Nina Hojs1, Sebastjan Bevc2
Akutna ledvična odpoved ob zlorabi kokaina
Cocaine Induced Acute Renal Failure
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: akutna ledviCna odpoved, kokain, rabdomioliza
Akutna ledvična odpoved je zmanjšanje glomerulne filtracije tekom nekaj ur ali dni. Vzroki akutne ledvične odpovedi so zelo raznoliki, eden izmed njih je tudi zloraba kokaina. Kokain lahko neposredno preko vazokonstrikcije in posredno preko rabdomiolize vodi do akutne ledvične odpovedi. Prikazani primer obravnava 29-letnega bolnika, pri katerem je prišlo do rabdomiolize, najverjetneje zaradi zlorabe kokaina, alkohola in večdnevnega ležanja. Rabdomioliza, neposredni učinki kokaina in alkohola ter dehidracija so pripeljali do akutne ledvične odpovedi, ki smo jo zdravili z dializo.
ABSTRACT
KEY WORDS: acute renal failure, cocaine, rhabdomyolysis
Acute renal failure is characterised by a rapid decline in glomerular filtration rate over hours 341 to days. Causes of acute renal failure are varied and include cocaine abuse. Cocaine can lead to acute renal failure directly (via vasoconstriction) or indirectly (via rhabdomyolysis). The paper presents the case of a 29 year old man with acute renal failure due to rhabdomyolysis, direct effects of cocaine, alcohol abuse and dehydration. Rhabdomyolysis probably occurred due to muscle compression, cocaine and alcohol abuse. The patient needed dialysis.
1	Nina Hojs, dr. med., Oddelek za nefrologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; mbnina4@yahoo.com
2	Doc. dr. Sebastjan Bevc, dr. med., Oddelek za dializo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor
342
UVOD
Akutna ledvična odpoved (ALO) je zmanjšanje glomerulne filtracije tekom nekaj ur ali dni (1). V vsakdanji klinični praksi glomerul-no filtracijo najpogosteje ocenjujemo z merjenjem serumske koncentracije kreatinina, zavedajoč se pomanjkljivosti njegovega dolo -čanja (2). ALO delimo v tri skupine: prerenal-na (55%), renalna (40%) in porenalna (5%) (1). Prerenalna ALO nastane zaradi hipoperfuzi-je ledvic, ki je posledica hipovolemije (krvavitev, bruhanje, driska, dehidracija ipd.) ali spremenjenega ledvičnega krvnega obtoka (zmanjšan minutni volumen srca, sistemska vazodilatacija, vazokonstrikcija ledvičnega žilja ipd.). Pri prerenalni ALO ledvični paren-him ni okvarjen, huda ali dalj časa trajajoča hipoperfuzija pa lahko vodita do ishemične okvare ledvic. Renalna ALO je posledica okvare ledvic, ki nastopi zaradi obstrukcije ledvičnega žilja (ateroskleroza, tromboza ipd.), bolezni glomerulov (glomerulonefritis, maligna hipertenzija ipd.), akutne tubulne nekroze (ishemija, okužba, toksini), intersticijskega nefritisa (alergija, okužba, infiltracija, vnetje) ali obstrukcije ledvičnih tubulov. Porenalna ALO nastane zaradi zaprtja sečnih izvodil (sečevod, vrat sečnega mehurja, sečnica). Glede na vzrok se ALO kaže z različnimi kliničnimi slikami, pogosto je asimptomatska, lahko pa je prisotna oligurija ali celo anurija (1). Pri ALO pogosto pride do dviga vrednosti dušičnih retentov v krvi (sečnina, kreatinin), elek -trolitskih motenj in motenj kislinskobazičnega ravnotežja. Zdravljenje ALO je odvisno od vzroka. Pri vseh oblikah lahko izvajamo podporno zdravljenje. V primeru simptomov in znakov uremičnega sindroma, pri zdravljenju odporne hipervolemije, hiperkaliemije in metabolne acidoze se odločimo tudi za nado -mestno zdravljenje z dializo (1) .
Kokain je anestetik, vazokonstriktor in eden najmočnejših naravnih psihostimulan -sov, ki ga pridobijo iz listov koke (lat. Eryth -roxylum coca) (3, 4). Prvič so ga izolirali leta 1860, uporabljali so ga pri težavah s spa -njem, zobmi in v očesni kirurgiji (5, 6). Med leti 1885 in 1906 so ga uporabljali pri izdela -vi kokakole (5). Danes ga uporabljamo kot lokalni anestetik, zlorabljajo pa ga tudi kot poživilo. Kokain uživa približno 14 milijonov
svetovnega prebivalstva, največ v severni in južni Ameriki, vedno več pa tudi v zahodni in centralni Evropi (6). Kokain je takoj za kanabisom druga najpogosteje uporabljena prepovedana droga v Evropski uniji (7). V ZDA je zastrupitev s kokainom drugi najpogostejši razlog obiska urgence zaradi akutne zastrupitve z drogo, prvi razlog je alkohol (4). Najpogosteje kokain uživajo mestni moški, stari 15-35 let, nezaposleni, s končano srednjo šolo (6). Zloraba kokaina prizadene skoraj vse organske sisteme, predvsem srčnožilni sistem, centralno živčevje, dihala, gastrointestinalni sistem, mišičje in ledvice. Vpliv kokaina na ledvice je večplasten, saj povzroča spremembe ledvičnega krvnega obtoka, spremembe v nastanku in razgradnji glomerulnega matrik-sa, vnetje glomerulov, glomerulosklerozo, oksidativni stres in prispeva k ledvični atero-sklerozi (8, 9). Kokain lahko tako neposredno preko vazokonstrikcije in posredno preko rabdomiolize povzroči ALO.
Prikazani primer obravnava znan zaplet zlorabe kokaina - ALO. Ob porastu zlorabe kokaina v Sloveniji se z njim lahko sreča vedno več zdravnikov. V letu 2007 sta Oddelek za nujno medicinsko pomoč in Center za zastrupitve Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana zabeležila porast obravnav zaradi prevelikega odmerka heroina in kokaina (10). Obravnavali so 58 primerov prevelikega odmerka heroina, 10 primerov prevelikega odmerka kokaina in 5 primerov prevelikega odmerka amfetaminov.
PRIKAZ PRIMERA
29-letni bolnik je bil sprejet na Oddelek za intenzivno interno medicino zaradi ALO. Povedal je, da je zadnji mesec večkrat teden -sko (do 4-krat) njuhal kokain, največ 2 grama dnevno. Droge si ni nikoli apliciral intraven -sko. Tekom zadnjega tedna, pred nastopom zdravstvenih težav, je na delovnem mestu (predvajalec glasbe - didžej v klubu), ob uži -vanju kokaina spil tudi večje količine viskija, do pol litra dnevno, in pokadil do 15 cigaret dnevno. Po tem obdobju so se pojavile težave s koncentracijo, pričel se je tresti, bil je brez moči. Do prihoda v bolnišnico je 8 dni ležal v postelji, pogosto je bruhal (do 10-krat na dan), v izbruhani vsebini ni bilo hematinskih
mas ali sveže krvi. Ob tem je zelo malo jedel, dnevno je popil največ liter tekočine. Zadnje dni je odvajal manj seča, mikcije so bile nepe -koče brez vidnih sprememb seča. Opazil pa je, da ima otečeno, pordelo in toplejšo levo zgornjo okončino, ni je mogel dvigniti, občutek za dotik je bil ohranjen. Povišano telesno temperaturo je zanikal, prav tako težko dihanje in bolečine za prsnico. Pred opisanimi dogodki je bil zdrav, alkohol je užival občasno, kaditi je začel pri 15 letih, z drogo prej ni imel opravka.
Ob sprejemu je bil bolnik slabše orientiran, močno vznemirjen, afebrilen, evpnoičen, acianotičen, anikteričen, pogosto se mu je spa-hovalo. V kliničnem statusu so od normale odstopali visok krvni tlak (147/95 mm Hg), izsušen jezik in otečena, pordela leva zgornja okončina. V laboratorijski izvidih ob sprejemu je bila prisotna levkocitoza, zmerna trombo-citopenija, blago povišan C-reaktivni protein (CRP), hipoalbuminemija, povišane vrednosti jetrnih encimov: aspartat-aminotransfe-raze (AST), alanin-aminotransferaze (ALT) in y-glutamiltransferaze (y-GT). Izrazito so bile povišane vrednosti sečnine, kreatinina in mioglobina v serumu. Prisotni so bili hiper-kaliemija, hiperfosfatemija, hipokalciemija, hiponatriemija in metabolna acidoza (tabela 1). V sedimentu urina so bili številni eritrociti, levkociti in okrogle epitelne celice. EKG je pokazal normogram, sinusni ritem s frek-
venco 81/min, prisotni so bili visoki koniča -sti T-valovi v prekordialnih odvodih. Rentgenski sliki prsnega koša in trebuha nista pokazali patoloških sprememb. Ultrazvočna preiskava ledvic je pokazala normalno veliki ledvici, indeks parenhim/centralni ehogeni kompleks je bil primeren, parenhim je bil nakazano hiperehogenejši.
Bolnik je prejel infuzijo glukoze s kratko delujočim inzulinom, parenteralno hidracijo s fiziološko raztopino, narejena je bila klizma. Po vstavitvi dializnega katetra v desno notranjo jugularno veno je bila opravljena kontinuirana venovenska hemodializa (CVVHD) (18ur). Po zaključeni CVVHD se je ob dajanju infuzij kristaloidov (na podlagi ponavljajočih meritev vrednosti centralnega venskega tlaka) povečala količina izločenega seča (prvi dan 125 ml, drugi dan 675 ml, tretji dan 1570 ml).
Četrti dan hospitalizacije je bil bolnik zaradi nadaljnjega zdravljenja premeščen na Oddelek za nefrologijo. Na dan premestitve so bile še vedno povišane vrednosti sečnine (34,8 mmol/l), kreatinina (952 |jmol/l), mioglobina (273 jg/l), fosfata (2,21 mmol/l), znižane so bile vrednosti kalcija (1,07 mmol/l) in bikarbonata (17,4 mmol/l). V nadaljevanju hospitalizacije je bolnik potreboval še tri intermitentne hemodialize. Peti dan hospita-lizacije na Oddelku za nefrologijo je bolnik postal poliuričen (>4300 ml seča dnevno), vrednosti dušičnih retentov so se vztrajno
343
Tabela 1. Patološki laboratorijski izvidi ob sprejemu in njihove referenčne vrednosti.
	Laboratorijski izvidi ob sprejemu	Referenčne vrednosti
Levkociti	15,23x109/l	4,0—10,0 x 109/l
Trombociti	101*109/l	140—340 x 109/l
C-reaktivni protein (CRP)	23 mg/l	do 5 mg/l
Albumin	27 g/l	32-55 g/l
Aspartat-aminotransferaza (AST)	0,95 pkat/l	do 0,58 pkat/l
Alanin-aminotransferaza (ALT)	9,55 pkat/l	do 0,74 pkat/l
y-glutamiltransferaza (y-GT)	2,67 pkat/l	do 0,92 pkat/l
Sečnina	85,8 mmol/l	2,8-7,5 mmol/l
Kreatinin	2228 pmol/l	44-97 pmol/l
Mioglobin	667 pg/l	do 72 pg/l
Natrij	120 mmol/l	135-145 mmol/l
Kalij	6,9 mmol/l	3,8-5,5 mmol/l
Kalcij	1,27 mmol/l	2,1-2,6 mmol/l
Fosfat	2,98 mmol/l	0,8-1,4 mmol/l
Bikarbonat (HCO3-)	16,7 mmol/l	22-26 mmol/l
344
nižale. Kontrolni pregled jutranjega seča je bil v mejah normale. Dodatno smo opravili imunološke preiskave (ANA, ANCA, anti-DNA, anti-GBM), ki so bile negativne. Prav tako so bili negativni označevalci hepatitisa A, B in C ter HlV-a. Po skupno 16 dneh hospitaliza-cije je bolnik zapustil bolnišnico. Krvni tlak je bil ob odpustu v mejah normale, vztrajale so zmerno povišane vrednosti dušičnih retentov (sečnina 11,0 mmol/l, kreatinin 133 |jmol/l). Bolnika smo naročili na kontrolo v nefrološ-ko ambulanto. Na kontrolnem pregledu čez približno tri mesece bolnik ni navajal nobenih težav, dušični retenti so bili že v mejah normale.
RAZPRAVA
Zloraba uživanja kokaina lahko privede do ALO. Vpliv kokaina na ledvice je večplasten, akuten in/ali kroničen, neposreden in/ali posreden. Kokain je močan vazokonstriktor, ki vpliva na reaktivnost ledvičnega žilja in posledično na ledvični krvni pretok. Znano je, da kokain preprečuje ponovni privzem kateholaminov v presinaptične končiče akso -nov, preprečuje ponovni privzem noradrena-lina v s simpatikom oživčenih tkivih in spodbuja sproščanje noradrenalina in adrenalina v sredici nadledvične žleze (8, 11). Hkrati lahko kokain poveča pritok kalcijevih ionov v glad-komišične celice žil in s tem neposredno vzpodbudi njihovo krčenje. Preko endoteli-na, aktivacije renin-angiotenzin-aldosteron -skega sistema in poti arginin-dušikov oksid povzroči tudi vazokonstrikcijo glomerulne mikrocirkulacije (11). Kokain vpliva na izgrad -njo in razgradnjo ledvičnega matriksa, na oksidativni stres v ledvici in pospešuje atero-sklerotični proces v ledvicah. Di Paolo s so -delavci je primerjal histološke značilnosti 40 obdukcijskih vzorcev ledvic ljudi, umrlih ob zlorabi kokaina, in 40 vzorcev ledvic pone -srečencev, ki niso uživali kokaina. Ugotovili so značilno večje število sklerotičnih glome -rulov, obsežnejšo periglomerularno fibrozo, obsežnejši intersticijski vnetni infiltrat in hiperplastično arteriolosklerozo pri ljudeh, ki so uživali kokain (12).
Ob vseh neposrednih učinkih kokaina na delovanje ledvic pa je ledvična okvara ob zlorabi kokaina najpogosteje posledica njegove-
ga posrednega vpliva preko rabdomiolize (13). Rabdomioliza je razpad skeletnih mišičnih celic. S tem se v zunajcelično tekočino in krvni obtok sprostijo znotrajcelične sestavine, kot so kreatin-kinaza (CK), mioglobin, glutamat-na oksalacetatna transaminaza, laktatna dehi-drogenaza, aldolaza, kalij, fosfat in purini (14). Praviloma je vzrok za rabdomiolizo poškodba, redkeje droge (tudi kokain), toksini, okuž -be, endokrinopatije, pomanjkanje encimov, elektrolitsko neravnovesje (15). Značilna klinična slika vključuje mišično bolečino, šibkost, oteklino in temen seč (14). Najpogosteje so prizadete posturalne mišice - mišice stegna, bedra in spodnjega dela hrbta. V laboratorijskih izvidih je CK najobčutljivejši pokazatelj rabdomiolize. CK se dvigne v 12 urah po poškodbi mišic, vrh doseže po 1-3 dneh, pade v 3-5 dneh po prenehanju razpada mišic (15). Čeprav mejne vrednosti CK, ob kateri bi lahko govorili o rabdomiolizi, ni, mnogi kliniki uporabljajo za mejo 5-kratno zvišanje zgornje normalne vrednosti (16). Koristno je tudi merjenje mioglobina v krvi in seču, še posebej v zgodnji fazi. Mioglobin se izloča z ledvicami. V seču ga lahko zasledimo, ko njegova pla-zemska koncentracija preseže 150 jg/l. Mio-globin obarva seč temno rdeče-rjavo, ko nje -gova koncentracija v seču preseže 10.000 jg/l. Bolj specifičen pokazatelj rabdomiolize je karbonska anhidraza III, saj je ni v srčno-mi -šičnih celicah (17). Določanje karbonske anhi -draze III je zamudno in drago, zato jo v klinični praksi le redko določamo. Ob rabdomiolizi lahko v laboratorijskih izvidih ugotavljamo hiperkaliemijo, hiperfosfatemijo, v zgodnji fazi pa tudi hipokalciemijo, saj se kalcij odlaga v nekrotičnih mišičnih tkivih in veže s sproš -čenim fosfatom. Hiperurikemija je posledica pretvorbe sproščenih purinov v jetrih. Hipoal-buminemija in anemija sta pokazatelja huj -šega poteka bolezni, ko rabdomioliza povzroči okvaro kapilar in s tem prehod albumina in eritrocitov v intersticijsko tkivo (17).
Znano je, da lahko kokain povzroči trav-matsko in netravmatsko rabdomiolizo. Netrav-matsko rabdomiolizo povzroči z vazokonstrik -cijo znotrajmišičnih arterij, v velikih dozah pa lahko deluje tudi direktno toksično na mišič -ne celice. Travmatsko rabdomiolizo kokain povzroči preko generaliziranih tonično-klo -ničnih napadov, kome in kot posledico stis -
njenja večje mišične skupine za daljši čas. Tudi alkohol lahko povzroči rabdomiolizo preko imobilizacije, elektrolitskega neravnoves-ja in z direktno poškodbo sarkoleme mišičnih celic (18).
Rabdomioliza je pomemben povzročitelj ALO, kar 10-50 % bolnikov z rabdomiolizo razvije ALO (15). Dejavniki tveganja za razvoj ALO ob rabdomiolizi so koma, poškodba, epileptični napadi, aritmije, hiperaktivnost, vročina, hipotenzija, hipovolemija, obstoječa bolezen ledvic ipd. (19). Z mioglobinom povezana ALO se razvije ob hipovolemiji in ledvični hipoperfuziji (vazokonstrikcija ledvičnega žilja) ter aciduriji. V takšnih razmerah se mioglobin nalaga in tvori čepe znotraj tubulov, hkrati pa ima tudi direkten toksični učinek (14). Pri pH seča 5,6 mioglobin namreč razpade na ferihematin in globin. Ferihema-tin je nefrotoksičen in lahko povzroči akutno tubulno nekrozo. Mioglobin lahko povzroči tudi znotrajledvično vazokonstrikcijo in zmanjša glomerulno filtracijo z odstranjevanjem dušikovega oksida iz ledvične mikrocirkula-cije, kar vodi do zmanjšanja ledvične funkcije (17, 20). Rabdomioliza zmanjša glomerulno filtracijo tudi s povišanjem tonusa simpatičnega živčevja, z zmanjšano sintezo prostaglandi-
nov in s povečanjem antidiuretskega hormona (ADH) (17).
Pri našem bolniku je prišlo do rabdomioli-ze, najverjetneje zaradi zlorabe kokaina, alkohola in večdnevnega ležanja. V klinični sliki to nakazuje otečena in slabotna leva zgornja okončina. V laboratorijskih izvidih pa to potrjujejo zelo zvišane vrednosti mioglobina v krvi, hipoalbuminemija, delno tudi hiperkaliemi-ja, hiperfosfatemija in hipokalciemija. Rabdomioliza, neposredni učinki kokaina in alkohola ter dehidracija (bruhanje, manjši vnos tekočin) so pripeljali do ALO. Slednja se je klinično kazala z oligurijo, v laboratorijskih izvidih pa jo potrjujejo močno povišani dušični retenti, delno tudi hiperkaliemija, hiperfosfatemija in hipokalciemija. Zaradi ALO je naš bolnik potreboval dializno zdravljenje.
ZAKLJUČEK
Predstavili smo bolnika z ALO, ki je nastala kot posledica rabdomiolize ob zlorabi kokaina. Glede na porast zlorabe kokaina v Sloveniji in dejstvo, da veljajo ledvice za enega izmed tarčnih organov zlorabe kokaina, smo v prispevku predstavili znanja o neposrednih in posrednih učinkih kokaina na delovanje ledvic.
345
LITERATURA
1.	Liu KD, Chertow GM. Acute Renal Failure. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, eds. Harrison's Princi -ples of Internal Medicine. 17th Edition. USA: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. p. 1752-61.
2.	Palevsky PM. Definition of acute kidney injury (acute renal failure). In: Basow DS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2010.
3.	Gitman MD, Singhal PC. Cocaine-induced renal disease. Expert Opin Drug Saf. 2004; 3 (5): 441-8.
4.	Nelson L, Odujebe O. Cocaine: Acute intoxication. In: Basow DS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2010.
5.	Williams S, Norris K. Cocaine and the Kidneys [internet]. Tampa: American Association of Kidney Patients; c1999-2010 [citirano 2010 Dec 13]. Dosegljivo na: http://www.aakp.org/aakp-library/Cocaine/
6.	Gorelick DA. Cocaine abuse in adults. In: Basow DS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2010.
7.	IVZ: Kokain druga najpogosteje uporabljena droga v Evropski uniji [internet]. Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja; c2010 [citirano 2010 Dec 13]. Dosegljivo na: http://www.ivz.si/Mp.aspx?ni=138&pi=5&_5_id=195&_5_Page-Index=41&_5_groupId=-2&_5_newsCategory=&_5_action=ShowNewsFull&pl=138-5.0.
8.	Bemanian S, Motallebi M, Nosrati SM. Cocaine-induced renal infarction: report of a case and review of the lite -rature. BMC Nephrology. 2005; 6: 10.
9.	Nzerue CM, Hewan-Lowe K, Riley LJ Jr. Cocaine and the kidney: a synthesis of pathophysiologic and clinical perspectives. Am J Kidney Dis. 2000; 35 (5): 783-95.
10. IVZ: Večina mladih ne uporablja prepovedanih drog [internet]. Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja; c2010 [citirano 2010 Dec 13]. Dosegljivo na: http://www.ivz.si/Mp.aspx?ni=78&pi=6&_6_id=179&_6_Page-Index=0&_6_groupId=-2&_6_newsCategory=IVZ+kategorija&_6_action=ShowNewsFull&pl=78-6.0.
11.	Jaffe JA, Kimmel PL. Chronic nephropathies of cocaine and heroin abuse: a critical review. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 655-67.
12.	Di Paolo N, Fineschi V, Di Paolo M, et al. Kidney vascular damage and cocaine. Clin Nephrol. 1997; 47 (5): 298-303.
13.	van der Woude FJ. Cocaine use and kidney damage. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15: 299-301.
14.	Khan FY. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med. 2009; 67 (9): 272-83.
15.	Huerta-Alardin AL, Varon J, Marik PE. Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis - an overview for clinicians. Critical Care. 2005; 9 (2): 158-69.
16.	Cohen J, Bush S. Case report: compartment syndrome after a suspected black widow spider bite. Ann Emerg Med. 2005; 45: 414-6.
17.	Bagley WH, Yang H, Shah KH. Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med. 2007; 2: 210-8.
18.	Vanholder R, Sever MS, Erek E, et al. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1553-61.
19.	Horowitz BZ, Panacek EA, Jouriles NJ. Severe rhabdomyolysis with renal failure after intranasal cocaine use. J Emerg Med. 1997; 15 (6): 833-7.
20.	Abassi ZA, Hoffman A, Better OS. Acute renal failure complicating muscle crush injury. Semin Nephrol. 1998; 18: 558-65.
Prispelo 19.12.2010
346