Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 69 Uvod Večina bolnic se odziva na vabila svojega ginekolo- ga in sledi njegovim priporočilom glede spremlja- nja oziroma zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu. Pri ugotovljeni cervikalni intraepiteljiski neoplaziji druge stopnje (CIN 2) ali tretje stopnje (CIN 3) so bolnice zdravljene pravilo- ma s konizacijo. Včasih pa se bolnice bodisi ne odzi- vajo na vabila ginekologa, ne sledijo priporočilom glede zdravljenja oziroma zdravljenje displastičnih sprememb materničnega vratu celo zavrnejo. Po podatkih iz literature je spontana regresija cer- vikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) pogosta. Delež spontane regresije CIN je dosti večji pri nižjih stopnjah CIN (90-odstoten pri CIN 1 in 60 do 70- odstoten pri CIN 2) (1, 2). V starostni skupini pod 25 let je spontana regresija CIN 2 še večja in avtorji študije se sprašujejo, ali je zdravljenje CIN 2 s ko- nizacijo pri mladih ženskah sploh smiselno (1). Po drugi strani pa je potrebna previdna interpretacija spontane regresije CIN glede na dobro znane po- datke o variabilnosti histopatološkega vrednotenja CIN, še posebej pa v razločevanju med CIN 1 in 2 in reaktivnimi spremembami (3–7). Analiza primera Spontana regresija CIN 2 pri bolnici, ki se ni želela zdraviti Urška Gašper Oblak 1 , Helena Gutnik 2 , Snježana Frković Grazio 3 1 Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova 9, Ljubljana 2 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 3 Ginekološka klinika Ljubljana, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Prikazan je primer 49-letne bolnice s patološkim brisom materničnega vratu (BMV) in histološkim izvidom z oceno cervikalna intraepiteljiska neoplazija stopnje 1 do 2 (CIN 1 do 2), ki se ni želela zdraviti, ampak je obiskala zdravilca. Ob nadaljnjem spremljanju so se v naslednjih letih citološki brisi materničnega vratu normalizirali, kar nakazuje možnost spontane regresije CIN, bolnica pa je menila, da gre za uspeh alternativnega zdravljenja. Spontana regresija cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) je, po podatkih iz literature, pogosta. Delež spontane regresije CIN je večji pri nižjih stopnjah CIN. Potrebna pa je previdnost pri interpretaciji spontane regresije glede na podatke o va- riabilnosti histopatološkega vrednotenja CIN in razločevanja med CIN in reaktivnimi spremembami ploščatega epitelija. V članku poudarjamo potrebo po ustrezni komunikaciji z bolnicami, ki jim je potrebno predstaviti možen razvoj patoloških sprememb bodisi v težje stopnje displazije ali invaziv- ni rak oziroma možnost regresije sprememb. V primeru odklanjanja zdravljenja ali slabe odzivnosti bolnice bi morali ponovno pregledati vse citološke in histološke vzorce ter v dvomljivih primerih diagnoze potrditi tudi z uporabo dodatnih metod (p16, triažni test HPV). Ključne besede: BMV, CIN, spontana regresija CIN, p16 Predstavitev primera z vidika ginekologa 49-letna bolnica je bila v začetku septembra 2004 prvič pregledana v naši ambulanti. Po njenih be- sedah je od predhodnega pregleda minilo okoli deset let. Bolnica ni nikoli rodila, trikrat je splavila. Razlog pregleda so bile neredne krvavitve, na 15 do 60 dni, ki so se pojavljale že nekaj mesecev in jih je povezovala s predhodnim padcem na ledu. V ginekološkem statusu je bila vidna gladka, bolj trda porcija, ultrazvočno (UZ) pa so bile v cerviksu vidne številne cistične votlinice in 1 cm velika ehogena lisa, v steni normalno velikega uterusa pa posamezni drobni miomi. Endometrij je bil tanek, v levem jajčni- ku sta bili dve anehogeni cisti premera po 27 mm. Odvzet je bil bris materničnega vratu (BMV). Ci- tološka ocena je bila PAP III, zmerno diskariotične ploščate celice, v posameznih huda diskarioza, obsežna atipična metaplazija, EC celice so bile nor- malne; priporočena histopatološka preiskava (Sliki 1 in 2). Ob koncu septembra 2004 smo opravili kol- poskopijo in biopsijo porcije. Vidna je bila gladka porcija z liso belega, jod negativnega epitelija na 5. uri; biopsiji porcije sta bili odvzeti na 5. in 12. uri. Histološka diagnoza je bila blaga do zmerna displazija ploščatega epitelija (CIN 1 do CIN 2) in ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 69 22.4.2013 15:29:22 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 70 bolnica je bila napotena v kolposkopsko ambu- lanto. Obravnava v kolposkopski ambulanti obsega pregled, poseg in nato še kontrolni pregled pri ope- raterju. Na kontrolnem pregledu bolnice praviloma osebno prejmejo tudi histopatološki izvid konizacije, če je le ta bila narejena. V napotni ambulanti dobimo izvid konizacije, ko ga bolnica sama prinese k nam. V naslednjem letu smo ugotovili, da bolnice ni bilo na kontrolni pregled po obravnavi na kliniki. Poleg tega se je preselila. A ker je imela nespremenjeno telefonsko številko, smo jo uspeli telefonsko pova- biti na obisk. Že v telefonskem pogovoru je omeni- la, da v kolposkopsko ambulanto ni šla, a je vseeno ozdravljena. Ker se je spet pojavila izvenciklična kr- vavitev, je pristala na ponovni pregled. Pri pregledu septembra 2005 razen blage krvavitve iz cervikalne- ga kanala ni bilo posebnosti, UZ je bil endometrij spet povsem tanek, jajčnika pa brez foliklov. Bolnica je razložila, da hodi k zdravil- cu na Kurešček, da si je nabrala novo energijo in uredila mnoge neurejene stvari s svojem življenju. Povedala je, kako čuti, da je ozdravljena. Nikakor ni želela na zdravljenje na kliniko in je tudi podpisa- la izjavo, da razume pomen možnih sprememb na materničnem vratu ob citološki oceni PAP III. Pristala je, bolj nam na ljubo, na ponovni odvzem BMV, ki je bil odvzet ločeno iz ekto in endocerviksa v dveh ločenih preparatih. Citološka ocena obeh BMV je bila PAP II, blago diskariotične ploščate ce- lice, s pripisom, da je vidna obsežna atipična meta- plazija, hujše stopnje diskarioze pa v teh brisih ni vidne. Priporočena je bila kontrola BMV po 3 mese- cih. Bolnica ni prišla na pregled ob dogovorjenem datumu, odzvala pa se je na ponovno vabilo. Slika 1. Bris materničnega vratu iz leta 2004, oce- njen kot PAP III: zmerno diskariotične ploščate ce- lice (barvanje po Papanicolaou, x400). Slika 2. Bris materničnega vratu iz leta 2004, oce- njen kot PAP III: številne metaplastične celice (bar- vanje po Papanicolaou, x200). Slika 3. Biopsija – odščip porcije iz leta 2004, oce- njen kot cervikalna intraepitelijska neoplazija sto- pnje 1 do 2 (CIN 1 do 2) (barvanje po hematoksilin- sko eozinski metodi, x200). Slika 4. Biopsija – odščip porcije iz leta 2006, oce- njen kot cervikalna intraepitelijska neoplazija sto- pnje 1 (CIN 1) (barvanje po hematoksilinsko eozin- ski metodi, x200). ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 70 22.4.2013 15:29:24 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 71 Sledili so pregledi: Marca 2006, odvzem BMV v dveh ločenih pre- paratih, patološki bris z blago diskariozo plo- ščatih celic, priporočena kontrola čez 6 mese- cev. Septembra 2006, odvzem BMV v dveh ločenih preparatih, patološki bris z atipično ploščato- celično metaplazijo, kontrola čez 6 mesecev. Kolposkopija: obsežnejše področje nežnega belega epitela, ki sega do cervikalnega kanala, biopsija porcije na treh mestih in abrazija cer- vikalnega kanala. Histološka diagnoza je bila v odščipih porcije blaga displazija s koilocitni- mi atipijami in fokalno parakeratozo (CIN 1), v abradatu cervikalnega kanala pa epidermizi- ran fibroadenomatozni cervikalni polip. Aprila 2007, odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, uporaben. Bolnica tudi na preven- tivni pregled v ambulanto za bolezni dojk ni želela; svetovane so bile redne, vsaj letne kon- trole BMV. Oktobra 2009, odvzem BMV, citološka ocena bris patološki, atipične ploščate celice, sve- tovana ponovitev po estrogenskem testu. Sledila je vrsta vabil, telefonska številka je bila spremenjena. Junija 2010, odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, manj uporaben, brez EC ce- lic, tudi v kliničnem zapisu je omenjena steno- za cervikalnega kanala. Decembra 2010 odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, uporaben. Januarja 2012 odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, uporaben. HPV test je nega- tiven. Predstavitev primera z vidika patologa Ob pripravi primera za prikaz na srečanju smo po- novno pregledali vse BMV in pridobili histološke preparate obeh tkivnih biopsij (iz leta 2004 in 2006). Prvi odvzeti BMV, ki je bil ocenjen kot PAP III, bi ponovno ocenili kot zmerno diaskariozo ploščatih celic (po novi klasifikaciji ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje (PIL-VS)) (Sli- ka1). V BMV je prisotna tudi zelo obsežna ploščato- celična metaplazija, ki smo jo v izvidu omenili že ob prvem pregledu (Slika 2). Ob ponovnem pregledu obeh tkivnih biopsij (od- ščipov porcije) pa smo ugotovili, da v histopatolo- ški sliki ni jasno izraženih kriterijev za CIN 1 ali CIN 2, pač pa je izraženo hudo kronično vnetje z reaktivno atipijo ploščatega epitelija (Sliki 3 in 4). Za zanesljivo izključitev CIN smo na obeh vzor- cih izvedli še imunohistokemični reakciji na biolo- ška označevalca p16 in Ki-67. V obeh vzorcih sta bili reakciji na p16 v ploščatem epiteliju negativni, s proliferacijskim označevalcem Ki-67 pa so se pozi- Slika 5. Biopsija – odščip porcije iz leta 2004: ne- gativna imunohistokemična reakcija na p16 (x200). Slika 6. Biopsija – odščip porcije iz leta 2004: imuno- histokemična reakcija na Ki-67, pozitivna v spodnji tretjini epitelija (x200). Slika 7. Biopsija – odščip porcije iz leta 2006: ne- gativna imunohistokemična reakcija na p16 (x200). ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 71 22.4.2013 15:29:26 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 72 tivno obarvala le jedra parabazalnega sloja oz. spo- dnje tretjine ploščatega epitelija (Slike 5–8). Razprava Bolnica je vsekakor prepričana, da je izbrala pravo pot zdravljenja in izboljšanje citoloških in histopa- toloških izvidov pripisuje uspešnemu zdravilcu s Kureščka. V resnici pa si ginekologi in citopatologi lahko zastavimo ob takem primeru več vprašanj. Kaj bi pričakovali, če bi bila opravljena koniza- cija? Ob patološkem citološkem izvidu pričakujemo v večini primerov patološki histološki izvid. Pri histo- loškem izvidu CIN 2 je bila v Sloveniji že pred uved- bo posodobljenih smernic večina bolnic zdravlje- na, vsekakor pa ob oceni citološkega brisa PAP III, kjer bi bila tudi ob nižji histološki oceni v biopsiji indicirana diagnostična konizacija. Le-ta bi tudi z večjo verjetnostjo kot biopsija prikazala naravo in obsežnost patoloških sprememb. Slika 8. Biopsija – odščip porcije iz leta 2006: imu- nohistokemična reakcija na Ki-67, pozitivna v spo- dnji tretjini epitelija (x200). Kaj lahko pričakujemo, če spremembe niso zdravljene? Praviloma bi pričakovali vztrajanje ali napredova- nje patoloških sprememb, še posebej , ker je bila bolnica starejša in nismo imeli podatka o izvidih predhodnih ginekoloških pregledov. Manj verjetno bi lahko pričakovali izboljšanje. Pa vendar, novejše študije kažejo, da je regresija CIN 2 pri mladih žen- skah (mlajših od 25 let) visoka, kar 70-odstotna; celo ob prisotnosti HPV 16 je regresija skoraj 50% - odstotna (1,2,8,9). Pri starejših ženskah je regre- sija redkejša, okoli 30 do 50-odstotna v dveh letih (10,11). Za vse starostne skupine je regresija CIN 2 redkejša kot regresija CIN 1, kjer je blizu 90-odsto- tna in pogostejša kot pri CIN 3 , kjer je bliže 20 do 30-odstotna (1,2). Kakšne so ob tem primeru ugotovitve in dileme patologa? Ob histopatološki oceni CIN 2 v odščipih sluznice porcije bi pričakovali potrditev diagnoze v koniza- cijskem vzorcu materničnega vratu. Po naših izku- šnjah v takih primerih v konusu neredko najdemo ob CIN 2 tudi CIN 3, ki pogosto leži globlje v endo- cervikalnem delu materničnega vratu in ni nujno zajet v predhodnih odščipih sluznice. Zelo redko pa se zgodi, da v konusu ne ugotovimo CIN. V takih primerih, če je le mogoče, ponovno pregledamo BMV in vzorce predhodnih biopsij. V primeru pred- stavljene bolnice, ki je odklonila konizacijo, potre- be po reviziji BMV in biopsij ni bilo, ker sta se citolo- ška in histopatološka slika ujemali, normaliziranje citološke slike v številnih kasneje odvzetih BMV pa bi upravičeno lahko pripisali spontani regresiji CIN. Ob ponovnem pregledu biopsij pa smo presene- čeni ugotovili, da histopatološka slika ne izpolnju- je kriterijev CIN, kar smo potrdili tudi z dodatnimi imunohistokemičnimi preiskavami (Slike 3–8). Po podatkih iz literature je variabilnost v histopa- tološkem ocenjevanju sprememb na materničnem vratu največja pri nižjih stopnjah CIN in v razlo- čevanju med CIN in reaktivnimi spremembami ploščatega epitelija (3–7). V zadnjem času nam je v dvomljivih primerih v pomoč imunohistokemič- na preiskava z biološkim označevalcem p16, ki ga v večini primerov kombiniramo s proliferacijskim označevalcem Ki-67. Pozitivna reakcija na p16 v večini primerov zanesljivo potrdi CIN, negativna reakcija pa izključi primere z reaktivnimi atipijami ploščatega epitela, ki morfološko lahko posnemajo spremembe značilne za CIN (12–14). V času odvze- ma obeh biopsij preiskave p16 v slovenskih patolo- ških laboratorijih še nismo izvajali. Zaključki – kako spremljati takšno bolnico? Smernic za takšne primere ni. Vsekakor je smiselna revizija izvidov predhodnih preiskav in pogostej- ši odvzemi BMV. Dobro bi bilo tudi, če bi lahko v nejasnih primerih opravili triažni test HPV. Ob tem pa je pomembno, da bolnici, ki se za zdravljenje ne odloči, razložimo naravo bolezenskih sprememb ter tveganje za razvoj invazivnega raka maternič- nega vratu. Razložiti moramo, kakšna so slovenska priporočila za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu ter kolikšna je zanesljivost iz- vidov. Pojasnimo lahko tudi možnost spontane regresije sprememb, a ob tem poudarimo potrebo po pogostejših odvzemih BMV oziroma rednem spremljanju bolnice. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 72 22.4.2013 15:29:27 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 73 Kaj smo se naučili? 1. Kljub našemu trudu ne moremo v zdravlje- nje pritegniti vseh žensk s sumom na re- sne predrakave spremembe materničnega vratu. 2. Bolnica, ki se ne želi zdraviti, potrebuje raz- lago o naravnem poteku predrakavih spre- memb materničnega vratu in spremljanje s pogostejšimi odvzemi BMV. 3. V primeru izboljševanja izvidov je smiselna revizija izvidov predhodnih preiskav. Literatura 1. McAllum B, Sykes PHH, Sadler L, et al. Is the treat- ment of CIN 2 always necessary in women under 25 years old? Am J Obstet Gynecol 2011;205:478.e1–7. 2. Discacciati MG, de Souza CA, d,Otavianno MG, et al. Outcome of expectant management of cervical in- traepithelial neoplasia grade 2 in women followerd for 12 month. Eur J Obstet Gyn R B 2011;155:204–8. 3. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS, et al. Observ- er variation in histopathological diagnosis and grading of cervicalintraepithelial neoplasia. BMJ 1989;298:707–10. 4. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproduc- ibility of cervical cytologic and histologic interpreta- tions: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500–5. 5. Malpica A, Matisic JP , Niekerk DV, et al. Kappa statis- tics to measure interrater and intrarater agreement for 1790 cervical biopsy specimens among twelve pathologists: qualitative histopathologic analy- sis and methodologic issues. Gynecol Oncol 2005; 99:38–52. 6. Cai B, Ronnett BM, Stoler M, Stoler M, et al. Longitu- dinal Evaluation of Interobserver and Intraobserver Agreement of Cervical Intraepithelial Neoplasia Di- agnosis Among an Experienced Panel of Gynecolog- ic Pathologists. Am J Surg Pathol 2007;31:1854–60. 7. Robertson AJ, Anderson JM, Beck JS, et al. Observer variability in histopathological reporting of cervical biopsy specimens. J Clin Pathol 1989;42:231–8. 8. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Guiliano AR, Goodman MT, et al.Updating the natural hystory og Human papillomaviruses and anogenital cancers. Vaccine 2012; 30 Supplement 5: 24–33. 9. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, Darragh TM, Pow- ers A, Farhat S, et al. Rate of and risks for regression of cervical intraepitelial neoplasia 2 in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2010; 116(6):1373–80. 10. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraep- itelial neoplasia – grade 2. Obstet Gynecol 2009; 113:18–25. 11. Matsumoto K,Oki A, Furuta R, Maeda N, Yasugi T, Takatsuka N, et al. Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping: a prospective cohort study: In J Cancer 2011; 128(12):2898–90. 12. Shi J, Liu H, Wilkerson M, et al. Evaluation of p16INK4a, minichromosome maintenance protein 2, DNA topoisomerase IIα, ProEx C, and p16INK4a/ ProEx C in cervical squamous intraepithelial lesions. Hum Pathol 2007;38:1335–44. 13. Pinto AP , Schlecht NF , Woo TYC, et al. Biomarker (Pro- Ex TM C, p16 INK4A and MIB–1) distinction of high grade squamous intraepithelial lesions from its mimics. Mod Pathol 2008;21:1067–74. 14. Van Niekerk D, Guillaud M, Matisic J, et al. p16 and MIB1 improve the sensitivity and specificity of the diagnosis of high grade squamous intraepithelial le- sions: Methodological issues in a report of 447 biop- sies with consensus diagnosis and HPV HCII testing. Gynecol Oncol 2007;107:233–40. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 73 22.4.2013 15:29:27