Bojan Tepeš1
Gastroezofagealna refluksna bolezen
Gastroesophageal Reflux Disease
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: gastroezofagealni refluks, zgaga, ezofagitis peptični, Barrettov požiralnik
Razširjenost gastroezofagealne refluksne bolezni v razvitem svetu narašča in dosega že do 20 % prebivalstva. Vzrok za njen nastanek je neuspešnost protirefluksnih mehanizmov in/ali neuspešnost čistilnih mehanizmov požiralnika. Bolezen delimo v tri skupine: neerozivno obliko, ki jo ima skoraj 70 % bolnikov; erozivno obliko, ki jo ima 30 % bolnikov, in erozivno obliko z zapleti, ki jo ima do 10% bolnikov z erozivno obliko. Značilna simptoma bolezni sta zgaga in vračanje kisline v požiralnik. Bolniki z gastroezofagealno refluksno boleznijo pa lahko imajo tudi simptome zunaj požiralnika, t. i. netipične simptome, ki so posledica aspiracije manjše količine kisline ali pa vazovagalnih refleksov. Mednje sodijo pojačano slinjenje, disfagija, odi-nofagija, kronični kašelj, nesrčna prsna bolečina, poslabšanje bronhialne astme in okvara zobne sklenine. V diagnostičnem postopku uporabljamo test z zaviralcem protonske črpalke, ezo-fagogastroduodenoskopijo, 24-urno pH-metrijo in manometrijo. Gastroezofagealno bolezen zdravimo z dietnimi priporočili in dolgotrajno uporabo zaviralca protonske črpalke. Leto dni po zdravljenju pride do ponovitve bolezni pri 80 % bolnikov. Zato nekatere bolnike zdravimo z zaviralci protonske črpalke po potrebi, nekateri pa morajo enaka zdravila jemati trajno. Prikazane so tudi možnosti kirurškega zdravljenja in načela sledenja bolnikov z Barrettovim 261 požiralnikom.
ABSTRACT
KEY WORDS: gastroesophageal reflux, heart burn, esophagitis peptic, Barrett esophagus
The prevalence of gastroesophageal reflux disease in the Western world is rising and is now up to 20%. The main etiological factors are an incompetent anti reflux barrier and/or unsuccessful luminal clearance mechanisms. Gastroesophageal reflux disease can be divided into three groups: 70% of patients have the non-erosive form, 30% the erosive form, and 10% of former patients with the erosive form also have complications. Heartburn and acid regurgitation are typical symptoms of the disease. Atypical symptoms are caused by acid microaspiration or vasovagal reflex mechanisms, and are as follows: water brash, dysphagia, odynophagia, chronic cough, noncardiac chest pain, bronchial asthma and teeth erosion. Testing with a proton pump inhibitor, upper gastrointestinal endoscopy, continuous ambulatory pH monitoring and esophageal monometry are the most widely used diagnostic tests. Proton pump inhibitors are the drug of choice in the therapy of gastroesophageal reflux disease. Patients are also advised on lifestyle modifications. 80% of the patients will experience a relapse within a year of stopping medical therapy. The long term management of gastroesophageal reflux disease is comprised of on-demand therapy with a proton pump inhibitor or permanent therapy with the same drug. The possibilities for surgical treatment are also described, as well as principles of cancer surveillance in patients with Barrett's esophagus.
1 Doc. dr. Bojan Tepeš, dr. med., ZR-Zdravstvo, d. o. o., Zdraviliški trg 9, 3250 Rogaška Slatina.
262
UVOD
Gastroezofagealna refluksna bolezen (GERB) nastane zaradi patološkega zatekanje želodčnega in/ali dvanajstnikovega soka v požiralnik. Pri tem lahko pride do okvare sluznice požiralnika in s tem do bistvenega poslabšanja kakovosti življenja. Ce so refluksni simptomi (predvsem zgaga) prisotni vsaj dva dni v tednu in bistveno poslabšajo kakovost življenja, govorimo o GERB-u (i).
Refluks želodčne vsebine v požiralnik je lahko normalen fiziološki pojav, kadar je vrednost pH v požiralniku < 4 največ 4,2 % dneva. Vtem primeru govorimo o fiziološkem refluksu, v kolikor pa je kislina v požiralniku dalj časa, govorimo o patološkem refluksu (2).
EPIDEMIOLOGIJA REFLUKSNE BOLEZNI
Vodilna bolezenska simptoma GERB-a sta zgaga in vračanje želodčne vsebine v požiralnik. Zgaga je pekoč občutek, ki ga bolniki opisujejo visoko v žlički in za prsnico. Vsak dan jo občuti 7 %, 19,8 % vsak teden, vsak mesec pa celo 44 % ljudi. Vsaj enkrat letno ta simptom občuti 50,6 % ljudi v razvitem svetu (3-5).
Razširjenost GERB-a v razvitem svetu je med 6 in 20 %, kar bolezen uvršča med pogostejše zdravstvene težave. Bolnike z GERB-om lahko delimo v tri velike skupine:
•	Endoskopsko negativni GERB (neeroziv-na refluksna bolezen - NERB) pri kateri ne najdemo vnetnih in erozivnih sprememb na sluznici ob gastroskopiji.
•	Erozivna refluksna bolezen požiralnika -ERB, pri kateri je prisotno vnetje in poškodbe (erozije) sluznice požiralnika ob gastroskopiji.
•	Erozivna refluksna bolezen požiralnika z zapleti (krvavitve, razjede, predrtje, prikrajšava in zožitve požiralnika).
Večino bolnikov predstavljajo bolniki z NERB-om, ki jih je približno 70 %. Preostanek bolnikov, to je 30%, ima ERB. Zaplete bolezni razvije do 10 % bolnikov z ERB-om (6-8). Število bolnikov narašča s starostjo, nekoliko pogostejše je pri ženskah, težje oblike bolezni pa so pogostejše pri moških (9). Posebej pogosto se patološki refluks pojavlja
v nosečnosti, saj je prisoten pri od 48 do celo 81,5 % nosečnic, posebej v tretjem tromeseč-ju (10,11). GERB je kronična bolezen z letno stopnjo ponovitve do 80%. Težavostna stopnja bolezni se z leti navadno ne spreminja (12). Težjo stopnjo bolezni - Los Angeles (LA) stopnja C in LA D (glej razvrstitev) ima do 10 % bolnikov z GERB-om. Pri 5 do 20 % bolnikov s hudo obliko bolezni se pojavijo tudi zapleti, kot so krvavitve, zožitve požiralnika, predrt-je in prikrajšava požiralnika. Do 10 % bolnikov razvije tudi Barrettov požiralnik, ki je prekan-ceroza (13, 14). O Barrettovem požiralniku govorimo, kadar je nad stikom med požiralnikom in želodcem prisotna sluznica požiralnika s črevesno metaplazijo. Med zaplete GERB-a sodijo tudi druge bolezni na sosednjih organih požiralnika, ki jih lahko neposredno ali posredno povzroči patološki refluks. Mednje sodijo posteriorni laringitis, kronični kašelj, hripavost, bronhialna astma, neznačilna bolečina v prsnem košu okvara zobne sklenine in nekatere druge redkejše bolezni sosednjih organov. Prospektivna študija Lockeja in sodelavcev ugotavlja, da ima med 8,7 do 37 % bolnikov katerega izmed omenjenih zapletov zunaj požiralnika (5).
PATOFIZIOLOGIJA
Refluksna bolezen požiralnika nastane zaradi neuspešnosti protirefluksnih mehanizmov, neuspešnih čistilnih mehanizmov požiralnika, želodčnih razlogov in zunanjih vzrokov (tabela 1).
Tabela 1. Vzroki za nastanek GERB-a.
Protirefluksni mehanizmi:
•	spodnja mišica zapiralka požiralnika (spontane prehodne sprostitve, tonus zapiralke),
•	hiatusna kila,
•	epitelijska odpornost.
Čistilni mehanizem požiralnika:
•	proizvodnja sline,
•	peristaltika požiralnika.
Želodčni razlogi:
•	zvečano izločanje želodčnega soka,
•	upočasnjeno praznjenje želodca,
•	refluks žolča.
Zunanji vzroki:
•	dieta (mastna hrana, alkohol, citrusi),
•	debelost,
•	kajenje.
Protirefluksni mehanizmi
Protirefluksne mehanizme predstavljata normalna spodnja mišica zapiralka požiralnika in normalna epitelijska odpornost sluznice požiralnika.
Spodnja mišica zapiralka požiralnika je sestavljena iz treh delov:
•	notranje zapiralke požiralnika,
•	zunanje zapiralke požiralnika,
•	frenikoezofagealnega ligamenta.
Notranji del spodnje zapiralne mišice požiralnika predstavlja 3 do 4 cm dolg odsek, tonično skrčene gladke mišice distalnega dela požiralnika, ki je delno v prsni in delno v trebušni votlini. Normalni pritisk v zapiralni mišici je med 10 do 30mmHg. Pritisk je nekoliko nižji po jedi in višji ponoči (15). Pritisk v zapiralni mišici se dvigne ob povišanju pritiska v trebuhu in raztegnitvi želodca. Na zvišanje pritiska pa vplivajo tudi peptidi, nekateri hormoni - npr. gastrin, histamin, nekatera zdravila - npr. antacidi, prokineti-ki - npr. cisaprid. Na znižanje pritiska pa vplivajo maščobe, alkohol, pepermint, nikotin in nekateri hormoni, npr. sekretin, glukagon, progesteron ter nekatera zdravila, npr. teo-filin, morfin, diazepan, blokatorji kalcijevih kanalov.
Zunanja zapiralna mišica požiralnika je del nitja desnega dela prepone, ki v obliki zanke obkroža požiralnik in se z delom medialnih vlaken na sprednji steni tudi združi s požiralnikom. Predvsem pri dvigu pritiska v trebu-
hu se nitje skrči in dodatno poveča pritisk v spodnji zapiralni mišici požiralnika. Pri bolnikih s hiatusno kilo pride do oslabitve ali odsotnosti tega dela mišice zapiralke požiralnika (16).
Frenikoezofagealni ligament veže požiralnik na prepono in mu omogoča elastično gibanje skozi hiatus ob peristaltičnih krčitvah (slika 1).
Epitelijska odpornost
Sluznica požiralnika predstavlja ob spodnji mišici zapiralki požiralnika in čistilnih mehanizmih požiralnika najpomembnejšo zaščito proti kislini. Tkivno odpornost lahko delimo na:
•	predepitelijsko zaščito,
•	epitelijsko zaščito,
•	poeepitelijsko zaščito.
Predepitelijska zaščita je v primeru požiralnika slaba. Predstavljata jo sluz in bikarbonat, ki ga izločajo redke žleze požiralnika.
Pomembnejša je epitelijska zaščita, ki jo predstavlja 30 do 40 plasti celic, ki so razdeljene v stratum corneum, stratum spinosum in stratum basalis. Prvi sloj celic je presnovno neaktiven, medsebojno povezan s tesnimi stiki in ima visoko električno upornost - 1000 do 3000 ohmov/cm2 (21). V trnasti plasti imajo celice membranske prenašalne sisteme, ki omogočajo izločanje vodika iz celice. Kapaciteta tega epitelijskega sistema je odvisna od količine bikarbonata v medepitelijskem
263
sluznica požiralnika
peritonej
Z-linija, meja med sluznico požiralnika in želodca
krožna mišična plast požiralnika !' vzdolžna mišična plast požiralnika
spodnja mišica zapiralka požiralnika frenoezofagealni lig., zgornji list prepona
frenoezofagealni lig., spodnji list peritonej
Slika 1. Anatomski prikaz prehoda požiralnika v želodec.
264
prostoru. Bazalni sloj pa je pomemben v primeru okvare sluznice, saj s pospešeno delitvijo omogoča hitrejše nadomeščanje celic.
Poepitelijska zaščita pa predstavlja predvsem dobro prekrvavitev, ki zagotavlja vzdrževanje kislinsko-bazičnega ravnotežja. V poskusih na živalih so ugotovili, da sluznica požiralnika z normalno oskrbo s krvjo vzdrži brez poškodb tudi štirikrat dalj časa kot sluznica brez ustrezne oskrbe s krvjo pri pH 2 (22).
Večina bolnikov z GERB-om ima neero-zivno obliko. Ce bi pri teh bolnikih iz navidez normalne sluznice odvzeli vzorce za histološko preiskavo, bi pri večini odkrili tudi histološke spremembe, ki se kažejo kot hiper-plazija bazalnih celic, podaljšanje stromalnih papil, pomnoženo žilje ob papilah, edem, lahko tudi nekroza in hidroskopska degeneracija epitelnih celic. V epiteliju se pojavljajo tudi vnetnice, predvsem eozinofilci (23).
Na zmanjšano epitelijsko odpornost lahko vpliva tudi alkohol, hipertonične raztopine, vroči napitki in cigarete, nekatera zdravila (aspirin, nesteroidna protivnetna zdravila). Nekateri raziskovalci menijo, da je epitelijska odpornost eden izmed ključnih dejavnikov pri razvoju bolezni, saj je znano, da do 50 % bolnikov z neerozivno obliko in 30 % bolnikov z erozivno obliko nima patološkega refluksa pri 24-urni pH-metriji (24-29). Ostali bolezenski dejavniki iz skupin 3 in 4 v tabeli 1 so pri razvoju bolezni nekoliko manj pomembni in sami ne morejo povzročiti bolezni.
Čistilni mehanizmi požiralnika
Cas, ki preteče po refluksu kisline v požiralniku do normalizacije stanja, je čas očistka kisline. Odvisen je od peristaltike požiralnika in sline. Peristaltika požiralnika in pa slina, ki vsebuje bikarbonat, znižujeta kislost v požiralniku. 7 ml sline nevtralizira 1 ml 0,1 N HCl. Proizvodnja sline je 0,5ml/min, nekoliko manjša je ponoči, zato je tudi očistek požiralnika pri nočnem refluksu počasnejši (17). Sline je manj tudi pri kadilcih in nekaterih bolezenskih stanjih (progresivna sistemska skleroza).
Najpomembnejši mehanizem za nastanek refluksa kisline v požiralnik je spontana sprostitev spodnje mišice zapiralke požiralnika. Spontane prehodne sprostitve (SPS) so normalne ob požiranju hrane in spahovanju.
Pri bolnikih z GERB-om pa SPS nastopajo poleg prej omenjenih fizioloških primerov tudi spontano, trajajo dalj časa, tudi več kot 10 sekund. Ob SPR pride do pojava ref-luksa v različnem odstotku (od 9 % do celo 93% (18, 19)). Refluks zaradi nižje napetosti spodnje mišice zapiralke požiralnika je manj pomemben in nastane le ob nenadnem dvigu pritiska v trebuhu. Hiatusna kila tudi znižuje, kot je bilo že povedano, sposobnost zaporne vloge spodnje mišice zapiralke požiralnika, kar je posebej značilno za bolnika s koncentrično aksialno hiatusno kilo in z lokacijo spodnje mišice zapiralke požiralnika v prsni votlini (20).
KLINIČNA SLIKA
Značilna simptoma GERB-a sta zgaga in regurgitacija kisline v požiralnik.
Zgaga je pekoč občutek, ki ga bolnik opisuje, za prsnico v smeri iz želodca proti žrelu. Simptom nastopi tipično po jedi, posebej še pri pripogi-banju. Značilno je, da zgaga poneha po zaužitju antacidov. Približno 75% bolnikov z GERB-om čuti zgago, vendar stopnja zgage ni povezana s težavnostno stopnjo bolezni (30). Prisotnost zgage ima 49 % občutljivost in 69 % specifičnost za napoved diagnoze GERB-a (31).
Regurgitacija je nehotno vračanje želodčne vsebine v požiralnik in usta brez predhodne slabosti, napenjanja ali trebušnih krčev. Pogosto se zgodi pri pripogibanju in spahovanju. Tudi ostanki žolča na blazini lahko govorijo o nočni regurgitaciji. V študiji Johnssona je bila občutljivost regurgitacije za postavitev diagnoze GERB-a 35 %, specifičnost pa 83 %.
Netipični simptomi GERB-a:
•	pojačano slinjenje,
•	disfagija,
•	odinofagija,
•	nesrčna prsna bolečina,
•	kronični kašelj,
•	hripavost,
•	zaporne motnje dihanja,
•	okvara zobne sklenine.
Pretirano slinjenje je prekomerna proizvodnja sline, ki nastane zaradi vagalnega spodbujanja, ki ga povzroča kislina v poži-
ralniku. Slina deluje kot antacid in čistilec požiralnika (32).
Disfagija je simptom motenega prenosa zaužite hrane po požiralniku. Prisotna je pri 40 % bolnikov z dolgotrajnim GERB-om in je lahko posledica motene peristaltike, zažet-ja, raka ali Schatzkijevega obroča. V primeru motenj peristaltike nastopi disfagija pri poži-ranju tekoče hrane, sicer pa trdne hrane (33).
Oginofagija je simptom bolečega poži-ranja. Najpogosteje je posledica kemičnega ezofagitisa (zdravila), infekcijskega ezofagiti-sa (npr. pri imunsko oslabljenih bolnikih -AIDS, kemoterapija, kortikosteroidi), lahko pa je prisotna tudi pri bolnikih z GERB-om (34).
Nesrčna prsna bolečina. Srce in požiralnik sta enakega embriološkega izvora, zato ni čudno, da je bolečina v prsnem košu, ki izhaja iz požiralnika, lahko podobna srčni bolečini. Stiskajoča bolečina za prsnico, ki se širi v vrat in levo roko, potenje in možne težave z dihanjem so lahko tako pri srčni bolečini kot tudi pri bolečini zaradi bolezni požiralnika. GERB je vzrok za približno 50 % bolnikov z nesrčno prsno bolečino. Približno 33 % bolnikov ima nesrčno prsno bolečino zaradi motenj peristaltike požiralnika in pri 27 % nastane zaradi mišično-skeletnih, psihiatričnih in drugih vzrokov (35).
Kronični kašelj je kašelj, ki traja vsaj tri tedne ali več. Najpogostejši razlogi zanj so kronični nosni izcedek (angl. post-nasal drip sindrom), ki nastane zaradi okužb, alergijskih ali vazomotornih razlogov. Izcedek iz nosu in
sinusov zateka v grlo in sapnik, kar povzroča kašelj. Tretji najpogostejši razlog za kronični kašelj je GERB. Kašelj nastane lahko zaradi mikroskopskega vračanja kisline v sapnik ali zaradi vazovagalnega refleksa ob vračanju kisline v požiralnik (36).
Hripavost, ki je posledica vnetja glasilk, je najpogostejši ORL simptom GERB-a. Kar 55% bolnikov s kronično hripavostjo naj bi imelo patološki refluks. Zaradi GERB-a lahko nastanejo tudi razjede in granulomi v predelu grla, večja je tudi možnost za nastanek raka na grlu. Ob GERB-u imajo bolniki tudi pogosto občutek tujka v grlu (globus), lahko se pojavijo levkoplakije sluznice grla (37, 38).
GERB lahko predstavlja tudi enega od sprožilcev astme. Razširjenost GERB-a pri astmatikih je do 80%. Nekateri astmatiki z GERB-om nimajo simptomov GERB-a. Mehanizem sprožitve astme je lahko vazovagalni refleks ali pa je posledica mikroaspiracij. Zdravljenje z zdravili ali pa kirurško zdravljenje GERB-a lahko izboljša tudi simptome astme pri do 70% astmatikov, v manjšem odstotku lahko zmanjša tudi porabo zdravil
za astmo. Pri 26% bolnikov pa se izboljšajo _
tudi meritve PEF-a (39-41).	265
Razjede zobne sklenine lahko med drugim povzroča tudi patološki refluks. Razširjenost razjed sklenine je dosti večja pri bolnikih z GERB-om (med 20 do 68 %). Spremembe na zobeh nastajajo počasi in imajo lahko tudi druge etiološke razloge, zato je vzročno povezavo z GERB-om težko dokazati (42, 43).
Tabela 2. Razdelitev bolnikov zneerozivno refluksno boleznijo požiralnika (NERB).
Slika 2. GERB LA, stopnja A.
Slika 3. GERB LA, stopnja B.
266
Neerozivna refluksna bolezen - NERB
To obliko refluksne bolezni požiralnika ima do 70% bolnikov (44). Patološki refluks je pri teh bolnikih prisoten le pri približno polovici do največ dveh tretjin bolnikov. Endoskopsko pri teh bolnikih ne odkrijemo sprememb na sluznici, lahko pa bi jih odkrili s histološkimi preiskavami. Bolnike z NERB-om brez patološkega refluksa lahko delimo na bolnike z izredno občutljivim požiralnikom in bolnike s funkcionalno zgago. Pri bolnikih s preobčut-
ljivim požiralnikom so simptomi (npr. zgaga) povezani s posameznimi epizodami refluksa kisline v požiralnik. Pri bolnikih s funkcionalno zgago pa ta povezava ne obstaja. Ti bolniki se tudi ne odzovejo na zdravljenje z zaviralci protonske črpalke (45-47) (tabela 2).
Erozivna refluksna bolezen - ERB
To obliko refluksne bolezni požiralnika ima 30% bolnikov z GERB-om. Obstajajo različne sistematične razvrstitve ERB-a. V zadnjem času se najpogosteje uporablja razvrstitev iz
Slika 4. GERB LA, stopnja C.
Slika 5. GERB LA, stopnja D.
Los Angelesa, ki bolnika deli v stopnje od A do D (slike 2-5).
ENDOSKOPSKA LOS ANGELES RAZVRSTITEV EROZIVNEGA EZOFAGITISA
Stopnja Opis
A	Ena ali več sluzničnih erozij do
5 mm, ki so prisotne le na vrhovih vzdolžnih sluzničnih gub. B	Ena ali več sluzničnih erozij, dalj-
ših od 5 mm, ki so prisotne na vrhovih vzdolžnih sluzničnih gub. C	Ena ali več sluzničnih erozij, ki se
razprostirajo čez dve ali več sluzničnih gub, vendar zajemajo manj kot 75 % oboda požiralnika. D	Ena ali več sluzničnih erozij, ki
zajemajo najmanj 75 % ali več oboda požiralnika. Med težavnostno stopnjo GERB-a in stopnjo patološkega refluksa obstaja pozitivna povezava (48). Stopnja ponovitve bolezni je višja pri težjih oblikah bolezni. Za stopnjo C in D je značilno, da pride do ponovitve v dveh mesecih že pri 90 % bolnikov. Pri stopnji A in B pa se bolezen ponovi pri 50 % bolnikov po dveh mesecih od prekinitve zdravljenja (49).
Zapleti GERB-a
Zapleti GERB-a so:
v požiralniku:
•	krvavitve,
•	razjede požiralnika,
•	zožitve,
•	Barrett,
•	adenokarcinom požiralnika.
zapleti zunaj požiralnika:
•	ustna votlina: erozije sklenine, halitoza, razjede ustne sluznice,
•	nosna votlina: kronični sinusitis,
•	uho: otitis,
•	žrelo: faringitis, občutek tujka, globus,
•	grlo: laringitis, ulkusi, granulomi glasilk, karcinom laringsa,
•	pljuča: kronični kašelj, astma, pljučna fibro-za, pljučnica.
Približno 10 % vseh krvavitev iz zgornjih prebavil predstavljajo krvavitve zaradi refluk-
sne bolezni požiralnika. Največkrat so izvor krvavitve erozije, lahko tudi ulkus požiralnika (13). Zdravljenje je z endoskopsko sklerozacijo in z zdravili (zaviralci protonske črpalke - ZPC). Krvavitve iz požiralnka so pogostejše pri starejših bolnikih in predstavljajo tudi do 21,2 % vseh krvavitev iz zgornjih prebavil (53).
Razjede požiralnika najdemo pogosteje pri starejših bolnikih, predvsem tistih z Bar-rettovim požiralnikom. Klinično se lahko pokažejo kot disfagija ali odinofagija. Diagnoza je endoskopska, zdravljenje pa z zdravili (ZPC). Izjemoma lahko pride tudi do predrt-ja razjede ob neučinkovitem zdravljenju (20). Zaradi predrtja razjede umre 9,6% bolnikov (50).
Zažetja razvije 10% bolnikov, ki obišče zdravnika zaradi GERB-a. Težavnostna stopnja bolezni je slabo povezana z nastankom zažetja. Obstaja pa pozitivna povezava s starostjo, moškim spolom, belo raso in jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil (51, 52). Zažetja pogosteje nastanejo tudi pri bolnikih, ki imajo izrazito nizek pritisk v spodnji mišici zapiralki požiralnika (pod 8 mmHg), hiatusno kilo in slabšo čistilno funkcijo požiralnika (51, 53). Približno tretjina bolnikov zzažetjem nima simptomov GERB-a. Značilni simptomi zažetja so disfagija in odinofagija. Bolnikova pritožba glede mesta zatikanja hrane je navadno dobro povezano z mestom zožitve. Diagnoza zožitve je endoskopska in z RTG-ezo-fagografijo (54). Kar 70 % vseh zažetij je posledica GERB-a, lahko nastanejo tudi zaradi jemanja zdravil, obsevanja, nazogastrične intu-bacije, vnetij ali zaužitja baz in kislin. Zdravljenje zažetij zaradi GERB-a je z zdravili z ZPC in je doživljenjsko (55). Bolniki s kronično fibrotično zažetvijo potrebujejo razširitev z razširjevalci z vodilno žico ali transendo-skopsko balonsko razširitvijo (56). Razširitve je včasih treba ponavljati, redkokdaj pa je potrebno operacijsko zdravljenje.
Barrettov požiralnik predstavlja meta-plastično spremembo, pri kateri večskladni ploščati epitelij požiralnika zamenja visoko prizmatični epitelij, ki vsebuje črevesno meta-plazijo. Metaplastična sluznica nastane iz matičnih celic ploščatega epitelija požiralnika kot odgovor na patološki refluks. Po klasični opredelitvi Barretta mora biti stičnica med
267
268
obema epitelijema vsaj 3 cm nad kardijo (anatomski stik požiralnika in želodca). Danes poznamo tudi t. i. kratki Barrette, kjer je odsek metaplastične sluznice krajši od 3 cm. GERB in Barrettov požiralnik sta glavna dejavnika tveganja za nastanek adenokarcinoma požiralnika (57, 58). S starostjo število bolnikov z Barrettovim požiralnikom narašča. Povprečna starost bolnikov ob diagnozi je 55 let. Barrettovo metaplazijo najdemo pri približno 10% bolnikov z GERB-om (59, 60). Težja stopnja displazije se pogosteje razvije pri bolnikih z dolgim Barrettom kot pa pri bolnikih s kratkim Barrettom (15-24% proti 6-8% (61-63)). Tveganje za nastanek adenokarcinoma je za dva- do petnajstkrat večje pri bolnikih z dolgim Barrettom v primerjavi z bolniki s kratkim Barrettom. Spechler ugotavlja 0,4 % letne možnosti za nastanek adenokarcinoma pri bolnikih z Barrettom v primerjavi z 0,07 % letno pri kontrolni skupini bolnikov brez metaplastične sluznice požiralnika (64).
Zapleti zunaj požiralnika
V	študijah, v katerih so ugotavljali prizadetost sosednjih organov pri bolnikih z GERB-om, so odkrili hripavost pri 80 % bolnikov, občutek tujka v grlu pri 50 % bolnikov in tudi povečano tveganje za nastanek raka na grlu (65).
V	drugi raziskavi, ki je vključila le bolnike z laringološkimi boleznimi, so GERB dokazali pri 78 % bolnikov z zožitvijo grla, pri 71 % bolnikov z rakom na grlu in pri 60 % bolnikov z refluksnim laringitisom ter pri 58 % bolnikov, ki so imeli občutek tujka v grlu (globus).
V	isti skupini so našli GERB pri 52 % bolnikov s kroničnim kašljem (38). Statistično značilno povezavo GERB-a z laringealnimi boleznimi je odkril tudi El Serag s sodelavci (66). Patološki refluks lahko povzroči spremembe oz. poškodbe na sosednjih organih neposredno ali pa refleksno preko vagalnih mehanizmov. Z današnjimi diagnostičnimi metodami (24-urna pH-metrija s sondami v različnih globinah) težko dokažemo vzročno povezavo med GERB-om in posameznimi zgoraj naštetimi boleznimi. Več lahko pričakujemo od prospektivnih nadziranih študij. Zdravljenje z ZPC pri takih bolnikih naj bi trajala dalj časa - vsaj šest mesecev. Odmerki ZPC-jev pri teh bolnikih pa naj bi bili višji, kot so standar-
ni odmerki za zdravljenje GERB-a (npr. 40 mg omeprazola dnevno (40)).
DIAGNOSTIČNE METODE
Za postavitev diagnoze GERB-a razpolagamo z več diagnostičnimi preiskavami, ki pa imajo vse določene omejitve, ki jih je treba poznati, da lahko rezultate ustrezno razlagamo. Pri vsakodnevnevnem delu uporabljamo:
•	diagnostični test z zaviralcem protonske črpalke,
•	ezofagogastroduodenoskopijo,
•	24-urno pH-metrijo,
•	manometrijo.
Druge diagnostične metode (ki jih redkeje uporabljamo):
•	RTG-ezofagografija,
•	scintigrafija s koloidom označenim s teh-necijem,
•	bilimetrija,
•	Bernsteinov test.
Iz same opisne diagnoze GERB-a je jasno, da je osnova za postavitev diagnoze dobra anamneza (1). Osebni zdravnik lahko pri bolniku, kjer sumi na GERB, odredi test z zaviralcem protonske črpalke. To je osnovna diagnostična preiskava, ki je v rokah splošnega zdravnika. Dodatne preiskave so potrebne le v primerih, ki so navedeni pri posamezni preiskavi. Pri testu z zaviralcem protonske črpalke bolnik 14 dni uživa ome-prazol v odmerku 2 x 40 mg. Ce s tem pri bolniku dosežemo zmanjšanje simptomov za 50 % ali več in po prekinitvi zdravljenja pride do ponovitve simptomov, je to s 83 % občutljivostjo dokaz, da ima bolnik GERB (68). Ce tak bolnik nima znakov alarma, lahko nadaljuje z zdravljenjem, kot je navedeno v poglavju o zdravljenju. Znaki alarma, ki zahtevajo takojšnjo endoskopijo, so: disfagija, odinofa-gija, hujšanje, krvavitev, anemija. Priporočljivo je endoskopijo narediti tudi, če je bolnik starejši kot 50 let. Svetujemo, naj bi imel vsak bolnik, ki ima simptome GERB-a več kot pet let, endoskopijo zgornjih prebavil. S tem ugotovimo težavnostno stopnjo bolezni, morebitne zaplete in predvsem morebitno prisotnost Barrettovega požiralnika (69). Značilne simptome GERB-a ima le do 65 % bolnikov,
celo 30 % bolnikov - predvsem tistih z najtežjo obliko z Barrettovim požiralnikom, ne navaja občutka zgage (70-72).
Endoskopija
Ezofagogastroduodenoskopija je preiskava, ki naj bi jo imel vsak bolnik z GERB-om vsaj enkrat v življenju. Omogoča ugotovitev ero-zivne oblike GERB-a, zapletov in omogoča spremljanje bolnikov z Barrettovim požiralnikom. Pri endoskopiji lahko s histološkimi preiskavami odkrivamo težje stopnje displa-zije, adenokarcinom požiralnika in drugo patologijo. Erozivni GERB danes ocenjujemo s pomočjo Los Angeles razvrstitve (49). Se vedno ni dovolj natančno dorečena endoskopska ocenitev minimalne refluksne bolezni požiralnika, ki jo lahko označujeta edem in eritem stičnice sluznice požiralnika in želodca. Glede ocene minimalnega vnetja požiralnika obstaja tudi dokazano velika raznolikost
v oceni med endoskopisti in tudi pri istem endoskopistu ob ponovitvi preiskav (75). Le 40 do 60% bolnikov s patološko 24-urno pH-metrijo ima endoskopske znake ezofagi-tisa. Glede na to ima endoskopija za postavitev diagnose GERB občutljivost med 60 in 70%, specifičnost pa med 90 in 95 %.
24-urna pH-metrija
Je najboljša diagnostična metoda za kvantitativno oceno kislinskega refluksa. PH-metrijsko sondo vstavimo preko nosu 5 cm nad mano-metrično določen položaj spodnje mišice zapiralke požiralnika (46). Bolnik ob meritvah s pomočjo dnevnika ali pritiska na poseben senzor na sprejemniku označi simptome GERB-a v povezavi s svojo vsakodnevno aktivnostjo. Normala za fiziološki refluks je do 4,2 % meritev s pH <4 v 24 urah. Vrednosti normale se pri različnih avtorjih razlikujejo (76). Zanimivo je, da samo od 10 do 20%
Bolnik s simptomom GERB-a
normalni izvid
sprememba življenskih navad in H2 blokatorji, antacidi
test z zaviralci protonske črpalke npr. omeprazol 2x20 mg 14 dni
uspeh
ponovitev težav
zdravljenje z zaviralci protonske črpalke v standardni dozi do 3 mesece
zaviralec protonske črpalke po potrebi
z znaki alarma •	disfagija •	anemija •	izguba telesne teže •	starost nad 50 let	
	
neuspeh	
J	
endoskopija	
hitra ponovitev težav
269
Tabela 4. Zdravljenje bolnikov z GERB-om- osebni zdravnik.
Tabela 3. Priporočila za dieto in spremembo navad bolnikov z GERB-om.
Odsvetuje se obroke pozno zvečer, še posebej vsaj tri ure pred spanjem. Odsvetuje se mastno hrano, čokolado, citruse, črno kavo, pepermint, paradižnik.
Odsvetuje se spanje po obroku, nošenje tesnih oblačil, pripogibanje. Potrebna je skrb za redno prebavo, odsvetuje se kajenje, pitje alkohola. Odsvetuje se uporaba nekaterih zdravil, vkolikor ni to nujno (pomirjevala, teofilin, antiholinergiki, zaviralci kalcijevih kanalov, prostaglandin). Bolniki naj imajo ponoči višje vzglavje.
refluksnih epizod spremljajo tudi značilni refluksni simptomi (77). Danes ima 24-urna pH-metrija svoje mesto predvsem pri dokazovanju GERB-a pri bolnikih z neerozivno obliko refluksne bolezni požiralnika, pri bolnikih z neznačilnimi simptomi in pri določanju najustreznejšega odmerka zdravil v primerih, ko klasični odmerki ZPC ne uspejo nadzorovati bolezenskih simptomov.
Manometrija
S to diagnostično metodo merimo pritiske v spodnji mišici zapiralki požiralnika, spontane prehodne sprostitve te mišice in jakost peristaltike ter prisotnost fiziološko neustreznih krčitev požiralnika (npr. terciarna peristaltika). Prav manometrijske študije so pokazale, da je za nastanek GERB-a najbolj pomembna spontana prehodna sprostitev spodnje mišice zapiralke požiralnika. Približno 60 % bolnikov z GERB-om ima normalno napetost spodnje mišice zapiralnika požiralnika med 10 in 30 mmHg (78, 79). Ta preiskava je obvezna predvsem pri vseh bolnikih pred operacijskim zdravljenjem, saj v primeru slabše propurzivne peristaltike požiralnika vpliva na odločitev o vrsti fundoplikacije.
Druge diagnostične metode v vsakodnevnem kliničnem delu redko pridejo v poštev; mogoče v določenih primerih le RTG-ezofago-grafija. Pomembne so v raziskovalne namene,
270
*
i
zaviralec protonske črpalke po potrebi
Tabela 5. Zdravljenje bolnikov z neerozivno obliko GERB-a.
271
je treba razložiti naravo bolezni in pomen dietnih navodil ter spremembe načina življenja (tabela 3). Dokazov, da je upoštevanje takšnih dietnih priporočil in priporočil o načinu življenja tudi terapevtsko učinkovitih, iz pros-pektivnih študij zaenkrat še nimamo (82).
Bolniku z lažjimi simptomi lahko osebni zdravnik predpiše H2-blokator in antacide po potrebi. V primeru, da takšno zdravljenje ne prinese izboljšanja in pri bolnikih s težjimi simptomi, začnemo vedno zdraviti z zaviralcem protonske črpalke - ZPC (83). To zdravilo je treba predpisati v standardnem odmerku najmanj v trajanju dveh mesecev. Ce bolnik ne odgovori zadovoljivo na takšno zdravljenje, ali ob prekinitvi zdravljenja pride do hitre ponovitve težav, svetujemo endoskopijo zgornjih prebavil (tabela 4, (84)).
Bolnike z endoskopsko negativnim GERB-om in tiste z lažjimi oblikami GERB-a (LA A in LA B) zdravimo z ZPC v standardnem odmerku dva do tri mesece (tabela 5 in 6). Izjemoma lahko v primeru neuspešnega zdravljenja in simptomih, ki so prisotni predvsem ponoči, dodamo zvečer tudi H2-blokator, ali dodatni
Tabela 6. Zdravljenje bolnikov z GERB-om LA A in B.
predvsem bilimetrija, ki omogoča merjenje prisotnosti refluksa dvanajstnikove vsebine v požiralnik preko določitve prisotnosti bilirubina. Refluks dvanajstnikove vsebine lahko povzroči klinične simptome, ezofagitis pa le ob istočasni prisotnosti kislinskega ref-luksa (80).
ZDRAVLJENJE
Bolniki, ki imajo le posamične epizode ref-luksa kisline v požiralnik, ki so vezane na dietne prekrške, si navadno pomagajo sami z ustreznimi dietami in zdravili v prosti prodaji (antacidi ali H2-blokatorji). Ce pa gre za bolnika s tipičnim GERB-om, bo ta prej ali slej prišel k osebnemu zdravniku. V primeru, da ima bolnik ob simptomih GERB-a tudi še katerega od znakov alarma (krvavitev, disfagija, odinofagija, hujšanje, anemija) in pri starejših kot 50 let je potrebna endoskopija (81). Pri veliki večini bolnikov pa lahko osebni zdravnik začne zdraviti brez predhodnih preiskav in si pri tem pomaga le s testom z zaviralcem protonske črpalke (glej zgoraj). Bolniku
272
Tabela 7. Zdravljenje bolnikov z GERB-om LA C in D.
odmerek ZPC. Za skupino bolnikov z NERB-om velja, da je uspeh zdravljenja z ZPC slabši kot pri bolnikih z ERB-om. To je razumljivo, če vemo, da je v prvi skupini nekaj takšnih s funkcionalno zgago, ki niso povezani s patološkim refluksom. Venables poroča o umiritvi simptomov po štirih tednih zdravljenja z ome-prazolom 20 mg pri 61 % bolnikov z NERB-om v primerjavi z u 79% pri bolnikih z ERB-om (85). Po osmih tednih zdravljenja pride do zaceli-tve ezofagitisa v 87% pri zdravljenju npr. z lanzoprazolom 30 mg in v 93 % pri zdravljenju z esomeprazolom 40 mg dnevno (86).
Ker ZPC ne vplivajo na vzrok nastanka GERB-a, je razumljivo, da po ukinitvi zdravil pride do ponovitve bolezni v prvih šestih mesecih
pri 75 % bolnikov. Težja je stopnja GERB-a, prej pride do ponovitve bolezni (87). Danes se tudi zaradi stroškovnega načela najbolj uveljavlja vzdrževalno zdravljenje z ZCP po potrebi pri bolnikih s hitro ponovitvijo bolezni. Bolnik ob ponovitvi težav začne jemati standardni odmerek ZPC in ga jemlje najmanj tako dolgo, da je vsaj 24 ur brez simptomov (88).
Do 20% bolnikov z ERB-om ima najtežjo stopnjo bolezni LA C in LA D (89). Ker gre pri teh bolnikih za najtežjo obliko patološkega refluksa, je že v začetku zdravljenja treba pričeti z dvojnim standardnim odmerkom ZPC (tabela 7). Ce pri bolnikih ni zadovoljivega odgovora, dozo zdravil prilagajamo glede na izvid 24-urne pH-metrije. Večina teh
Tabela 8. Endoskopsko spremljanje bolnikov z Barretovim požiralnikom.
bolnikov bo po zacelitvi ezofagitisa potrebovala trajno vzdrževalno zdravljenje z ZPC.
Barretov požiralnik
Kot sem že omenil, ga najdemo približno pri 10% bolnikov z GERB-om (60, 61). Tveganje za nastanek adenokarcinoma požiralnika je pri teh bolnikih 30-krat večji kot pri ostali populaciji. Za bolnike z dolgim Barrettom (več kot 3 cm) naj bi bilo letno tveganje za nastanek adenokarcinoma od 0,2 % do 2,1 %. Rezultati metaanaliz govorijo, da je srednja vrednost 1 % letno (90). Ameriško združenje za gastroenterologijo je zato predlagalo načrt zaporedja sledenja s ciljem odkrivanja bolnikov s težjo stopnjo displazije in zgodnjega odkrivanja adenokarcinoma požiralnika, kar prikazuje tabela 8.
Kirurško zdravljenje
Pri kirurškem zdravljenju se poskuša odstraniti etiološke razloge za nastanek GERB-a. Tako pri kirurškem posegu zmanjšajo hiatusno kilo, fundus želodca pa se ovije okrog požiralnika v celoti (operacija po Nissenu) ali le delno
(npr. 180 do 200 % pri operaciji po Toupetu ali le 90 do 100 % pri operaciji po Watsonu). S tem se spodnja mišica zapiralka umesti v trebuh, kar je zelo pomembno za normalno fiziologijo te mišice. Vsak bolnik mora imeti pred operacijo narejeno endoskopijo, RTG-prei-skavo zgornjih prebavil, 24-urno pH-metrijo in manometrijo. Pri bolnikih s slabo propur-zivno peristaltiko (pod 20 mmHg) se običajno napravi le delna fundoplikacija (91).
Zaradi uspešnega zdravljenja z ZPC so indikacije za operacijsko zdravljenje zelo ozke. Danes se v glavnem opravljajo laparoskopske fundoplikacije, v nekaterih primerih pa tudi klasične odprte operacije. Indikacijo za operacijsko zdravljenje obstaja pri bolniki, ki ne želijo imeti doživljenjskega zdravljenja z ZPC ali imajo problem, povezan z velikim volumskim refluksom. Prav tako so kandidati za operacijsko zdravljenje tudi bolniki s trajno koncentrično hiatusno kilo in osnim premikom ezofagogastričnega stika nad prepono (92).
Po operaciji ima približno 15 % bolnikov t. i. »mehanične zaplete«, ki se kažejo kot napihovanje, povečana vetrovnost, nesposobnost
273
spahovanja in v manjšem primeru tudi disfa-gične težave (93). Zelo pogosto morajo bolniki po operacijskem zdravljenju v naslednjih letih ponovno začeti z zdravljenjem z ZPC. V študijah Fernanda in Liua poročajo o ponovitvi značilnih simptomov GERB-a, ki so zahtevali ponovno uvedbo zdravljenja z zdravili pri 80% bolnikov (94, 95). V raziskavah Spech-lerja, ki je spremljal dve skupini bolnikov z GERB-om, eno na kroničnem zdravljenju z zdravili in drugo skupino po operacijskem zdravljenju deset do trinajst let, ni bilo opaziti razlike v zadovoljstvu bolnikov, kakovosti življenja, stopnji refluksnega ezofagitisa in številu zapletov med obema skupinama. V kirurški skupini je kar 62 % bolnikov moralo jemati tudi zdravila, od tega 35 % bolnikov ZPC (96). Zaradi vsega povedanega je potrebno dobro pretehtati indikacije za zdravljenje in bolnika dobro seznaniti z vsemi možnostimi in zapleti.
ZAKLJUČEK
GERB postaja tudi v Sloveniji, tako kot v drugih razvitih državah, vse pogostejša bolezen. Veliko večino bolnikov lahko zdravi osebni zdravnik. Pri diagnostiki bolezni se mora opreti na natančno anamnezo in diagnostični test z ZPC. Samo v primerih, da so prisotni znaki alarma in pri starejših bolnikih je potrebna specialistična obravnava. Bolnikom je potrebno razložiti naravo bolezni, predvsem njeno kroničnost, pomen dietnih navodil in samoz-dravljenja ob ponovitvah bolezni. Veliko večino bolnikov zdravimo z ZPC in antacidi p. p., le pri posebej izbranih bolnikih je možno tudi kirurško zdravljenje.
LITERATURA
1. Dent J, Brun J, Fendrich AM et al. An evidence based appraisal of reflux disesase management - the Genval __Workshop Report. Gut 1999; 44 (Supl 2) S1-16.
274 2. Dobman R, Costel Do. Normal and abdnormal proximal esophageal acid exposure. Results of ambulatory dual probe pH monitoring. Am J Gastroenterol 1993; 9: 25-29.
3.	Nebel OT, Fornes MF, Castel DO. Symptomatic gastroesophageal reflux: incidence and precipitating factors. DigDisSci 1976; 21: 953-56.
4.	A Gallup survey on heartburn across America. Princeton N Y: The Gallup Organisation. Inc., 1988.
5.	Loche GR, Talley NJ, Fett SH, Zinsmeister AR, Melton LJ. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population based study in Olmsted County. Minesota. Gastroenterology 1977; 112:1448-56.
6.	Spechler SJ. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (Suppl 1): 24-9.
7.	Wienbeck M, Bomert J. Epidemiology of reflux disease and reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol 1989; 24 (Suppl 156): 7-13.
8.	Jones RH, Hungin ADS, Philips J, et al: Gastroesophageal reflux disease in primary care in Europe; clinical presentation and endoscopic findings. Eur J Gen Pract 1995; 1:149-54.
9.	Porro GB, Pace F. Gastroesophageal reflux in the young and eldery. Motility 1995; 30: 46.
10.	Nagler R. Heratburn of pregnancy. Am J Dig Dis 1962; 7: 648-55.
11.	Brainbridge ET, Temple JG, Nicholas SP, Newton JR, Boriok V. Symptomatic gastroesophageal reflux in pregnancy; a comparative study of white Europeans and Asians in Birmingham. Br J Clin Pract 1983; 37: 53-57.
12.	Ollyo JB, Mannier P, Fontalliet C, et al. The natural history, prevalence and incidence of reflux esophagitis. Gullet 1993; 3: 3-10.
13.	Wara P. Incidence, diagnosis and natural course of upper gastrointestinal hemorrhage. Prognostic value of clinical factors and endoscopy. Scand J Gastroenterol 1987; 137 (suppl): 26-27.
14.	Marks RD, Shukla M. Diagnosis and management of peptic esophageal strictures. Gastroenterology 1996; 4:223-37.
15.	Dent J, Dodds WJ, Friedman RH, et al. Mechanism of gastroesophageal reflux in recumbent asymptomatic human subjects. J. Clin Invest 1980; 65: 256-67.
16.	Sloan S, Rademaker AW, Kahrilas PJ. Determinants of gastroesophageal junction incompetence: hiatus hernia, lower esophageal sphincter, or both? Ann Intern Med 1992; 117: 977-82.
17.	Helm J F, Dodds W J, Soergel KH, Egide MS, Wood C M. Acid neutralising capacity of human saliva. Gastroenterology 1982; 83:69-74.
18.	Kahrilas PJ, Gupta RR. Mechanisms of acid reflux associated with cigarette smoking. Gut 1990; 31:4-10.
19.	Mittal RK, Holloway RH, Penagini R, Blackshaw LA, Dent J. Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 1995; 109: 601-10.
20.	Barham CP, Gotley DC, Alderson D. Precipitating causeses of acid reflux episodes in ambulant patients with gastroesophageal reflux disease. Gut 1995; 36. 505-10.
21.	Khalbuss WE, Marousis CG, Subramonyam M, Orlando RC. Effect of HCl on transmembrane potentials and intracellular pH in rabbit esophageal epithelium. Gastroenterology 1995; 108: 662-72.
22.	Tobey NA, Powell DW, Schreiner VJ, Orlando RC. Serosal bicarbonate protects against acid injury to rabbit esophagus. Gastroenterology 1989; 96. 1466.
23.	Thompson H. The reflux disease. In: Whitehead R. ed. Gastrointestinal and oesophageal pathology. 2 nd ed. Edin-bourgh: Churchil Livingstone 1995: 441-51.
24.	Orlando RC, Bryson JC, Powell DW. Effect of cigarette smoke on esophageal epithelium of the rabbit. Gastroenterology 1986; 91:1536.
25.	Chung RSK, Johnson GM, Denbesten L. Effect of sodium taurocholate and ethonal on hydrogen ion absorb-tion in rabbit esophagus. Am J Dig Dis 1977; 22: 582.
26.	Lonas A, Sousa FL, Esteva F, Ortego J, Blas J, Sainz R. Aspirin (ASA) renders the esophageal mucosa more permeable to acid and pepsin in rabbits. Gastroenterology 1993; 104: A129.
27.	Long JD, Marten E, Tobey NA, Orlando RC. Luminal hyperacidity and the susceptibility of rabbit esophagus to acid injury. Dis Esoph 1998; 11: 94.
28.	Tobey NA, Sikka D, Marten E, Caymaz-Bor C, Hosssseini SS. Orlando RC. Effect of heat stress on rabbit esophageal epithelium. Am J Physiol 1999; 276.
29.	Devessa SS, Blot W J, Fraumeni JF Jr. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer 1998; 83: 2049-53.
30.	Berstad A, Hatlebakk JJ. The predictive value of symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. ScandJ Gasroen-terol 1995; 211:1-4.
31.	Johnsson F, Joelsson B, Gudmundsson K, Grieff L. Symptoms and endoscopis findings in the diagnostisis of gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 714-18.
32.	Brown CM, Snowdown CF, Slee B, Sandle LN, Rees WD. Effects of topical oesophageal acidification on human salivary and esophageal alkali secretion. Gut 1995; 36: 649-53.
33.	Decktor DL, Allen ML, Robinson M. Esophageal motility, heartburn, and gastroesophageal reflux. Variations in clinical presentation of esophageal dysphagia. Dysphagia 1990; 5: 211-15.
34.	Geisinger RR. Endoscipic biopsies and cytological brushings of the esophagus are diagnostically complemen- 275 tary. Am J Clin Pathol 1995, 103: 295-99.	275
35.	Katz PO, Codario R, Costell DO. Approach to the patients with unexplained chest pain. Comprehens Ther 1997, 23: 249-53.
36.	Morice AH, Kortelik JA. Chronic cough in adults. Thorax 2003; 58: 901.
37.	Toohill RJ, Mushtag E, Lehman RH. Otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux. In Sacristan T, Alvarez-Vincent JJ, Bartnal J, et al., eds. Proceedings of XIV World Congress of Otolaryngoloty. Head and Neck Surgery. Amsterdam: Kugler & Ghedini Publications, 1990: 3005-9.
38.	Kaufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): A clinical investigation of225 patients using ambulatory 24-hour pH-monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury-Laryngoscope 1991; 101:1-78.
39.	Sontag SJ, O Connell S, Khandelwal S, et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronc-hodilatator therapy. Gastroenterology 1990; 99: 613-20.
40.	Harding SM, Richter JE, Guzzo MR, et al. Asthma and gastroesophageal reflux. Acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am J Med 1996:100: 395-405.
41.	Field SK, Southerland LR. Does medical anti-reflux therapy improve asthma in asthmatics with gastroesophageal reflux: A ciritcal review of the literature. Chest 1998; 114: 275-83.
42.	Loffeld RJ. Incisor teeth status in patients with reflux oesophagitis. Digestion 1996; 75: 388-90.
43.	O Sullivan EA, Curson ME, Roberts GJ, et al. Gastroesophageal reflux in children and its relationship to erosion of primary and permanent teeth. Eur J Oral Sci 1998; 106: 765-9.
44.	Smout AJPM. Endoscopy negative acid reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 (Suppl 2): 81-5.
45.	Foss R, Offman JJ. Gastroesophageal reflux disease - should we adopt a new conceptual frame work? Am J Gastroenterol 2002; 97:1901-9.
46.	Kahrilas PJ, Quigley EMM. Clinical esophageal pH monitoring. A technical review for practiacal guideline development. Gastroenterology 1996; 110: 1982-96.
47.	Clouse RE, Richter JE, Heading RC, Jonssens J, Wilson JA. Functional esophageal disorders. Gut 1999; 45 (Suppl II): 31-6.
48.	Lundell LR, Dent J, Bevenett JR, Blum AL, Armstrong D, Galmiche JP, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45: 172-80.
49.	Vakil N, Johnson D, Hwang C, D Amico D, Levine J. Effect of baseline grade of esophagitis on maintenance of healing rates. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2439.
50.	Wolfsen HC, Wang KK. Etiology and course of acute bleeding esophageal ulcers. J Clin Gastroenterol 1992; 14: 342-6.
51.	Rontanen TK, Salo JA. Gastroesophageal reflux disease as a cause of death. Analysis of fatal cases under conservative treatment. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 229-33.
52.	Marks RD, Shukla M. Diagnostis and management of peptic esophageal strictures. Gastroenterology 1996; 4: 223-237.
53.	El-Serag HB, Sonnenberg A. Association of esophagitis and esophageal srictures with disease treated with non steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1997; 92: 52-6.
54.	Parkman HP, Fisher RS. Conributing role of motility abdnormalities in the pathogenisis of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 1997; 15 (Suppl 1): 40-52.
55.	Jespersen D, Schwacha H, Schorr W, Brennenstuhl M, Roscha C, Hammar CH. Omeprazole in the treatment of patients with complicated gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 900-2.
56.	Vivian EM, Thompson MA, Pharmacologic strategies for treating gastrosophageal reflux disease. Clin Ther 2000; 22: 654-72.
57.	Saeed ZA, Winschester CB, Ferro PS, Michaletz PA, Schwarth JT, Graham DY. Prospective randomised comparison of polyvinyl bougies and through the scope balloons for dilatation of peptic strictures of the esophagus. Gastrointest. Endose 1995, 41:189-95.
58.	Spechler SJ, Goyal RK. The columnar lined esophagus, intestinal metaplasia, and Norman Barrett. Gastroenterology 1996; 110: 614-21.
59.	Langergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. NEngl J Med 1999; 340:825-31.
60.	Johnson DA, Winters C, Spurling TJ, Chobanian SJ, Catau EL Jr. Esophageal acid sensitivity in Barrett s esophagus. J Clin Gastoenterol 1987; 9: 24-7.
61.	Winter C Jr, Spurling TJ, Chlonian, et al. Barrett s esophagus. A prevalent occult complication of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1987; 92:118-24.
62.	Hirota WK, Loughney TM, Lazus DJ, et al. Specialised intestinal metaplasia, dypplasia and cancer of the esop-276 hagus and esophagogastric junction. Prevalence and clinical data. Gastroenterology 1999; 116: 277-85.
63.	Sharma P, Morales TG, Bhattacharyya A, et al. Dysplasia in short segment Barrett s esophagus: A prospective three year follow-up. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2006-12.
64.	Weston AP, Krmpotich PT, Cherion R, et al. Prospective long term endoscopic and histologic follow-up of short segment Barrett s esophagus. Comparison with traditional long segment Barrett s esophagus. Am J Gastroen-terol 1997; 92:407-13.
65.	Spechler SJ, Lee F, Ahnen D, et al. Long term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux: Follow-up of rondomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2331-8.
66.	Gaynor EB. Otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1991; 86: 801-5.
67.	El Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenerology 1997; 113: 755-60.
68.	Schindlbeck NE, Lauser AG, Voderholzer WA, Muller-Lissner S. Empiric therapy for gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 1995; 155:1808-1812.
69.	Kahrilas PJ. Gastroesophageal reflux disease. JAMA 1996; 276: 983-88.
70.	Richter JE. Typical and atypical presentations of gastroesophageal reflux disease. The role of esophageal testing in diagnosis and management. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25: 75-102.
71.	Spechler SJ. Barrett's esophagus: what's new and what to do. Am J Gastroenterol 1989; 84: 220-23.
72.	Klauser AG, Schindlbeck NE, Muller-Lissner SA. Symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 1990; 335: 205-8.
73.	Armstrong D, Bennett JR, Blum AL, Dent J, De Dombal FT, et al. The endoscopic assessment of esophagitis: a progress report on observer agreement. Gastroenterology, 111: 85-92.
74.	Richter JE. Severe reflux esophagitis. Gastrointest Endose Clin North Am 1994; 4: 677-97.
75.	Richter JE, Castell DO. Gastroesophageal reflux: pathogenesis, diagnostis and therapy. Ann Intern Med 1982; 97: 93-103.
76.	Ergun GEA, Kahrilas PJ. Clinical applications of esophageal manometery and pH monitoring. Am J Gastroenterol 1996; 91:1077-89.
77.	Baldi F, Ferrarini F, Longanesi A, Ragazzini M, Barbara L. Acid gastroesophageal reflux and symptom occurrence. Analysis of some factors influencing their association. Dig Dis Sci 1989; 34:1890-93.
78.	Behar J, Bianconi P, Sheakon DG. Evaluation of esophageal tests in diagnosis of reflux esophagitis. Gastroente-rolog 1976; 71: 9-15.
79.	Rydberg L, Ruth M, Lundel L. Does oesophageal motor function improve with time after successful antireflux surgery? Results of prospective, randomised clinical study. Gut 1997; 41:82-6.
80.	Vaezi MF, Richter JE. Contribution of acid and duodenogastroesophageal reflux to oesophageal mucosal injury and symptoms in partially gastrectomy patients. Gut 1997; 41. 297-302.
81.	Talley NJ, Siverstein MD, Agreus L, Nyrem O, Sonnenberg A, Holtmanna G. American Gastroenterological Aso-ciation. AGA technical review: evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 1998; 114: 582-595.
82.	Kitchin LI, Castell DO. Rationale and efficacy of conservative therapy for gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 1991; 96:1998-04.
83.	Koželj M, Kocjancic B. Zdravljenje gastroezofagealne refluksne bolezni. Gastroenterolog2002; 6: 51-52.
84.	Tepeš B. Algoritem zdravljenja bolnikov z GERB-om. Gastroenterolog2002; 6. 56-60.
85.	Venables TL, Newland RD, Patel AC, et al. Omeprazole 10 milligrams once daily, omperazole 20 milligrams once daily or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastroesophageal reflux disease in general practice. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 965-73.
86.	Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 575-82.
87.	Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omer-pazole. Gastroenterology 1988; 95: 903-12.
88.	Bardhan KD. Intermitent and on demand use of proton pump inhibitors in the management of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003; (Suppl 3): 40-48.
89.	Fass R, Ofman JJ. Gastroesophageal reflux disease - should we adopt a new conceptual framework? Am J Gastroenterol 2002; 97:1901-9.
90.	Spechler SJ. The frequency of esophageal cancer in patients with Barrett's esophagus. Acta Endoscopica 1992; 22: 541-4.
91.	Rydberg L, Ruth M, Lundell L. Mechanism of action of antireflux procedures. Br J Surg 1999; 86:405-10.
92.	Spechler SJ, Lee E, Ahen D, et al. Long term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow up of a randomised controlled trial. J Am Med Assoc 2001; 285: 2231-8.
93.	Fransen T, Bostrom L, Tibbling-Grahn T, Johansson KE. Prospective study of symptoms and gastrooesophageal reflux 10 years after posterior partial fundoplication. Br J Surg 1999; 86. 956-60.
94.	Fernando HC, Luketich JD, Christie NA, et al. Outcome of laparoscopic Toupet compared to laparoscopic Nissen fundoplication. Surg Endosc 2002; 16: 902-5.	277~
95.	Liu IY, Wolshin S, Laylock WS, Schwartz LM. Late outcome after laparoscopic surgery for gastroesophageal reflux. Arch Surg 2002; 137: 397-401.
96.	Spechler SJ, Lee E, Ahnen D, et al. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease. Follow-up of a randomised controlled trial. JAMA 2001; 285: 2331-8.
Prispelo 26. 5. 2004