimi zdravili, ki lahko izzovejo ekstrapiramidne pojave. metoklopramid Interakcije podporne terapije ekstrapiramidni pojavi -redko serotoninski sindrom Inhibira D2 dopaminergične receptorje Metoklopramid + SSRI, antipsihotiki TCA X Dodatno indirektno zavirajo dopaminergične nevrone tardivna diskinezija metoklopramid tudi učinek antiparkinsonikov Povzetek  hematološka toksičnost zaradi farmakokinetičnih ali farmakodinamskih interakcij  kardiotoksičnost  nefrotoksičnost  interakcije z močnimi inhibitorji, induktorji CYP Hvala za pozornost! 65 Nevarnosti polifarmacije pri starostniku Andreja Eberl, mag. farm. spec. Monika Sonc, mag. farm. spec. Primer • 79-letna bolnica • številna obolenja • "živčna razvalina„ • depresija • GERB • kronično srčno popuščanje • hipertenzija • infekcije urinarnega trakta • inkontinenca • revmatoidni artritis • občasni glavoboli • nespečnost depresija GERB kronično srčno popuščanje hipertenzija infekcije urinarnega trakta inkontinenca revmatoidni artritis občasni glavoboli nespečnost digoksin furosemid sukralfat ranitidin atenolol simvastatin tolterodin paracetamol naproksen aspirin zolpidem fluoksetin diazepam 66 Aspirin [C] FLUoxetine (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) [C] Furosemide (Loop Diuretics) [D] Naproxen (NSAID (Nonselective)) Atenolol [C] Digoxin (Cardiac Glycosides) [C] Furosemide (Antihypertensives) [C] Furosemide (Hypotensive Agents) [C] Naproxen (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents) Diazepam [B] Digoxin (Cardiac Glycosides) [C] FLUoxetine (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) [D] Zolpidem (Zolpidem) Digoxin [C] Atenolol (Beta-Blockers) [B] Diazepam (Benzodiazepines) [C] Furosemide (Loop Diuretics) [C] Naproxen (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents) [D] Sucralfate (Sucralfate) FLUoxetine [C] Aspirin (Aspirin) [C] Diazepam (Benzodiazepines (metabolized by oxidation)) [D] Naproxen (NSAID (Nonselective)) [D] Tolterodine (CYP2D6 Substrates) [C] Zolpidem (CNS Depressants) Furosemide [C] Aspirin (Salicylates) [C] Atenolol (Antihypertensives) [C] Atenolol (Hypotensive Agents) [C] Digoxin (Cardiac Glycosides) [D] Naproxen (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents) [D] Sucralfate (Sucralfate) Naproxen [D] Aspirin (Salicylates) [C] Atenolol (Beta-Blockers) [C] Digoxin (Digoxin) [D] FLUoxetine (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) [D] Furosemide (Loop Diuretics) Paracetamol (INT) (Acetaminophen) No interactions identified with others in the selection list. Ranitidine No interactions identified with others in the selection list. Simvastatin No interactions identified with others in the selection list. Sucralfate [D] Digoxin (Digoxin) [D] Furosemide (Furosemide) Tolterodine [D] FLUoxetine (CYP2D6 Inhibitors (Strong)) Zolpidem [D] Diazepam (CNS Depressants) [C] FLUoxetine (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) 67 Medsebojno delovanje zdravil 1 atenolol ↔naproksen: ?: NSAR  ↓antihipertenzivni učinek antagonistov receptorja β ukrep: pogostejše meritve RR pri spremembah odmerjanja, ukinitvah, uvedbah fluoksetin ↔naproksen, aspirin: ?: SSRI ↑ možnost za krvavitve GIT ukrep: pozor ob pojavu simptomov sukralfat ↔furosemid, digoksin: ?: sukralfat  ↓ absorpcija ukrep: 2 uri razmika / inhibitor protonske črpalke Medsebojno delovanje zdravil 2 zolpidem↔atenolol, furosemid: ?: aditivni hipotenzivni učinek ukrep: opozoriti bolnika zolpidem ↔diazepam, fluoksetin: ukrep: odsvetovati kombinacijo naproksen ↔aspirin: ?: dobrobit aspirina? ukrep: diklofenak? depresija GERB kronično srčno popuščanje hipertenzija infekcije urinarnega trakta inkontinenca revmatoidni artritis občasni glavoboli nespečnost NOVA DIAGNOZA: HORMONSKO ODVISNI RAK DOJKE digoksin furosemid sukralfat ranitidin atenolol simvastatin tolterodin paracetamol naproksen aspirin zolpidem fluoksetin diazepam 68 Tamoxifen [C] Digoxin (P-glycoprotein/ABCB1 Substrates) [B] FLUoxetine (QTc-Prolonging Agents (Indeterminate Risk and Risk Modifying)) [C] Ranitidine (P-glycoprotein/ABCB1 Substrates) Medsebojno delovanje zdravil 3 fluoksetin ↔tamoksifen: endoksifen SSRI (inh. CYP2D6)  manjša učinkovitost tamoksifena • Zmanjšana ledvična/jetrna funkcija? • Komplianca? • Komplementarno zdravljenje (čaji, zdravilna zelišča, …)? 69 Beers criteria • American geriatric society: Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults • pogosto uporabljena zdravila, ki se jim bi bilo smiselno izogniti pri starejših PIM list (with some selective caveats) Organ System or TC or Drug Rationale Recommend. Quality of Evidence Strength of Recomme nd. Benzodiazepines Short and long acting Risk cognitive effects and injury (fall/MVA); rare use appropriate eg benzo withdrawal Avoid for treatment of insomnia, agitation, or delirium High Strong Megestrol Minimal effect on weight; risk of thrombotic events and death Avoid Moderate Strong Metclopramide EPS and TD Avoid, unless gastroparesis Moderate Strong Non-COX NSAIDs, oral GI bleeding; Protection w/ PPIs or misoprostol Avoid chronic use Moderate Strong http://www.americangeriatrics.org/health_care_professionals/clinical_practice/clinical_guidelines_recommendations/2012 Primeri neustrezne rabe zdravil • z zdravili povezane težave pri starostnikih: – nepotrebna zdravila – kontraindicirana zdravila – prevelik ali premajhen odmerek zdravila – neželeni učinki/medsebojno delovanje – ne-adherenca 70 Onkološki bolniki • diagnoza rak  ↓pričakovana življenjska doba • običajno večtirno zdravljenje (protitumorska zdravila + podporna terapija) • sočasne bolezni • OTC, CAM • več zdravnikov, več lekarn Priporočila pri polifarmaciji • rutinski pregled farmakoterapije, vključno z OTC in CAM pred uvedbo • posvetovanje z družinskimi člani, družinskimi zdravniki • dokumentirati znane interakcije Priporočila za varno zdravljenje starejših bolnikov z rakom • Identifikacija potencialno neprimernih zdravil (Beer‘s criteria) (npr. TCA, dolgo delujoči benzodiazepini, nekateri analgetiki, …) • Ali bolnik jemlje zdravila, ki pogosto povzročajo NUZ? (varfarin, antiepileptiki, benzodiazepini) • Katera zdravila uporablja bolnik kot primarno in sekundarno preventivo?  Ali je ta zdravila smiselno jemati pri metastatskem raku? (antihipertenzivi, statini, antitrombotiki) • Pomoč farmacevtov in družinskih zdravnikov 71 7 HVALA ZA POZORNOST! 72 8. DIO, OIL, 17.11.2012 Urška Bokal, dr.med. Domen Ribnikar, dr.med.  Incidenca raka dojke: › med leti 2000-2004 pri ženskah ≥ 70 leti: 100 – 350/100 000 › narašča v večini evropskih držav¹  Smrtnost zaradi raka dojke: › v Evropi upada tudi v starostni skupini 70 - 79 let › manj kot pri mlajših pacientkah (l. 2007: 96/100 000)²  Relativno preživetje: › izničimo vpliv smrtnosti iz drugih razlogov  Pri odločitvi o načinu zdravljenja je potrebno upoštevati: › fiziološko starost (tudi, a ne samo to!) › pričakovano preživetje › možno tveganje in dobrobiti zdravljenja › prenosljivost zdravljenja › želje pacientov in možne ovire za zdravljenje 1 Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012; 13: 148-60 2 Bosetti et al. The Breast 2012; 21: 77-82  Pomanjkanje randomiziranih prospektivnih raziskav, večinoma retrospektivne analize podskupin  Evropska priporočila, konsenz strokovnjakov iz področja geriatrije, obnovljena l. 2012¹  Pravilna ocena tveganja za smrt zaradi raka dojke ali zaradi pridruženih obolenj omogoča primerno intenzivnost zdravljenja: › po podatkih zdravljenje pogosto premalo intenzivno, kar poslabša prognozo › Bouchardy et al.: med leti 1989 in 1999 407 pacientk z rakom dojke, stare ≥ 80 let; okrog 50 % obolelih suboptimalno zdravljenih²  “comprehensive geriatric assessment” 1 Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012; 13: 148-60. 2 Bouchardy et al. JCO 2012; 21: 3580-87. 73 Histološki tip tumorja 1,2,3 : › več mucinoznih, lobularnih rakov › manj medularnih Ugodnejše biološke karakteristike: › ER/PR +++ › manj p 53 mutiranih tumorjev › Ki-67 nižji kot pri mlajših › manj bazalnega podtipa in več luminalnega A podtipa 1 Li C, et al. Biomarkers Prev. 2006; 15:946-52. 2 Diab S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000; 92:550. 3 Millikan RC, et al. Breast Cancer Res Treat. Epub ahead of print.  Enako kirurško zdravljenje kot mlajši: › ohranitvena operacija in obsevanje dojke › mastektomija z/brez postoperativno obsevanje  Aksilarne bezgavke: › klinično pozitivne: disekcija aksile › klinični negativne: biopsija varovalne bezgavke (BVB) in disekcija aksile, če so pozitivne › opustitev BVB in disekcije aksile je smiselna v določenih primerih Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012; 13: 148-60.  Po ohranitveni operaciji obsevanje cele dojke z dodatkom na ležišče tumorja:  zmanjša tveganje za lokalni recidiv.  Clarke et al. metaanaliza (2005): obsevanje po ohranitveni operaciji za 5 % zmanjša smrtnost zaradi raka dojke po 15 letih.  Po mastektomiji: priporočila enaka kot za mlajše. Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012; 13: 148-60. 74 Sistemska terapija  Določena na podlagi bioloških značilnosti tumorja  Operabilni rak dojke › Neoadjuvantno zdravljenje › Adjuvantno zdravljenje  Metastatski rak dojke Neoadjuvantno zdravljenje - ER/PR +, HER-2 – : HT vsaj 4 mes. (AI boljši kot TAM) - ER/PR +, HER-2 + : HT vsaj 4 mes.? - ER/PR -, HER-2 – : KT ali nič (geriatrična ocena) - ER/PR-, HER-2 + : KT + antiHER2 ali nič (geriatrična ocena) - HT kot edino zdravljenje pri operabilnem ER/PR + raku dojk (OS enak kot pri skupini bolnic, zdravljenih z op. in HT) 1 - lokalna kontrola boljša krg. +/- RT + HT 2 1 Hind D et al. Br J Cancer 2007; 96: 1025-29 2 Christiansen P et al. J Natl. Cancer Inst 2011; 103: 1363-72 Adjuvantno zdravljenje- geriatrična ocena! - ER/PR +, HER-2 – : - N-: HT* - N+: KT (!) - ER/PR +, HER-2 + : HT (+KT+antiHER2)! - ER/PR -, HER-2 – : KT ! - ER/PR -, HER-2 + : KT + antiHER2 ! - *HT: TAM 1,2 - **KT: - 4xAC > CMF 3 - AC ali CMF > Kapecitabin 4 - 4 x TC > 4 x AC 5 1 Muss HB et al. JCO 2008; 26: 1956-64. 2 Crivellari D. et al. JCO 2008; 26: 1972-79. 3 Muss HB et al. NEJM 2009; 360: 2055-65. 4 Garg P et al. Breast J 2009; 15: 404-08. 5 Jones S et al. JCO 2009; 27: 177-83. 75 Dobrobit adjuvantnega sistemskega zdravljenja Wildiers H et al. Lancet Oncol 2007; 8: 1101-15. Metastatski rak dojke – geriatrična ocena! - ER/PR +, HER-2 – : HT 1 - ER/PR +, HER-2 + : HT (AI) + antiHER2 2,3 - ER/PR -, HER-2 – : KT 1 ! - ER/PR -, HER-2 + : KT + antiHER2 1 ! - KT: monoKT 1 - 1 F.Cardoso et al.Annals of Oncol.ESMO guidelines, 2012; Vol-7: VII14-6 2 Kaufman B. et al. Tandem study, JCO, 2009; 27: 5529-37 3 Schwartzberg LS et al. Oncologist, 2010; 15 (2): 122-9  Paziti na premalo zdravljenja in preveč zdravljenja!  Optimalna terapija določena na podlagi: a) tumorskih karakteristik (predvsem biološke značilnosti) b) PS in spremljajoče bolezni c) bolnikova preferenca d) Ne na podlagi kronološke starosti Zaključki 76 Lastnosti in obravnava starejših bolnic z rakom dojke Andrej Žist, dr. med. Rok Devjak, dr. med. Matej Horvat, dr. med. Marina Zabukovec, dr. med. Dushan Mangaroski, dr. med. Urška Bokal, dr. med. Brigita Gregorič, dr. med. Domen Ribnikar, dr. med. Tanja Ovčariček, dr. med. mag. Erika Matos, dr. med. dr. Simona Borštnar, dr. med. prof. dr. Branko Zakotnik, dr. med. Vsebina  Demografski podatki  Patomorfološke značilnosti  Spremljajoče bolezni  Zdravljenje  Preživetje RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 Vključitveni kriterij ≥70 let ≥70 let Mediana starost (razpon) 77 let (70-96 let) 75,6 let (70-97 let) Novo odkrite bolnice 339 421 Dosegljivi podatki 315/339 (92,92%) 260/421* Delež novo odkritih bolnic glede na celotno incidenco 339/1147 (29,55%) NP *upoštevane bolnice z M0 in z vsemi podatki NP= ni podatka Demografski podatki 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 77 Patomorfološke značilnosti a.) Stadij RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 Stadij I 84/315 (26,7%) Stadij I-III (brez pT4) 260/421 (73%) Stadij II 146/315 (46,3%) Stadij III 50/315 (15,9%) Stadij IV 35/315 (11,1%) 114/421 (27%)* b.) Gradus (M0) RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 Gradus 1 38/280 (13,6%) 55/260 (21,1%) Gradus 2 113/280 (40,4%) 105/260 (40,4%) Gradus 3 78/280 (27,8%) 71/260 (27,3%) Neznano 51/280 (18,2%) 29/260 (11,2 %) * Vštete tudi pT4 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 Patomorfološke značilnosti c.) HR (M0) RS 2007 1 Brunello1999-2003 2 HR + 227/280 (81,1%) 208/260 (80%) HR - 41/280 (14,6%) 44/260 (16,9%) neznano 12/280 (4,3%) 8/260 (3,1%) d.) HER-2 (M0) RS 2007 1 Brunello1999-2003 2 HER-2 + 42/280 (15,0%) 28/260 (10%) +++ 28/260 (10%)++ HER-2 - 169/280 (60,4%) 82/260 (31,5%) neznano 69/280 (24,6%) 122/260 (46,9 %) e.) Postavitev dg. RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 Citološko 85/280 (30,4%) 0 Histološko 189/280 (67,5%) 260/260 (100%) Neznano 6/280 (2,1%) 0 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 Spremljajoče bolezni Spremljajoča bolezen Pogostost AH 179/280 (63,9%) AMI 17/280 (6,1%) CVI 22/280 (7,9%) Psih. bolezni 41/280 (14,6%) Osteoporoza 40/280 (14,3%) Št. spremljajočih bolezni Brez osteoporoze Z osteoporozo Brez/Neznano 83/280 (29,6%) 73/280 (26,1%) 1 145/280 (51,8%) 131/280 (46,8%) 2 42/280 (15,0%) 60/280 (21,4%) ≥3 10/280 (3,6%) 16/280 (5,7%) 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 78 Zdravljenje: Kirurško RS 2007 1 Brunello 1999-2003 3 (upoštevane PT1-pT3) Operacija 229/280 (81,8%) 260/260 (100%) Brez 42/280 (15,0%) 0/260 Neznano 9/280 (3,2%) 0/260 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 Zdravljenje: Kirurško RS 2007 1 Tip operacije glede na stadij T Mastektomija (MRM/higienska) Ohranitvena (SNOLL, QUAX) T1 42/229 (18,3%) 51/229 (22,3%) T2 80/229 (34,9%) 27/229 (11,8%) T3 11/229 (4,8%) 0 T4 18/229 (7,9%) 0 Ʃ 151/229 (65,9%) Ʃ 78/229 (34,1%) Brunello 1999-2003 2 Tip operacije pri pT1-pT3 Mastektomija Ohranitvena Vsi T Ʃ 118/260 (45,4%) Ʃ 142/260 (54,6%) 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 Zdravljenje: Obsevanje Obsevanje RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 Da 73/280 (26,1%) 93/260 (35,8%) Ne 205/280 (73,2%) 167/260 (64,2%) Neznano 2/280 (0,7%) 0/260 (0,0%) 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 79 Zdravljenje: Sistemsko RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 HT Ʃ 227/280 (81,1%) Ʃ 186/260 (71,5%) TAM 51/227 (22,5%) 121/186 (65,1%) AI 151/227 (66,5%) 40/186 (21,5%) TAM  AI 24/227 (10,6%) 25/186 (13,4%)* * menajva zaradi než. učinkov tamoksifena 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 Zdravljenje: Sistemsko RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 KT Ʃ 27/280 (9,6%) Ʃ 82/260 (31,5%) KT 13/27 (48,1%) NP KT + HT 9/27 (33,3%) NP KT + anti-HER2 4/27 (14,8%) NP KT + anti-HER2 + HT 1/27 (3,7%) NP RS 2007 1 Brunello 1999-2003 2 anti-HER2* Ʃ 5/42 (12%) NA 1 Register raka R. Slovenije 2 Brunello et all. Ann Oncol, 16, 2005 * Pri Her2 pozitivnih Zdravljenje: Sistemsko, KT Stadij/Gradus G1 G2 G3 I 18 30 20 IA 2 1 3 II 0 2 0 IIA 10 41 20 IIB 2 22 19 IIC 0 1 0 III 6 16 16 38 113 78 229 brez KT 51/229 (22,3%) event. KT 53/229 (23,1%) KT 125/229 (54,6%) najverjetneje KT 178/229 (77,7%)  Smernice 1 :  Dejansko: brez KT 202/229 (88,2%) KT 27/229 (11,8%) 1 NCCN smernice 2012 80 Preživetje  Umrle brez dokumentiranega progresa bolezni: Dokumentiran progres bolezni Ne Da Smrt Ne 153/168 (91,1%) 15/168 (8,9%) Da 65/103 (63,1%) 38/103 (36,9%) Celotno preživetje 280 bolnic stadijev I-III Srednji čas sledenja 54 mesecev Preživetje brez bolezni 280 bolnic stadijev I-III Srednji čas sledenja 54 mesecev 81 p=0.002 p=0.001 Preživetje brez bolezni in celotno preživetje 280 bolnic glede na stadij p<0.001 p<0.001 Preživetje brez bolezni in celotno preživetje 280 bolnic glede na gradus Preživetje brez bolezni in celotno preživetje 280 bolnic glede na hormonski status p<0.001 p<0.001 82 Preživetje brez bolezni in celotno preživetje 280 bolnic glede na spremljajoče bolezni p<0.001 P=0.099 Neodvisni napovedni dejavniki preživetja Napovedni dejavnik RR 95% interval zaupanja p vrednost Spodnja Zgornja Stadij 0,034 Stadij 2 proti Stadij1 1,929 1,068 3,481 0,029 Stadij 3 proti Stadij1 2,373 1,186 4,750 0,015 Gradus 0,010 Gradus 2 proti Gradus 1 1,309 0,561 3,054 0,533 Gradus 3 proti Gradus 1 2,720 1,157 6,397 0,022 Hormonski rec. (poz/neg) 0,613 0,362 1,037 0,068 Spremljajoče bolezni (SB) 0,032 1 SB proti brez SB 1,091 0,605 1,968 0,773 2 SB proti brez SB 2,001 1,004 3,989 0,049 3 SB proti brez SB 3,193 1,155 8,826 0,025 Zaključki  15% bolnic s stadijem I – III ni bilo operiranih; med operiranimi 65% mastektomij  Delež HT ustrezen, velik delež bolnic z AI (3/4)  Delež KT majhen (11,8%)  Zelo majhen delež dopolnilne anti-HER2 terapije pri HER2 pozitivnih (12%)  Neodvisni napovedni dejavniki preživetja so: stadij, gradus in število spremljajočih bolezni 83 Rak dojke pri starejših prikaz primera Brigita Gregorič Dušan Mangaroski Jana Pahole Goličnik M.K. rojena 1930 ANAMNEZA Marec 2012 Zatrdlina v levi dojki in levi aksili • D.A.: sin – Ca testisa • Gin.a.: menarhe 17 l, redne, mena 50 l, 2x rodila • Pridružene bolezni: arterijska hipertenzija • Nekadilka, brez znanih alergij • Terapija: Diovan 160 mg, Concor 2,5 mg, Rawel 1,5 mg STATUS • PS 1 • prekomerno prehranjena • L dojka tumorsko spremenjena, koža pordela, pomarančasta, otekla; največji premer tumorja 7 cm, sega v vse 4 kvadrante • Paket bezgavk levo aksilarno 4x2 cm, levo scl 3x3 cm • Okončine: obojestranski pretibialni edemi 84 PREISKAVE Laboratorij Glu: 6,2, kreat: 99, urat: 433, Ca15-3: 39 Rtg pc Malo povečana srčna senca, aorta sklerotična, zdaljšana. Mamografija 18 mm tumor na meji zunanjih kvadrantov, brez sumljivih kalcinacij; zadebljena, uvlečena koža v tem predelu, patološka bezgavka levo aksilarno. (ACR2, BiRADS 4b) UZ trebuha Hipoehogena lezija v trupu trebušne slinavke – za nadaljnjo obravnavo. Holecistolitiaza, kronična parenhimska okvara ledvic. UZ srca Dobra sistolna funkcija, brez segmentnih motenj krčljivosti. Scintigram skeleta Degenerativne spremembe. Geriatrična ocena Bolnica je sposobna za sistemsko zdravljenje. Citologija Karcinom dojke (C5), ER, PR neg. Bezgavka leve aksile: zasevek karcinoma dojke Histologija IDC, slabo diferenciran, fokalna nekroza, izrazit limfoplazmocitni infiltrat, MIB-1 30-40% ER, PR neg., HER2 3+. 85 ZDRAVLJENJE Neoadjuvantno 4x EC (začetek aprila 2012) An: brez težav St: PS 0 Lokalno popoln regres tumorja, aksilarno 2 cm Izvidi: kreat 115, sečnina 10,7, urat 542, CEA 6,7, Ca15-3 42. Menjava za tedenski paklitaksel (julij 2012 – začetek septembra 2012) Po 2. in 4. aplikaciji nevtropenija gr. 3 (1,0/0.9) Zaradi utrujenosti, mravljinčenja prstov rok 5. in 6. aplik. 75% Izvidi: Hb 116, kreat 98, sečnina 11, urat 545, Ca15-3 42 Mamarni konzilij (sept.2012): Za operativno terapijo. Anesteziolog: Sposobna za poseg v spl. anesteziji s povečanim tveganjem za kardivaskularne zaplete. 28.9.2012 operativni poseg: MRM. Histologija: brez rezidualnega tumorja, bezgavke 0/16. Pooperativni potek bp. 14.11.2012 adjuvantno trastuzumab ZAKLJUČEK • Pomen geriatrične ocene • Razlika med kronološko in biološko starostjo 86 Predstavitev primera Marina Zabukovec, dr.med. Matej Horvat Šprah, dr.med. 81 letna bolnica s tipno zatrdlino v desni dojki (27.8.2007) o F.A.: negativna v smislu rakavih obolenj. o D.B.: SB tip 2 na peroralni terapiji, AH, stanje po operaciji dimeljske kile. Th: Diaprel, Tritace. o S.B.: zatipala zatrdlino v D dojki, hujšanje. Status o Pokretna, kahektična, avskultatorno nad pljuči slišno čisto dihanje, srčna akcija ritmična, normokardna, holosistolni šum, trebuh mehak, neboleč, brez tipnih rezistenc. o Status dojk:  V notranjem spodnjem kvadrantu D dojke, trd tumor, 3x2,5 cm, pomičen, brez znakov vraščanja v kožo.  Reg. bezgavke niso tipno povečane. 87 Opravljene preiskave o Lab. izvidi: L 11,9; Hb 135 g/l; Tr 397; SR 26; CRP 2; KR 82; urea 6,6; jetrni testi v mejah normale; CA 15-3 20. o Mamografija: v D dojki na meji notr. kvadrantov tumorska formacija, 3x2,5 cm. o Citološka punkcija tumorja v D dojki: karcinom dojke z visoko proliferacijsko aktivnostjo. o RTG p.c.: brez znakov za zasevke.  Citološko potrjen, operabilni ca. D dojke; T2N0Mx. Mamarni konzilij (21.9.2007) o Predstavljena dokumentacija (brez bolnice). o Že v začetku predlagano operativno zdravljenje je bolnica zavrnila. o Svetovana DIB tumorja za opredelitev pato- morfoloških značilnosti. Bolnica na poseg ni prišla, razlog neznan. o Sklep: Vabljena na kontrolo za dogovor o načinu zdravljenja (HT, RT). Kontrola (4.10.2007) o Hospitalizirana na KOPA Golniku zaradi hipokaliemije ob bruhanju in obstipaciji. Laboratorijske preiskave (K 2,7; Na 117; KS 15,8; bil 15,8; L15,7; Tr 417), UZ srca (MR 1. stopnje), UZ trebuha (brez znakov za zasevke), EGDS (zmerni gastritis) in CT glave (v mejah normale). o Ob pregledu klinično splošno oslabela, shujšana. o Uvedba hormonske terapije z tamoksifenom (Nolvadex®). 88 Kontrola (15.1.2008) o Klinično tumor večji, 3,5x3,5 cm, pomičen, reg. bezgavke niso tipno povečane. o Splošna kondicija bolnice zadovoljiva. o Opravljena citološka punkcija:  rak dojke (c5),  visoka proliferacijska aktivnost,  ER: negativno,  PR: negativno. Kontrola (19.2.2008) o Klinično tumor večji, 3,5x4 cm, pomičen, reg. bezgavke niso tipno povečane. o Ponovno predlagano operativno zdravljenje:  tumorektomija. o Bolnica strinja. Operacija (10.4.2008) o Kvandrantektomija; v splošni anesteziji. o Operacija in pooperativni potek brez zapletov. o Od prvega pregleda (27.8.2007) do operacije (10.4.2008) = 8 mesecev 89 Patohistološki izvid (16.4.2008) o IDC, G III (3+3+3). Največji mi premer 4 cm, zmerna limfocitna infiltracija, brez perinevralne ali vaskularne invazije. Tumor vrašča v kožo. Kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani. o Hormonski receptorji (ER in PR) negativni. o HER2 status: IHC 0; FISH: gen Her-2 ni pomnožen. (količnik 0,9). o pTNM: T4b NX MX. o Dopolnilno obsevanje bolnica odkloni. Kontrola (22.7.2008) o Nad brazgotino 1 cm velika zatrdlina. o V dobri splošni kondiciji. o Lab. izvidi: brez bistvenih odstopov od normale. o Citološka punkcija: recidiv ca. dojke (3 mesece po operaciji). o Bolnica vabljena na predčasno kontrolo, vabilu se ne odzove. Kontrola (17.3.2009) o Hospitalizirana na KOPA Golnik: L-stransko srčno popuščanje in več okroglih zgostitev v obeh pljučnih krilih. o Status: PS po WHO 3-4. o Lokalno: ob brazgotini na dojki več kožnih metastaz, ki segajo tudi izven področja dojke, 4 cm zatrdlina na meji zgornjih kvadrantov, povečana bezgavka v D pazduhi. o Posvet z internistko in radioterapevtko: simptomatsko zdravljenje. Umrla 24.8.2009. 90 Dileme o Upoštevanje bolnikovih želje, možnost soodločanja o zdravljenju. Naloga zdravnika je, da mu da pravo informacijo. o Upravičenost HT pri starejši bolnici z rakom dojke brez poznavanja hormonskega statusa tumorja. Neželeni učinki HT! o Operacija brez predhodno opravljenih preiskav za oceno razširjenosti bolezni postavlja pod vprašaj upravičenost tega posega. Od prve obravnave do začetka ustreznega zdravljenja 8 mesecev! 91 Obravnava starostnikov s karcinomom debelega črevesa in danke Janja Ocvirk, Martina Reberšek Razpored bolnikov z RD v stadiju 3 VRSTA_TH SKUPAJ samo op predopRT predopRTKT predopRT+adjKT predopRTKT+adjKT adjKT adjRTKT drugo Starostne skupine <70 let 36 (16,3) 14 (6,3) 5 (2,3) 20 (9,0) 29 (13,1) 51 (23,1) 61 (27,6) 5 (2,3) 221 (100,0) 70-75 let 33 (35,9) 7 (7,6) 2 (2,2) 7 (7,6) 10 (10,9) 16 (17,4) 17 (18,5) 0 (0,0) 92 (100,0) >75 let 62 (77,5) 7 (8,8) 2 (2,5) 1 (1,3) 2 (2,0) 4 (5,0) 2 (2,5) 0 (0,0) 80 (100,0) SKUPAJ 131 (33,3) 28 (7,1) 9 (2,3) 28 (7,1) 41 (10,4) 71 (18,1) 80 (20,4) 5 (1,3) 393 (100,0) Katja Jarm, dr.med., specialistka javnega zdravja Epidemiologija in register raka Preživetje bolnikov z rakom danke brez lokalne ponovitve bolezni, stadij 3, Katja Jarm, dr.med., specialistka javnega zdravja Epidemiologija in register raka 92 RD glede na starostno skupino in način zdravljenja kombinacije TH (%) Total samo op predopRT predopRTKT predopRT+adjKT predopRTKT+adjKT adjKT adjRTKT drugo starost 70 let, 3 skupine <70 let 7 (22,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (6,5) 6 (19,4) 7 (22,6) 8 (25,8) 1 (3,2) 31 70-75 let 9 (56,3) 0 (0,0) 1 (6,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (18,8) 3 (18,8) 0 (0,0) 16 >75 let 9 (90,0) 1 (10,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 10 Total 25 (43,9) 1 (1,8) 1 (1,8) 2 (3,5) 6 (10,5) 10 (17,5) 11 (19,3) 1 (1,8) 57 - Zdravljenje bolnikov z lokalno ponovitvijo raka danke v katerem koli stadiju se je statistično značilno razlikovalo glede na starostno skupino. - Bolniki z lokalnim recidivom, starejši od 70 let, so bili manj dodatno zdravljeni (predoperatirno, pooperativno) kot mlajši od 70 let. Katja Jarm, dr.med., specialistka javnega zdravja Epidemiologija in register raka Sistemska KT pri starostnikih z RDČD - 70% bolnikov starejših od 65 let - osnovni principi zdravljenja enaki pri starostnikih in mlajših bolnikih - pomembno upoštevati kronološko oziroma biološko starost - farmakokinetika zdravil - sočasne bolezni, - polifarmacija - tveganje/koristi kemoterapije glede na njeno toksičnost, kvaliteto življenja in pričakovano življensko dobo Adjuvantna KT pri starejših - stareši bolniki nad 65 let so redkeje deležni adjuvantne kemoterapije - rezultati meta-analiz adjuvantnih kliničnih raziskav kažejo primerljivo dobrobit zdravljenja s fluoropirimidi pri mlajših in starejših bolnikih - oksaliplatin pri starejših bolnikih nad 70 let- ?dobrobit, večja toksičnost, prekinitev zdravljenja, slabši izhod bolezni (Sanoff HK, et al, Cancer 2012;118:4309, Tournigand C, et al, J Clin Oncol.2012;30:3353-3360) - individulna odločitev glede na bolnika 93 SKUPINE BOLNIKOV Z mCRC 3. skupina Bolniki z manj agresivno boleznijo oz. tisti, ki ne tolerirajo agresivne KT Agresivno zdravljenje manj agresivno zdravljenje Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona 1. skupina Bolniki s potencialno resektabilnimi zasevki 2.skupina Bolniki z neresektabilnimi zasevki, velika tumorska masa, in/ali simptomi zaradi bolezni Sistemska KT starostnikov z mCRC - učinkovitost primerljiva kot pri mlajših bolnikih - večja hematološka toksičnost - individualna odločitev glede na posameznega bolnika- splošno stanje zmogljivosti, sočasne bolezni, paliativno zdravljenje, operabilna bolezen? - fluoropirimidini, irinotekan, oksdaliplatin FLUOROPIRIMIDINI - 5- fluorouracil, kapecitabin - Kardiotoksičnost – incidenca 1- 19%, (najpogosteje kot vazospastična anina pektoris - v 45%, smrtnost v 8%,) - Ledvična funkcija - Enterotoksičnost - Sindrom roka- noga - Začetno odmerjanje kapecitabina pri bolnikih nad 70 let 1000 mg/m 2 94 IRINOTEKAN - Večja incidenca pozne driske zaradi akumulacije toksičnega metabolita SN 38 v črevesju - Začetek zdravljenja v nižjih odmerkih pri starejših bolnikih nad 70 let - Jetrna funkcija (vrednosti bilirubina, transaminaz!) Rougier, et al, Lancet 1998;352:1407, Fuchs CS, et al, J Clin Oncol 2003; 21:807) OKSALIPLATIN - Večja toksičnost pri starejših bolnikih - Nevrotoksičnost - Hipersenzitivne reakcije - Hematološka toksičnost - Pogostejše elektrolitske motnje, driska utrujenost - Prilagoditev odmerka glede na ledvično delovanje Sanoff HK, et al, Cancer 2012;118:4309, Tournigand C, et al, J Clin Oncol.2012;30:3353-3360) Dobrobit cetuksimaba neglede na starost Jonker et al., NEJM 2007 95 Dobrobit cetuksimaba neglede na starost Jehn et al: BJC 2012 Cetuksimab + kapecitabin v 1. liniji pri starejših Sastre et al: The Oncologist 2012;17:339–345 Bevacizumab pri starostnikih 96 Zaključki - Kemoterapija in tarčna zdravila so učinkovita tudi pri starostnikih. - Osnovni principi zdravljenja so enaki pri starostnikih in mlajših bolnikih. - Upoštevati moramo kronološko oziroma biološko starost, sočasne bolezni in oceniti tveganje oziroma koristi zdravljenja za bolnika. 97 Marija Ignjatović, dr.med. Marko Boc, dr.med. • ZDA •70% bolnikov > 65 let •40% bolnikov > 75 let • SLOVENIJA (register raka 2008) •67% bolnikov > 65 let •34% bolnikov > 75 let • RDČD je bolezen starejše populacije • na splošno velja: •majhen odstotek bolnikov z mRDČD je potrencialno ozdravljivih (samo jetrni zasevki) •pri preostanku bolnikov z mRDČD na splošno govorimo o paliativnem zdravljenju s sistemsko terapijo • osnovni princip zdravljenja pri starostnikih z mRDČD je enak kot pri mlajših bolnikih, upoštevaje: •starosti primerno zmanjšano funkcijo parenhimskih organov •komorbidnost 98 • posebna pozornost: •toksičnost terapije •kvaliteta življenja  upoštevaje pričakovano preživetje bolnika • bolniki >75let •povprečno 5 pridruženih stanj •ponavadi slabši PS •zmanjšana jetrna in ledvična funkcija lahko vodi do spremenjenega metabolizma in izločanja zdravil •zmanjšana rezerva kostnega mozga lahko vodi do povečane nevarnosti hujših in prolongiranih citopenij •nevarnost kardiovaskularnih zapletov ob uporabi fluoropirimidinov (5-FU, kapecitabine) zaradi ateroskleroze • majhno število starostnikov je bilo vključenih v raziskave • analize varnosti in učinkovitosti zdravljenja pri starostnikih so ponavadi narejene retrospektivno iz baz podatkov raziskav • starostniki, ki so vključeni v take raziskave, so ponavadi vedno dobrega PS in brez pomembnih pridruženih bolezni in odstopanj • do sedaj znani podatki o starostnikih govorijo v prid dejstva, da imajo starejši bolniki podobno dobrobit zdravljenja v smislu učinkovitosti kot mlajši, ponavadi le z manjšimi razlikami toksičnosti G3 in G4 • Družinska anamneza: glede mlg bolezni negativna • Dosedanje bolezni: •1971 poškodba noge • > 10 let KOPB • Redna terapija: • ventolin pp • spiriva 1 x /dan • Razvade: •nehal je kaditi pred 50-mi leti •občasno uživa alkohol v manjših količinah 99 • december 2009 •retenca urina, hemohezija, zaprtje, bolečina v tebuhu • UZ •jetra: dve hiperehogeni formaciji v desnem režnju (3.3 x 4.2 cm & 8 mm) – sumljivo za zasevke •razširjene črevesne vijuge do 3.5 cm, peristaltika nema, brez izrazite zadebelitve stene debelega črevesja •minimalno proste tekučine • CT •potrdi zasevke v jetrih •med 2. in 3. segmentom 3.5 x 2 x 4.5 cm •8. segment 7 mm & 5 mm •patološka bezgavka ob hepatoduodenalnem ligamentu • urgentna operacija (ileus) •stenozanten karcinom rektosigme s penetracijo v mehur •potrjeni zasevki v jetrih •resekcija sigme in apendektomija • patohistološki stadij  T4aN1(3/28)M1  STADIJ IV • tumorski označevalci po OP: •CEA : 20 (0-3,4) •CA 19-9: 66 (0-30) • raziskava AVEX •randomizirana multicentrična raziskava faze III: učinkovitost in varnost kombinacije kapecitabina in bevacizumaba v prvem redu zdravljenja pri starostnikih z mCRC • dve roki •skupina A→ kapecitabin •skupina B → kapecitabin + bevacizumab 100 • Februar 2010: kapecitabin 1500 mg zj. + 2000 mg zv. • Po 4 ciklusih: •CT PK + ABD → PR •↓CEA/CA 19-9 (izrazit!) •WHO 1 • Po 7 ciklusih: •CT PK + ABD → PR •↓CEA/CA 19-9 •WHO 1 •Po 8. ciklusih: • dober odgovor na th • dobro prenašanje th → SU: Sy hand foot 1. stopnje, WHO 1 DODATNI CIKLUSI KAPECITABINA • po 11. mesecih: PROGRES BOLEZNI •januar 2011: kapecitabin + irinotekan + bevacizumab 1000mg/m 2 250mg/m 2 7,5mg/kg/3t •K- RAS: nemutiran 101 • 8. ciklusov vzdrževalna th. z bevacizumabom (julij 2011) •CT PK→ stagnacija •CT ABD → regres • SU: sindrom roka noga/ alopecija • PS WHO 2 • po 15 mesecih: PONOVNI PROGRES BOLEZNI • CT PK/ABD: ↑ jetrni zasevki + bezgavke •↑ CEA/CA 19 – 9 •Tr 104 •WHO 2 Terapija 3. reda: PANITUMUMAB • Po 5. aplikaciji: •akneiformni izpuščaj 1.-2. stopnje •↓CEA/CA 19-9 (odličen upad) •PS WHO 2 102 • Po 5. mesecih •fizično slabše zmogljiv + akneiformni izpuščaj 2. stopnje •CT PK + ABD: stagnacija •↑CEA /CA 19-9 PREKINITEV (boljše počutje) počasen progres bolezni PALIATIVNO ZDRAVLJENJE! • manj toksična KT I. reda •dobra kvaliteta življenja •brez hujše toksičnosti •klinično, radiološko in laboratorijsko dober učinek zdravljenja •čas do progresa 11 mesecev • bolj toksična KT II. reda •še vedno zadovoljiva kvaliteta življenja •obvljadljiva toksičnost med zdravljenjem •klinično, radiološko in laboratorijsko dober učinek •čas do progresa 15 mesecev •ob progresu poslabšanje stanja zmogljivosti (največ na račun same bolezni) • pri vseh treh redih KT lahko govorimo o učinkovitem zdravljenju • brez večje toksičnosti • večino časa zadovoljiva kvaliteta življenja • ob pričetku zdravljenja star 74 let • z metastatsko obliko CRC živi že 36 mesecev 103 Vpliv geriatričnih sindromov na obravnavo raka pri starostnikih J. Červek, M. Mršnik, B. Zavratnik Prikaz obravnave pts AA, 7991/10 Starostniki - kronološka starost ≥70let - biološka starost - heterogena skupina Za izbiro zdravljenja je potrebna celovita geriatrična ocena.  ocena funkcijske rezerve organov  pričakovano preživetje Staranje je progresivno upadanje funkcijske rezerve več organov in sistemov - nevromuskularnega - endokrinega in - imunskega sistema pogoste najdbe:  izgubljanje mobilnosti  zmanjšanje kognitivnih in  senzoričnih sposobnosti  sist.kronično progresivno vnetje posledica: - večja morbiditeta in - mortaliteta 104 Geriatrični sindromi so niz bolezni pri starostnikih:  krhkost (fraility), kl. sindrom  depresija  demenca  delirij (visoka mortaliteta, 35-40%)  obstipacija, inkontinenca. Pridružijo se  iatrogene okvare in  polifarmacija. Krhkost, klinični sindrom  je zmanjšana sposobnost vzdrževanja homeostaze ob  stresu,  poškodbi in  akutni bolezni  vključuje motnje gibanja, upad funkc. sposobnosti, povečano tveganje za padce, hospitalizacije in smrt Pridružene bolezni večajo mortaliteto Vir: JNCI, Vol. 103, Issue 14/July 20 2011 105 Pomen CGA (Comprehensive Geriatric Assesment): Ocenimo sposobnost opravljanja normalne vsakodnevne dejavnosti: - doma in izven doma Ugotovimo: - pridružene bolezni - kognitivni status - nutritivni - socialno podporo - geriatrične sindrome Prikaz zdravljenja 78-letne bolnice  27.9.2010 – pregled pri kirurgu:  karcinom zadnje stene rektuma  predvidena nizka sprednja resekcija, ileostoma  “do sedaj ni bila nikoli resneje bolna”  “ob sprejemu v dobri splošni kondiciji” 6.10.2010 – pregled pri anestezistu:  “zdravi se zaradi številnih spremljajočih obolenj” ;  hipotireoza, hipoparatiroidizem po 2x op. ščitnice  arterijska hipertenzija (hipertenzivne krize)  izrabljeni kolenski sklepi  težka sapa, stenokardije  lab.: začetna ledvična insuficienca (kreat.104, sečnina 9,4), anemija (Hb 104) 106 2.11.2010 – 1. operacija: sprednja resekcija rektuma, razbremenilna ileostoma Zapleti med op.:  hemodinamska nestabilnost (hipotenzija)  anemija, elektrolitsko neravnovesje, dehidracija Peti dan po op. - Oxycontin: delirij Ob odpustu: polifarmacija (12 zdravil) 1.12.2011– 2. operacija: zapora ileostome Huda dehidracija pred op. Naročena v ambulanto za prehransko obravnavo 5.1.2011 – gastroenterološki konzilij (pT3N1M0) Naročena 10.1.2010 za dogovor o nadaljevanju zdravljenja: radio-kemoterapija 107 5.1.2011– ambulanta za klinično prehrano:  izguba telesne teže (3 kg) v manj kot enem mesecu,  izguba puste mišične mase,  inapetenca. 10.1.2011 – pregled pred radio-kemoterapijo Kolaps pred ambulanto, PS po WHO 1-2, v postelji 7 ur na dan 17.1.2011 – ambulanta za klinično prehrano (drugi pregled):  izraženi znaki napredovale kaheksije, funkcionalno popuščanje, zvišan CRP, zvišan krvni sladkor na tešče, poslabšana ledvična funkcija  sprejeta za “presnovno stabilizacijo”:  parenteralna prehrana, podpora s hormoni (anabolna stimulacija)  nadaljnja izguba telesne teže, poslabšanje splošnega stanja, fraktura patele 108 9.2.2011 – premestitev na Oddelek za akutno paliativno oskrbo  upad kognitivnih sposobnosti (demenca v napredovali fazi): zmedena, neorientirana, nerazumljiva in nesmiselna govorica  nepokretna, potrebuje pomoč pri hranjenju in pitju  napredovala kaheksija, oslabelost  infekt 22.2.2011 - umrla neposredni vzrok smrti pljučnica, rak ozdravljen  število ambulantnih pregledov: 8  število hospitalizacij: 3  skupno število hospitalnih dni: 79 (79 od 148 je 53,4% - od prvega pregleda do smrti je več kot polovico časa preživela na OI) Podatki od 27.9.2010 do 22.2.2011 (5 mesecev oz. 148 dni) 109 Število infundiranih krvnih pripravkov (KE) Število infundiranih enot KE Cena ene enote KE Skupna cena infundiranih enot KE 8 111,00 € 888,00 € Število odvzetih kužnin: Preiskava Število opravljeni h preiskav Skupno število točk za izvide Test zgodnjega vnetja in tkivnih okvar glede na ekspresijo CD64 na nevtrofilcih - določanje indeksa sepse 7 245,0 Urinokultura - kvantitativno (Sanford) 7 235,4 Preiskava na aerobne in anaerobne bakterije vsebine abdominalnega drena 1 17,5 Preiskava na glive vsebine abdominalnega drena 1 11,6 Aerobna in anaerobna hemokultura - Kri v gojišču BacT/ALERT 4 71,2 Bris nosu, žrela, kožnih gub in perineja (perianalno) na Staphylococcus aureus - MRSA PCR 1 130 SKUPAJ: 21 710,7  Število danih antibiotikov/antimikotikov: Vrsta antibiot./antimikot. Število infudiranih antibiot./a ntimikot. Cena enega antibiot./an timikot. Skupna cena infundirani h antibiot./a ntimikot. Amoksiklav 1,2g i.v. 17 1,62 € 27,54 € Cefamezin 1g i.v. 4 5,82 € 23,28 € Ciprobay 400mg i.v. 11 7,03 € 77,33 € Diflucan 200 mg i.v. 34 14,66 € 498,44 € Efloran 500mg i.v. 2 5,59 € 11,18 € Garamicin 80mg i.v. 6 1,16 € 6,96 € Invanz 1g i.v. 14 49,73 € 696,22 € Tazocin 4,5g i.v. 42 17,20 € 722,40 € Vankomycin 1g i.v. 17 31,41 € 584,97 € SKUPAJ: 147 / 2.648,32 € 110  Število dni s parenteralno prehrano: 61 dni od 79 dni hospitalizacji: Vrsta parenteralne raztopine Število infudiranih raztopin Cena ene raztopine Skupna cena infondirani h raztopin Addamel N 10ml 46 4,23 € 194,58 € Aminomix 1 1000ml 8 23,42 € 178,36 € Aminomix 2 1000ml 3 23,42 € 70,26 € Aminomix 3 1000ml 1 23,42 € 23,42 € Dipeptiven 100ml 78 35,45 € 2.765,10 € Nutriflex peri 1000ml 8 19,21 € 153,68 € Omegaven 100ml 26 25,98 € 675,48 € SmofKabiven Peripheral 1206ml 12 40,47 € 485,64 € Soluvit N viala 45 3,98 € 197,10 € StructoKabiven 1206ml 29 52,43 € 1.520,47 € Vitalipid 10ml 43 2,30 € 98,90 € SKUPAJ: 293 / 6.362,99 € Pts. A.A. pridružene bolezni (k raku):  pridružena obolenja (kardiovaskularna, degenerativne spremembe kosti, hipertireoza)  krhkost (zapleti med op., po op., zlom, okužbe)  podhranjenost  kognitivna okvara ( delirij, demenca)  depresivni sindrom  brez psihosocialne podpore (osamljenost)  hospitalizacije (petkrat v 1 letu)  polifarmacija 111  PACE (Program All-inclusive Care of the Elderly)  ACE (Acute Care for Elderly) Število starostnikov z rakom v Sloveniji 65 let ≤:57%, 70 let ≤:44% obolelih Vir: Centralni register raka za Slovenijo 112 DROBNOCELIČNI RAK PLJUČ PRI STAROSTNIKIH- IZKUŠNJE KLINIKE GOLNIK Mojca Unk Tanja Ovčariček Aleksander Sadikov Tanja Čufer DIO2012 OSNOVE • 10-15% raka pljuč ( ↓ incidenca, tudi v Sloveniji, vendar le pri moških, pri ženskah je porasla) • Tobak • Tumor z nevroendokrino diferenciacijo (CD 56+, kromogranin+, sinaptofizin+) • Stadij (TNM AJCC 7 th Edition ali VALSG-Veterans’ Administration Lung Study Group) • Znani klinični in serološki prediktivni in prognostični dejavniki • Srednje preživetje omejene bolezni 15-20 mesecev in razširjene bolezni 8-13 mesecev DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9th Edition KLINIČNI IN SEROLOŠKI PREDIKTIVNI IN PROGNOSTIČNI DEJAVNIKI • PS • Hujšanje je negativni prognostični dejavnik • Obseg bolezni • Ženske imajo boljše odgovore na zdravljenje in celokupno preživetje • Starostniki imajo enak odgovor na multimodalno zdravljenje in preživetje pri omejeni obliki bolezni kot mlajši bolniki, vendar je toksičnost zdravljenja večja • Mesta zasevanja (jetra, CŽS, kostni mozeg in kosti) ter število mest zasevanj • Paraneopl astični Cushingov sindrom • Zvišan LDH • CEA DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9th Edition 113 SLOVENSKI PODATKI DROBNOCELIČNI RAK PLJUČ • 2001 – 2008 • 269 bolnikov (pts) • Starost < 70 let: 170 pts (63 %) (omejena oblika 70 pts; razširjena oblika 100 pts) • Starost ≥ 70 let: 99 (27 %) (omejena oblika 39 pts; razširjena oblika 60 pts) Vse podatke imamo le za bolnike z razširjeno boleznijo, za bolnike z omejeno boleznijo pa nimamo podatkov o zdravljenju (zdravljenje so nadaljevali na Onkološkem inštitutu). ZNAČILNOSTI VSEH BOLNIKOV GLEDE NA STAROST Starost < 70 let n (%) Starost ≥ 70 let n (%) p vrednost Spol 0.342 ženski moški 50 (59 %) 35 (41 %) 120 (65 %) 64 (35 %) Obseg bolezni 0.798 omejena razširjena 70 (64 %) 39 (36 %) 100 (62%) 60 (38 %) Soobolevnost 0.007 CCI 0,1,2 CCI ≥ 3 151 (75 %) 49 (25 %) 19 (51 %) 16 (49 %) Kadilec 0.001 aktualni bivši 131 (70 %) 55(30 %) 31(46 %) 36(54%) Prejel KT 2. reda <0.001 da ne 87 (76%) 28 (24%) 83 (54%) 70 (46%) 114 ZNAČILNOSTI VSEH BOLNIKOV GLEDE NA STAROST ZNAČILNOSTI BOLNIKOV Z RAZŠIRJENO BOLEZNIJO GLEDE NA STAROST ŠTEVILO METATSTATSKIH LOKALIZACIJ Starost < 70 let Starost ≥ 70 let p 1 23 19 0.541 2 47 27 3 29 14 4 ali več 1 0 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV Z RAZŠIRJENO BOLEZNIJO GLEDE NA STAROST MESTA ZASEVKOV CŽS Starost < 70 let Starost ≥ 70 let p da 26 (70 %) 11 (30 %) 0.334 ne 74 (60 %) 49 (40 %) jetra Starost < 70 let Starost ≥ 70 let p da 53 (60 %) 35 (40 %) 0.623 ne 47 (65 %) 25 (35 %) skelet Starost < 70 let Starost ≥ 70 let p da 19 (70 %) 8 (30 %) 0.392 ne 81 (61 %) 52 (39 %) nadledvičnica Starost < 70 let Starost ≥ 70 let p da 20 (67 %) 10 (33 %) 0.679 ne 80 (62 %) 50 (38 %) • Kam je razsejana bolezen ob diagnozi, ni statistično pomembne razlike glede na starost. • Drobnocelični karcinom pljuč redko primarno zaseva v nadledvičnice in pogosto v jetra. 115 ČAS DO PROGRESA BOLEZNI (PFS) GLEDE NA STAROST, VSI BOLNIKI Starost Srednji čas do progresa (meseci) (95% interval zaupanja) < 70 let 7.4 ( 6.8 – 8.0) >= 70 let 6.9 (6.4 – 7.4) Skupno 7.2 (6.7 -7.7) ČAS DO PROGRESA BOLEZNI (PFS) GLEDE NA STAROST, PO OBSEGU BOLEZNI Omejena bolezen Razširjena bolezen Razširjenost bolezni Starost Srednji čas do progresa (meseci) (95% interval zaupanja) Omejena bolezen < 70 let 11.1 (9.1 – 13.0) >= 70 let 10.7 (18.5 – 12.9) Skupno 10.7 (9.6 -11.8) Razširjena bolezen < 70 let 6.3 (5.6 – 6.9) >= 70 let 5.8 (4.8 -6.8) Skupno 6.2 (5.6 – 6.7) Skupno Skupno 7.2 (6.7 -7.7) CELOKUPNO PREŽIVETJE (OS) GLEDE NA STAROST Starost Srednje celokupno preživetje (meseci) (95% interval zaupanja) < 70 let 11.5 (10.6 - 12.5) >= 70 let 9.2 (6.8 – 11.7) Skupno 10.8 (10.1 – 11.4) 116 CELOKUPNO PREŽIVETJE GLEDE NA STAROST, PO OBSEGU BOLEZNI Mlajši umrejo 4 mesece po progresu, starejši po 2,5 meseca- niso dobili KT 2.reda. Omejena bolezen Razširjena bolezen Razširjenost bolezni Starost Srednje celokupno preživetje (meseci) (95% interval zaupanja) Omejena bolezen < 70 let 16.4 (12.2 -20.6) >= 70 let 13.2 (10.0 -16.4) Skupno 15.1 (13.5 -16.7) Razširjena bolezen < 70 let 9.6 (8.3 – 10.9) >= 70 let 7.1 (6.4 -7.9) Skupno 8.9 (8.1 -9.7) Skupno Skupno 10.8 (10.1 -11.4) KT <70 let ≥ 70 let p da 87(76%) 28 (24%) <0.001 ne 83(54%) 70 (46%) ČAS DO PROGRESA BOLEZNI (PFS) IN SREDNJE CELOKUPNO PREŽIVETJE (OS)- MESECI Omejena bolezen Razširjena bolezen < 70 let ≥ 70 let p < 70 let ≥ 70 let p PFS 11.1 10.8 0.154 6.3 5.8 0.615 OS 16.4 13.3 0.011 9.7 7.2 0.029 UNIVARIATNA ANALIZA CELOKUPNEGA PREŽIVETJA PRI RAZŠIRJENI BOLEZNI 117 MULTIVARIATNA ANALIZA CELOKUPNEGA PREŽIVETJA PRI RAZŠIRJENI BOLEZNI Kot neodvisni napovedni dejavniki preživetja se v multivariatni analizi izkažejo: • starost • LDH • zasevki v jetra dejavnik p - vrednost starost 0.033 spol 0.527 LDH pred KT 0.001 hujšanje pred KT 0.607 metastaze v jetrih 0.003 prejel KT 2. reda 0.253 indeks soobolevnosti 0.916 118