371 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve Avtorske pravice (c) 2023 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve – sistematični pregled literature Effects of chronic endometritis treatment on the success of in vitro fertilization procedures – systematic literature review Staša Mudrovčič, Helena Ban Frangež, Bojana Pinter Izvleček Izhodišča: Kronični endometritis (KE) poteka z blagimi kliničnimi znaki in naj bi bil povezan z neplodnostjo, s ponavljajo- čimi se splavi in ponavljajočo se neuspelo ugnezditvijo zarodka v postopkih oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP). Ker si mnenja o ugotavljanju in zdravljenju KE v postopkih OBMP medsebojno nasprotujejo, smo si zastavili cilj sistematič- no pregledati članke o vplivu zdravljenja KE na reproduktivni izid pri neplodnih ženskah v postopkih OBMP. Metode: Pregledali smo zbirko Medline. Uporabili smo deskriptorje iz tezavra Medical subject headings (Mesh), ki so vklju- čevali ključne besede kronični endometritis (angl. chronic endometritis) in zdravljenje (angl. treatment) ter nosečnost (angl. pregnancy). Vključili smo raziskave od januarja 1971 do marca 2022. Rezultati: V pregled smo vključili 8 raziskav, ki so uporabile različne sheme zdravljenja. Večina raziskav je ugotavljala sta- tistično pomembne razlike v reproduktivnem izidu po zdravljenju KE. Zaključek: Zdravljenje KE lahko pozitivno vpliva na izid v sledečih si OBMP postopkih, vendar so še potrebne nadaljnje večje randomizirane študije. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Staša Mudrovčič, e: stasa.mudrovcic@gmail.com Ključne besede: antibiotično zdravljenje; biopsija endometrija; endometritis; neplodnost; ponavljajoča se neuspela ugnezditev Key words: antibiotic treatment; endometrial biopsy; endometritis; infertility; recurrent implantation failure Prispelo / Received: 9. 1. 2023 | Sprejeto / Accepted: 30. 5. 2023 Citirajte kot/Cite as: Mudrovčič S, Ban Frangež H, Pinter B. Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve – sistematični pregled literature. Zdrav Vestn. 2023;92(9–10):371–83. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3419 doi 9.1.2023 date-received 30.5.2023 date-accepted Obstetrics, gynaecology, andrology, reproduc- tion, sexuality Porodništvo, ginekologija, andrologija, reproduk- cija, spolnost discipline Systematic review Sistematični pregledni članek article-type Effects of chronic endometritis treatment on the success of in vitro fertilization procedures – systematic literature review Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve – sistematični pregled literature article-title Effects of chronic endometritis treatment on the success of in vitro fertilization procedures Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve alt-title antibiotic treatment, endometrial biopsy, endometritis, infertility, recurrent implanta- tion failure antibiotično zdravljenje, biopsija endometrija, en- dometritis, neplodnost, ponavljajoča se neuspela ugnezditev kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2023 92 9 10 371 383 name surname aff email Staša Mudrovčič 1 stasa.mudrovcic@gmail.com name surname aff Helena Ban Frangež 1 Bojana Pinter 1 eng slo aff-id Department of Human Reproduction, Division of Gynaecology and Obstetrics,University Medical Centre Ljubljana, Ljubaljana, Slovenia Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 372 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | september – oktober 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 1 Uvod Kronični endometritis (KE) je bolezen s trajnim, blagim vnetjem, za katerega je histopatološko poleg infiltracije strome endometrija s plazmatkami značilen površinski edem endometrija, visoka gostota stromal- nih celic, disociirano dozorevanje epitela in strome ter prisotnost drugih vnetnih celic, kot so limfociti, epi- zonofilci, nevtrofilci in histiociti (1,2). Številni doka- zi kažejo, da naj bi bil KE povezan z neplodnostjo, s ponavljajočimi se splavi in ponavljajočo se neuspelo ugnezditvijo zarodka (angl. recurrent implantation failure, RIF) v postopkih oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP). RIF je nezmožnost zanositve po 2 ali 3 prenosih zarodkov dobre kakovosti v postopkih OBMP. Prizadel naj bi približno 12–46 % neplodnih parov (3-4). Neuspešna vgnezditev je lahko posledica dejavnikov zarodka ali maternice, pri čemer vse več dokazov kaže, da je disfunkcionalen in nereceptiven endometrij močno povezan z RIF (5). Kljub temu, da patofiziološki mehanizmi, s kateri- mi KE lahko vpliva na neugodni izid nosečnosti, niso v celoti razjasnjeni, so bile predlagane različne teorije, ki govorijo, da KE negativno vpliva na receptivnost endometrija in endometrijsko mikrookolje. Pri uspeš- ni implantaciji igrajo nadzorovane imunske reakcije ključno vlogo, saj uravnavajo ravnovesje mediatorjev vnetja, decidualno reakcijo, sodelujejo pri žilnih pri- lagoditvah, pritrditvi zarodka in invaziji trofoblasta (6). Ugotovili so, da je pri KE prisotno vnetno stanje s spremenjenim izločanjem citokinov in kemokinov (7-9) ter nenormalni vzorci infiltracije aktiviranih B-celic, t.i. plazmatk, ki izločajo specifična protitelesa Abstract Background: Chronic endometritis (CE) is accompanied by mild symptoms only and is thought to be associated with infertility, recurrent miscarriages, and recurrent implantation failure (RIF) in assisted reproductive technology (ART) proce- dures. The role of identification and treatment of CE in patients in ART is still controversial, and the aim of this systematic review was to analyse the studies to determine the impact of CE treatment on reproductive outcomes in infertile women undergoing ART procedures. Methods: A systematic literature review of the Medline collection was conducted. We used descriptors from the Medical subject headings (Mesh) thesaurus, which included the keywords chronic endometritis AND treatment AND pregnancy. We have included articles issued from January 1971 until March 2022. Results: Eight studies with different treatment regimens were included in this review. Most studies have found statistically significant differences in reproductive outcomes after CE treatment. Conclusion: CE treatment may have a positive effect on outcomes in subsequent ART procedures, but larger randomized studies are needed. (8). Zmanjšana je rekrutacija makrofagov in CD56+ celic ubijalk, ki so pomembne pri pravilni deciduali- zaciji (10). Decidualizacija je poleg tega motena zaradi zmanjšanega delovanje progesterona in estrogena na stromalne celice endometrija (8). Prisotnost KE lahko vpliva na ugnezdenje in vzdrževanje nosečnosti tudi zaradi motene ožiljenosti endometrija (11) ter spre- menjene krčljivosti maternice ob ovulaciji in v srednji lutealni fazi. Vse to lahko razloži nekatere simptome ter neuspešno vgnezditev zaradi vpliva na migriranje zarodka v maternici (12). KE pogosto povzročajo splošno razširjeni povzro- čitelji okužb, vključno z Escherichio coli, bakterijami iz skupine Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Sta- phylococcus spp., Chlamydio, Mycoplasmo, Ureaplasmo ter glivami (13-15) in nekaterimi virusi (16,17). Trdi- tev, da gre za infekcijsko etiologijo, potrjuje dejstvo, da je več študij ugotavljalo, da antibiotično zdravljenje pri večini bolnic lahko pozdravi KE (18,19), vseeno pa jasna povezava med prisotnostjo določenega povzro- čitelja in razvojem KE še ni dokazana. Večina žensk s KE nima simptomov ali pa so priso- tni le blagi in nespecifični simptomi, kot so kronična medenična bolečina, disfunkcionalne krvavitve iz ma- ternice, disparevnija ali levkoreja (1). Zaradi prikrite klinične slike je diagnozo KE s trenutnimi metodami težko postaviti, zato gre za pogosto spregledano stanje. Glede na literaturo je pojavnost v splošni populaciji do 10 % (20), vendar naj bi bila ta v skupini neplodnih žensk pomembno višja in naj bi dosegla kar 60  % (20-23). Glede na visoko stopnjo razširjenosti v tej 373 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve populaciji je KE bolezensko stanje, ki ga med obrav- navo neplodnosti ne smemo zanemariti in ga je smi- selno aktivno iskati, predvsem zato, ker KE večinoma poteka brez simptomov. Za postavitev diagnoze KE se uporabljajo različne metode, vključno s patohistološkim pregledom in imu- nohistokemijo (IH) bioptičnih vzorcev s kvantifikacijo plazmatk, s histeroskopijo ter mikrobiološko kulturo (13,24). Diagnoza KE temelji na prisotnosti plazmatk v stromi endometrija, pri čemer tradicionalno barva- nje s hematoksilinom in eozinom morda ne zadostuje za natančno ugotavljanje plazmatk endometrija zaradi njihove morfološke podobnosti z več tipi celic endo- metrija, kot so stromalni fibroblasti, makrofagi in celi- ce ubijalke. CD138 je transmembranski heparin sulfat proteoglikan sindekan‒1 in je specifična molekula za prepoznavanje plazmatk. Odkrivanje CD138 z IH po- membno izboljša specifičnost in občutljivost diagnoze (25,26). Čeprav se je določanje plazmatk CD138 z IH globalno uveljavilo za ugotavljanja KE, pa ni splošne- ga dogovora o mejni vrednosti za opredelitev klinično pomembnega KE (27). Kljub uvedbi in širši uporabi IH CD138 za diagnosticiranje KE pa avtorji opozarja- jo na njegove pomanjkljivosti pri klinični uporabi, saj se CD138 izraža tudi na epitelnih celicah endometrija in lahko vodi v lažno pozitivne rezultate (28). V ta na- men se raziskuje potencialni molekularni označevalec multipli mielomski onkogen (MUM)-1, ki je tran- skripcijski faktor, izražen v poznih fazah diferencia- cije celic B, usmerjenih v plazmatke. Nedavna študija je pokazala, da sta občutljivost in specifičnost pri od- krivanju plazmatk sicer višji pri IH CD138 kot pri IH MUM-1, vendar je MUM-1 dosegel višje rezultate pri soglasju med opazovalci v primerjavi s CD138 (28). Kombinacija IH CD138 in MUM-1 pa bi lahko nado- mestila pomanjkljivosti posameznega označevalca pri odkrivanju plazmatk. Histeroskopija je koristno orodje, saj omogoča prepoznavo specifičnih znakov vnetja endometrija. Histeroskopska diagnoza po dogovoru Mednarodne delovne skupine za standardizacijo diagnoze kronič- nega endometritisa iz leta 2019 temelji na prisotnosti difuzne ali lokalne hiperemije, hemoragičnih punkta- cij, mikropolipov in stromalnega edema (29). Avtorji opozarjajo, da je histeroskopska ocena subjektivna, za- to različni opazovalci lahko znake interpretirajo dru- gače. Čeprav so ugotavljali pozitivno korelacijo med opisanimi najdbami in KE (16–54 % občutljivost in 60–94 % specifičnost), zaključujejo, da histeroskopija ne more nadomestiti histološkega pregleda za postavi- tev diagnoze KE (30,31). Ustrezno antibiotično zdravljenje naj bi uspešno pozdravilo KE. Nekatere študije poročajo o stopnji ozdravitve celo do 92 % po enem ciklu zdravljenja (20) oziroma 100 % po drugem ciklu zdravljenja (32). Kljub temu se pojavljajo dvomi o smiselnosti ugotav- ljanja KE in učinkovitosti zdravljenja, saj so si podat- ki, povezani z reproduktivnimi izidi po zdravljenju, nasprotujoči. Zato je bil cilj našega sistematičnega pregleda literature poiskati in povzeti dokaze o vplivu zdravljenja KE na reproduktivne izide pri neplodnih ženskah v postopkih OBMP. 2 Metode V sistematičnem pregledu literature smo opravi- li pregled bibliografske zbirke MEDLINE z iskalnim sistemom PubMed. Za iskanje smo uporabili deskrip- torje tezavra ‘Medical subject headings’ (Mesh), ki so vključevali ključne besede kronični endometritis (angl. chronic endometritis) IN zdravljenje (angl. treatment) IN nosečnost (angl. pregnancy). S pregledom sezna- mov citatov v tako dobljenih člankih smo nato iskali še dodatne raziskave, ki bi lahko ustrezale našim vklju- čitvenim merilom. Upoštevali smo smernice Prefer- red Reporting Items for Systematic Reviews and Me- ta‒Analyses (PRISMA) za sistematične preglede (33). Iskanje, presejanje in analizo člankov sta neodvisno op- ravila 2 od avtorjev. Vključili smo vse članke do marca 2022. Pri iskanju smo se omejili na vse izvirne članke v angleškem jeziku. Iz sistematičnega pregleda smo iz- ključili prikaze primerov, serije primerov in kohortne študije z manj kot 15 preiskovankami. Prav tako smo izključili sistematične preglede literature, komentarje ter pisma. Iskali smo raziskave, ki so preučevale zanositev v OBMP postopku (angl. in vitro fertilization ‒ IVF ali angl. intracytoplasmic sperm injection ‒ ICSI) pri bol- nicah z neplodnostjo. Poleg tega smo vključili le študije, pri katerih so bolnice prejele zdravljenje za KE in so av- torji analizirali izide po zdravljenju. Izključili smo član- ke, ki so obravnavali bolnice s ponavljajočimi se splavi ali pridruženimi polipi in intrauterinimi adhezijami. 3 Rezultati V Sliki 1 prikazujemo proces sistematičnega pre- gleda literature. Z iskalnimi pogoji smo skupno našli 58 člankov. Dodatna dva članka smo našli s pregle- dom citatov najdenih člankov. V pregled smo glede na vključitvena merila vključili 8 izvirnih člankov. 374 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | september – oktober 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 V Tabeli 1 prikazujemo značilnosti raziskav, ki smo jih vključili v sistematični pregled. Prikazuje leto in dr- žavo raziskave, uporabljene metode zbiranja podatkov, opazovano populacijo ter povzetek glavnih ugotovitev. V Tabeli 2 prikazujemo natančne sheme zdravljenja in stopnjo ozdravitve v pregledanih člankih. Slika 1: Proces sistematičnega pregleda literature. Najdeni članki v bazi PubMed z izbranimi iskalnimi pogoji (n=58) Identifikacija člankov v bazah Pregledani izvlečki člankov (n=21) Članki, izključeni pred presejanjem na podlagi naslova: • Niso bili v angleščini (n=11). • Raziskave na živalih (n=7). • Niso preiskovali napovednih dejavnikov (n=18). • Sistematični pregled z metaanalizo (n=1). Članki, izključeni po pregledu izvlečkov (n=15): • sistematični pregledni članek z metaanalizo (n=1); • pregledni članki (n=3); • prikaz primera (n=1); • ne preučujejo napovednih dejavnikov (n=3); • vključene bolnice s ponavljajočimi se splavi (n=3); • v analizi ni navedeno zdravljenje (n=2); • ni analiziranih reproduktivnih izidov (n=2). Is ka n je č la n ko v P re se ja n je Vk lju či te v Članki, vključeni v analizo (n=8) Dodatni članki, najdeni s pregledom citatov (n=2) • Tabela 1: Analiza učinka kroničnega endometritisa na reproduktivne izide v postopkih oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP) v pregledanih člankih. Prvi avtor in leto Vrsta študije, država in obdobje študije Število vključenih preiskovank in glavna vključitvena merila Metode in ukrepi Pojavnost KE Reproduktivni izidi Johnston MacAnanny (32), 2010 Retrospektivna študija, ZDA, januar 2001 – december 2007. 33 bolnic z RIF: • Skupina 1 s KE v biopsiji (n=10); • Skupina 2 brez KE v biopsiji (n=23); • Skupina 3 (n=485), kontrolna skupina bolnic z RIF brez vzorčenja endometrija. • biopsija endometrija –histologija, IH določanje CD138; • antibiotično zdravljenje (če potrebno); • ponovna biopsija (če potrebno); • ponovni IVF postopek. 30,3 % Skupina 1 je imela tudi po zdravljenju nižjo stopnjo zanositve v naslednjem postopku IVF kot skupina 2 in skupina 3 (11,5 %, 32,7 % in 20,3 % P=0,002). Kljub temu ni bilo pomembnih razlik v stopnji klinične zanositve med vsemi skupinami. 375 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve Prvi avtor in leto Vrsta študije, država in obdobje študije Število vključenih preiskovank in glavna vključitvena merila Metode in ukrepi Pojavnost KE Reproduktivni izidi Kasius (34), 2011 Randomizirana študija s kontrolami, Nizozemska in Belgija, junij 2007 – september 2008. 678 neplodnih bolnic pred 1. postopkom IVF/ ICSI: • Skupina 1 s KE v biopsiji (n=17); • Skupina 2 brez KE v biopsiji (n=589). • HSC biopsija endometrija ‒ histologija, IH določanje CD138 po potrebi; • antibiotično zdravljenje (če potrebno); • ponoven IVF/ ICSI postopek (če potrebno). 2,8 % Kumulativna stopnja živorojenosti (vključno s spontano nosečnostjo) se ni statistično razlikovala med bolnicami s KE ali brez KE (76 % v primerjavi s 54 %, P=0,11). Prav tako se stopnja klinične nosečnosti na prenos zarodka ni bistveno razlikovala (RR 1,5, 95% IZ 0,8–2,8). Cicinelli (18), 2015 Retrospektivna študija, Italija, januar 2009 – junij 2012. 106 neplodnih žensk z RIF, od tega 61 s histološko potrjenim KE: • Skupina 1: bolnice s pozdravljenim KE (n=46); • Skupina 2: bolnice s perzistentnim KE (n=15). • HSC in biopsija endometrija z Novakovo kireto ‒ histologija • mikrobiološka kultura • antibiotično zdravljenje (če potrebno) • ponovna HSC in biopsija (če potrebno) • ponoven IVF postopek HSC diagnosticiran pri 70 (66 %) ženskah, od tega pri 61 (57,5 %) bolnicah potrjen tudi s histologijo in pri 48 (45 %) s pozitivnimi mikrobiološkimi kulturami. V postopku IVF po zdravljenju KE je bila stopnja nosečnosti in živorojenosti statistično višja pri ženskah iz skupine 1 v primerjavi z ženskami iz skupine 2 (65,2 % proti 33,0 %, P=0,039; ter 60,8 % proti 13,3 %, P=0,02). Yang (30), 2014 Prospektivna kohortna študija, Kitajska, maj 2010 – april 2012. 202 bolnic v OBMP postopku: • Skupina 1: bolnice s pozdravljenim KE (n=68); • Skupina 2: bolnice z nezdravljenim KE (n=23). • HSC in biopsija endometrija – histologija in IH določanje CD38/ CD138 • antibiotično zdravljenje (če potrebno) • ponoven IVF postopek HSC diagnosticiran pri 66,3 %, medtem ko je bila stopnja histološko potrjenega KE 43,6 %. Pri histološko potrjenih KE je bilo antibiotično zdravljenih 68 od 88 bolnic. Skupini sta imeli podobne stopnje ugnezditve zarodka (18,9 % proti 20,4 %, P=0,816), klinične nosečnosti (35,3 % proti 30,0 %, P=0,661) in stopnjo nosečnosti (29,4 % proti 25,0 %, P=0,701). Pri skupini s KE, diagnosticiranega s HSC, sta bili stopnji ugnezditve zarodka (18,6 % proti 4,9 %, P=0,014) in stopnja nosečnosti (29,3 % proti 7,4 %, P=0,029) statistično višji. Tersoglio (46), 2015 Prospektivna kohortna študija s kontrolami, Argentina 2010 –2013. 75 žensk z RIF v postopku darovane jajčne celice: • Skupina 1: bolnice s pozdravljenim KE (n=9); • Skupina 2: bolnice s perzistentnim KE (n=5); • Skupina 3: bolnice brez KE (n=16). • aspiracijska biopsija endometrija –histologija in tekočinska citometrija • mikrobiološka kultura • antibiotično zdravljenje (če potrebno) • ponovna biopsija (če potrebno) 46,7 % (14/30), s pozitivnimi mikrobiološkimi kulturami v 40 % (12/30) Stopnja ugnezditve v skupini 1 po zdravljenju je bila statistično višja v primerjavi s skupino 2 s perzistentnim KE (75,7 % proti 36,6 % (P=0,05 in OR 6,8, IZ 0,6–61,1) za stopnjo živorojenosti. 376 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | september – oktober 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 Prvi avtor in leto Vrsta študije, država in obdobje študije Število vključenih preiskovank in glavna vključitvena merila Metode in ukrepi Pojavnost KE Reproduktivni izidi Kitaya (20), 2017 Prospektivna kohortna študja s kontrolami, Japonska, november 2011 – julij 2014. 421 neplodnih bolnic z RIF v postopku OBMP: • Skupina 1: bolnice s pozdravljenim KE (n=116); • Skupina 2: bolnice s perzistentnim KE (n=4) • Skupina 3: bolnice brez KE (n=226). • diagnostična HSC • biopsija endometrija – histologija • mikrobiološka kultura • antibiotično zdravljenje (če potrebno) • ponovna biopsija (če potrebno) • ponoven IVF postopek 33,7 % Stopnja klinične nosečnosti v prvem postopku ET je bila višja v ozdravljeni skupini (skupina 1) v primerjavi s skupino brez KE (skupina 3) (37 % proti 27 %), vendar ni dosegla statistično pomembne vrednosti (P=0,052). Kumulativna klinična stopnja nosečnosti po treh ciklih ET pa je bila statistično pomembno višja (P=0,032) v ozdravljeni skupini 1 kot v skupini 3 (45,7 % proti 34,1 %). V pozdravljeni skupini 1 je bila stopnja živorojenosti v prvem ciklu ET (38,8 % proti 32,8 %, P=0,031) in kumulativnih treh ciklih ET (27,9 % proti 22,1 %, P=0,037) statistično višja kot v skupini 3 brez KE. Zhang (3),2019 Prospektivna študija, Kitajska, februar 2015 –junij 2017. 98 bolnic z RIF: • Skupina 1: primarno brez znakov KE (n=126); • Skupina 2: brez znakov KE po zdravljenju (n=85). • Skupina 3: perzistentni znaki KE po zdravljenju (n=24). • diagnostična HSC • aspiracijska biopsija endometrija – histologija in IH določanje CD38/138 • mikrobiološka kultura • intrauterino kombinirano zdravljenje z antibiotiki in deksametazonom HSC diagnosticiran pri 57,7 % (172/298), od tega pri 109 (63 %) potrjen tudi histološko in pri 76 (44 %) s pozitivnimi mikrobiološkimi kulturami. Skupina 2 brez znakov KE po zdravljenju je imela statistično višjo stopnjo ugnezditve (31,3 % proti 16,3 % proti 14,9 %) in klinične nosečnosti (51,8 % proti 30,2 % proti 25,0 %) v primerjavi s skupino 1 brez diagnoze KE in skupino 3 s perzistentnim KE. Stopnja živorojenosti v prvem postopku IVF‒ET po zdravljenju v skupini 2 je bila statistično višja kot v skupini 1 in skupini 3 (vsi P <0,05). Xiong (37), 2021 Retrospektivna študija, Kitajska, junij 2017 – junij 2018. 640 neplodnih žensk v postopkih OBMP: • CD138+/HPF=0 (n=88); • CD138+/HPF= 1–4 (n=315); • CD138+/HPF>5 (n=237), od tega skupina s perzistentnim KE po zdravljenju (n=26). • diagnostična HSC • biopsija endometrija – histologija in IH določanje CD138 • antibiotično zdravljenje (če potrebno) • ponovna aspiracijska biopsija (če potrebno) • ponoven IVF postopek 315 (49,2 %) jih je imelo CD138+/HP= 1–4 in 237 (37,0 %) CD138+/HPF>5 Med skupinama CD138+/ HPF=0 in CD138+/HPF=1–4 ni bilo statistično pomembnih razlik v reproduktivnih izidih. Pri bolnicah s CD138+/HPF<4 v primerjavi z bolnicami s perzistentnim KE je bila stopnja ugnezditve (51,6 % proti 32,3 %, P=0,03), klinične nosečnosti (65,7 % proti 42,3 %, P=0,016), živorojenosti (52,1 % proti 30,7 % P=0,043) in kumulativna stopnja živorojenosti (64,2 % proti 38,5 %, P=0,08) statistično višja v skupini CD138+/HPF<4. Legenda: RIF – ponavljajoč se neuspeh ugnezditve zarodka (angl. recurrent implantation failure); KE – kronični endometritis; IH – imunohistokemija; IVF – postopek zunajtelesne oploditve (angl. in vitro fertilization); ICSI – neposreden vnos spermija v jajčno celico (angl. intraplasmatic sperm injection); HSC – histeroskopija. 377 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve Legenda: T – zdravljenje (angl. treatment); T1 – prvo zdravljenje; T2 – drugo zdravljenje; T3 – tretje zdravljenje. Avtor in leto študije Antibiotično zdravljenje Odmerjanje in pot Trajanje Stopnja ozdravitve Johnston MacAnanny (32), 2010 T1: doksiciklin 100 mg dvakrat/dan peroralno 14 dni 66,6 % s T1 in 100 % s T2T2: ciprofloksacin in metronidazol 500 mg dvakrat/dan peroralno 500 mg dvakrat/dan peroralno 14 dni 14 dni Kasius (34), 2011 T1: ofloksacin (zdravljen tudi partner) 400 mg/dan peroralno 5 dni ni podatka (brez ponovne biopsije) Cicinelli (18), 2015 • Gram neg. bakt.: ciprofloksacin 500 mg dvakrat/dan peroralno 10 dni 75,42 % (46/61) • Gram poz.bakt.: amoksicilin s klavulansko kislino 1000 mg dvakrat/dan peroralno 8 dni • ureoplazme: josamicin, v primeru rezistence minociklin 1000 mg dvakrat dan peroralno 100 mg dvakrat/dan peroralno 12 dni 12 dni • negativne kulture: doksiciklin in metronidazol in ceftriakson 100 mg dvakrat/dan peroralno 500 mg dvakrat/dan peroralno 250 mg intramuskularno 14 dni 14 dni enkratno Yang (30), 2014 T1: levofloksacin in metronidazol 500 mg štirikrat/dan peroralno 250 mg štirikrat/dan peroralno 14 dni 14 dni ni podatka (brez ponovne biopsije) Tersoglio (46), 2015 T1: doksiciklin, nato ciprofloksacin in metronidazol T2: ponovljena zgornja shema v kombinaciji z linezolidom, poleg tega kortikosterodna terapija s prednizonom in glicin z Vit. E, Vit. B6 in Vit. A 100mg dvakrat/dan 1g/dan 1g/dan peroralno 600mg/dan peroralno 4‒8 mg/dan peroralno 100 mg/dan 300 mg 100 mg 10000 IU/dan peroralno 14 dni 14 dni 14 dni 10 dni 64% (9/14) Kitaya (20), 2017 T1: doksiciklin 100 mg dvakrat/dan peroralno 14 dni 92,3 % s T1 in 99,1 % s T2T2: ciprofloksacin in metronidazol 200 mg dvakrat/dan 250 mg dvakrat/dan peroralno 14 dni 14 dni Zhang (3), 2019 Intrauterina infuzija mešanice kortikosteroida in antibiotika glede na izoliranega povzročitelja: • Po Gramu neg. bakt.: gentamicin 80 mg enkrat/ dan, 7dni 78 % • Po Gramu poz. bakt. klindamicin 60 mg • ureoplazme: minociklin 6 mg • negativne kulture: gentamicin in klindamicin in metronidazol 80 mg 60 mg 80 mg + deksametazon, hialuronidaza in fiziološke raztopina 5 mg 1500 U do 20 ml kot intrauterina infuzija Xiong (37), 2021 T1: doksiciklin 100 mg dvakrat/dan peroralno 14 dni 89 % pri ženskah s CD138+/HPF ≥5T2: ciprofloksacin in metronidazol 200 mg dvakrat/dan 500 mg trikrat/dan peroralno 14 dni 14 dni T3: ciprofloksacin in metronidazol 200 mg dvakrat/dan 500 mg trikrat/dan peroralno 14 dni 14 dni Tabela 2: Sheme zdravljenja kroničnega endometritisa v pregledanih člankih. 378 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | september – oktober 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 4 Razprava Vse več dokazov podpira idejo, da je KE povezan s slabimi reproduktivnimi izidi in ga ne gre zanemari- ti pri zdravljenju neplodnosti. Razjasnitev področja bi lahko olajšala obravnavo skupine bolnic s slabo repro- duktivno napovedjo. 4.1 Zdravljenje kroničnega endometritisa Za bolnice z ugotovljenim KE je uporaba sistemskih antibiotikov standardna metoda zdravljenja, čeprav antibiotična shema zdravljenja ni natančno opredelje- na. V primeru, da je na voljo antibiogram, zdravljenje KE temelji na apliciranju različnih antibiotikov glede na odkritega povzročitelja okužbe. Ker mikrobiološka kultura pri bolnicah s KE pogosto ni odvzeta, se obi- čajno zdravi z antibiotiki širokega spektra. Ob pregledu študij smo ugotavljali, da so bili v študijah poleg raz- ličnih antibiotikov, uporabljena tudi različna odmerja- nja antibiotikov v različnem trajanju. Z antibiotičnim zdravljenjem so avtorji želeli izboljšati reproduktivne izide, a kljub temu, da so raziskave dokazale, da anti- biotiki v visokem odstotku lahko pozdravijo KE (izgi- notje plazmatk), so nekatere študije ugotavljale, da tudi uspešno zdravljenje ne more izboljšati reproduktivnih izidov (32,34). Nekateri avtorji zato predpostavljajo, da KE vpliva na endometrijsko receptivnost s spremembo mikrookolja in lokalne imunosti tudi po tem, ko so mi- kroorganizmi že uničeni. Iz opisanih izhodišč je izhajal tudi Zhang, ki je z namenom izboljšati endometrijsko receptivnost uporabil kortikosteroid deksametazon, s katerim naj bi pozitivno vplival na imunske reakcije v endometriju, kar so nekateri avtorji pred tem že razi- skovali (35,36). Poleg tega za zdravljenje KE ni uporabil klasičnega sistemskega zdravljenja, temveč intrauterino infuzijo, s čimer naj bi uporabil manjše odmerke anti- biotikov, ki delujejo neposredno na endometrij, s tem pa naj bi zmanjšal sistemsko toksičnost. Kljub temu, da je bila stopnja ozdravitve sorazmerno visoka (78  %), pa so nekateri avtorji, ki so uporabljali standardno zdravljenje s sistemskimi antibiotiki, poročali o višji stopnji ozdravitve (20,32,37). Zato je Zhang zaključil, da zdravljenje z intrauterino infuzijo zahteva nadaljnje raziskave. Poleg zdravljenja s kortikosteroidi kot mož- nim zdravljenjem neuravnovešenega imunskega stanja pri KE navajajo tudi zdravljenje z nekaterimi protivne- tnimi zdravili (38), vendar zaenkrat ni dovolj podat- kov, ki bi dokazovali njihovo učinkovitost in varnost. V literaturi je bilo opisano tudi intrauterino zdravljenje z avtologno trombocitno plazmo (39), s katero naj bi uspešno zdravili KE in izboljšali reproduktivne izide, predvsem pri bolnicah, ki niso dobro odgovorile na standardno antibiotično zdravljenje. Trajanje zdravljenja je bilo v večini študij podobno, in sicer 14 dni, le v študiji Cicinellija so uporabili tudi krajše zdravljenje (8, 10 in 12 dni), kjer so ugotavljali nekoliko nižjo stopnjo ozdravitve (18). Da bi trajanje zdravljenja lahko vplivalo na stopnjo ozdravitve podpi- ra tudi študija, ki kaže, da so bile daljše sheme zdravlje- nja učinkovitejše pri odstranjevanju plazmatk, ne gle- de na izbrano protimikrobno zdravilo (40). Različno stopnjo ozdravitve verjetno najbolje lahko razložimo z različnimi velikostmi vzorca in drugačnimi diagnostič- nimi merili za ugotavljanje KE. Zaključimo lahko, da nezadovoljivi rezultati in šte- vilna nasprotujoča si poročila o zdravljenju KE kažejo na to, da tudi učinkovitost peroralnih antibiotikov pri zdravljenju KE še ni zanesljivo opredeljena. 4.2 Pojavnost kroničnega endometritisa in reproduktivni izidi Ob pregledu člankov ugotavljamo veliko variabil- nost v pojavnosti KE (2,8‒66 %). Lahko sklepamo, da različne metode diagnosticiranja in različna diagno- stična merila pomembno vplivajo na oceno pojavnosti. Čeprav je tradicionalno veljalo, da je prisotnost plaz- matk v endometriju vedno patološka najdba in da že ena plazmatka zadostuje za postavitev diagnoze KE (41), so študije pokazale, da so plazmatke lahko prisotne tudi pri zdravih ženskah v hormonsko spremenjenem endometriju v povezavi z menstruacijskim ciklom. V zgodnji proliferativni fazi menstruacijskega cikla pote- ka proliferacija celic strome, poleg tega lahko pride do infiltracije celic strome s plazmacitoidnimi celicami, ki so morfološko podobne plazmatkam (18). Prav tako v poznem sekrecijskem obdobju v endometriju potekajo predecidualne reakcije pred menstruacijo (42,43), tako da ni presenetljivo, da je več študij ugotavljalo večjo pojavnost KE v primerih, ko je bil vzorec endometrija odvzet v proliferativni fazi kot v sekrecijski fazi (43,44). To kaže na dejstvo, da je biopsija v različnih fazah men- struacijskega ciklusa lahko zavajajoč dejavnik. Tudi v vključenih študijah časi pridobljenih vzorcev niso bili povsem enaki. Zato razlike v prepoznavanju KE delo- ma lahko pripišemo tudi dinamičnim spremembam števila plazmatk med menstruacijskim ciklom. Neka- teri avtorji predlagajo skladno jemanje vzorcev, in sicer v sekrecijski fazi, v obdobju 7 dni po vrhu luteinizirajo- čega hormona (45). Še več, ker plazmatke niso enakomerno porazdeljene 379 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve v stromi endometrija, temveč se kopičijo žariščno, po- meni, da se lahko v majhnih bioptičnih vzrocih en- dometrija plazmatke spregledajo. Iz tega izhaja, da je metoda vzorčenja, uporabljena pri biopsiji endometri- ja, drugi pomemben dejavnik, ki lahko vpliva na dia- gnostično zanesljivost KE. S histeroskopijo, ki omogoča ciljano biopsijo patoloških sprememb endometrija, bi v primerjavi s slepimi metodami, kot je aspiracijska bi- opsija, lahko povečali občutljivost diagnoze. Po drugi strani se pri nekaterih ženskah s KE plazmatke kopi- čijo le v bazalni plasti endometrija (46), zato bi v teh primerih klasična kiretaža, pri kateri pridobimo vzorec celotne debeline endometrija, lahko povečala možnost odkrivanja plazmatk. Ker pa ta metoda vzorčenja lahko povzroči zaplete, kot so stanjšanje endometrija in zara- stline v maternici (t. i. Ashermannov sindrom), s čimer se poslabšajo reproduktivni izidi, se v vsakodnevni pra- ksi v te namene ne uporablja. Zaradi opisanih razlogov je razvidno, da ostaja najboljša strategija za biopsijo en- dometrija negotova. V povzetku, pri interpretiranju rezultatov se je treba zavedati, da je po eni strani pojavnost KE lahko podce- njena, saj je prepoznavanje plazmatk težavno, po drugi strani pa so plazmatke lahko prisotne tudi pri zdravih ženskah oziroma so prisotne plazmacitoidne stromal- ne celice, ki so morfološko podobne plazmatkam (25), kar lahko vodi v visok delež lažno pozitivnih rezultatov. Zato avtorji poudarjajo, da je za potrditev diagnoze z visoko specifičnostjo pomembno sočasno ocenjevanje drugih histoloških značilnosti KE v stromi endometrija (47). Prav tako so lahko vzorci lažno negativni zaradi neustrezne metode vzorčenja. Poleg različne pojavnosti lahko tudi vpliv KE na re- produktivne izide delno razložimo z razlikami pri dia- gnosticiranju KE med preiskovalci. Zaenkrat namreč ni mednarodno sprejetih diagnostičnih meril za ugotav- ljanje KE, ker je v literaturi opisanih najmanj 7 različnih diagnostičnih meril glede gostote plazmatk v histolo- ških rezinah ali mikroskopskih poljih visoke ločljivost (angl. high power field, HPF) (45). V večini pregleda- nih študij je KE definiran kot ena plazmatka v enem mikroskopskem HPF (20,32,37,46) ali v histološki rezi- ni (18,34) ali pa natančen diagnostični kriterij ni nave- den. Zhang je šel korak dlje in bolnice razdelil v skupi- ne glede na gostoto CD138+/HPF. Kljub temu, da je bil KE v preostalih študijah večinoma diagnosticiran pri CD138+/HPF=1, so njegovi rezultati kazali, da je vpliv KE v tej skupini zanemarljiv, medtem ko ima zdravlje- nje najbolj pomemben vpliv v skupini CD138+>5/HPF, v skupini CD138+/HPF=1–4 pa naj bi bilo zdravljenje vprašljivo (3). Tudi Huang je v metaanalizi 12‒ih študij z 1879 bolnicami raziskoval reproduktivne izide med bolnicami s KE, ki so prejele antibiotično terapijo gle- de na diagnostična merila KE (47). Skladno z rezultati Zhanga je ugotavljal, da so študije, ki so uporabile stro- ga diagnostična merila (CD138+>5), poročale o slabših reproduktivnih rezultatih kot študije, ki so uporablja- le širša diagnostična merila. Natančneje, v študijah z uporabo širokih meril so opazili višjo stopnjo klinične nosečnosti (OR=1,8, 95% IZ 1,2–2,8) in stopnjo živoro- jenosti (OR=2,1, 95% IZ 1,4–3,0), kar je razložil z dej- stvom, da je v primerih strogih diagnostičnih kriterijev v endometriju prisotnih več plazmatk in drugih imun- skih celic, kar povzroča slabšo receptivnost endometri- ja in vodi v slabše reproduktivne rezultate. Kot že omenjeno, nekatere študije niso ugotavlja- le statistično pomembnih razlik med skupinami v re- produktivnih izidih (32,34), vendar je opazen kliničen trend v prid boljših izidov v skupinah z ozdravljenim KE oziroma v skupinah brez KE. To bi lahko pripisali tudi dejstvu, da so pregledane študije z majhnimi vzorci in na račun tega avtorji niso uspeli statistično dokazati razlik. V prihodnje je nujno potrebno soglasje o diagno- stičnih merilih za KE za namen nadaljnjih raziskav in za izoblikovanje z dokazi podprtih smernic za zdravlje- nje KE. To bi lahko vodilo v izboljšanje prepoznavanja skupin neplodnih žensk, pri katerih bi z zdravljenjem KE lahko izboljšali reproduktivne izide. 4.3 Mikrobiološka analiza kroničnega endometritisa Tradicionalno je veljalo, da je maternična votlina sterilna, danes pa vemo, da maternično votlino fizio- loško naseljujejo mikroorganizmi (48,49). Avtorji sicer opozarjajo, da je pri interpretiranju podatkov potreb- no upoštevati možnost kontaminacije, saj je potrebno vzorčenje potencialnih patogenov iz maternice sko- zi nožnico, ki je področje, v primerjavi z maternično votlino, z bogato mikrobioto. Še več, določanje z no- vejšimi tehnikami ne razlikuje med živimi bakterijami in (mrtvimi) bakterijskimi delci, kar lahko privede do lažno pozitivnih rezultatov, čeprav ni mogoče izključiti, da lahko tudi neaktivni bakterijski delci še vedno pri- spevajo k fiziološki interakciji z gostiteljskimi celicami (50), s tem pa vplivajo na plodnost žensk. Po drugi strani pa so kulture biopsij endometrija pri ženskah s KE pogosto negativne. Najverjetneje to lahko pojasnimo z dejstvom, da so v pregledanih raziskavah uporabili običajna mikrobiološka gojišča, s katerimi se vseh mikroorganizmov, ki so odgovorni za KE, ne da 380 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | september – oktober 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 kultivirati, kot so npr. znotrajcelični mikroorganizmi. Znano je, da razrast anaerobnih bakterij vodi v bak- terijsko vaginozo, prav tako pa so anaerobne bakterije osamili tudi pri bolnicah s KE (13,20). Kljub temu av- torji opozarjajo, da je anaerobne bakterije v standardnih pogojih težko kultivirati, zato so za zanesljivo ugotavlja- nje potrebne dodatne molekularne metode sekvencira- nja nove generacije (angl. next generation sequencing, NGS) in metode verižne reakcije s polimerazo, s kate- rimi bi lahko še izboljšali zaznavanje teh mikroorga- nizmov (13). Posamezne študije so pokazale, da so pri bolnicah s KE prisotni tudi virusi, kot sta humani virus imunske pomankljivosti – HIV (16) in citomegalovirus (17), vendar so potrebne nadaljnje študije za opredelitev teh redkejših mikroorganizmov kot povzročiteljev KE. V pregledanih člankih so 4 avtorji (3,18,20,46) pri bolnicah raziskovali tudi prisotnost mikroorganizmov in tako opredelili najpogostejše povzročitelje KE. Kot predhodne študije (13-15) so pregledane študije pri bolnicah s KE potrdile prevladovanje običajnih bakte- rij (Escherichia Coli, Enterococcus faecalis, Streptococcus spp, and Staphylococcus spp). Tako je Zhang ugotavljal prisotnost običajnih bakterij v 71,1 % in prisotnost mi- koplazem oz. ureaplazem v 22,4 % primerov. Prav tako je Cicinelli v 30 % primerov osamil Enterococcus faeca- lis, v 23 % Escherichia coli in v 10 % Streptococcus agala- ctiae. Rezultati so tudi pokazali, da so v približno 30 % primerov povzročitelji KE mikoplazme in ureoplazme (18). Predhodne študije so kot glavna patogena mikro- organizma, ki povzročata KE, opredelile Chlamydio trachomatis in Neisserio gonorrhee, ki sta sicer glavna povzročitelja akutnega endometritisa. Kasnejše klinične študije so pokazale sorazmerno nizko stopnjo odkriva- nja teh mikroorganizmov pri ženskah s KE (14). Rezul- tati pregledanih člankov so se ujemali z ugotovitvami, saj je Kitaya (20) klamidijo odkril v 6,6 %, Cicinelli (18) v 8,3 %, nekoliko večji delež prisotnosti klamidije pa je v 31,6 % ugotavljal le Tersoglio (32). Visoko razširjenost običajnih bakterij bi lahko raz- ložili z visoko razširjenostjo bakterijske vaginoze in dejstva, da lahko ascendentne okužbe povzročajo ko- loniziranje maternične votline (50). Čeprav so nekatere študije ugotavljale, da naj bi prisotnost bakterijske vagi- noze v postopkih OBMP zmanjšala stopnjo zanositve, pa novejša metaanaliza tega ni potrdila, temveč ugota- vljala le povezavo bakterijske vaginoze s povečano stop- njo zgodnjih splavov (51). Določeni raziskovalci (52,53) so primerjali prisotnost mikroorganizmov v vzorcih en- dometrija in vagine. Ugotavljali so nizko skladnost va- ginalne mikrobiote z mikrobioto endometrija. Čeprav obstaja določena stopnja prekrivanja vrst, ni mogoče domnevati, da vzorci endometrija zrcalijo vaginalno ko- lonizacijo, saj je raznolikost v vzorcih endometrija večja kot v vagini (49). In čeprav se zdi, da je ascendentna kolonizacija iz nožnice najbolj verjetna pot, je razvidno, da ostaja izvor maternične mikrobiote nejasen. Kitaya (20) je primerjal mikrobiološki profil ma- ternične votline pri bolnicah z RIF v skupinah s KE in brez KE, pri čemer na splošno ni ugotavljal statistično pomembnih razlik v stopnji odkrivanja endometrijskih mikrobov med obema skupinama. Ugotovil je le razlike v stopnji posameznih mikrobov, in sicer več vrst skupine Corynebacterium in Mycoplasme hominis. Nasprotno je bila stopnja odkrivanja laktobacilov, ki so prevladujoče bakterije v rodilih, v skupini s KE statistično nižja kot v skupini brez KE. Ugotovitve se ujemajo z ugotovitvami drugih avtorjev, ki so ugotavljali negativno korelacijo med laktobacili in drugimi mikroorganizmi pri bolni- cah s KE (53,54). Znano je, da laktobacili zavirajo rast drugih bakterij in pomembno ščitijo proti potencialno škodljivim mikroorganizmom. Zato disbioza najverje- tneje prispeva k razvoju KE. Iz pridobljenih podatkov lahko zaključimo, da je zaenkrat še vedno premalo dokazov za zanesljivo po- trditev, da je KE posledica okužbe endometrija. Gre za velik problem pri razumevanju in obravnavi KE. Zaradi opisanih nejasnosti so se razvile teorije, da gre lahko pri KE za avtoimune mehanizme (55) oziroma za sterilno vnetje, ki je teoretično lahko posledica mehanskih po- škodb, ekstremnih temperatur, ishemije in hipoksije, tujkov, onesnaževal, toksičnih, dražilnih, presnovnih in alergenih dejavnikov, ki so močni aktivatorji vnetnega odziva (56). 4.4 Slabosti pregledanih študij Menimo, da je glavna omejitev pregledanih študij pomanjkanje randomiziranih kliničnih raziskav, saj smo v pregled vključili eno samo randomizirano študi- jo s kontrolami (34). V večini gre za observacijske štu- dije, zaradi česar je tveganje za pristranost visoko. Ker ni smernic za obravnavo žensk s KE, je zelo težko pri- merjati študije glede na podobne diagnostične in tera- pevtske postopke. V pregled smo tako vključili študije, izvedene v različnih centrih z različnimi diagnostičnimi merili KE, z različnimi protokoli postopkov OBMP in zdravljenjem, kar lahko povzroči pristranost. Poleg tega smo vključili študije s sorazmerno majhnimi vzorci, kar bi lahko vplivalo na rezultate in interpretiranje le‒teh. Vključili smo tudi retrospektivne študije, pri katerih lahko zaradi same zasnove študije pride do odsotnosti 381 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve pomembnih podatkov in zato napačnih rezultatov. Pou- dariti velja, da smo v študijo za splošno oceno vpliva KE na reproduktivne izide v skupini neplodnih žensk vklju- čili bolnice s heterogenimi značilnostmi (študije, ki so preučevale pare pred prvim postopkom IVF in tudi pare z RIF), kar prav tako lahko vodi v pristranost. Nehomogenost študij otežuje medsebojno primerja- vo, zato so nujno potrebne večje randomizirane študije s kontrolami za nadaljnjo oceno vpliva zdravljenja KE na reproduktivne izide. 5 Zaključek KE je patologija, ki je pogosto povezana z zmanj- šano reproduktivno zmožnostjo. Toda ni še na voljo dovolj dokazov o hipotezi, da mikroorganizmi kot povzročitelji KE vplivajo na reproduktivni izid in o smiselnosti antibiotičnega zdravljenja. Ta sistematični pregled je pretehtal in ovrednotil študije, ki obravna- vajo vpliv zdravljenja KE pri neplodnih ženskah na re- produktivne izide postopkov OBMP. Čeprav si rezultati študij nasprotujejo, pa glede na pregledano literaturo menimo, da bi zdravljenje KE lahko pozitivno vpliva- lo na uspešnost v nadaljnjih postopkih IVF. Nujno po- trebne so randomizirane študije, ki bi ocenjevale vpliv zdravljenja z antibiotiki kot terapevtsko možnost pri neplodnih ženskah s KE in tako opredelile smiselnost priporočil o izključevanju in antibiotičnem zdravljenju KE pri obravnavi neplodnih parov. Nehomogenost štu- dij otežuje medsebojno primerjavo rezultatov, zato je treba vzpostaviti enotna diagnostična merila in klinič- ne smernice pri KE. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Literatura 1. Greenwood SM, Moran JJ. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations. Obstet Gynecol. 1981;58(2):176-84.PMID: 7254729 2. McQueen DB, Maniar KP, Hutchinson A, Confino R, Bernardi L, Pavone ME. Redefining chronic endometritis: the importance of endometrial stromal changes. Fertil Steril. 2021;116(3):855-61. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2021.04.036 PMID: 34120737 3. Zhang Y, Xu H, Liu Y, Zheng S, Zhao W, Wu D, et al. Confirmation of chronic endometritis in repeated implantation failure and success outcome in IVF-ET after intrauterine delivery of the combined administration of antibiotic and dexamethasone. Am J Reprod Immunol. 2019;82(5):e13177. DOI: 10.1111/aji.13177 PMID: 31373128 4. Coughlan C, Ledger W, Wang Q, Liu F, Demirol A, Gurgan T, et al. Recurrent implantation failure: definition and management. Reprod Biomed Online. 2014;28(1):14-38. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.08.011 PMID: 24269084 5. Valdes CT, Schutt A, Simon C. Implantation failure of endometrial origin: it is not pathology, but our failure to synchronize the developing embryo with a receptive endometrium. Fertil Steril. 2017;108(1):15-8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.033 PMID: 28668151 6. Buzzaccarini G, Vitagliano A, Andrisani A, Santarsiero CM, Cicinelli R, Nardelli C, et al. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a literature systematic review. J Assist Reprod Genet. 2020;37(12):2897-911. DOI: 10.1007/s10815-020- 01955-8 PMID: 33025403 7. Wang WJ, Zhang H, Chen ZQ, Zhang W, Liu XM, Fang JY, et al. Endometrial TGF-β, IL-10, IL-17 and autophagy are dysregulated in women with recurrent implantation failure with chronic endometritis. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17(1):2. DOI: 10.1186/s12958-018-0444-9 PMID: 30606202 8. Kitaya K, Yasuo T. Aberrant expression of selectin E, CXCL1, and CXCL13 in chronic endometritis. Mod Pathol. 2010;23(8):1136-46. DOI: 10.1038/ modpathol.2010.98 PMID: 20495539 9. Wu D, Kimura F, Zheng L, Ishida M, Niwa Y, Hirata K, et al. Chronic endometritis modifies decidualization in human endometrial stromal cells. Reprod Biol Endocrinol. 2017;15(1):16. DOI: 10.1186/s12958-017- 0233-x PMID: 28259137 10. Matteo M, Cicinelli E, Greco P, Massenzio F, Baldini D, Falagario T, et al. Abnormal pattern of lymphocyte subpopulations in the endometrium of infertile women with chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2009;61(5):322-9. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2009.00698.x PMID: 19341383 11. Carvalho FM, Aguiar FN, Tomioka R, de Oliveira RM, Frantz N, Ueno J. Functional endometrial polyps in infertile asymptomatic patients: a possible evolution of vascular changes secondary to endometritis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(1):152-6. DOI: 10.1016/j. ejogrb.2013.05.012 PMID: 23773528 12. Pinto V, Matteo M, Tinelli R, Mitola PC, De Ziegler D, Cicinelli E. Altered uterine contractility in women with chronic endometritis. Fertil Steril. 2015;103(4):1049-52. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.007 PMID: 25681852 13. Moreno I, Cicinelli E, Garcia-Grau I, Gonzalez-Monfort M, Bau D, Vilella F, et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(6):602.e1-16. DOI: 10.1016/j.ajog.2018.02.012 PMID: 29477653 14. Haggerty CL, Peipert JF, Weitzen S, Hendrix SL, Holley RL, Nelson DB, et al.; PID Evaluation and Clinical Health (PEACH) Study Investigators. Predictors of chronic pelvic pain in an urban population of women with symptoms and signs of pelvic inflammatory disease. Sex Transm Dis. 2005;32(5):293-9. DOI: 10.1097/01.olq.0000162361.69041.a5 PMID: 15849530 15. Cicinelli E, De Ziegler D, Nicoletti R, Colafiglio G, Saliani N, Resta L, et al. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil Steril. 2008;89(3):677-84. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2007.03.074 PMID: 17531993 16. Johnstone FD, Williams AR, Bird GA, Bjornsson S. Immunohistochemical characterization of endometrial lymphoid cell populations in women infected with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol. 1994;83(4):586-93. DOI: 10.1097/00006250-199404000-00017 PMID: 7907778 382 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | september – oktober 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3419 17. Frank TS, Himebaugh KS, Wilson MD. Granulomatous endometritis associated with histologically occult cytomegalovirus in a healthy patient. Am J Surg Pathol. 1992;16(7):716-20. DOI: 10.1097/00000478- 199207000-00010 PMID: 1326899 18. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Lepera A, Alfonso R, Indraccolo U, et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod. 2015;30(2):323-30. DOI: 10.1093/humrep/deu292 PMID: 25385744 19. Vitagliano A, Saccardi C, Noventa M, Di Spiezio Sardo A, Saccone G, Cicinelli E, et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018;110(1):103-112. e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.03.017 PMID: 29908776 20. Kitaya K, Matsubayashi H, Takaya Y, Nishiyama R, Yamaguchi K, Takeuchi T, et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2017;78(5):78. DOI: 10.1111/aji.12719 PMID: 28608596 21. Cicinelli E, Matteo M, Trojano G, Mitola PC, Tinelli R, Vitagliano A, et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am J Reprod Immunol. 2018;79(1):e12782. DOI: 10.1111/aji.12782 PMID: 29135053 22. Bouet PE, El Hachem H, Monceau E, Gariépy G, Kadoch IJ, Sylvestre C. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis. Fertil Steril. 2016;105(1):106-10. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.025 PMID: 26456229 23. Liu Y, Chen X, Huang J, Wang CC, Yu MY, Laird S, et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109(5):832-9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.022 PMID: 29778382 24. Haggerty CL, Ness RB, Amortegui A, Hendrix SL, Hillier SL, Holley RL, et al. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(1):141-8. DOI: 10.1067/mob.2003.87 PMID: 12548208 25. Bayer-Garner IB, Nickell JA, Korourian S. Routine syndecan-1 immunohistochemistry aids in the diagnosis of chronic endometritis. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(9):1000-3. DOI: 10.5858/2004-128-1000-RSIAIT PMID: 15335255 26. Kitaya K, Yasuo T. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis. Exp Ther Med. 2013;5(2):485-8. DOI: 10.3892/ etm.2012.824 PMID: 23407614 27. Liu Y, Chen X, Huang J, Wang CC, Yu MY, Laird S, et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109(5):832-9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.022 PMID: 29778382 28. Cicinelli E, Vitagliano A, Kumar A, Lasmar RB, Bettocchi S, Haimovich S, et al.; International Working Group for Standardization of Chronic Endometritis Diagnosis. Unified diagnostic criteria for chronic endometritis at fluid hysteroscopy: proposal and reliability evaluation through an international randomized-controlled observer study. Fertil Steril. 2019;112(1):162-173.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.004 PMID: 31104760 29. Yang R, Du X, Wang Y, Song X, Yang Y, Qiao J. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients. Arch Gynecol Obstet. 2014;289(6):1363-9. DOI: 10.1007/s00404-013-3131-2 PMID: 24395012 30. Song D, Li TC, Zhang Y, Feng X, Xia E, Huang X, et al. Correlation between hysteroscopy findings and chronic endometritis. Fertil Steril. 2019;111(4):772-9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.12.007 PMID: 30683588 31. Johnston-MacAnanny EB, Hartnett J, Engmann LL, Nulsen JC, Sanders MM, Benadiva CA. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010;93(2):437-41. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.131 PMID: 19217098 32. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372(71):n71. DOI: 10.1136/bmj.n71 PMID: 33782057 33. Kasius JC, Fatemi HM, Bourgain C, Sie-Go DM, Eijkemans RJ, Fauser BC, et al. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome. Fertil Steril. 2011;96(6):1451-6. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.039 PMID: 22019126 34. Robertson SA, Jin M, Yu D, Moldenhauer LM, Davies MJ, Hull ML, et al. Corticosteroid therapy in assisted reproduction - immune suppression is a faulty premise. Hum Reprod. 2016;31(10):2164-73. DOI: 10.1093/ humrep/dew186 PMID: 27591233 35. Zhang T, Huang C, Du Y, Lian R, Mo M, Zeng Y, et al. Successful treatment with intrauterine delivery of dexamethasone for repeated implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2017;78(6):e12766. DOI: 10.1111/aji.12766 PMID: 28921750 36. Xiong Y, Chen Q, Chen C, Tan J, Wang Z, Gu F, et al. Impact of oral antibiotic treatment for chronic endometritis on pregnancy outcomes in the following frozen-thawed embryo transfer cycles of infertile women: a cohort study of 640 embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2021;116(2):413- 21. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2021.03.036 PMID: 33926717 37. Sekulovski N, Whorton AE, Shi M, MacLean JA, Hayashi K. Endometriotic inflammatory microenvironment induced by macrophages can be targeted by niclosamide†. In Vivo. 2019;100(2):398-408. DOI: 10.1093/ biolre/ioy222 PMID: 30329025 38. Sfakianoudis K, Simopoulou M, Nitsos N, Lazaros L, Rapani A, Pantou A, et al. Successful Implantation and Live Birth Following Autologous Platelet- rich Plasma Treatment for a Patient with Recurrent Implantation Failure and Chronic Endometritis. In Vivo. 2019;33(2):515-21. DOI: 10.21873/ invivo.11504 PMID: 30804135 39. Canumalla SA, Blakemore JK, Grifo JA, Keefe DL. What is the most effective treatment for endometritis in women undergoing assisted reproductive technology? Fertil Steril. 2019;105(3):106-10. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2019.07.961 40. Crum CP, Egawa K, Fenoglio CM, Richart RM. Chronic endometritis: the role of immunohistochemistry in the detection of plasma cells. Am J Obstet Gynecol. 1983;147(7):812-5. DOI: 10.1016/0002-9378(83)90045-5 PMID: 6359886 41. Gilmore H, Fleischhacker D, Hecht JL. Diagnosis of chronic endometritis in biopsies with stromal breakdown. Hum Pathol. 2007;38(4):581-4. DOI: 10.1016/j.humpath.2006.09.002 PMID: 17188330 42. Adegboyega PA, Pei Y, McLarty J. Relationship between eosinophils and chronic endometritis. Hum Pathol. 2010;41(1):33-7. DOI: 10.1016/j. humpath.2009.07.008 PMID: 19801162 43. Li Y, Xu S, Yu S, Huang C, Lin S, Chen W, et al. Diagnosis of chronic endometritis: how many CD138+ cells/HPF in endometrial stroma affect pregnancy outcome of infertile women? Am J Reprod Immunol. 2021;85(5):e13369. DOI: 10.1111/aji.13369 PMID: 33152123 44. Liu Y, Chen X, Huang J, Wang CC, Yu MY, Laird S, et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109(5):832-9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.022 PMID: 29778382 45. Tersoglio AE, Salatino DR, Reinchisi G, Gonzalez A, Tersoglio S, Marlia C. Repeated implantation failure in oocyte donation. What to do to improve the endometrial receptivity? JBRA Assist Reprod. 2015;19(2):44-52. DOI: 10.5935/1518-0557.20150012 PMID: 27206087 383 SISTEMATIČNI PREGLEDNI ČLANEK Vpliv zdravljenja kroničnega endometritisa na uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve 46. Huang W, Liu B, He Y, Xie Y, Liang T, Bi Y, et al. Variation of diagnostic criteria in women with chronic endometritis and its effect on reproductive outcomes: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2020;140:103146. DOI: 10.1016/j.jri.2020.103146 PMID: 32442825 47. Moreno I, Codoñer FM, Vilella F, Valbuena D, Martinez-Blanch JF, Jimenez-Almazán J, et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(6):684-703. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075 PMID: 27717732 48. Verstraelen H, Vilchez-Vargas R, Desimpel F, Jauregui R, Vankeirsbilck N, Weyers S, et al. Characterisation of the human uterine microbiome in non-pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene. PeerJ. 2016;4:e1602. DOI: 10.7717/peerj.1602 PMID: 26823997 49. Benner M, Ferwerda G, Joosten I, van der Molen RG. How uterine microbiota might be responsible for a receptive, fertile endometrium. Hum Reprod Update. 2018;24(4):393-415. DOI: 10.1093/humupd/dmy012 PMID: 29668899 50. Cicinelli E, Ballini A, Marinaccio M, Poliseno A, Coscia MF, Monno R, et al. Microbiological findings in endometrial specimen: our experience. Arch Gynecol Obstet. 2012;285(5):1325-9. DOI: 10.1007/s00404-011-2138-9 PMID: 22113463 51. Haahr T, Zacho J, Bräuner M, Shathmigha K, Skov Jensen J, Humaidan P. Reproductive outcome of patients undergoing in vitro fertilisation treatment and diagnosed with bacterial vaginosis or abnormal vaginal microbiota: a systematic PRISMA review and meta-analysis. BJOG. 2019;126(2):200-7. DOI: 10.1111/1471-0528.15178 PMID: 29469992 52. Cicinelli E, De Ziegler D, Nicoletti R, Tinelli R, Saliani N, Resta L, et al. Poor reliability of vaginal and endocervical cultures for evaluating microbiology of endometrial cavity in women with chronic endometritis. Gynecol Obstet Invest. 2009;68(2):108-15. DOI: 10.1159/000223819 PMID: 19521097 53. Moreno I, Codoñer FM, Vilella F, Valbuena D, Martinez-Blanch JF, Jimenez-Almazán J, et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(6):684-703. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075 PMID: 27717732 54. Liu Y, Ko EY, Wong KK, Chen X, Cheung WC, Law TS, et al. Endometrial microbiota in infertile women with and without chronic endometritis as diagnosed using a quantitative and reference range-based method. Fertil Steril. 2019;112(4):707-717.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.05.015 PMID: 31327470 55. Kushnir VA, Solouki S, Sarig-Meth T, Vega MG, Albertini DF, Darmon SK, et al. Systemic Inflammation and Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis. Am J Reprod Immunol. 2016;75(6):672-7. DOI: 10.1111/ aji.12508 PMID: 26952510 56. Drizi A, Djokovic D, Laganà AS, van Herendael B. Impaired inflammatory state of the endometrium: a multifaceted approach to endometrial inflammation. Current insights and future directions. Przegl Menopauz. 2020;19(2):90-100. DOI: 10.5114/pm.2020.97863 PMID: 32802019