Pregledni œlanki - Review Articles
Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept
Overview of relevant prescription drugs
Aleø Obreza
Povzetek: Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen sta klasiœna primera nevrodegenerativnih obolenj, ki se v glavnem pojavljajo pri starostnikih. Za obe bolezni velja, da zdravila, ki bi odpravilo vse znake bolezni in povrnilo pacientovo prvotno stanje, ni in ga tudi v bliænji prihodnosti øe ne priœakujemo. Trenutno uporabljane uœinkovine, ki zavirajo napredovanje bolezni, lajøajo simptome pri pacientih in s tem pomembno vplivajo na posameznikovo kvaliteto æivljenja so predstavljene v tem prispevku.
Abstract: Parkinson's and Alzheimer's diseases are classical examples of progressive neurodegenerative diseases that afflict especially older population. There is currently no decisive treatment available and the prospects for finding such drugs in near future are also not optimistic. Registered drugs that delay the onset and progress of neurodegeneration and relieve the symptoms of diseases, significantly increase the quality of patient’s lives. These drugs are presented in the article.
1 Uvod
V prispevku je predstavljen øirok spekter zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept in se uporabljajo v terapiji bolezni CÆS. Omejil sem se le na zdravljenje Parkinsonove bolezni in najpogostejøo obliko demence (Alzheimerjeva bolezen), in sicer na zdravilne uœinkovine, ki so registrirane v dræavah EU, omenil pa bom tudi nekaj novosti z druge strani Atlantika. Znova bom kot vire uporabil dve pomembni zbirki informacij o zdravilnih uœinkovinah: AHFS Drug information index [1] in Hagerjevo podatkovno zbirko [2], najveœji poudarek pa bo na uœinkovinah,  ki jih zasledimo v Registru zdravil  RS  [3].  Tekom
celotnega prispevka bom uporabljal le mednarodna nezaøœitena imena NN
Zdravilne uœinkovine, ki se trenutno uporabljajo v terapiji Parkinsonove bolezni ne prepreœijo procesa nevrodegeneracije, paœ pa skuøajo vzpostaviti normalne koncentracije nevrotransmiterjev v CÆS in ublaæiti simptome parkinsonizma. Sem sodijo uœinkovine, ki zviøajo nivo dopamina v moæganih, poleg njih pa se uporabljajo øe antiholinergiki inhibitorji monoaminske oksidaze (MAO), inhibitorji katehol-O-metil transferaze (COMT), dopaminski agonisti in derivati adamantana. Groba razdelitev je predstavljena v preglednici 1
Preglednica 1. Razvrstitev uœinkovin za zdravljenje Parkinskonove bolezni Table 1. Grouping of current anti-Parkinsonian drugs.
Skupina zdravilnih uœinkovin	predstavniki
Prekurzorji dopamina	levodopa
Derivati adamantana	amantadin
Inhibitorji dopa-dekarboksilaze	karbidopa
Inhibitorji COMT	tolkapon, entakapon
Ergot dopaminski agonisti	bromokriptin, pergolid, kabergolin
Nealkaloidni dopaminski agonisti	ropinirol, pramipeksol, rotigitin
MAO inhibitorji	selegilin, razagilin
Antiholinergiki	biperidin
	
doc. dr. Aleø Obreza, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo
68 farm vestn 2008; 59
Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept
Med uœinkovine za zdravljenje demence uvrøœamo predvsem inhibitorje holinesteraze (takrin, donepezil, rivastigmin in galantamin poleg njih pa tudi memantin, ki deluje kot inhibitor glutamatnih NMDA receptorjev [4]. Podobnejøi pregled tega podroœja skupaj z raznimi eksperimentalnimi spojinami je bil v preteklem letu objavljen v Farmacevtskem vestniku [5]
2 Uœinkovine za zdravljenje Parkinsonove bolezni
2.1   Levodopa in inhibitorji dopa-dekarboksilaze
Glede na to, da je za Parkinsonovo bolezen znaœilno pomanjkanje prenaøalca dopamina v nekaterih predelih CÆS kot posledica destrukcije dopaminergiœnih æivœnih celic, je najbolj logiœna terapija s spojinami, ki poveœujejo njegovo koncentracijo v CÆS. Dopamin kot zdravilna uœinkovina ni primeren, saj bi bili po aplikaciji opaæeni le periferni uœinki, zato se uporablja njegov prekurzor levodopa. Uvedba levodope (1) v terapijo Parkinsonove bolezni je pomenila velikanski napredek. Uœinkovina se absorbira iz prebavnega trakta, prehaja hematoencefalno membrano in se pod vplivom L-DOPA-dekar -boksilaze pretvori do dopamina, kot kofaktor pa je potreben piridoksal. Levodopa je direktni prekurzor dopamina z zelo podobno strukturo, zato je tudi biotransformacija pri obeh spojinah zelo podobna [6, 7] Biosinteza dopamina in najpomembnejøe metabolne transformacije so predstavljene na Shemi 1
Uœinki, ki jih opazimo po aplikaciji levodope, so posledica delovanja njenih metabolitov dopamina, noradrenalina in adrenalina v CÆS in na periferiji. Zaradi veœje aktivnosti L-DOPA-dekarboksilaze v jetrih ledvicah, pljuœih in srcu so moœneje izraæeni uœinki na periferiji, kar privede do neæelenih stranskih uœinkov. Temu se lahko izognemo ob soœasni aplikaciji inhibitorjev dekarboksilacije (npr. karbidopa (2)) Karbidopa je uœinkovit inhibitor L-DOPA-dekarboksilaze [8], encima, ki ne katalizira zgolj pretvorbo dopa do dopamina, paœ pa tudi dekarboksilacijo nekaterih drugih aromatskih aminokislin (triptofana do triptamina in 5-hidroksitriptofana do serotonina). Karbidopa zaradi minimalnih sprememb v strukturi (od levodope se razlikuje le po dodatni metilni skupini in zamenjavi primarnega amina s hidrazinom) ni sposobna prehajati v CÆS s pomoœjo specifiœnih transportnih sistemov, poleg tega pa gre za zelo polarno molekulo. Deluje le na periferiji, kjer prepreœimo pretvorbo levodope in s tem povezane stranske uœinke dopamina. Ugotovljeno je bilo, da bi brez karbidope potrebovali kar 3-6 g levodope, da bi le-ta priøla v CÆS. Stranski uœinki pri terapiji s karbidopo se kaæejo v gastrointestinalnih motnjah (slabost, bruhanje) aktivaciji perifernih adrenergiœnih in dopaminergiœnih receptorjev s poslediœno vazokonstrikcijo in poveœano frekvenco srca, kar privede do hipertenzije. Halucinacije, paranoidna psihoza in podobne motnje so posledica aktivacije receptorjev mezolimbiœnega dopa -minergiœnega sistema. Potrebno je tudi opozoriti, da se po aplikaciji levodope z ali brez dodane karbidope zaradi negativne povratne zveze zmanjøa endogena biosinteza te substance [9]. V kombinaciji z levodopa se pojavlja tudi hidrazid benserazid (3), ki deluje po enakem mehanizmu in ima podoben terapevtski uœinek kot karbidopa [10]
Shema 1: Shematski prikaz biosinteze in metabolizma kateholaminov.
Scheme 1: Schematic presentation of catecholamine biosynthesis and metabolism.
farm vestn 2008; 59 69
Pregledni œlanki - Review Articles
Z modifikacijami strukture levodopa se aktivnost zmanjøa v vseh primerih. Z uvajanjem substituentov na stranski verigi aktivnost moœno pade, kar gre pripisati spremembi konformacije molekule in nezmoænosti prehajanja v CÆS. Z odstranitvijo ene ali obeh hidroksi skupin dobimo aminokislini Phe in Tyr ter metatirozin (4). Metatirozin je prekurzor levodope, vendar se je v kliniœnih testih izkazal za praktiœno neaktivnega. Razlog je verjetno v nizki koncentraciji tirozin-monooksigenaze pri pacientih s Parkinsonovo boleznijo [4]
Ucinkovine, ki pospešijo sprošcanje dopamina (derivati adamantana)
Koncentracijo prisotnega dopamina v CÆS lahko zviøajo tudi spojine, ki inhibirajo encime, sodelujoœe v biotransformaciji kateholaminov, in tiste, ki pospeøujejo sproøœanje dopamina. Prva skupina bo predstavljena nekoliko kasneje, med spojinami, ki sproøœajo dopamin pa prevladujejo tiste z adamantamskim obroœnim sistemom. Osnova za nadaljnje raziskave je bila protivirusna uœinkovina amantadin (5), ki je bil uœinkovit v terapiji zlasti blaæjih primerov parkinsonizma in je imel manj stranskih uœinkov kot antiholinergiki. Aktivnost in selektivnost spojin lahko poveœamo s substitucijo aminske skupine. Konjugat amantadina z glukuronsko kislino (6) je pribliæno 10×aktivnejøi, uvedba fragmenta, ki oponaøa dopamin (7) pa poveœa selektivnost. Spojine, pri katerih je med adamantan in aminsko skupino vrinjena alkilna veriga, kot pri rimantadinu (8), so manj uœinkovite. Kljub omenjenim podatkom iz literature je Cochranov komisija v svojem poroœilu iz leta 2003 zapisala, da je uporaba amantadina in njegovih analogov vpraøljiva, saj v seriji dvojno slepih øtudij uporabe amantadina v kombinaciji   z   levodopa   in   amantadina   samega   niso   zaznal
signifikantnih razlik v primerjavi z levodopa oziroma s placebom [4, 11]
2.3  Inhibitorji katehol-O-metil-transferaze
Katehol-O-metil-transferaza (COMT) spada v skupino encimov, ki so udeleæeni v metabolizmu kateholaminov (dopamina, noradrenalina in adrenalina). Pri sesalcih se pojavlja v razliœnih tkivih, njena sktivnost pa je najveœja v jetrih in ledvicah. COMT katalizira prenos metilne skupine z S-adenozilmetionina na fenolno skupino substrata, pri œemer nastanejo monometilni etri kateholaminov, ki so farmakoloøko neaktivni Reakcija sicer predstavlja izjemo med procesi biotransformacije, saj je metabolit bolj lipofilen kot izhodna spojina. Zaradi strukturne podobnosti lahko kot substrat uporabi tudi levodopo in predstavlja glavni encim za njeno biotransformacijo na periferiji, kadar uporabljamo poleg levodopa øe inhibitor L-DOPA-dekarboksilaze. Pri uporabi hkratne kombinacije inhibitorjev obeh encimov lahko zato bistveno zniæamo odmerke levodopa [12]. Tolkapon (9) in entakapon (10) sta glavna predstavnika inhibitorjev COMT s strukturo podobno kateholaminskim prenaøalcem. Njuno delovanje je v glavnem omejeno na periferijo, œeprav uœinkovini lahko prehajata krvno-moægansko bariero in do neke mere inhibirata tu prisotno COMT. Prisotnost nitro skupine na aromatskem obroœu poveœa elektrofilnost karbonilne skupine oz. akrilamida in olajøa tvorbo kovalentnih vezi z encimom. Obe spojini sta zaradi prisotnosti aromatske nitro skupine intenzivno rumeno obarvani, hkrati pa povzroœita tudi rdeœe-rjavo obarvanje urina. Med stranskimi uœinki so bili poleg zelo redke akutne hepatotoksiœnosti
Slika 1. Strukture levodopa, njenih analogov, inhibitorjev dopa-dekarboksilaze in derivatov adamantana Figure 1. Structures of levodopa, its analogues, dopa decarboxylase inhibitors and adamantane derivatives.
70 farm vestn 2008; 59
98
Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept
tolkapona najpogosteje opaæeni ortostatska hipotenzija, diskinezija, halucinacije in utrujenost [13, 14]
2.4 Agonisli na dopaminskih receplorjih
Dopaminski agonisti za razliko od levodope delujejo direktno na receptorje in so primerni v terapiji, ko nevroni niso veœ sposobn zadostne produkcije ali sproøœanja dopamina. Obstaja veœ tipov in
Slika 2: Konformacije dopamina, apomorfinov in aminotetralinov. Figure 2: Conformations of dopamine, apomorphines and aminotetralines.
podtipov dopaminskih receptorjev, zato veœina agonistov ni selektivna. Vezava na posamezni tip je verjetno odvisna od vezavne konformacije dopamina, ki je v stranski verigi izredno fleksibilen. Apomorfin (11) je bil prvi dopaminski agonist, ki se je uporabljal v terapiji parkinsonizma. Zaradi svoje lipofilnosti prehaja cerebrovaskularno bariero in je moœan D1 in D2 agonist. Aktivnost apomorfinov je najveœja, ko je veriga na duøiku dolga 3-5 C-atomov. Zaradi rigidne strukture so derivati apomorfina zelo primerni za prouœevanje odnosa med strukturo in delovanjem. Trans (3-izoapomorfin (12) je pribliæno 10× manj aktiven, medtem ko je cis a-konformer popolnoma neaktiven. To dokazuje, da se dopamin na receptorje veæe v iztegnjeni konformaciji. Nadaljnje øtudije z aminotetralini, ki imajo nekoliko poenostavljeno strukturo, pa so pokazale, da je trans a-konformer bolj selektiven za vezavo na D2, trans (3-konformer pa na D1 [4]
Prvi poskusi terapije Parkinsonove bolezni z apomorfinom segajo v zaœetek 70-ih let prejønjega stoletja, vendar so raziskovalci pri peroralni aplikaciji opazili zelo moœno emetiœno delovanje. To teæavo so reøili s hkratno aplikacijo antiemetikov, medtem ko se je emetiœni uœinek dopamina izkoriøœal v veterini kot sredstvo za sproæitev bljuvanja pri raznih zastrupitvah
Podobno strukturo kot apomorfini imajo tudi derivati ergot alkaloidov. Zanje je znaœilna veœja afiniteta za D2 receptorje. Z uvedbo bromovega atoma na indolov obroœ pri bromokriptinu (14) se aktivnost poveœa, hkrati pa se zmanjøa antagonistiœno delovanje na adrenergiœnih a-receptorjih. Zaradi pogostejøega pojava stranskih uœinkov kot pri levodopi (halucinacije, zmedenost, slabost, hipotenzija), se uporaba bromokriptina v terapiji Parkinsonove bolezni zmanjøuje. Pergolid (15) je agonist na D1 in D2 receptorjih, zlasti v nigrostriatumu, v razliœnih in vivo in in vitro testih je pri ekvimolarnih koncentracijah za 1-2 velikostna razreda moœnejøi od bromokriptina. Marca leta 2007 je bila uœinkovina umaknjena z ameriøkega træiøœa zaradi poveœane verjetnosti nastanka fibroze srœnih zaklopk, kar sta dokazali dve neodvisni øtudiji [15]
Slika 3: Strukture dopaminskih agonistov. Figure 3: Structures of dopamine inhibitors.
farm vestn 2008; 59 71
Pregledni œlanki - Review Articles
Pramipeksol (16) je benzotiazolaminski derivat z veœjo afiniteto do D3 kot D2 ali D4 receptorjev in je registriran za terapijo Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog. Mehanizem njegovega delovanja je v direktni stimulaciji dopaminskih receptorjev v striatumu. Pri jemanju pramipeksola se pogosto pojavi prekomerna utrujenost, zlasti pri starejøih pacientih pa so pogoste tudi halucuinacije. Ropinirol (17) je indolonski derivat, ki se uporablja za iste indikacije kot pramipeksol. Tudi zanj je znaœilna veœja afiniteta do D3 receptorjev. Obe uœinkovin izboljøata zlasti motoriœne znake Parkinsonizma (tremor, bradikinezijo…). Na koncu je potrebno omeniti øe novost na podroœju dopaminskih agonistov [16]. Rotigotin (18) je bil leta 2006 registriran pri EMEA, lansko leto pa øe pri FDA in naj bi se uporabljal v obliki transdermalnih obliæev, ki omogoœajo poœasno in konstantno sproøœanje uœinkovine preko celega dne. Spojina vsebuje osnovn rigidni skelet, ki ustreza dopaminu, z nepolarno stransko verigo so po eni strani izboljøali selektivnost molekule za D2 receptorje, poleg tega pa so poveœali lipofilnost, ki je nujna za transdermalno aplikacijo. Transdermalna aplikacija (menjava obliæa 1× dnevno) naj bi zagotavljala konstantne plazemske koncentracije uœinkovine in s tem zmanjøala pojav diskinezij, vendar so se æe v prvem letu po prihodu na træiøœe pojavile teæave z dostavnim sistemom in odpoklic celotne serije [17]. Dopaminski agonisti, ki nimajo strukture ergot alkoaloidov naj bi v nekaterih øtudijah izkazovali tudi nevroprotektivno delovanje.
2.5  Inhibitorji MAO
Inhibitorji encimov, ki sodelujejo v metabolizmu kateholaminov lahko podaljøajo œas, ko se nevrotransmiterji zadræujejo v sinaptiœni øpranji. MAO je encim, ki katalizira oksidativno deaminiranje ksenobiotikov in endogenih substanc, ki so po svoji strukturi primarni, sekundarni in terciarni amini. Kot prostetiœno skupino vsebuje flavin in se nahaja na zunanji mitohondrijski membrani. Poznamo dve obliki encima: MAOA in MAOB, ki ju kodirata razliœna gena. MAOA preferenœno oksidira serotonin, adrenalin in noradrenalin za MAOB pa je znaœilna oksidacija
benzilamina in feniletilamina. Dopamin, tiramin in triptamin so substrati za oba encima.
Z odkritjem parkinsonizma povzroœenega z MPTP so se pojavile ideje o uporabi selektivnih MAOB inhibitorjev [4]. Selegilin (19) je v obmoœju terapevtskih odmerkov selektivni MAOB inhibitor, ki podaljøa delovanje levodope, zato se lahko uporabljajo niæji odmerki uœinkovine. Zaradi svoje specifiœnosti nima tako izrazitih stranskih uœinkov kot neselektivni inhibitorji npr. fenelzin, izokarboksazid..., ki zviøajo tudi koncentracijo drugih kateholaminov. Selegilin tudi inhibira razgradnjo dopamina v CÆS in privzem dopamina in noradrenalina v presinaptiœne nevrone, kar tudi potencira farmakoloøko delovanje dopamina. Rezultati avtopsij so dokazali, da je bila koncentracija dopamina v substantii nigri pri pacientih, ki so poleg levodope uporabljali øe selegilin za 70% viøja kot pri skupini, ki je uporabljala zgolj levodopo. Za delovanje je pomembna prisotnost propargilne skupine, ki omogoœa tvorbo kovalentne vezi z encimom in ireverzibilno inhibicijo. Kot zanimivost lahko omenim, da pri metabolizmu seligilina nastane v manjøi meri tudi eden izmed izomerov metamfetamina, zato imajo lahko pacienti, ki se zdravijo s selegilinom laæno pozitivne rezultate pri testiranju na amfetamine [18]. Novejøi selektivni MAOB inhibitor je razagilin (20), ki je indanaminski derivat in ne daje metabolitov z metamfetaminsko strukturo, drugaœe pa zanj veljajo podobne ugotovitve kot za selegilin Uœinkovini se lahko uporabljata samostojno, zlasti v zaœetni fazi parkinsonizma, kasneje pa v kombinaciji z levodopa. Kljub temu, da pri selektivnih inhibitorjih MAOB niso bile opaæene enake teæave z uæivanjem hrane, ki vsebuje veœjo koliœino tiramina, kot pri neselektivnih MAO inhibitorjih, FDA tudi v primeru razagilina in seligilina svetuje previdnost. MAO inhibitorji naj bi imeli tudi izraæeno nevroprotektivno delovanje, saj je dokazano, da prepreœijo metaboliœni nastanek MPP+, poleg tega pa se z inhibicijo MAOB upoœasni nastajanje vodikovega peroksida v CÆS in poøkodbe nevronov z reaktivnimi kisikovimi zvrstmi [19]
20
NH
^CH
21       0          OH
22
O          OH
23
t
24
Slika 4: Strukture MAO inhibitorjev in antiholinergikov za zdravljenje Parkinsonove bolezni
Figure 4: Structures of MAO inhibitors and anticholinergics used for treatment of Parkinson's disease
72 farm vestn 2008; 59
Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept
2.6  Antiholinergiki
Napredovanje parkinsonizma sœasoma privede do poveœane aktivnosti ekscitatornih holinergiœnih poti, ki se konœujejo v bazalnih ganglijih. To je posledica zmanjøanega inhibitornega nadzora dopaminergiœnih poti v nigrostriatnem predelu. Delna blokada holinergiœnih receptorjev s centralno delujoœimi antiholinergiki zato pripomore k vzpostavitvi prvotnega razmerja med koncentracijo dopamina in acetilholina v CÆS. Potrebno je opozoriti, da sta pri terapiji z antiholinergiki koncentracij obeh nevrotransmiterjev v CÆS niæji kot obiœajno. Pred uvedbo terapije z levodopa in dopaminskimi agonisti sta bili sprva najbolj uporabljan uœinkovini alkaloida atropin (21) in skopolamin (22), nato pa so jih nadomestili sintezni antiholinergiki. Z uvedbo uœinkovin, ki delujejo preko dopaminergiœnega sistema so moœno izgubili na pomenu, saj je veœina predstavnikov neselektivnih in imajo zaradi svoje strukture tudi antihistaminiœno in antidepresivno delovanje ter inhibirajo privzem dopamina. Klasiœen primer antiholinergika za zdravljenje Parkinsonove bolezni je biperiden (23). Po strukturi ustreza klasiœnemu SAR za sintezne antiholinergike s sploøno strukturo (24) [12]
Skupini R1 in R2 sta aromatska, cikloalifatska ali heterocikliœna obroœa. Lahko sta identiœna, vendar sta pri najuœinkovitejøih spojinah razliœna. Obiœajno je vsaj en izmed obroœev aromatski ali heteroaromatski. Z uvedbo veœjih obroœev (naftalen) izgubimo uœinek. R3 je lahko vodik, hidroksi, metoksi ali karboksamidna skupina; lahko je tudi sestavni del enega izmed obroœev. Prisotnost hidroksilne skupine omogoœi tvorbo H-vezi z receptorjem, kar prispeva k jakosti interakcij z receptorjem.
X predstavlja polarizabilno skupino. Najpogosteje je esterska skupina, lahko tudi karbonilna, redkeje amidna skupina ali kisikov atom. Za delovanje ni nujno potrebna, zato jo v nekaterih spojinah nadomeøœa metilenska skupina. Duøikov atom predstavlja baziœni center v molekuli, i se v kislem mediju lahko protonira. Nanj so obiœajno vezane
krajøe alkilne skupine, ki lahko tvorijo obroœ. Razdalja med duøikom in C-atomom, na katerega so vezani obroœi znaøa od 2-4 metilenske skupine, pri œemer so najbolj aktivne spojine z dvema CH2 skupinama. Biperiden zmanjøuje rigidnost miøic, potenje, salivacijo in do neke mere tudi tremor. Neæeleni uœinki so povezani z antiholinergiœnim delovanjem (CÆS, zamegljen vid, suha usta…) in delovanjem na druge tipe receptorjev [4, 12]
3 Uœinkovine za zdravljenje demenc
Alzheimerjeva bolezen je progresivna, ireverzibilna in neozdravljiva nevroloøka bolezen, ki predstavlja najpogostejøo obliko demence. Zaradi propada holinergiœnih nevronov v skorji moæganov, bazalnem jedru in hipokampusu so prizadete tudi kognitivne funkcije. Uporaba prekurzorjev acetilholina in uœinkovin, ki bi pospeøile njegovo sproøœanje, se je izkazala za neuspeøno. Minimalno izboljøanje kognitivnih funkcij je bilo opaæeno le v primeru aplikacije holina. Podobno je bilo tudi pri uporabi holinergiœnih agonistov, pri katerih je bil uœinek v glavnem omejen na periferijo [20]
Najpomembnejøi pristop v terapiji je poveœanje holinergiœne inervacije v moæganih, kar lahko doseæemo z inhibitorji acetilholinesteraze, encima, ki je odgovoren za hidrolizo acetilholina. Teoretiœno gledano se z napredovanjem degeneracije in poslediœno zmanjøane koncentracije endogenega acetilholina uœinkovitost inhibitorjev acetilholinesteraze zmanjøuje. Klasiœni predstavnik reverzibilnih inhibitorjev fizostigmin (25) je dovolj lipofilen, da pride v CÆS, vendar ima prekratek razpolovni œas. Prva uœinkovina, ki je bila v ZDA indicirana za terapijo Alzheimerjeve bolezni, je bil aminoakridin takrin (26). Pri pribliæno 20% pacientov, zdravljenih s takrinom, je priølo do
HN
25
CH*       GHq
I   m   I
X
CH,
C H.
CH3
^
A
,CH,
I-J
^CH,
""CH,
28
Slika 5: Strukture uœinkovin, ki se uporabljajo v zdravljenju demenc Figure 5: Structures of drugs used for treatment of dementias.
29
30
farm vestn 2008; 59 73
Pregledni œlanki - Review Articles
izboljøanja kognitivnih funkcij, vendar uœinkovina ne izkazuje selektivnosti napram butirilholinesterazi, poleg tega pa je omejujoœ dejavnik tudi hepatotoksiœnost takrina [20]. Novejøi predstavniki skupine brez hepatotoksiœnih uœinkov so donepezil (27), rivastigmin (28) in galantamin (29). Donepezil je strukturno neznaœilen inhibitor acetiholinesteraze, ki se po peroralni aplikaciji skoraj v popolnosti absorbira in zaradi lipofilnosti lahko prehaja v CÆS. Plazemski razpolovni œas, ki znaøa 70 ur, omogoœa enkrat dnevno odmerjanje. Kljub doloœenim dvomom na zaœetku so kliniœne øtudije v primerjavi s placebom potrdile doloœeno izboljøanje kognitivnih funkcij pri pacientih z Alzheimerjevo boleznijo v prvih petih letih po zaœetku zdravljenja z donepezilom. Uœinkovina se zato priporoœa zlasti pri blagi in zmern obliki bolezni. Stranski uœinki so znaœilni za uœinkovine, ki ojaœajo delovanje holinergiœnega sistema: slabost, bruhanje, diareja, motnje spanja; vœasih se zaradi delovanja na æivœno-miøiœnem stiku lahko pojavijo krœi [21]
Rivastigmin po strukturi spominja na klasiœna predstavnika neostigmin in piridostigmin. Uœinkovina je bistveno bolj polarna kot donepezil in ima kratek plazemski razpolovni œas (2 uri), vendar zaradi tvorbe kovalentne vezi za 10 ur inhibira acetilholinesterazo. Potrebno je dvakrat dnevno odmerjanje, vendar naj bi to teæavo odpravili z uvedbo transdermalnih obliæev. Na ta naœin naj bi se tudi zmanjøali stranski uœinki, ki so podobni kot pri donepezilu. Glede na dejstvo, da so obliæi na træiøœu øele dobro leto, bo za njihovo realno oceno potrebno poœakati øe nekaj œasa [22]. Galantamin je kompetitivni reverzibiln inhibitor acetilholinesteraze z razpolovnim œasom 8 ur in precej bolj kompleksno strukturo, po ostalih lastnostih pa je podoben prej omenjenima uœinkovinama.
Najpomembnejøi ekscitatorni nevrotransmiter v CÆS je glutamat. Pri Alzheimerjevi bolezni naj bi priølo do poveœane aktivnosti glutamata na NMDA receptorjih, kar preko zviøanja znotrajceliœne koncentracije Ca2+ privede do propadanja nevronov. Memantin (30) je strukturno zelo podoben amantadinu in je glavni predstavnik nekompetitivnih inhibitorjev NMDA receptorjev. Zaradi nizke afinitete do receptorjev memantin zgolj prepreœi nevrotoksiœne uœinke glutamata, fizioloøka vloga receptorja pa je ohranjena, saj øe vedno lahko pride do aktivacije pri visokih koncentracijah nevrotransmiterja. Uœinkovina se uporablja zlasti v terapiji zelo razvite Alzheimerjeve bolezni [23]
4 Literatura
1.  AHFS Drug information 1999, American society of health-system
pharmacists, ZDA, 1999.
2.  Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. CD-ROM
Mehrplatz-Version für MS-Windows, Springer-Verlag GmbH & Co. Heidelberg, 2004.
3.  Register zdravil republike Slovenije IX, Inøtitut za varovanje zdravja
republike Slovenije, 2005.
4.  Williams DA, Lemke TL. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry.
5th Ed., Lippincott Williams&Wilkins, NY 2003.
5.  Reven S, Peterlin Maøiœ L. Alzheimerjeva bolezen: Nova spoznanja
in uœinkovine. Farm Vestn 2007, 58, 79-85.
6.  Rascol O, Goetz C, Koller, W, et al. Treatment interventions for
Parkinson's disease: an evidence based assessment. Lancet, 2002, 359, 1589-1598.
7.  Müller T. The role of levodopa in the chronic neurodegenerative
disorder — Parkinson's disease. v:   Qureshi GA, Parvez SH Oxidative Stress and Neurodegenerative Disorders. Elsevier, NY 2007, 237-246.
8.  Hossain MA, Weiner N.   Dopaminergic functional supersensitivity:
effects of chronic L-dopa and carbidopa treatment in an animal model of Parkinson's disease.    J Pharmacol Exp Ther 1993, 267,   1105-1111
9.  Samii A, Letwin SR, Calne DB. Prospects for new drug treatment in
idiopathic parkinsonism, Drug Disc Today, 1998, 3, 131-140.
10.  Rinne UK, Birket-Smith E, Dupont E, et al. Levodopa alone and in combination with a peripheral decarboxylase inhibitor benserazide (Madopar) in the treatment of Parkinson's disease: A controlled clinical trial.    J Neurol 1975, 211, 1-9.
11.  Metman L, Del Dotto P, Van Den Munckhof P, et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease.    Neurology 1998, 50,  1323-1326.
12.  Schapira AHV, Bezard E, Brotchie J, et al. Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson’s disease. Nat Rev Drug Discov 2006, 5, 845-854.
13.  Brooks DJ, Sagar H. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74. 1071-1079.
14.  Napolitano A, Zürcher G, Da Prada M. Effects of tolcapone, a novel catechol-O-methyltransferase inhibitor, on striatal metabolism of L-DOPA and dopamine in rats. Eur J Pharmacol, 1995, 273, 215-221
15.  Grosset KA, Grosset DG.  Pergolide in Parkinson's disease: time for a change? Lancet, 2004, 363, 1907-1908.
16.  Bennett JP, Piercey MF. Pramipexole — a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Sci 1999, 163, 25-31
17.  Splinter MY. Rotigotine: Transdermal Dopamine Agonist Treatment of Parkinson’s Disease and Restless Legs Syndrome. Ann Pharmacother 2007, 41, 285-295.
18.  Wu RM, Chen RC, Chiueh CC. Effect of MAO-B inhibitors on MPP+ toxicity in vivo. Ann NY Acad Sci 2000, 899, 255-261
19.  Am OB, Amit T, Youdim MB. Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline. Neurosci Lett 2004, 355, 169-172.
20.  Wolf EM. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed., Vol. 5, Wiley, NY, 2002, 95-121
21.  Rocca P, Cocuzza E, Marchiaro L, et al. Donepezil in the treatment of Alzheimer's disease: Long-term efficacy and safety. Progr Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatr 2002, 26, 369-373.
22.  Polinsky RJ. Clinical pharmacology of rivastigmine: a new-generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of alzheimer's disease. Clin Ther 1998, 20, 634-647.
23.  Rossom R, Adityanjee, Dysken M. Efficacy and tolerability of memantine in the treatment of dementia. Am J Ger Pharmacother 2004, 2, 303-312.
74 farm vestn 2008; 59