KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5).
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 APRILA 1936.
PATENTNI SPIS BR. 12253
I. O. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemačka.
Postupak za spravljanje akridin-derivata.
Dopunski patent uz osnovni patent broj 9067.
Prijava od 8 marta 1935.	Važi od 1 jula 1935.
Traženo pravo prvenstva od 9 marta 1934 (Nemačka).
Najduže vreme trajanja do 31 avgusta 1946.
Patentom broj 9067 i dopunskim patentom broj 9701 zaštićeni su postupci za spravljanje 9—amino—akridina, koji su u aminogrupi bazisno supstituisani i koji u položaju 6 sadrže halogen atom ili alkilgrupu, a u položaju 2 vodonični atom, halogen atom, alkil—grupu ili alkoksi—grupu. Ova se jedinjenja odlikuju naročito povoljnim dejstvom protiv krvnih parazita.
Pri daljoj obradi ovog polja nađeno je, da se do jedinjenja sa istim terapeutskim dejstvom dolazi, kad se mesto gore okarak-terisanih jedinjenja sprave uobičajenim metodama rada drugi u amino—grupi bazisno supstituisani 9—aminoakridini, koji u položaju 6 sadrže halogen—atom ili alkil—grupu, a u položaju 2 alkil—merkapto—grupu.
Nova jedinjenja pokazuju ne samo dejstvo protiv krvnih parazita, već se odlikuju još i pojačanim dejstvom na bakterije. Njihove se soli u vodi mnogo lakše rastvaraju no soli ranije opisanih akridin—jedinjenja.
Novi supstitucioni proizvodi 9—amino-akridina, koji u amino—grupi imaju bazisnu grupu, dobijaju se po istim metodama rada koje su naznačene u patentu broj 9067 i dopunskom patentu broj 9701. Tako na pr. mogu reagovati baz# odn. njihove soli, koje
sadrže najmanje dva bazisna azotna atoma
—	od kojih jedan mora biti primaran ili sekundaran, sa takvim supstitucionim proizvodima akridina, koji u položaju 9 nose sup-stituente koji je sposoban za razmenu, u položaju 6 halogen—atom ili alkil—grupu, a u položaju 2 jednu alkil—merkapto—grupu. Supstituenti u položaju 9, koji su sposobni za razmenu, jesu na primer etarske i estar-ske grupe, kao na pr. halogen —, ariloksi —, alkoksi —, merkapto —, supstituirane merkapto ili suito—grupe.
Radi uvođenja bazisne grupe mogu se upotrebiti i takve baze, kod kojih je jedna od amino—grupa zatvorena nekom grupom, koja se lako može ocepiti, na pr. jednom acil—grupom, pri čemu se kiseli ostatak naknadno ocepljuje na poznati način. Za uvođenje bazisno supstituisanih amina u položaj 9 može se postupiti još i tako, da se bazisna grupa nagradi u nekoliko radnih stupnjeva, na primer tako, da se aminoalkoholom ili aminosupstituiranim halogen—jedinjenjem dejstvuje na akridin—supstitucioni proizvod označene vrste; na akridin—jedinjenja dobljena na taj način, koja u 9—amino—grupi nose halogeniziranu ili hidroksiliranu grupu
—	po potrebi po esterificiranju hidroksilne grupe na pr. pomoću neke halogen—vođo-
Dm. 10.-
nične kiseline — dejstvuje se amonijakom, primarnim ili sekundarnim aminima i dobiju se odgovarajući supstitucioni proizvodi 9 — amino—akridin?, koji u amino—grupi imaju bazisnu grupu.
Umesto što se polazi od akridina, koji u položaju 9 imaju supstituent koji je sposoban ža razmenu i koji u položaju 6 sadrže halogenatom ili alkilgrupu, a u položaju 2 alkilmerkapto grupu, mogu se kao polazni materijal upotrebiti i takva akridin - jedinje-nja, koja sem supstituenta u položaju 9, koji je sposoban za razmenu, imaju u položaju 6 supstituent, koji se, poznatim metodama može zameniti halogen—atomom ili alkil—grupom i/ili u položaju 2 supstituent, koji se može pretvoriti u alkil—merkapto. Ovakvi su supstituenti u prvom redu halogen—atomi, merkapto —nitro — i amino—grupe.
Može se najzad raditi i tako, da se pođe od međuprodukala, koji su upotrebljivi za akridin sintezu; od ovih se međuprodukata uobičajenim metodama nagrade 9—amino— akridini, koji u položaju 6 imaju halogen— atom ili alkil—grupu, a u položaju 2 alkil— merkapto^—grupu. Za tu svrhu na pr. sprav ljaju se po uobičajenim metodama u amino — grupi bazisno supstituisani amidi difenil—6 —karbonske kiseline, koji u položaju 3 imaju halogen—atom ili alkil—grupu ili neki supstituent, koji se može pretvoriti u jednu od ovih grupa, a u položaju 4’ alkil—merkapto—grupu ili niki supstituent, koji se može prevesti u tu grupu. Ovi se amidi na poznat način podvrgnu zatvaranju prstena pri čemu se dobija akridin—derivat; pri tome se po potrebi supstituent koji kod nagrađenog akridina stoji u položaju 2 pretvori u alkil—merkapto—grupu, a supstituent, koji stoji u položaju 6 pretvori se u halogen ili alkil.
Bazisni ostatak koji supstituiše amino-grupu može sadržati jedan atom azota ili više njih i može biti supstituisan daljim sup-stituentima, na pr. hidroksilnim grupama; on može sadržati etarska ili tio—etarska vezanja i može biti sastavljen od alifatičnih, izocik-ličnih i heterocikličnih sastojaka.
Primer 1:
29,4 gr. 2—metil—merkapto—6,9— di-hloridina stope se u ključalom vodenom kupatilu sa 100 gr. fenola, pa se istopini dodaje kap po kap 17 gr. a—dietilamino—8—ami-nopentan. Posle jednočasovnog zagrevanja na 90—100° unese se reakciona smeša u 1000 cm’ 2n—natrium—hidroksida, a izdvojena baza ekstrahuje se etrom. Etarski rastvor ekstrahuje se 10%nom sirćetnom kise-
linom, pa se rastvor sirćetne h'seline po dodatku natrium—hiproksida ponova ekstrahuje etrom. Iz tako dobijenog etarskog rastvora nove baze dobija se pomoću etarskog rastvora limunove kiseline narandžasto—žuti citrat 2—metil merkapto—6—hlor—9— («—dietilamino—8 -pentil—amino) — akridina. Rastvara se vrlo lako u vodi i alkoholu sa na-randžsstom bojom i žuto—zelenom fluores-cencom.
Za spravljanje 2—metil—merkapto—6, 9—dihlor—akridina kondenzuje se 2,4—di-hlor —benzoeva kiselina sa 4—amino—tiofe-nol—mrtil—etrom u 4'—metil—merkapto—3 — hlor—difenil—amin—6—karbonsku kiselinu (iz alkohola gotovo bezbojne igle čija je tačka topljenja 196 — 197°), koja se zatim zatvara u prsten i hlorira.
2- metil—merkapto—6,9—dihlorakridin iskristališe iz benzola u žutim kristalima čija je tačka topljenja 184—185° (do prethodnom stapanju).
Zameni li se a—dietil—amine—8-a-minopentan sa 16 gr. dietil—amino—8 -a-mino—butanom (tačka ključanja pod pritiskom od 6 mm 62°; tačka topljenja pikrata 1£7—158°), onda se dobija citrat 2—metil— merkapto—6—hlor—9— (u—dietilamino—8 —butilamino) akridina, koji po svima svojim osobinama ima sličnosti sa pentiljedinje-njem.
Na gore opisan način dobija se 2-me-til—merkapto- 6—hlor—9—(^— dietilamino-etoksi —etilamino)—akridin, kad se na 2-mc-til—merkapto—6,9—dihlor—akridin dejstvuje P-dietil—amino—etoksi etil -aminom. Dejstvuje li se na rastvor tako dobijenog hidro-hlorida rastvorom natrium—metilendi-salici-lata, onda se dobija nerandzasto—žut prašak, koji je u vodi nerastvoran, ali u alkoholu rastvoran.
2—metil—merkapto—6—hlor—9 -((3 — dietil aminoetil—merkaptoetilamino) -akridin dobija se dejstvom gore pomenutog 2—metil—merkapto—6,9—dihlorakridina na (1—dietil—amino—etil—merkapto—etil — amm na gore opisfm način. On daje sa metilen—di-sslicilnom kiselinom tako isto nerandžastu so.
Primer 2:
80,8 gr. 2 —etil—merkapto—6,9—dihlor—akridina tretiraju se sa 17 gr. u—die-til—amino—8—aminopentanom na način koji je opisan u primeru 1. Kada se etarskom rastvoru nove baze doda etarski rastvor hloro-vodonika, onda se dobija dihidrohlorid 2— etil — merkapto — 6— hlor—9 — (a — dietilamino — 8 — pentil — amino) akridina kao žut, veoma hidroskopan talog. Njegov vodeni rastvor može u duploj razmeni sa vode-
nim rastvorom natriumove soli metilen—di-salicilne kiseline ili drugih visokomolekular-nih organskih kiselina da se pretvori u žuli prašak, koji je u vodi nerastvoran. Nasuprot tome se citrat rastvara vrlo lako u vodi. Iso se tako ponaša i citrat 2—etil—merkapto —6—hlor—9—(a — dietilamino — y —propil-amino)—akridina, koje se dobija zamenom a —dietilamino—8—amino—pentana sa a-dietilamino—y—aminopropanom (tačka ključanja pod pritiskom od 8 mm 59°).
Za spravljanje 2—etilmerkapto—6,9— dihlorakridina (žuti kristalni prašak iz ligroina tačka topljenja 126—127°) kondenzuje se 2,4 —dihlorbenzoeva kiselina sa 4—aminotiofe-nol—etiletrom u 4'—etilmerkapto—3—hlor-difenilamino—6—karbonsku kiselinu (silne žućkaste iglice iz alkohola, tačka topljenja 177—ITS"), koja se zatim zatvara u prsten i hlorira.
Primer 3:
27, 4 gr. 2—metilmerkapto—6 —metil—9 —hlor-akridina tretiraju se sa 17 gr. a-dietilamino—8—aminopentanom na način koji je opisan kod primera 1. Citrat 2—metil— merkapto—6—metil—9 —(a—dietilamino — 8 —pentilamino) —akridina je žuti kristalni prašak. Iz njegovog vodenog rastvora taloži razblaženi rastvor natriumhidroksida, natrium-karbonata ili amonijaka slobodnu bazu kao žuto ulje, koje se Iako rastvara u etru, me-tilenhloridu, benzolu, alkoholu itd. Zamenom a—dietilamino—8—aminopentana sa a—dietilamino—(3, (3—dimetil —y— aminopropanom (tačka ključanja pod pritiskom od 16 mm 76°) dobija se citrat 2 metil—merkapto—6-me-til_9_(a—dimetilamino—(3,{3—dimetil -y — propil—amino)—akridin, koji ima iste osobine.
Za spravljanje 2—metilmerkapto—6— metil—9—hlorakridina (limunasto—žuti kristali koji iz benzola imaju tačku topljenja 143°) kondenzuje se 4—metil—2—hlorben-zoeva kiselina sa 4—aminotiofenol metiletrom u 4’—metil —merkapto —3— metil —difenila-min—6—karbonsku kiselinu (gotovo bezbojni kristali iz benzola sa t. topljenja 190°); najzad se prsten zatvori i hlorira.
2—metilmerkapto —6—metil —9—(u — dietilamino— t —pentilamino)—akridin dobija se, kad se na 2—metil —merkapto—6 —
metil —9—hlor—akridin dejstvuje a-dietil — amino— g —aminopentanom na gore opisani način. Sa limunskom kiselinom daje žuti citrat, koji se u vodi lako rastvara.
2—butilmerkapto—6—hlor—9—(a—dietilamino—8 pentilamino)—akridin dobija se na gore opisan način reakcijom 2—butil— merkapto —6,9—dihlor—akridina sra dietil amino—8—aminopentanom. Sa limunskom kiselinom dobija se narandžasto žut, u vodi lako rastvoran citrat, — 2—butilmerkapto— 6,9—dihlorakridin, koji služi kao polazni materijal jeste žut kristalni prašak čija je tačka topljenja 88—89». Dobija se kondenzacijom 4 — butilmerkapto — 1 —aminobenzola (tačka ključanja pod pritiskom od 7mm 155—156») sa 2,4—dihlor—benzoevom kiselinom i naknadnim zatvaranjem prstena nagrađene 4’—butilmerkapto—3 —hlordifenilamin -6—karbonske kiseline (kristali koji se posle prekristalisa-vanja iz alkokola tope kod 153—154°C), kao i hloriranjem akridin—jedinjenja koje je nagrađeno zatvaranjem prstena.
2—izooktilmerkapto—6—hlor—9—(a — dietilamino— 8 —pentil—amino)—akridin dobija se na gore opisan način reakcijom 2— izooktilmerkapto—6,9—dihlorakridina sa a — dietilamino—8—aminopentanom. Sa limunskom kiselinom gradi tamnožutu so, koja se u vodi lako rastvara.— 2—izooktilmerkapto-6,9 —dihlorakridin, koji služi kao polazni materijal, jeste posle prekristalisavanja iz ligroina žuti kristalni prašak čija je tačka topljenja 80—81°. Dobija se kondezacijom 4— izooktilmerkapto — 1 — aminobenzola (tačka ključanja 177—179° pod pritiskom od 6 mm) sa 2,4—dihlorbenzoevom kiselinom i zatvaranjem prstena nagrađene 4’—izooktil merkapto—3—hlordifenilamin—6 —karbonske kiseline (iz petroletra žuti kristali, čija je tačka topljenja 85— 868), kao i naknadnim hloriranjem akridin—jedinjenja, koje je nagrađeno zatvaranjem prstena.
Patentni z«htev:
Izmena postupka za spravljanje akridin —derivata, koji je zaštićen patentom broj 9067 i dopunskim patentom broj 9701, naznačena time, što se na način, koji je naveden u osnovnom i u dopunskom patentu, ovde spravljaju 2—alkilmerkipto—6— halogen — ili 6—alkil—9—aminoakridini koji su u aminogrupi bazisno supstituisani.


č
;
* r
r> (boi

• - - -
: •
3? s(idu6 t?- •; •!: r ■- i
,
■■•r.?:	•	■	;■>	JT.	>.
‘ S
e (p 31—	' . bo ra . j f e5
-
-




:
.■>

,
■; ’-4 .>;!3:k . g* ''	■	■
.
-
'
o
w	;>

i

. i
u



■


				
				
				
				
				
				
				
				
			;	
				
				
				
				
	.