Priporočila za obravnavo bolnikov z malignimi limfomi elektronska izdaja Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, januar 2024 Priporočila za obravnavo bolnikov z malignimi limfomi Avtor in urednik Barbara Jezeršek Novaković1, 2 Tim za maligne limfome na Onkološkem inštitutu Ljubljana Lučka Boltežar1, 2 Andreja Eberl1, 2 Gorana Gašljević1, 2 Biljana Grčar Kuzmanov1, 2 Maja Ivanetič Pantar2 Monika Jagodic1 ,2 Barbara Jezeršek Novaković1, 2 Tanja Južnič Šetina2 Veronika Kloboves Prevodnik2 Gregor Kos2 Aleš Christian Mihelač1, 2 Milica Miljković1, 2 Nataša Puntar1, 2 Urška Rugelj1, 2 Marija Skoblar Vidmar2 Uroš Smrdel2 Daniela Štrbac2 Miha Toplak2 Lorna Zadravec Zaletel1, 2 Dermatovenerološka klinika UKC Ljubljana Mateja Dolenc Voljč1, 2 1pripravili popravke Priporočil 2024 2pregledali popravke Priporočil 2024 Založnik Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, januar 2024 Kataložni zapis o publikaciji (CIP) pripravili v Narodni in univerzitetni knjižnici v Ljubljani COBISS.SI-ID 180478723 ISBN 978-961-7029-76-5 (PDF) 1. UVOD ........................................................................................................................................................... 5 2. KLASIFIKACIJA LIMFOIDNIH NOVOTVORB SZO (POSODOBLJENA 2022) ........................................................ 6 2.1. TUMORJEM PODOBNE LEZIJE S PREVLADOVANJEM CELIC B ........................................................................................ 6 2.2. LIMFOMI NEZRELIH LIMFOCITOV B........................................................................................................................ 6 2.3. LIMFOMI ZRELIH LIMFOCITOV B ........................................................................................................................... 6 2.4. BOLEZNI PLAZMACELIČNE VRSTE IN DRUGE BOLEZNI S PARAPROTEINI ........................................................................... 7 2.5. LIMFOMI NEZRELIH LIMFOCITOV T ........................................................................................................................ 8 2.6. NEOPLAZME ZRELIH LIMFOCITOV T IN NK .............................................................................................................. 8 2.7. HODGKINOV LIMFOM ........................................................................................................................................ 9 2.8. POSTTRANSPLANTACIJSKE LIMFOPROLIFERATIVNE BOLEZNI – PTLD ............................................................................ 9 3. PRIMARNA DIAGNOSTIKA PRI BOLNIKU Z NOVODKRITIM MALIGNIM LIMFOMOM ................................... 17 3.1. KRVNE PREISKAVE: .......................................................................................................................................... 17 3.2. SLIKOVNE PREISKAVE: ...................................................................................................................................... 17 3.3. IZOTOPNE PREISKAVE: ...................................................................................................................................... 18 3.4. CITOPATOLOŠKA IN HISTOLOŠKA PREISKAVA ......................................................................................................... 18 3.5. MOLEKULARNO BIOLOŠKE PREISKAVE* ................................................................................................................ 18 3.6. PREGLED PRI OTORINOLARINGOLOGU* ............................................................................................................... 19 3.7. ENDOSKOPSKE PREISKAVE ................................................................................................................................. 19 3.8. FUNKCIJSKE PREISKAVE .................................................................................................................................... 19 4. VLOGA CITOPATOLOŠKIH IN HISTOLOŠKIH PREISKAV V DIAGNOSTIKI MALIGNIH LIMFOMOV ................... 22 4.1. CITOPATOLOŠKE PREISKAVE .............................................................................................................................. 22 4.1.1. Namen citopatološke preiskave ......................................................................................................... 23 4.1.1.1. Vloga citopatološke preiskave v primarni in sekundarni diagnostiki limfomov ........................................... 23 4.1.1.2. Prognostični in prediktivni dejavniki ............................................................................................................ 23 4.1.1.3. Določanje osnovnih imunofenotipskih in molekularnih lastnosti limfomskih celic ..................................... 24 4.1.1.4. Citološka preiskava kostnega mozga ........................................................................................................... 24 4.1.2. Odvzem vzorcev za citopatološko preiskavo in spremna dokumentacija .......................................... 24 4.1.3. Priprava vzorcev za mikroskopski pregled in dodatne imunofenotipske in molekularne analize ...... 25 4.1.4. Citomorfološka preiskava citoloških vzorcev ..................................................................................... 26 4.1.5. Imunofenotipske analize .................................................................................................................... 26 4.1.6. Molekularno biološke metode ........................................................................................................... 26 4.2. HISTOLOŠKE PREISKAVE .................................................................................................................................... 27 4.2.1. Namen histološke preiskave .............................................................................................................. 27 4.2.2. Odvzem bioptičnega vzorca in spremna dokumentacija ................................................................... 28 4.2.3. Obdelava vzorcev in izdelava preparatov .......................................................................................... 28 4.2.4. Patomorfološka preiskava bezgavke/ekstranodalnih tkiv ................................................................. 29 4.2.5. Imunohistološka preiskava ................................................................................................................ 29 4.2.6. Molekularno biološke metode v diagnostiki malignih limfomov ....................................................... 31 5. SMERNICE PRVEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z MALIGNIM LIMFOMOM ...................................................... 31 5.1. BOLNIK Z NEHODGKINOVIM LIMFOMOM ............................................................................................................. 31 5.1.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom – splošna priporočila................................................................. 31 5.1.2. Prvo zdravljenje pri posameznih podtipih NHL .................................................................................. 32 5.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom ............................................................................................................ 32 5.1.2.2. Marginalnocelični limfom ............................................................................................................................ 34 5.1.2.3. Waldenstroemova makroglobulinemija ...................................................................................................... 35 5.1.2.4. Folikularni limfom ........................................................................................................................................ 36 5.1.2.5. Limfom plaščnih celic ................................................................................................................................... 37 5.1.2.6. Difuzni velikocelični limfom B ...................................................................................................................... 38 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B .................................................................................................. 39 5.1.2.6.2. Difuzni velikocelični limfom B dvojni ekspresor, visokomaligni limfom celic B z Myc in Bcl2 preureditvijo (double hit limfomi) in visokomaligni limfom B, brez drugih oznak .............................................. 39 5.1.2.7. Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom ................................................................................... 40 5.1.2.8. Burkittov limfom .......................................................................................................................................... 40 2 5.1.2.9. Neklasificiran limfom B, mejni primer med difuznim velikoceličnim limfomom B in klasičnim Hodgkinovim limfomom ................................................................................................................................................................. 41 5.1.2.10. Primarni limfomi CŽS (vključujejo lokalizacije limfoma v možganovini ali na meningah in intraokularne limfome) ................................................................................................................................................................... 41 5.1.2.11. Primarni limfomi prebavil .......................................................................................................................... 42 5.1.2.11.1. Primarni limfomi želodca ................................................................................................................... 42 5.1.2.11.1.1. Agresivni limfomi želodca ......................................................................................................... 43 5.1.2.11.1.2. Indolentni limfomi želodca ........................................................................................................ 44 5.1.2.11.2. Primarni limfomi črevesa................................................................................................................... 45 5.1.2.11.2.1. Agresivni limfomi ...................................................................................................................... 45 5.1.2.11.2.2. Indolentni limfomi ..................................................................................................................... 45 5.1.2.12. Limfomi testisa .......................................................................................................................................... 45 5.1.2.13. Primarni difuzni velikocelični limfom B dojk .............................................................................................. 46 5.1.2.14. Primarni difuzni velikocelični limfom B kosti ............................................................................................. 46 5.1.2.15. Primarni kožni limfomi T ............................................................................................................................ 46 5.1.2.15.1. Fungoidna mikoza (FM) in Sezaryjev sindrom (SS) ............................................................................ 46 5.1.2.15.1.1. Fungoidna mikoza ..................................................................................................................... 47 5.1.2.15.1.2. Sezaryjev sindrom ..................................................................................................................... 48 5.1.2.15.2. Primarne kožne CD30 pozitivne limfoproliferativne bolezni ............................................................. 49 5.1.2.15.2.1. Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom ...................................................................... 49 5.1.2.15.2.2. Limfomatoidna papuloza .......................................................................................................... 49 5.1.2.15.2.3. Podkožni panikulitisu podoben limfom T .................................................................................. 49 5.1.2.16. Periferni limfom T brez drugih oznak ........................................................................................................ 49 5.1.2.17. Velikocelični anaplastični limfom ALK pozitiven in ALK negativen............................................................. 50 5.1.2.18. Anaplastični velikocelični limfom povezan s prsnimi vsadki ...................................................................... 51 5.1.2.19. Nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip ....................................................... 51 5.1.2.20. Limfom T povezan z enteropatijo .............................................................................................................. 51 5.1.2.21. Hepatosplenični limfom T .......................................................................................................................... 51 5.1.2.22. Ekstranodalni limfom NK/T, nazalni........................................................................................................... 52 5.2. BOLNIK S HODGKINOVIM LIMFOMOM ................................................................................................................. 52 5.2.1. Bolnik s klasičnim Hodgkinovim limfomom ....................................................................................... 52 5.2.2. Bolnik s Hodgkinovim limfomom tipa nodularne limfocitne predominance ...................................... 53 5.3. SPLOŠNA PRIPOROČILA OBSEVALNEGA ZDRAVLJENJA .............................................................................................. 54 5.3.1. Bolniki z NeHodgkinovim limfomom .................................................................................................. 54 5.3.2. Bolniki s Hodgkinovim limfomom ...................................................................................................... 55 5.4. VISOKODOZNA TERAPIJA IN PRESADITEV KRVOTVORNIH MATIČNIH CELIC .................................................................... 56 5.4.1. NeHodgkinovi limfomi ....................................................................................................................... 56 5.4.2. Hodgkinov limfom .............................................................................................................................. 57 6. DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVAMI MALIGNIH LIMFOMOV ................................. 58 6.1. SMERNICE ZDRAVLJENJA PONOVITEV NEHODGKINOVIH LIMFOMOV .......................................................................... 58 6.1.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov – splošna priporočila.............................. 58 6.1.2. Zdravljenje ponovitev pri posameznih podtipih NHL ......................................................................... 59 6.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom ............................................................................................................ 59 6.1.2.2. Marginalnocelični limfom ............................................................................................................................ 61 6.1.2.3. Folikularni limfom ........................................................................................................................................ 61 6.1.2.4. Limfom plaščnih celic ................................................................................................................................... 62 6.1.2.5. Difuzni velikocelični limfom B ...................................................................................................................... 63 6.1.2.6. Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom ................................................................................... 64 6.1.2.7. Periferni limfomi T ....................................................................................................................................... 65 6.1.2.7.1. Periferni limfom T brez drugih oznak, nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip, limfom T povezan z enteropatijo, hepatosplenični limfom T ......................................... 65 6.1.2.7.2. Velikocelični anaplastični limfom ALK pozitiven in ALK negativen ...................................................... 65 6.1.2.7.3. Ekstranodalni limfom NK/T celic ......................................................................................................... 65 6.2. SMERNICE ZDRAVLJENJA PONOVITEV HODGKINOVEGA LIMFOMA .............................................................................. 66 6.2.1. Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma – splošna priporočila ................................. 66 6.2.2. Zdravljenje ponovitev Hodgkinovega limfoma glede na čas ponovitve ............................................. 67 6.2.3. Zdravljenje ponovitve Hodgkinovega limfoma tipa nodularne limfocitne predominance ................. 68 7. SLEDENJE BOLNIKOV .................................................................................................................................. 68 7.1. POGOSTNOST KONTROL IN PREISKAVE OB KONTROLAH ........................................................................................... 68 3 7.2. TRAJANJE SLEDENJA V USTANOVI, KI JE SPECIALIZIRANA ZA OBRAVNAVO LIMFOMSKIH BOLNIKOV ..................................... 70 7.3. NAVODILA ZA SLEDENJE BOLNIKOV Z LIMFOMI PRI IZBRANEM ZDRAVNIKU ................................................................... 70 7.4. VERJETNOST PONOVITVE BOLEZNI ...................................................................................................................... 72 8. PREGLED SHEM ZDRAVLJENJA .................................................................................................................... 73 9. LITERATURA ............................................................................................................................................... 86 4 1. UVOD Maligni limfomi ali z drugim izrazom limfoidne novotvorbe so heterogena skupina novotvorb, ki nastanejo zaradi nenadzorovanega razraščanja celic limfatičnega tkiva. So klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste B,T ali NK. Glede na izvor maligne celice, histološko sliko, klinično sliko, potek in prognozo delimo maligne limfome na: • Hodgkinove limfome (HL) • NeHodgkinove limfome (NHL) Maligni limfomi predstavljajo približno 2.5% do 6% vseh malignomov. Nekoliko pogosteje se pojavljajo pri moških - v letu 2020 je v Sloveniji zbolelo 454 moških in 410 žensk. Incidenca NHL in HL se razlikuje glede na geografsko razporeditev, groba incidenčna stopnja v Sloveniji za zrele NHL v letu 2020 je bila 22.2/100000 pri moških in 21.6/100000 pri ženskah, za HL pa 2.0/100000 pri moških in 2.5/100000 pri ženskah. Incidenca NHL narašča eksponentno s starostjo med 20. in 79. letom, incidenca HL pa doseže prvi vrh med 15. do 34. letom in drugega po 50. letu. Letno obravnavamo v Sloveniji že skoraj 900 (864 v 2020) bolnikov z novoodkritimi limfoidnimi novotvorbami, incidenca zbolevanja narašča (predvsem NHL). Po podatkih Registra raka za Republiko Slovenijo so v letu 2020 limfoidne novotvorbe predstavljale približno 5.7% vseh novoodkritih malignomov, to leto je zbolelo 780 bolnikov za zrelimi limfomi B in limfomi T, 35 bolnikov za akutnimi limfoblastnimi levkemijami/limfoblastnimi limfomi, za HL je zbolelo 47 bolnikov. Etiologija ostaja neznana pri večini oblik malignih limfomov, pri nekaterih podtipih obstaja vzročna povezava z virusnimi okužbami (Ebstein Barrov virus, humani T limfocitotropni virus 1, humani herpes virus 8, hepatitis C virus) oziroma z bakterijskimi okužbami (Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi). Pogosteje se pojavljajo pri bolnikih s pomanjkljivo imunsko odzivnostjo (prirojeno ali pridobljeno – kot npr. pri okužbi s HIV ali ob imunosupresivni terapiji). Sum na maligni limfom lahko pri bolniku postavimo s citološko preiskavo vzorca odvzetega s tankoigelno aspiracijsko biopsijo povečanih bezgavk ali drugih tkiv (npr. povečane tonzile, retroperitonealnega tumorja, infiltrata v vranici,...), za dokončno potrditev diagnoze in opredelitev tipa limfoma (po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije) pa je nujna histološka preiskava (vključno z imunohistokemičnimi in po potrebi molekularno biološkimi/genetskimi preiskavami) v celoti odstranjene bezgavke oz. reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog. Presejalnih preiskav na področju malignih limfomov (z izjemo že omenjene diagnostične citološke punkcije povečanih bezgavk) ni. 5 2. KLASIFIKACIJA LIMFOIDNIH NOVOTVORB SZO (POSODOBLJENA 2022) 2.1. Tumorjem podobne lezije s prevladovanjem celic B • Reaktivne lifmoidne proliferacije bogate s celicami B, ki oponašajo limfom* • Z IgG4-povezana bolezen* • Unicentrična Castlemanova bolezen* • Idiopatska multicentrična Castlemanova bolezen* • S KSHV/HHV8 povezana multicentrična Castlemanova bolezen* 2.2. Limfomi nezrelih limfocitov B • Limfoblastna levkemija/limfom B, brez drugih oznak • Limfoblastna levkemija/limfom B z ostalimi citogenetskimi anomalijami • Limfoblastna levkemija/limfom B z BCR::ABL1 fuzijo* • Limfoblastna levkemija/limfom B s prerazporeditvijo KMT2A* • Limfoblastna levkemija/limfom B s ETV6::RUNX1 fuzijo* • Limfoblastna levkemija/limfom B z visokohiperdiploidnostjo* • Limfoblastna levkemija/limfom B s hipodiploidnostjo • Limfoblastna levkemija/limfom B s IGH::IL3 fuzijo* • Limfoblastna levkemija/limfom B s TCF3::PBX1 fuzijo* • Limfoblastna levkemija/limfom B s TCF3::HLF fuzijo* • Limfoblastna levkemija/limfom B z značilnostmi BCR-ABL1* • Limfoblastna levkemija/limfom B z značilnostmi ETV6::RUNX1* • Limfoblastna levkemija/limfom B z iAMP21 2.3. Limfomi zrelih limfocitov B • 2.3.1. Pre-neoplazme in neoplazme drobnih limfocitov B o Kronična limfocitna levkemija B/drobnocelični limfocitni limfom o Monoklonalna limfocitoza B • 2.3.2. Splenični limfomi in levkemije celic B o Limfom obrobnih celic vranice (splenični limfom marginalne cone) o Dlakastocelična levkemija o Difuzni drobnocelični limfom B rdeče pulpe * o Splenični limfom/levkemija B s prominentnimi nukleoli* • 2.3.3 Limfoplazmacitni limfom o Limfoplazmacitni limfom • 2.3.4 Marginalnocelični limfom o Ekstranodalni limfom marginalne cone /MALTom o Primarni kožni marginalnocelični limfom* o Nodalni limfom marginalne cone o Pediatrični limfom marginalne cone • 2.3.5. Folikularni limfom o Folikularna novotvorba celic B in situ* o Folikularni limfom, duodenalni tip o Folikularni limfom o Folikularni limfom, pediatrični tip • 2.3.6. Primarni kožni limfom folikularnih centrov 6 o Primarni kožni limfom folikularnih centrov • 2.3.7. Limfom plaščnih celic o In situ novotvorba plaščnih limfocitov* o Limfom plaščnih celic o Levkemični ne-nodalni limfom plaščnih celic • 2.3.8. Transformacije indolentnih limfomov B o Transformacija indolentnega limfoma B* • 2.3.9. Velikocelični limfomi B o Velikocelični limfom B s preureditvijo IRF4 o Difuzni velikocelični limfom B, brez drugih oznak o Velikocelični limfom B s presežkom limfocitov T o Primarni velikocelični limfom B imunsko-pogojenih mest* o Primarni kožni difuzni velikocelični limfom B noge o EBV pozitivni velikocelični limfom B* o Difuzni velikocelični limfom B povezan s kroničnim vnetjem o Difuzni velikocelični B limfom/Visokomaligni limfom celic B z Myc in Bcl2 preureditvijo (double hit)* o ALK pozitivni velikocelični limfom B o Visoko maligni limfom B z aberacijo 11q* o Velikocelični limfom B, tipa limfomatoidne granulomatoze o Velikocelični limfom B, povezan s fibrinom* o Velikocelični limfom B, povezan s tekočinsko preobremenjenostjo* o Plazmablastni limfom o Primarni mediastinalni (timični) velikocelični limfom B o Intravaskularni velikocelični limfom B o Mediastinalni limfom sive cone* o Visokomaligni limfom B, brez drugih oznak • 2.3.10. Burkittov limfom o Burkittov limfom • 2.3.11. S KSHV/HHV8 povezane proliferacije in neoplazme celic B o Primarni efuzijski limfom o KSHV/HHV8 pozitivni difuzni velikocelični limfom B* o KSHV/HHV8 pozitivna germinotropna limfoproliferativna bolezen* • 2.3.12. Limfomi in limfoproliferativne bolezni, povezane z imunsko oslablenostjo o Hiperplazija, povezana z imunsko oslabelostjo* o EBV pozitivni mukokutani ulkus o Polimorfna limfoproliferativna bolezen, povezana z imunsko oslabelostjo* o Limfomi, povezani z imunsko oslabelostjo* o Limfomi, povezani s prirojeno motnjo imunosti* 2.4. Bolezni plazmacelične vrste in druge bolezni s paraproteini • 2.4.1. Monoklonalne gamopatije o Bolezen hladnih aglutininov* o Monoklonalna gamopatija neznanega pomena, IgM o Monoklonalna gamopatija neznanega pomena ne IgM o Monoklonalna gamopatija ledvičnega pomena* • 2.4.2. Bolezni z monoklonalnimi imunoglobulinskimi depoziti o Amiloidoza, povezana z imunoglobulini* o Bolezen monoklonskih imunoglobulinskih depozitov* 7 • 2.4.3. Bolezni težkih verig o Bolezen težkih verig µ o Bolezen težkih verig γ o Bolezen težkih verig α • 2.4.4. Plazmacelične neoplazme o Plazmocitom o Plazmacelični mielom o Plazmacelične neoplazme povezane s paraneoplastičnimi sindromi o POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Myeloma protein, Skin changes) sindrom o TEMPI (Telenagiectasies, Elevated erythropoietin and erythrocytosis, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid colections, Intrapulmonary shanting) sindrom o AESOP (Adenopathy and Extensive Skin patch Overlying Myeloma) sindrom* 2.5. Limfomi nezrelih limfocitov T • Limfoblastna levkemija/limfom z zgodnjimi prekurzorji celic T* • Limfoblastni limfom/levkemija T, brez drugih oznak* NK limfoblastna levkemija/limfom * 2.6. Neoplazme zrelih limfocitov T in NK • 2.6.1. Zrele levkemije T in NK o Prolimfocitna levkemija T o Levkemija velikih granuliranih limfocitov T* o Levkemija velikih granuliranih limfocitov NK* o Levkemija/limfom T odraslih o Sezaryev sindrom o Agresivna levkemija celic NK • 2.6.2. Primarne kožne neoplazme celic T o Primarna kožna CD4 pozitivna limfoproliferativna bolezen drobnih/srednje velikih limfocitov T o Primarna kožna CD8 pozitivna limfoproliferativna neoplazma okončin* o Fungoidna mikoza o Primarne kožne CD30 pozitivne limfoproliferativne bolezni  Limfomatoidna papuloza  Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom o Podkožni panikulitisu podoben limfom T o Primarni kožni γɗ limfom T o Primarni kožni CD8 pozitivni epidermotropni citotoksični limfom T o Primarni kožni periferni limfom T, brez drugih oznak* • 2.6.3. Intestinalne neoplazme celic T in celic NK o Indolentni limfom T gastrointestinalnega trakta* o Indolentna limfoproliferativna bolezen celic NK gastrointestinalnega trakta* o Limfom T povezan z enteropatijo o Monomorfni epiteliotropni črevesni limfom T o Intestinalni limfom T, brez drugih oznak • 2.6.4. Hepatosplenični limfom T 8 o Hepatocelični limfom T • 2.6.5. Anaplastični velikocelični limfom o ALK pozitivni anaplastični velikocelični limfom* o ALK negativni anaplastični velikocelični limfom* o Anaplastični velikocelični limfom povezan s prsnimi vsadki • 2.6.6. Nodalni limfomi T folikularnih celic pomagalk o Nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip* o Nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, folikularni tip* o Nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, brez drugih oznak* • 2.6.7. Drugi limfomi celic T o Periferni limfom T, brez drugih oznak • 2.6.8. EBV pozitivni limfomi celic NK/T o EBV pozitivni nodalni limfom celic NK/T* o Ekstranodalni limfom NK/T celic • 2.6.9. EBV pozitivne limfoidne proliferacije celic T in NK in limfomi otroštva o Huda alergijska reakcija na pik komarja o Hidroa vakciniforme (hydroa vacciniforme) limfoproliferativna bolezen* o Sistemska kronično aktivna EBV bolezen* o Sistemski EBV pozitivni limfom T otrok 2.7. Hodgkinov limfom • Nodularna limfocitna predominanca • Klasični Hodgkinov limfom o Z limfociti bogat tip o Mešanocelični tip o Tip nodularne skleroze o Tip limfocitne deplecije 2.8. Posttransplantacijske limfoproliferativne bolezni – PTLD • Plazmacelična hiperplazija PTLD • PTLD tipa infekcijske mononukleoze • Floridna folikularna hiperplazija PTLD* • Polimorfna PTLD • Monomorfna PTLD (limfocitov B in T/NK) • Klasični Hodgkin limfom PTLD Opomba: Z * so označene spremembe glede na klasifikacijo iz 2016 (npr. sprememba naziva, dodane entitete in podobno). Primerjava diagnoz med tremi klasifikacijskimi sistemi limfoidnih neoplazem WHO HAEM4R, WHO HAEM5 in ICC (WHO HAEM4R = World Health Organization classification of hematolymphoid neoplasms 4th revised edition; WHO HAEM5 = World Health Organization classification of hematolymphoid neoplasms 5th edition; ICC 2022 = International Consensus Classification 2022). 9 Prekuzorske B celične neoplazme, primerjava med WHO HAEM4R in WHO HAEM5 WHO HAEM4R WHO HAEM5 B limfoblastna levkemija/limfom, BDO B limfoblastna levkemija/limfom, BDO B limfoblastna levkemija/limfom s B limfoblastna levkemija/limfom z visoko hiperdiploidijo hiperdiploidijo B limfoblastna levkemija/limfom s B limfoblastna levkemija/limfom s hipodiploidijo hipodiploidijo B limfoblastna levkemija/limfom z iAMP21 B limfoblastna levkemija/limfom z iAMP21 B limfoblastna levkemija/limfom s B limfoblastna levkemija/limfom s fuzijo t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 BCR::ABL1 B limfoblastna levkemija/limfom, podoben B limfoblastna levkemija/limfom z lastnostmi, BCR-ABL1* podobnimi BCR::ABL1 *označuje začasno entiteto B limfoblastna levkemija/limfom s B limfoblastna levkemija/limfom z t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 ETV6::RUNX1 Ni vključena B limfoblastna levkemija/limfom s funkcijo, podobno ETV6::RUNX1 B limfoblastna levkemija/limfom s B limfoblastna levkemija/limfom s fuzijo t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 TCF3::PBX1 Ni vključena B limfoblastna levkemija/limfom s fuzijo TCF3::HLF B limfoblastna levkemija/limfom s t(v;11q23.3); Limfoblastna levkemija B/limfom s KMT2A preurejena preureditvijo KMT2A B limfoblastna levkemija/limfom s B limfoblastna levkemija / limfom s fuzijo t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH / IL3 IGH::IL3 B limfoblastna levkemija/limfom z drugimi B limfoblastna levkemija/limfom z drugimi opredeljenimi genetskimi nepravilnostmi opredeljenimi genetskimi nepravilnostmi Tabela 1: Zreli B celični limfomi - primerjava 3 klasifikacijskih sistemov WHO HAEM4R WHO HAEM5 ICC Tumorjem podobne lezije s proliferacijo B limfocitov Ni vključeno Reaktivne limfoidne proliferacije, bogate z celicami B, ki lahko posnemajo limfom Ni vključeno Bolezen povezana z IGG4 Ni vključeno Unicentrična Castlemanova bolezen Ni vključeno Idiopatska multicentrična Castlemanova bolezen Multicentrična Castlemanova Multicentrična Castlemanova Multicentrična Castlemanova bolezen bolezen povezana z bolezen KSHV/HHV8 Ni vključeno EBV pozitivna polimorfna B- celična limfoproliferativna bolezen, BDO Neoplastične in preneoplastične proliferacije majhnih limfocitov Kronična limfocitna levkemija Kronična limfocitna levkemija Kronična limfocitna levkemija / limfom malih limfocitov / limfom malih limfocitov / limfom malih limfocitov (KLL / LML) (KLL / LML) (KLL / LML) Monoklonalna B-celična Monoklonalna B-celična Monoklonalna B-celična limfocitoza limfocitoza limfocitoza - Tipa KLL - Tipa KLL - Tipa atipične KLL - Tipa ne- KLL 10 - Tipa ne- KLL - Ekspanzija drobnih B limfocitov v nizkem številu - Tipa KLL - Tipa ne- KLL Prolimfocitna levkemija B (B Ni posebna entiteta ampak Prolimfocitna levkemija B (B PLL) heterogena PLL) Limfoplazmocitni limfom Limfoplazmocitni limfom Limfoplazmocitni limfom - Waldenströmova - Waldenströmova - Waldenströmova makroglobulinemija makroglobulinemija makroglobulinemija - Ne-Waldenströmova makroglobulinemija Marginalnocelični limfom Nodalni marginalnocelični Nodalni marginalnocelični Nodalni marginalnocelični limfom limfom limfom Pediatrični nodalni Pediatrični nodalni Pediatrični nodalni marginalnocelični limfom marginalnocelični limfom marginalnocelični limfom Ekstranodalni Ekstranodalni Ekstranodalni marginalnocelični limfom marginalnocelični limfom marginalnocelični limfom povezan s sluznico (MALT) povezan s sluznico (MALT) povezan s sluznico (MALT) Ni vključen; del Primarni kožni limfom Primarna limfoproliferativna ekstranodalnega limfoma marginalne cone bolezen rmarginalne cone v marginalne cone MALT koži Limfomi vranice Marginalno celični limfom Marginalno celični limfom Marginalno celični limfom vranice vranice vranice Dlakastocelična levkemija. Dlakastocelična levkemija Dlakastocelična levkemija Različica dlakastocelične Vranični B-celični Različica dlakastocelične levkemije* limfom/levkemija z izrazitimi levkemije* * Označuje začasno entiteto nukleoli (razlikuje se od HCL * Označuje začasno entiteto in vključuje vse prejšnje CD5 negativne PLL B) Difuzni drobnocelični limfom Difuzni drobnocelični limfom Difuzni drobnocelični limfom B vranične rdeče pulpe* B vranične rdeče pulpe B vranične rdeče pulpe* Folikularni limfom Folikularna neoplazma in situ Folikularna B-celična Folikularna neoplazma in situ neoplazma in situ Folikularni limfom (FL) Folikularni limfom (ocena Folikularni limfom (nadaljujte - Nizkega gradusa (gr gradusa ni obvezna) z ocenjevanjem FL s 1in 2) - Klasični folikularni poudarkom na 3A in 3B) - Visokega gradusa (gr limfom (cFL) - Folikularni limfom 3A in 3B) - Folikularni - FL brez BCL2 velikocelični limfom B preureditve, CD23 (FLBL) pozitiven limfom - Folikularni limfom z germinativnega neobičajnimi centra* značilnostmi (uFL) * Označuje začasno entiteto Folikularni limfom Folikularni limfom Folikularni limfom pediatričnega tipa pediatričnega tipa pediatričnega tipa Ni vključen Folikularni limfom testisov 11 Folikularni limfom Folikularni limfom Folikularni limfom dvanajstnika dvanajstnika dvanajstnika Primarni kožni limfom Primarni kožni limfom Primarni kožni limfom germinativnega centra germinativnega centra germinativnega centra Limfom plaščnih celic In situ neoplazija plaščnih celic In situ neoplazija plaščnih celic In situ neoplazija plaščnih celic Limfom plaščnih celic Limfom plaščnih celic Limfom plaščnih celic Levkemični nenodalni limfom Levkemični nenodalni limfom Levkemični nenodalni limfom plaščnih celic plaščnih celic plaščnih celic Agresivni limfomi, transformirani iz B-celičnih limfomov nizkega gradusa Ni vključeno Transformacije indolentnih B- celičnih limfomov Velikocelični B celični limfomi Difuzni velikocelični B celični Difuzni velikocelični B celični Difuzni velikocelični B celični limfom (DLBCL), BDO limfom (DLBCL), BDO limfom (DLBCL), BDO EBV pozitivna mukokutana EBV pozitivna mukokutana EBV pozitivna mukokutana razjeda* razjeda razjeda * Označuje začasno entiteto EBV pozitivni difuzni EBV pozitivni difuzni EBV pozitivni difuzni velikocelični limfom B, BDO velikocelični limfom B velikocelični limfom B, BDO Difuzni velikocelični limfom Difuzni velikocelični limfom Difuzni velikocelični limfom B, povezan s kroničnim B, povezan s kroničnim B, povezan s kroničnim vnetjem vnetjem vnetjem Primarni velikocelični B Primarni velikocelični B Primarni difuzni velikocelični limfom osrednjega živčnega limfom imunsko privilegiranih B limfom osrednjega živčnega sistema mest (nov krovni izraz za sistema DLBCL, ki nastane v osrednjem živčevju, vitreoretini in testisih) Ni vključeno Primarni difuzni velikocelični B limfom testisa Primarni kožni difuzni Primarni kožni difuzni Primarni kožni difuzni velikocelični limfom B, noge velikocelični limfom B, noge velikocelični limfom B, noge Intravaskularni velikocelični Intravaskularni velikocelični Intravaskularni velikocelični limfom B limfom B limfom B ALK pozitivni velikocelični ALK pozitivni velikocelični ALK pozitivni velikocelični limfom B limfom B limfom B Plazmablastni limfom Plazmablastni limfom Plazmablastni limfom Velikocelični limfom B s Velikocelični limfom B s Velikocelični limfom B s preureditvijo IRF4 preureditvijo IRF4 preureditvijo IRF4 Primarni mediastinalni Primarni mediastinalni Primarni mediastinalni velikocelični limfom B velikocelični limfom B velikocelični limfom B B celični limfom, nerazvrščen Mediastinalni limfom sive Mediastinalni limfom sive z značilnostmi, ki so vmesne cone (primeri brez prizadetosti cone med DLBCL in klasičnim mediastinuma so razvrščeni kot Hodgkinovim limfomom DLBCL, BDO) Ni vključen Velikocelični B limfom, Velikocelični B limfom, povezan s fibrinom povezan s fibrinom Ni vključen Velikocelični limfom B, HHV8 in EBV8 negativni povezan s tekočinsko limfom na osnovi primarnega preobremenitvijo (prej izliva* vključen v limfom povezanim * Označuje začasno entiteto z izlivom) 12 Velikocelični B limfom bogat s Velikocelični B limfom bogat s Velikocelični B limfom bogat s T limfociti in histiociti T limfociti in histiociti T limfociti in histiociti Glej Hodgkinove limfome Glej Hodgkinove limfome Nodularni B-celični limfom s prevlado limfocitov (preimenovan iz nodularnega Hodgkinovega limfoma s prevlado limfocitov) Limfomatoidna granulomatoza Limfomatoidna granulomatoza Limfomatoidna granulomatoza B-celična limfoidna proliferacija/limfom, povezana s KSHV/HHV8 Primarni efuzijski limfom Primarni efuzijski limfom Primarni efuzijski limfom HHV8 pozitivni difuzni HHV8 pozitivni difuzni HHV8 pozitivni difuzni velikocelični limfom B, BDO velikocelični limfom B, BDO velikocelični limfom B, BDO HHV8 pozitivna HHV8 pozitivna HHV8 pozitivna germinotropna germinotropna germinotropna limfoproliferativna bolezen limfoproliferativna bolezen limfoproliferativna bolezen B celični limfomi visokega gradusa B-celični limfom visokega B-celični limfom visokega B-celični limfom visokega gradusa, BDO gradusa, BDO gradusa, BDO B-celični limfom visokega Difuzni velikocelični limfom B B-celični limfom visokega gradusa s preureditvami MYC / B-celični limfom visokega gradusa s preureditvijo MYC in BCL2 ali BCL6 gradusa s preureditvami MYC in BCL2 in BCL2 (prejšnji B celični B-celični limfom visokega limfom visokega gradusa s gradusa s preureditvijo MYC preureditvijo v MYC in BCL6 in BCL6* je označen kot DLBCL, BDO) * Označuje začasno entiteto Burkittov limfom Burkittov limfom (status EBV Burkittov limfom nadomešča epidemiološko podtipizacijo) Burkittovemu podoben limfom B-celični limfom visokega Velikocelični limfom B z z aberacijo 11q * gardusa z aberacijo 11q aberacijo 11q* * Označuje začasno entiteto * Označuje začasno entiteto Hodgkinov limfom Klasični Hodgkinov limfom Klasični Hodgkinov limfom Klasični Hodgkinov limfom Nodularna skleroza Nodularna skleroza Nodularna skleroza Bogata z limfociti Bogata z limfociti Bogata z limfociti Mešana celularnost Mešana celularnost Mešana celularnost Pomanjkanje limfocitov Pomanjkanje limfocitov Pomanjkanje limfocitov Nodularna limfocitna Nodularna limfocitna Preimenovan v B-celični predominanca Hodgkinovega predominanca Hodgkinovega limfom s prevlado nodularnih limfoma limfoma limfocitov; kategoriziran kot ne-Hodgkinov limfom Plazmacelične neoplazma in neoplazme s paraproteini Ekstraosalni plazmocitom Ekstraosalni plazmocitom Ekstraosalni plazmocitom Solitarni plazmacitom Solitarni plazmacitom Solitarni plazmacitom Plazmacelični mielom Plazmacelični mielom Multipli mielom (MM), BDO - MM s ponavljajočo se genetsko nepravilnostjo - MM s translokacijo družine CCND - MM s translokacijo družine MAF 13 - MM s translokacijo družine NSD2 - MM s hiperdiploidijo Neoplazma plazmatk s Neoplazma plazmatk s pridruženim paraneoplastičnim pridruženim paraneoplastičnim sindromom sindromom POEM POEM TEMPI TEMPI AESOP (novi sindrom) IgM monoklonska gamopatija IgM monoklonska gamapatija IgM monoklonska gamapatija nedoločenega pomena nedoločenega pomena nedoločenega pomena IgM MGUS, plazmaceličnega tipa IgM MGUS, BDO Monoklonska gamopatija ne- Monoklonska gamapatija ne- Monoklonska gamapatija ne- IgM nedoločenega pomena IgM nedoločenega pomena IgM nedoločenega pomena Ni vključeno Monoklonska gamopatija Ni ločena entiteta; klinični ledvičnega pomena deskriptor osnovne diagnoze (npr. MGUS) Ni vključeno Bolezen hladnega aglutinina Primarna bolezen hladnega aglutinina Primarna amiloidoza Z imunoglobulini povezana Imunoglobulinska amiloidoza (AL) amiloidoza lahkih verig (AL) Lokalizirana AL amiloidoza Bolezen odlaganja lahkih in Bolezen odlaganja Odlaganje lahkih in težkih težkih verig monoklonskih verig imunoglobulinov (preimenovana) Bolezen težke verige mu Bolezen težke verige mu Bolezen težke verige mu Bolezen težke verige gama Bolezen težke verige gama Bolezen težke verige gama Bolezen težke verige alfa Bolezen težke verige alfa Bolezen težke verige alfa Limfoidne proliferacije/limfomi povezani z imunsko pomanjkljivostjo ali disregulacijo imunosti Nedestruktivna PTLB Hiperplazije, ki nastanejo pri Plazmacitna hiperplazija PTLB imunski Floridna folikularna pomanjkljivosti/disregulaciji hiperplazija PTLB Infekcijska mononukleoza PTLB Polimorfna PTLB Polimorfne limfoproliferativne Polimorfna PTLB Druge limfoproliferativne bolezni, ki nastanejo zaradi Druge limfoproliferativne bolezni, povezane z iatrogeno imunske bolezni, povezane z iatrogeno imunsko pomanjkljivostjo pomanjkljivosti/disregulacije imunsko pomanjkljivostjo (nov izraz, ki vključuje različne etiologije) Monomorfni PTLB Limfomi, ki nastanejo zaradi Monomorfni PTLB imunske Klasični Hodgkinov limfom pomanjkljivosti/disregulacije Klasični Hodgkinov limfom PTLB (nov krovni izraz, ki vključuje PTLB monomorfne PTLB, limfome, Limfomi, povezani z okužbo s povezane z okužbo s HIV, itd.) HIV 14 Limfoproliferativne bolezni, Limfoidne proliferacije in povezane s primarnimi limfomi povezane s prirojenimi imunskimi bolezenmi napakami imunosti T / NK - celične entitete - primerjava WHO (2016), WHO (2022) in ICC (2022) WHO HAEM4R WHO HAEM5 ICC Prekurzorske T celične neoplazme T limfoblastna T limfoblastna T limfoblastna levkemija/limfom levkemija/limfom, BDO levkemija/limfom T-celična prekurzorska T-celična prekurzorska T-celična prekurzorska akutna limfoblastna levkemija/limfom limfoblastna levkemija limfoblastna levkemija zgodnjih T limfocitov zgodnjih T limfocitov zgodnjih T limfocitov, BDO Akutna limfoblastna prekurzorska levkemija zgodnjih T limfocitov, z aktiviranim BCL11B NK limfoblastna Entiteta odstranjena Akutna limfoblastna levkemija levkemija/limfom* NK celic* *označuje začasno entiteto *označuje začasno entiteto Tumorju podobne lezije s predominacijo T limfocitov Ni vključeno Bolezen Kikuchi-Fujimoto Ni vključeno Ni vključeno Indolentna T limfoblastna Ni vključeno proliferacija Ni vključeno Avtoimunski Ni vključeno limfoproliferativni sindrom Zrele T/NK celične leukemije T prolimfocitna levkemija T prolimfocitna levkemija T celična prolimfocitna levkemija T-celična levkemija velikih T-celična levkemija velikih T-celična levkemija velikih granuliranih T limfocitov granuliranih T limfocitov granuliranih T limfocitov Kronična limfoproliferativna NK celična levkemija velikih Kronična limfoproliferativna bolezen NK celic* granuliranih limfocitov bolezen NK celic* *označuje začasno entiteto *označuje začasno entiteto T-celična levkemija/limfom pri T-celična levkemija/limfom pri T-celična levkemija/limfom pri odraslih odraslih odraslih Sézaryjev sindrom Sézaryjev sindrom Sézaryjev sindrom Agresivna levkemija NK celic Agresivna levkemija NK celic Agresivna levkemija NK celic Primarni kožni T celični limfomi Primarna kožna CD4 pozitivna Primarni kožni CD4 pozitivna Primarni kožni CD4 pozitivna limfoproliferativna bolezen z limfoproliferativna bolezen z limfoproliferativna bolezen z majhnimi ali srednje velikimi T majhnimi ali srednje velikimi T majhnimi ali srednje velikimi T limfociti * limfociti limfociti *označuje začasno entiteto Primarni kožni akralni Primarni kožni akralna CD8 Primarni kožni akralna CD8 pozitivni T-celični limfom* pozitivna limfoproliferativna pozitivna limfoproliferativna *označuje začasno entiteto bolezen bolezen Mycosis fungoides Mycosis fungoides Mycosis fungoides Primarna kožna CD30 Primarna kožna CD30 Primarna kožna CD30 pozitivna T-celična pozitivna T-celična pozitivna T-celična limoproliferativna bolezen: limoproliferativna bolezen: limoproliferativna bolezen: limfomatoidna papuloza limfomatoidna papuloza limfomatoidna papuloza Primarna kožna CD30 Primarna kožna CD30 Primarna kožna CD30 pozitivna T-celični pozitivna T-celični pozitivna T-celični limfoproliferativna bolezen: limfoproliferativna bolezen: limfoproliferativna bolezen: 15 primarni kožni anaplastični primarni kožni anaplastični primarni kožni anaplastični velikocelični limfom velikocelični limfom velikocelični limfom Subkutanemu panikulitisu Subkutanemu panikulitisu Subkutanemu panikulitisu podoben T-celični limfom podoben T-celični limfom podoben T-celični limfom Primarni kožni limfom celic Primarni kožni limfom celic Primarni kožni limfom celic gama/delta T gama/delta T gama/delta T Primarni kožni CD8 pozitivni Primarni kožni CD8 pozitivni Primarni kožni CD8 pozitivni agresivni epidermotropni agresivni epidermotropni agresivni epidermotropni citotoksični T-celični limfom* citotoksični T-celični limfom citotoksični T-celični limfom *označuje začasno entiteto Ni vključeno Primarni kožni periferni T- Ni vključeno celični limfom, BDO Intestinalne T celične in NK celične limfoidne proliferacije in limfomi Indolentna T-celična Indolentni T-celični limfom Indolentna klonalna T-celična limfoproliferativna bolezen gastrointestinalnega trakta limfoproliferativna bolezen gastrointestinalnega trakta* prebavil *označuje začasno entiteto Ni vključeno Indolentni limfoproliferativna Indolentni limfoproliferativna bolezen NK celic bolezen NK celic gastrointestinalnega trakta gastrointestinalnega trakta Z enteropatijo povezan T- Z enteropatijo povezan T- Z enteropatijo povezan T- celični limfom celični limfom celični limfom Neodzivna celiakija tipa II Monomorfni epiteliotropni Monomorfni epiteliotropni Monomorfni epiteliotropni intestinalni T-celični limfom intestinalni T-celični limfom intestinalni T-celični limfom Intestinalni T-celični limfom, Intestinalni T-celični limfom, Intestinalni T-celični limfom, BDO BDO BDO Hepatosplenični T celični limfom Hepatosplenični T celični Hepatosplenični T celični Hepatosplenični T celični limfom limfom limfom Anaplastični velikocelični limfom Anaplastični velikocelični ALK pozitivni anaplastični Anaplastični velikocelični limfom, ALK pozitiven velikocelični limfom limfom, ALK pozitiven Anaplastični velikocelični ALK negativen anaplastični Anaplastični velikocelični limfom, ALK negativen velikocelični limfom limfom, ALK negativen Anaplastični velikocelični Anaplastični velikocelični Anaplastični velikocelični limfom, povezan z prsnim limfom, povezan z prsnim limfom, povezan z prsnim vsadkom* vsadkom vsadkom *označuje začasno entiteto Nodalni folikularni limfom celic pomagalk (TFH) Angioimunoblastni T-celični Nodalni TFH-celični limfom, Folikularni T-celični limfom limfom angioimunoblastni tip celic pomagalk, angioimunoblastni tip Folikularni T-celični limfom* Nodalni TFH-celični limfom, Folikularni T-celični limfom *označuje začasno entiteto folikularni tip celic pomagalk, folikularni tip Nodalni periferni T-celični Nodalni TFH-celični limfom, Folikularni T-celični limfom limfom (PTCL) s fenotipom BDO celic pomagalk, BDO TFH* *označuje začasno entiteto Drugi periferni T celični limfomi Periferni T celični limfom, Periferni T celični limfom, Periferni T celični limfom, BDO BDO BDO EBV pozitivni NK/T celični limfomi 16 Ni vključeno (različica PTCL, EBV pozitivni nodalni T in NK Primarni nodalni Epstein-Barr BDO) celični limfom virus pozitivni T/NK celični limfom* *označuje začasno entiteto Ekstranodalni NK/T celični Ekstranodalni NK/T celični Ekstranodalni NK/T celični limfom, nazalni tip limfom limfom, nazalni tip EBV pozitivne limfoidne proliferacije celic T in NK in limfomi v otroštvu Huda alergija na pike komarjev Huda alergija na pike komarjev Huda alergija na pike komarjev Hydroa vacciniforme podobna Hydroa vacciniforme Hydroa vacciniforme limfoproliferativna bolezen limfoproliferativna bolezen, limfoproliferativna bolezen, klasična ali sistemska klasična ali sistemska Kronična aktivna okužba z Sistemska kronična aktivna Kronična aktivna bolezen EBV EBV celičnega tipa T in NK, bolezen EBV (fenotip celic T in NK) sistemska oblika Sistemski EBV pozitivni T- Sistemski EBV pozitivni T- Sistemski EBV pozitivni T- celični limfom v otroštvu celični limfom v otroštvu celični limfom v otroštvu 3. PRIMARNA DIAGNOSTIKA PRI BOLNIKU Z NOVODKRITIM MALIGNIM LIMFOMOM Primarna diagnostika pri bolniku z novoodkritim malignim limfomom vključuje poleg natančne anamneze in kliničnega pregleda naslednje preiskave: 3.1. Krvne preiskave: hemogram z diferencialno belo krvno sliko; hitrost sedimentacije eritrocitov; biokemične preiskave (dušični retenti, jetrni encimi, laktatna dehidrogenaza,..); proteinogram; določitev monoklonskih imunoglobulinov v serumu in urinu* nekatere mikrobiološke preiskave (serološke preiskave za hepatitis B, C, HIV, kvantiferonski test); beta 2 mikroglobulin*; imunofenotipizacija limfocitov periferne krvi* 3.2. Slikovne preiskave: računalniško tomografska preiskava vratu (in obnosnih votlin), prsnega koša in trebuha z medenico s kontrastnim sredstvom in/ali nativno s 3 mm aksialnimi rezi* - je preiskava izbora za limfome, ki ne kopičijo fluorodeoksiglukoze – kronična limfatična levkemija/drobnocelični limfocitni limfom, limfomi marginalne cone, limfoplazmacitni limfom, fungoidna mikoza – vendar lahko glede na klinično situacijo opravimo tudi manj natančne preiskave, npr. pri kronični limfatični levkemiji ob prvi prezentaciji bolezni; rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah; ultrazvočna preiskava trebuha*; ultrazvočna preiskava perifernih bezgavk*; magnetno resonančna preiskava* (primarni limfomi CŽS, dodatna diagnostika lezij v jetrih in skeletu); 17 skeletna diagnostika* 3.3. Izotopne preiskave: pozitronska emisijska tomografija kombinirana z računalniško tomografsko preiskavo* - je preiskava izbora za Hodgkinove limfome in zrele limfome B in T, ki kopičijo fluorodeoksiglukozo; scintigrafija skeleta* 3.4. Citopatološka in histološka preiskava vzorcev bezgavk (obvezna je histološka preiskava celotne bezgavke) oz. obolelega organa ter vzorca kostnega mozga; imunofenotipizacija limfoidnih celic kostnega mozga*; citopatološki pregled cerebrospinalne tekočine v primeru suma na limfomsko infiltracijo v CŽS (bodisi možganskih ovojnic ali parenhima) ali pri limfomih z visokim tveganjem za razsoj v CŽS*; citopatološka preiskava plevralnega ali perikardialnega izliva oziroma peritonealne tekočine* 3.5. Molekularno biološke preiskave* določanje translokacije 14/18 pri folikularnem limfomu in določanje translokacije 11/14 pri limfomu plaščnih celic iz punktata bezgavk, kostnega mozga ali izjemoma iz periferne krvi; določanje translokacije 11/18 pri MALT limfomu želodca iz biopsij želodca; citogenetske preiskave pri bolnikih s KLL/drobnoceličnim limfocitnim limfomom: del 13q, del 11q, trisomija 12, del 17p, določanje mutacijskega statusa gena variabilnega dela težkih verig imunoglobulinov ( IGHV) (metodologija FISH), mutacijska analiza gena TP53 – ob levkocitozi v periferni krvi iz periferne krvi, sicer iz punktata kostnega mozga; določanje translokacije genov BCL2 in MYC pri visokomalignih limfomih B, ki so GCB tipa, >40% celic je imunohistokemično c-myc pozitivnih ali kažejo blastoidno morfologijo; določanje translokacije gena ALK pri anaplastičnem velikoceličnem limfomu in ALK pozitivnem velikoceličnem limfomu B; določanje preureditve gena IRF4 pri sumu na velikocelični limfom B s preureditvijo IRF4; določanje delecije 1p36 pri sumu na difuzni tip folikularnega limfoma; določanje DUSP22-IRF4 translokacije t(6p25.3;7q23) in TP63 delecije pri ALK negativnem anaplastičnem velikoceličnem limfomu in limfomatoidni papulozi; določanje BRAF V600E mutacije pri dlakastocelični levkemiji in Erdheim Chesterjevi bolezni; določanje aberacij 11q kromosoma pri limfomu, ki je podoben Burkitt-ovem limfomu in je negativen za MYC translokacijo; določanje mutacij posameznih genov in genskih fuzij, ki niso specifične za posamezno limfomsko entiteto, vendar v sklopu z ostalimi diagnostičnimi parametri (klinična prezentacija, morfologija, imunofenotip) govorijo bolj v prid določeni entiteti (npr. MYD88, TET, IDH2, DNMT3A, ITK-SYK, CTLA4-CD28,...), ko je le-to potrebno zaradi zdravljenja ali nujno potrebno kot prognostični marker Opomba: določene preiskave, ki jih ne opravljamo na Oddelkih za patologijo in molekularno diagnostiko na Onkološkem inštitutu Ljubljana, bomo po potrebi opravili v drugih ustanovah npr. Hematološkem laboratoriju UKC Ljubljana, Univerzitetni kliniki Basel itd. 18 (Vrnitev na poglavje 4.2.6. Molekularno biološke metode v diagnostiki malignih limfomov) , str 31 3.6. Pregled pri otorinolaringologu* 3.7. Endoskopske preiskave glede na lokalizacijo bolezni: gastro-, entero-, kolonoskopija;* epifaringoskopija;* sinusoskopija;* bronhoskopija;* mediastinoskopija;* endoskopski ultrazvok* 3.8. Funkcijske preiskave preiskave pljučne funkcije (spirometrija z določanjem difuzije za CO) pred začetkom zdravljenja Hodgkinovega limfoma; ehokardiografija ali izotopna ventrikulografija za oceno srčne funkcije (vsi bolniki s Hodgkinovim limfomom in tisti z zrelimi limfomi B in T, pri katerih je načrtovano zdravljenje z antraciklini) EKG * preiskava indicirana glede na lokalizacijo in tip bolezni Indikacije za PET-CT preiskave:  v sklopu preiskav za zamejitev bolezni pri vseh bolnikih s prvo prezentacijo Hodgkinovega limfoma in velikoceličnega B mediastinalnega limfoma (ločeno bolnik opravi tudi CT vratu, prsnega koša in trebuha s kontrastom)  v sklopu preiskav za zamejitev bolezni pri vseh bolnikih s prvo prezentacijo ostalih limfomov, ki kopičijo fluorodeoksiglukozo – difuznega velikoceličnega limfoma B, folikularnih limfomov vseh gradusov, limfoma plaščnih celic, perifernih limfomov T (vključuje lokalizacijski CT)  v sklopu preiskav za zamejitev bolezni pri vseh bolnikih s ponovitvijo Hodgkinovega limfoma (ločeno bolnik opravi tudi CT vratu, prsnega koša in trebuha s kontrastom) in ostalih limfomov, ki kopičijo fluorodeoksiglukozo (vključuje lokalizacijski CT)  za oceno remisije po 2. ciklusu ABVD pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija I. in II.A brez neugodnih in z neugodnimi napovednimi dejavniki zaradi odločitve o nadaljnjih 2 cikusih kemoterapije (BEACOPP eskalirani ob DS ≥ 4, ABVD ob DS 1 do 3) oziroma odločitve o zaključku kemoterapije  za oceno remisije po 2. ciklusu BEACOPP eskalirani pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija II.B z neugodnimi napovednimi dejavniki, III in IV zaradi odločitve o nadaljnjih 2 (DS 1 do 3) ali 4 (DS ≥ 4) ciklusih BEACOPP eskalirani  za oceno remisije po 4 ciklusih kemoterapije (2 x BEACOPP eskalirani in 2 x ABVD) zaradi odločitve o eventuelni opustitvi obsevanja ob DS 1 do 3  za oceno učinka zdravljenja pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija II.B z neugodnimi napovednimi dejavniki, III in IV in bolnikih z velikoceličnim B 19 mediastinalnim limfomom (posebej bolnik opravi CT tistega predela, kjer je bila izhodiščno lokalizacija limfoma), za oceno učinka zdravljenja vseh stadijev limfomov, ki kopičijo fluorodeoksiglukozo po zaključku kemoterapije – vključuje lokalizacijski CT, ki služi predvsem za primerjavo s kasnejšimi CT v sklopu sledenja  za oceno učinka zdravljenja po zaključku konvencionalne/visokodozne terapije pri bolnikih s ponovitvijo Hodgkinovega limfoma – obvezno pred avtologno transplantacijo, kjer ima prognostičen pomen  za oceno učinka konvencionalnega zdravljenja 2. ali kasnejšega reda pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim difuznim velikoceličnim limfomom B, visokomalignim limfomom B ali difuznim velikoceličnim limfomom B nastalim iz folikularnega limfoma pred napotitvijo na CAR T terapijo in za sledenje remisije po CAR T terapiji  v poštev prihaja tudi pri kutanih limfomih, kjer sicer ne pokaže kožnih lezij, prikaže pa dobro diseminacijo v bezgavke in visceralne organe  za diagnostiko primarnega limfoma CŽS in izključitev sistemskih znakov limfoma – glede na zelo visok privzem fluorodeoksiglukoze in homogeno aktivnost (za razlikovanje od gliomov, ki imajo nekoliko nižjo aktivnost glede na primarni limfom osrednjega živčevja); preiskava mora biti izvedena pred aplikacijo glukokortikoidov. Opombe: PET-CT preiskavo za oceno učinka zdravljenja pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija I in II.A brez neugodnih napovednih dejavnikov (prvo zdravljenje) izbirno lahko opustimo – evaluacijo v tem primeru opravimo samo s CT preiskavo ali UZ preiskavo (glede na primarne lokalizacije limfoma). Pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom, ki imajo opravljeno izhodiščno PET-CT preiskavo, je sam izvid PET-CT dovolj senzitiven in tako punkcija in biopsija kostnega mozga nista indicirani. Kadar izhodiščna PET-CT preiskava pokaže prizadetost kosti ali kostnega mozga pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B, punkcija in biopsija kostnega mozga nista potrebni, opravimo ju v primeru, če PET-CT preiskava ne pokaže prizadetosti kostnega mozga in za primer odkrivanja diskordantnega limfoma, v kolikor je to pomembno za nadaljnjo obravnavo bolnika. Izvid PET-CT preiskav za oceno odgovora na zdravljenje mora biti v skladu s 5-točkovno Deauvillovo skalo, kar mora biti navedeno tudi v zaključku PET-CT izvida. Ocena odgovora na zdravljenje v skladu s 5-točkovno Deauvillovo skalo: • popoln odgovor (CR): DS 1, 2 ali 3 ob odsotnosti kopičenj FDG v kostnem mozgu, ne glede na morebitne vztrajajoče mase na CT; • delni odgovor (PR): DS 4 ali 5, v kolikor: o je aktivnost nižja kot izhodiščno in o ni morfološkega progresa na CT; • stabilna bolezen (SD): DS 4 ali 5 brez signifikantnih sprememb v aktivnosti glede na izhodiščno; • napredovanje bolezni (PD): DS 4 do 5 s povečanjem aktivnosti glede na izhodiščno ali interim preiskavo in/ali novo kopičenje FDG skladno z limfomsko spremembo. Preglednica radioloških preiskav za zamejitev bolezni, oceno odgovora na zdravljenje in sledenje bolezni glede na tip limfoma. Odgovor na zdravljenje ocenjujemo v skladu z Lugano klasifikacijo 2014, izjemoma z RECIL kriteriji. 20 Tip limfoma Izhodiščne Preiskave za oceno Preiskave za zamejitvene učinka sledenje preiskave Hodgkinov limfom, PET-CT* in CT* PET-CT in CT CT tistega primarni vratu, prsnega koša, tistega predela, kjer predela, kjer je mediastinalni limfom trebuha je bila izhodiščno bila izhodiščno lokalizacija lokalizacija limfoma** limfoma 3 do 6 mesecev po zdravljenju, opcijsko 12 mesecev za PML, nato glede na klinično sliko Difuzni velikocelični PET-CT* PET-CT CT tistega B limfom in ostali -v primeru, da iz -samo v primeru, da predela, kjer je agresivni limfomi, ki izvida PET-CT iz izvida PET-CT bila izhodiščno kopičijo FDG, preiskave ni možno preiskave ni možno lokalizacija limfom plaščnih nedvoumno določiti nedvoumno limfoma 3 do 6 celic, folikularni izhodiščnih lokalizacij opredeliti odgovora mesecev po limfom, periferni limfoma, v primeru na zdravljenje (DS4, zdravljenju, ter 12 limfom T, velikega bremena DS5, DSX), se po mesecev za marginalnocelični bolezni, vraščanja v potrebi opravi CT agresivne limfom žile in vitalne organe mest vprašljivega limfome, nato dodatno CT odgovora, ki tudi glede na klinično vprašljivih lokalizacij služi za kasnejše sliko*** (vratu, prsnega koša, sledenje trebuha) KLL, CT vratu, prsnega CT tistega predela, Rutinske CT limfoplazmacitni koša, trebuha**** kjer je bila preiskave niso limfom, izhodiščno indicirane, marginalnocelični lokalizacija limfoma sledenje z UZ in limfom in ostali RTG pc limfomi, ki ne kopičijo FDG *PET-CT – PET preiskava s FDG in lokalizacijskim CT brez jodnega kontrasta PET-dCT – PET preiskava s FDG in CT z jodnim kontrastom – to preiskavo se opravi le izjemoma po presoji lečečega onkologa CT – CT z jodnim kontrastom **izjema - za oceno učinka zdravljenja pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija I in II.A brez neugodnih napovednih dejavnikov lahko PET-CT preiskavo izbirno opustimo – evaluacijo v tem primeru opravimo samo s CT preiskavo ali UZ preiskavo (glede na primarne lokalizacije limfoma) ***za indolentne limfome lahko sledenje z UZ in RTG pc **** glede na klinično situacijo lahko opravimo tudi manj natančne preiskave, npr. pri kronični limfatični levkemiji ob prvi prezentaciji bolezni, vendar pred uvedbo zdravljenja CT Po opravljenih preiskavah bolnika zdravimo glede na ugotovljeni tip bolezni, njeno razširjenost (klinični stadij bolezni) in bolnikovo splošno stanje, upoštevamo morebitne prognostične kazalce. 21 Določitev kliničnega stadija bolezni: Stadij I: prizadeto eno področje bezgavk (I) ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo (I.E); Stadij II: prizadeti sta dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II) ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II.E); Stadij III: obolele so bezgavke nad in pod prepono (III), lahko je sočasno omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo (III.E) ali vranica (III.S) ali oboje (III.E.S); Stadij IV: difuzno ali diseminirano prizadet eden ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami. Dodatne oznake: A – brez splošnih (B) simptomov B – prisotni splošni (B) simptomi X – velika tumorska masa Ocena bolnikovega splošnega stanja (WHO): 0 bolnik opravlja vse običajne aktivnosti brez omejitev; 1 bolnik ni sposoben težjih fizičnih obremenitev, vendar je pokreten in lahko opravlja lažja dela; 2 bolnik je pokreten in lahko skrbi sam zase, vendar ne zmore nikakršnega dela; pokonci je več kot polovico dneva; 3 bolnik je le omejeno sposoben skrbeti sam zase; vezan je na stol ali posteljo več kot polovico dneva; 4 bolnik je popolnoma nesposoben skrbeti sam zase; v celoti je vezan na stol ali posteljo. Pri vseh bolnikih z agresivnimi NHL določimo ob uvedbi prvega zdravljenja mednarodni prognostični indeks – t.j. IPI. Pri vseh bolnikih s folikularnim limfomom določimo prognostični indeks FLIPI-1 in FLIPI-2 ob uvedbi zdravljenja. Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic določimo ob uvedbi zdravljenja prognostični indeks MIPI. 4. VLOGA CITOPATOLOŠKIH IN HISTOLOŠKIH PREISKAV V DIAGNOSTIKI MALIGNIH LIMFOMOV 4.1. Citopatološke preiskave Tako kot v histologiji je tudi v citopatologiji zanesljiva diagnoza limfomov možna le na osnovi kliničnih podatkov, mikroskopskega pregleda celičnega vzorca ter dodatnih imunofenotpskih in molekularno-bioloških analiz. Mikroskopski pregled celičnega vzorca danes ne zadošča niti za zanesljivo razlikovanje med reaktivnimi limfocitnimi proliferacijami in limfomom niti za klasificiranje limfomov. Zato je rutinska uporaba dodatnih imunofenotipskih analiz, ki jih praviloma napravimo z pretočnim citometrom, obvezna. Molekularne analize zaenkrat uporabljamo pri sumu na limfome NK/T in le v posebnih primerih limfomov B. 22 4.1.1. Namen citopatološke preiskave S citopatološko preiskavo zanesljivo, hitro in na za bolnika prijazen in ne preveč obremenjujoč način postavimo zanesljivo diagnozo limfoma in dobimo tiste podatke, ki so pomembni za nadaljevanje in usmerjanje diagnostičnega postopka, načrtovanje zdravljenja in spremljanje uspeha zdravljenja. Glavni namen citopatološke preiskave je: • ugotoviti, ali gre za reaktivno limfocitno proliferacijo ali za limfom ter čimbolj natančno opredeliti, za katero vrsto limfoma gre; • določiti prognostične in prediktivne dejavnike, ki so pomembni za načrtovanje zdravljenja; • določiti imunofenotipske in molekularne značilnosti limfomskih celic, ki so pomembne za detekcijo minimalnega ostanka bolezni; • skupaj s histološko preiskavo opredeliti patološke procese v kostnem mozgu. 4.1.1.1. Vloga citopatološke preiskave v primarni in sekundarni diagnostiki limfomov Citopatološka diagnostika limfomov ima pomembno mesto v primarni in sekundarni diagnostiki limfomov. Kljub temu, da načrtovanje prvega zdravljenja limfomov temelji na diagnozi limfoma, ki jo postavimo s histološko preiskavo, ima citopatološka preiskava pomembno vlogo tudi v primarni diagnostiki limfomov. V primarni diagnostiki limfomov s citopatološko preiskavo najprej potrdimo ali ovržemo klinični sum na limfom. V kolikor klinični sum na limfom potrdimo, s pomočjo citopatološke preiskave določimo najbolj reprezentativno in najlažje dostopno bezgavko za kirurško biopsijo in histološki pregled. Določimo tudi prognostične in prediktivne dejavnike, ki so pomembni za načrtovanje zdravljenja in opredelimo imunofenotipske in molekularne značilnosti limfomskih celic, ki so pomembne za detekcijo minimalnega ostanka bolezni. Skupaj z drugimi preiskavami jo uporabljamo za ugotavljanje razširjenosti limfoma in določitev stadija bolezni. Med zdravljenjem limfoma pa nam je citopatološka preiskava v veliko pomoč pri oceni uspešnosti zdravljenja in ugotavljanju minimalnega ostanka bolezni. Izjemoma načrtujemo prvo zdravljenje limfoma tudi na osnovi citopatološke preiskave in sicer v primerih, ko kiruška biopsija ni izvedljiva zaradi lokacije limfoma (npr. primarni intraokularni limfomi, primarni limfomi mening, primarni limfomi seroznih površin) ali splošnega slabega stanja bolnika. V sekundarni diagnostiki limfomov uporabljamo citopatološko preiskavo za potrditev ponovitve bolezni, za ugotavljanje transformacije limfoma, določanje prognostičnih in prediktivnih dejavnikov ter za oceno uspešnosti zdravljenja in ugotavljanje minimalnega ostanka bolezni. 4.1.1.2. Prognostični in prediktivni dejavniki  CD20 antigen Stopnjo izraženosti CD20 antigena na limfomskih celicah določimo pred začetkom vsakega sistemskega zdravljenja, ki vključuje rituksimab. Določimo jo s kvantitativnimi pretočno citometričnimi meritvami.  CD52 antigen Stopnjo izraženosti CD52 antigena na limfomskih celicah določimo pred začetkom vsakega sistemskega zdravljenja, ki vključuje alemtuzumab. Določimo jo s kvantitativnimi pretočno citometričnimi meritvami. 23  CD38 antigen Pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo B je CD38 negativni napovedni dejavnik poteka bolezni. Zato s pretočno citometričnimi meritvami pri vsakem bolniku s kronično limfocitno levkemijo B določimo delež neoplastičnih celic, ki so CD38 pozitivne.  CD30 antigen Stopnjo izraženosti CD30 antigena na limfomskih celicah določimo pri vseh bolnikih z limfomi T. 4.1.1.3. Določanje osnovnih imunofenotipskih in molekularnih lastnosti limfomskih celic Značilne imunofenotipske in molekularne lastnosti limfomskih celic so pomembne za zanesljivo detekcijo minimalne prisotnosti limfoma ali za detekcijo minimalnega ostanka limfoma v različnih tkivih, organih in telesnih tekočinah. Pred začetkom prvega zdravljenja moramo zato določiti imunofenotipske in molekularne lastnosti limfomskih celic tudi iz citološkega vzorca.  Imunofenotip limfomskih celic Značilen imunofenotip in klonalnost limfomskih celic je potrebno določiti iz vzorca bezgavke, ki ga pridobimo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. V kolikor bezgavke niso prizadete z limfomom, lahko določimo imunofenotip in klonalnost limfomskih celic tudi iz drugega citološkega vzorca. Imunofenotip in klonalnost določimo s pretočno citometričnimi meritvami.  Molekularne značilnosti limfomskih celic Klonalnost limfomskih celic določimo pri vseh NK/T celičnih limfomih in pri tistih limfomih B, kjer klonalnosti ni bilo možno opredeliti s pretočno citometričnimi meritvami. Klonalnost določimo z metodo biomed 2. 4.1.1.4. Citološka preiskava kostnega mozga Citološka in histološka preiskava kostnega mozga sta komplementarni metodi. S hkratno uporabo obeh preiskav povečamo senzitivnost in specifičnost preiskave kostnega mozga. Zato moramo pri bolnikih, pri katerih je indicirana preiskava kostnega mozga, napraviti obe preiskavi istočasno. Citološka preiskava kostnega mozga obsega mielogram, mikroskopski pregled razmaza kostnega mozga in imunofenotipske anlize, ki jih napravimo s pretočnim citometrom. 4.1.2. Odvzem vzorcev za citopatološko preiskavo in spremna dokumentacija Vzorci za citopatološko preiskavo so vzorci, ki jih odvzamemo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo (iz bezgavke, iz spremembe sumljive za limfom v različnih tkivih in organih), izlivi (plevralni, perikardialni ali abdominalni izliv), likvor, bronhoalveolarni izpirek (BAL), prekatna vodka, vsebine cist, periferna kri, steklovina, kostni mozeg in tkivni vzorci (bris biopsije in delček tkiva za imunofenotipske analize s pretočnim citometrom). Citološki vzorec mora biti reprezentativen, t. j. odvzet iz pravega mesta. Odvzem vzorcev mora biti optimalen in v skladu s strokovnimi smernicami. Vzorce, ki jih odvzamemo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo, naj odvzame citopatolog (ali ustrezno usposobljen radiolog), ki bo napravil hitri pregled odvzetega vzorca ob bolniku s svetobnim mikroskopom (angl. rapid on site evaluation, ROSE) in bo poleg razmazov za mikroskopski pregled napravil tudi suspenzijo celic, ki jo potrebujemo za imunofenotipske in molekularno biološke analize. Transport vzorca v laboratorij mora potekati v skladu z navodili za pošiljanje vzorcev v citopatološki laboratorij, ki jih opredeljuje Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati medicinski laboratoriji za 24 izvajanje preiskav na področju laboratorijske medicine (Ur. List RS, št. 64/04, 1/16, 56/19, 131/20, 152/20). Na splošno velja, da je potrebno vzorce poslati v laboratorij čim prej in sicer še isti dan, ko je bil vzorec odvzet. Izjeme so le likvor, bronhoalveolarni izpirek in steklovina, ki jih moramo poslati v laboratorij takoj po odvzemu. Likvor moramo transportirati na ledu. Vzorec, ki ga pošiljamo na preiskavo v citopatološki laboratorij mora imeti spremljajoči dokument ali napotnico, ki vsebuje: • podatke o identifikaciji bolnika; • podatke o identifikaciji napotnega zdravnika; • opis citološkega vzorca (vrsta vzorca, mesto in čas odvzema); • povzetek anamneze; • klinično diagnozo in problem/diferencialno diagnozo in morebitna druga specifična vprašanja; • podatke o morebitnem predhodnem specifičnem zdravljenju (kemoterapiji, radioterapiji, imunoterapiji) ali stimulaciji hematopoeze z rastnimi dejavniki;, • hemogram, diferencialno krvno sliko, mielogram; • podatke o drugih laboratorijskih preiskavah pomembnih za postavitev diagnoze (imunoelektroforeza seruma in/ali urina, biokemične preiskave). 4.1.3. Priprava vzorcev za mikroskopski pregled in dodatne imunofenotipske in molekularne analize Iz vzorcev, ki jih odvzamemo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo, takoj po odvzemu ob bolniku napravimo dva celična razmaza za pregled s svetlobnim mikroskopom. En razmaz posušimo na zraku za barvanje po metodi Giemsa ali May-Grünvald Giemsa, drug razmaz fiksiramo v Delaunayevem fiksativu za barvanje po metodi Papanicolaou. Preostanek vzorca v igli in brizgi speremo v epruveto z 1.5 ml celičnega medija (4.5% bovini serumski albumin, 0.45% EDTA v raztopini fosfatnega pufra z dodatkom 50 IE/ml penicilina), da pripravimo suspenzijo celic za dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave. Iz vzorca kostnega mozga, ki ga odvzamemo s tanko iglo, takoj po odvzemu ob bolniku napravimo razmaze za pregled s svetlobnim mikroskopom in mielogram. Vzorce posušimo na zraku za barvanje po metodi May-Grünvald Giemsa. Del vzorca izbrizgamo v epruveto s K3EDTA za dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave. Iz vzorcev izlivov, likvorjev, bronhoalveolarnih izpirkov (BAL), prekatne vodke, vsebin cist in steklovine v citopatološkem laboratoriju napravimo dva razmaza ali citospina za pregled s svetlobnim mikroskopom. En vzorec posušimo na zraku za barvanje po metodi Giemsa ali May-Grünvald Giemsa, drug vzorec fiksiramo v Delaunayevem fiksativu za barvanje po metodi Papanicolaou. Na celični sediment ali na preostanek vzorca nalijemo 1.5 ml celičnega medija, da pripravimo suspenzijo celic za dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave. Kadar želimo poslati tkivni vzorec na dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave, moramo iz svežega tkivnega vzorca narediti odtise ali tkivo obrisati (bris biopsije) na objektna stekla za pregled s svetlobnim mikroskopom. Vzorce posušimo na zraku za barvanje po metodi Giemsa ali May-Grünvald Giemsa. Delček tkivnega vzorca damo v epruveto z 1.5 ml celičnega medija za dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave. Kadar pošiljamo periferno kri na dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave, odvzamemo 3 ml periferne krvi v epruveto s K3EDTA. Takoj po odvzemu napravimo 25 hemogram in diferencialno belo krvno sliko in razmaze za pregled s svetlobnim mikroskopom. Iz preostalega vzorca krvi lahko napravimo dodatne imunofenotipske in molekularno biološke preiskave. 4.1.4. Citomorfološka preiskava citoloških vzorcev Morfološka ocena celičnih vzorcev s svetlobnim mikroskopom temelji na naslednjih značilnostih:  Identifikacija posameznih tipov neoplastičnih in spremljajočih reaktivnih celic, ki tvorijo limfoproliferativno novotvorbo: • monomorfne celice - pretežno limfomske celice; • polimorfne celice - poleg limfomskih celic so v vzorcu še številni reaktivni limfociti B in T, plazmatke, granulociti, makrofagi, mastociti, dendritične celice;  Značilnosti neoplastičnih celic;  Značilnosti reaktivnih celic;  Prisotnost kapilar, ekstracelularnega matriksa. Na podlagi morfološke ocene celičnih vzorcev s svetlobnim mikroskopom indiciramo dodatne imunofenotipske in molekularno biološke analize. 4.1.5. Imunofenotipske analize Imunofenotipske analize so indicirane vedno, kadar je mikroskopska morfološka slika sumljiva za limfom ali pa kadar kliničnega suma, da gre za limfom, ne moremo potrditi z mikroskopskim pregledom citološkega vzorca. Imunofenotipske analize praviloma napravimo s štiri ali več parameternim pretočnim citometrom. Imunocitokemična barvanja uporabljamo le izjemoma kot dopolnilo imunofenotipskim analizam s pretočnim citometrom. Za imunofenotipizacijo s pretočnim citometrom se na podlagi mikroskopskega pregleda citološkega vzorca odloči citopatolog. V kolikor sumimo, da gre za limfom B, moramo dokazali prisotnost ali odsotnost najmanj naslednjih antigenov: CD45, CD19, CD20, CD3, kapa, lambda, CD10, FMC7, CD23, CD5, CD52, CD11c, CD200 in CD38. Pri folikularnih limfomih s pretočno citometrično metodo določimo citološki gradus. Če sumimo, da gre za limfom T, pa CD45, CD56+16, CD3, CD19, kapa, lambda, CD10, CD4, CD8, CD2, CD7 CD5, CD52, CD30, PD1, TCR alfa/beta, TCR gama/delta. Ker nekaterih limfomov ne moremo klasificirati le na podlagi zgoraj navedenih antigenov, lahko dokažemo dodatne antigene, ki so značilni za posamezen tip limfoma, npr. TdT za limfoblastni limfom/levkemijo, CD138 in CD56 za plazmocitom, CD138 za plazmablastni limfom B in CD103 za dlakastocelično levkemijo. Imunocitokemična barvanja napravimo le v posebnih primerih in sicer: • za diagnozo Hodgkinovega limfoma in anaplastičnega velikoceličnega limfoma ALK pozitivnega in ALK negativnega; • za določanje jedrnih antigenov, ki jih z imunofenotipizacijo s pretočnim citometrom ne moremo zanesljivo dokazati: ciklina D1 in MIB-1. 4.1.6. Molekularno biološke metode Analiza klonalnosti limfocitnih populacij z metodo polimerazne verižne reakcije (PCR) je indicirana vedno, kadar je mikroskopska morfološka slika sumljiva za limfom celic T ali NK ali pa kadar z imunofenotipizacijo s pretočnim citometrom ne moremo dokazati klonalnosti celic B. Pri sumu na intraokularni limfom je potrebno določiti mutacijo MYD88 z metodo NGS, 26 pri sumu na Burkitov limfom v telesnih tekočinah je potrebno določiti translokacije MYC, BCL2 in BCL6 z metodo FISH. Citopatološka diagnoza je opisna in mora biti v skladu s 5. izdajo Klasifikacije limfoidnih novotvorb, ki jo je izdala SZO 2022. V skladu s predlogom za izvedbo, klasifikacijo in poročanje o aspiracijski biopsiji s tanko iglo (t.i. Sydney sistem) opisne citopatološke diagnoze razdelimo v pet diagnostičnih kategorij: • nediagnostično: potreben je ponoven odvzem citološkega vzorca, debeloigelna (DIB) ali ekscizijska biopsija; • negativno: korelacija s klinično sliko in/ali z rezultati UZ preiskav; v primeru neskladja je potreben ponoven odvzem vzorca za citološko preiskavo in imunofenotipizacija s pretočnim citometrom in/ali molekularne preiskave; • atipija limfatičnih celic nedoločenega biološkega potenciala: potreben je ponoven odvzem vzorca za citopatološko preiskavo, DIB ali ekscizijska biopsija, • suspektno: ponoven odvzem citološkega vzorca, DIB ali ekscizijska biopsija; • maligno: pri primarnih limfomih je potrebna ekscizijska biopsija, pri sekundarnih limfomih zadošča citopatološka preiskava v kolikor je podprta z imunofenotipskimi in/ali molekularnimi preiskavami. 4.2. Histološke preiskave Sodobna klasifikacija malignih limfomov je seznam klinično patoloških enot, ki jih opredelimo na osnovi integracije kliničnih in morfoloških značilnosti, imunofenotipa in molekularno-genetskih značilnosti. Pomen in vloga vsakega izmed naštetih parametrov sta različna od ene bolezenske enote do druge. Folikularni limfom praviloma lahko prepoznamo po njegovih morfoloških značilnostih, anaplastični velikocelični ALK pozitivni limfom (ALK-om) po značilnem imunofenotipu, pri primarnih kutanih limfomih je zelo pomembna klinična slika, za večino ekstranodalnih limfomov tipa MALT pa je diagnostično in prognostično pomembna translokacija t(11;18). 4.2.1. Namen histološke preiskave Poleg opredelitve tipa malignega limfoma nam morfološke preiskave v najširšem smislu (patohistološka in citopatološka analiza), imunofenotipizacija (z imunocitokemijo, imunohistologijo, pretočno citometrijo) in molekularne metode (predvsem polimerazna verižna reakcija in metode in-situ hibridizacije, ter genotipizacija somatskih mutacij) omogočajo še: • razlikovanje med neoplastičnimi (malignimi limfomi) in reaktivnimi limfoproliferativnimi lezijami (psevdolimfomi); • oceno razširjenosti (stadija) bolezni (predvsem s preiskavo kostnega mozga); • določevanje prognostičnih in prediktivnih dejavnikov, ki so pomembni za načrtovanje zdravljenja ter • sledenje bolezni (fol ow up) s potrditvijo remisije po zdravljenju in ugotavljanje recidivov oz. detekcijo minimalne rezidualne bolezni. Tkivni bioptični vzorci so predvsem bezgavke in stebrički kostnega mozga črevnice (za oceno razširjenosti/stadija bolezni), lahko pa v celoti odstranjena vranica in druga ekstranodalna tkiva/organi. Med temi so predvsem koža, sluznice prebavil, dihal, redkeje ščitnica, žleze slinavke, dojka. 27 4.2.2. Odvzem bioptičnega vzorca in spremna dokumentacija Bioptični vzorec mora biti reprezentativen, t.j.odvzet s pravega mesta (npr. z roba in ne dna želodčne razjede). Histološko oceno omejuje tudi pičlost vzorca in mehanični artefakti (npr. endoskopskih odvzemkov). Bezgavko se praviloma izreže v celoti, z intaktno ovojnico in pasom perinodalnega maščevja. Le v tako odvzeti bezgavki lahko patolog pravilno oceni topografske odnose posameznih elementov in njihove spremembe. V skupini povečanih bezgavk mora kirurg odstraniti največjo in ne tiste, ki je najlažje dostopna. Zaradi škodljivih posledic avtolize mora svežo bezgavko nemudoma poslati na oddelek za patologijo. Bezgavko, ki jo pošilja v dislociran oddelek za patologijo, mora prerezati po daljšem premeru in jo fiksirati v 10% nevtralnem puferiranem formalinu. Tkiv/organov z malignimi limfomi ne preiskujemo po metodi zaledenelega reza, ker je zaradi artefaktov po zmrzovanju ocena limfoproliferativne lezije nezanesljiva in zato potencialno nevarna. Kliniki (hematologi, onkologi), naj posredujejo z bioptičnim vzorcem (celičnim, tkivnim) na napotnici strokovnjakom morfološkega tima podatke o: • spolu in starosti bolnika; • lokalizaciji bioptičnega vzorca (npr. bezgavke, kože); • anamnezi; • morebitnem predhodnem specifičnem zdravljenju (kemoterapiji, imunoterapiji, radioterapiji) ali stimulaciji hemopoeze z rastnimi dejavniki; • hemogramu, diferencialni beli krvni sliki, mielogramu; • (po potrebi) o drugih laboratorijskih preiskavah – npr. imunoelektroforezi, biokemijskih preiskavah. V povzetku naj formulirajo klinično diagnozo/diferencialno diagnozo in morebitna druga specifična vprašanja. 4.2.3. Obdelava vzorcev in izdelava preparatov Takoj po prevzemu patolog bezgavko izmeri v treh premerih (večje bezgavke ali konglomerate bezgavk tudi stehta) in opravi makroskopski pregled površine in rezne ploskve. Manjše bezgavko prereže na polovico, večjo pa v celoti nareže na 3 mm debele rezine. Preden rezine fiksira, napravi vsaj dva odtisa rezne ploskve, odvzame manjši del bezgavke za preiskavo s pretočnim citometrom, delček pa zamrzne v tekočem dušiku in shrani v skrinji za globoko zmrzovanje za tiste (citogenetske/molekularne in imunohistokemijske) preiskave, ki jih ne moremo opraviti na fiksiranih vzorcih. Po potrebi v sterilnih pogojih pošlje del sveže bezgavke na mikrobiološko preiskavo. Sledi fiksacija (najmanj 5 ur) preostalega vzorca v 10% nevtralnem puferiranem formalinu v razmerju 1:10 v korist fiksativa. 1 do 2 mikrone debele histološke rezine bezgavke (in drugih vzorcev) barvamo s standardnima barviloma hematoksilin in eozin (HE) in hematološko barvno metodo po Giemsi. Specialne barvne metode uporabljamo za opredelitev posebnih celičnih in medceličnih snovi/struktur (npr. Kongo, Gomori). Histokemijske metode so dopolnilo k specialnim barvnim metodam (npr. kloracetatna esteraza, PAS, Perls). Stebriček kostnega mozga, ki ga pridobimo z debeloigelno biopsijo zadnjega zgornjega trna črevnice, naj bo najmanj 15 mm dolg. Po odvzemu ga zdravnik-klinik fiksira v Schafferjevem fiksativu (raztopina formalina in metanola). Patolog ga prereže po longitudinalni osi. Polovica stebrička se dekalcinira in jo uporabimo za imunohistološki pregled, drugo polovico pa vklopimo v glikol metakrilat in režemo na rezine debele 1,5 do 5 mikronov. Ker so artefakti 28 (skrčenje) celic manjši kot v dekalciniranem delu vzorca, so rezine v metakrilat vklopljenega tkiva za oceno morfologije bolj primerne. 4.2.4. Patomorfološka preiskava bezgavke/ekstranodalnih tkiv Morfološka ocena tkivnih rezin bezgavke sloni predvsem na naslednjih značilnostih:  Stopnja (obseg) infiltracije: • parcialna; • totalna z/brez preraščanja ovojnice;  Identifikacija posameznih tipov neoplastičnih in spremljajočih reaktivnih celic, ki tvorijo limfoproliferativno novotvorbo: • monomorfna – pretežno limfomske celice; • polimorfna sestava – poleg limfomskih še reaktivni limfociti B in T, plazmatke, granulociti, makrofagi, mastociti, dendritične celice, fibroblasti;  Značilnosti neoplastičnih celic: • razlike v velikosti in obliki jeder limfomskih celic (pleomorfizem); • struktura kromatina, število in velikost nukleolov, število celic v mitozi; • količina in kvaliteta citoplazme; • jedrne in citoplazmatske inkluzije;  Način rasti: • difuzna rast; • nodularna/folikularna; • interfolikularna; • perifolikularna; • intrasinusoidalna;  Količina retikulinskih, kolagenih vlaken in fibroze v bezgavki/ovojnici;  Odlaganje različnih snovi (npr. amiloida, hialina) v medceličju;  Limfoepitelijska lezija in kolonizacija foliklov (limfomi MALT), limfomska infiltracija bele in/ali rdeče pulpe vranice, portalnih polj in/ali sinusoidov jeter;  Vrsta limfoma in stopnja limfomske infiltracije kostnega mozga (v odstotkih) ter ocena hemopoeze. 4.2.5. Imunohistološka preiskava Danes praviloma vse maligne limfome opredelimo tudi imunohistološko. Razen redkih izjem (npr. lahkih verig imunoglobulinov) lahko isti celični označevalec (površinski, citoplazemski in/ali jedrni antigen) s protitelesom dokažemo v različnih celicah imunskega oziroma krvotvornega sistema (odsotnost specifičnosti). Zato uporabljamo kombinacije večih protiteles, s katerimi se razkrijejo za posamezne maligne limfome značilni vzorci imunoreakcij, ki lahko pomembno (neredko odločilno) pripomorejo k diagnozi. Pri sestavi racionalnih kombinacij (panelov) protiteles moramo tudi vedeti, kdaj v razvoju limfatičnih celic se pojavijo posamezni celični antigeni in upoštevati možnost aberantnih fenotipov. V morfološki diagnostiki uporabljamo nekatere standardne panele protiteles, neredko pa jih – odvisno od tipa limfoma ali specifičnih kliničnih vprašanj – razširimo ali modificiramo. Protitelesa, ki so komercialno dostopna, so označena v skladu z mednarodno CD klasifikacijo. Prednosti imunohistološkega pregleda v formalinu fiksiranega in v parafin vklopljenega tkiva pred zmrznjenimi vzorci je v bolje ohranjeni morfologiji in možnosti retrospektivnih raziskav arhiviranih vzorcev. Standardni paneli protiteles glede na morfologijo limfomov: 29  Limfoblastna levkemija/limfom B: PAX5, CD79a, CD10, TdT, CD20, CD34Q, CD45, CD3, MPO, CD99  Limfoblastna levkemija/limfom T: TdT, CD99, CD34, CD1a, CD2, CD7, CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD79a, CD117, CD20  Drobnocelični limfomi B (kronična limfatična levkemija B, limfom plaščnih celic; limfom marginalne cone – nodalni in splenični, ekstranodalni tipa MALT; folikularni limfom): CD20, CD79a, CD3, CD5, CD21, CD23, ciklin D1, bcl2, bcl6, CD10, IgD, CD138, kapa, lambda, CD56, CD117, CD43, SOX11, LEF-1, statmin, HGAL, E17 klon za bcl2, MIB1, MNDA, LMO2; za difuzni tip folikularnega limfoma opravimo tudi FISH preiskavo za 1p36; za limfom plaščnih celic pa FISH za CCND1  Dlakastocelična levkemija: CD20, HCL, TRAP, CD3, CD5, ciklin D1, HBME1, CD123, CD25  Limfoplazmacitni limfom, plazmocitom, bolezni težkih verig, »MGUS«: CD138, IgM/G/A, lambda, kapa, CD20, CD79a, CD56, CD3, CD5, CD10, CD23, CD117, ciklin D1, bcl2, c-myc  Visokomaligni limfomi B: CD20, CD79a, PAX5, MIB1, CD30, ALK, CD3, CD5, bcl6, CD10, bcl2, MUM1, BOB1, LMP1, CD23, HHV8, GCET, FoxP1, CD138, EMA, CD21, c-myc, EBV ISH o V primeru, ko gre za difuzni velikocelični limfom B brez drugih oznak, je potrebno določiti podtip glede na domnevno celico, iz katere se je limfom razvil (»cell of origin«). Zaenkrat uporabljamo Hansov algoritem, za katerega je potrebno oceniti imunohistokemično reakcijo na bcl6, CD10 in MUM1 o Za velikocelični limfom B z značilno 11q gin/loss mutacijo, opravimo FISH za 11q o Za velikocelični limfom B z značilno mutacijo gena IRF4, opravimo FISH za IRF4  Neklasificirani limfom B (vmesni primeri med primarnim mediastinalnim velikoceličnim limfomom B in klasičnim Hodgkinovim limfomom): CD45, CD30, CD15, CD20, CD79a, PAX5, OCT2, BOB1, bcl6, CD10, CD3, CD4, LMP1, MIB1, EBV ISH  Plazmablastni limfom: CD138, kapa, lambda, MUM1, CD20, CD79a, PAX5, CD56, EMA, CD30, MIB1, CD3, EBV ISH  Anaplastični velikocelični limfom ALK pozitivni/ALK negativni – nodalni, kutani, limfomatoidna papuloza: CD30, ALK, EMA, CD3, CD2, CD5, CD4, CD8, TIA1, granzim B, perforin, CD43, CD45, CD7, LMP1 o V primeru, ko gre za ALK negativen VCAL s sumom na obstoj DUSP22 preureditve (posumiti v primeru, ko gre za relativno monomorfen VCAL, z malo pleomorfnimi celicami in prisotnostjo ti. »doughnut cells«), opravimo tudi preiskavo FISH za DUSP22 30  Periferni limfomi T/NK in levkemije, kožni limfomi T: CD3, CD2, PD1, CD5, CD4, CD8, CD7, CD56, CD57, CXCL13, ICOS, GATA-3, TIA1, granzim B, perforin, CD30, CD20, CD10, bcl6, CD21 ali 23, LMP1, EBV ISH, TCRβ, TCRδ, CXCL13, FoxP3, GATA3, TBX21, CXCR3, CCR4; zaradi napovedne vrednosti opravimo tudi FISH za TP63  Klasični Hodgkinov limfom mešano-celičnega tipa, tipa nodularne skleroze, z limfociti bogatega tipa, tipa limfocitne deplecije: CD30, CD15, CD45, CD20, PAX5, CD3, OCT2, BOB1, MUM1, GATA3, PD L1, EBV ISH  Hodgkinov limfom, tip limfocitne predominance: CD20, CD79a, CD75, bcl6, CD45, BOB1, OCT2, CD30, CD15, CD3, CD57, CD4, CD8, MUM1, CD21, TIA1 4.2.6. Molekularno biološke metode v diagnostiki malignih limfomov Indikacije: • ugotavljanje klonalnosti limfoproliferativnih lezij nejasne narave (dilema: reaktivna lezija ali maligni limfom); Z metodo polimerazne verižne reakcije (PCR) ugotavljamo prerazporeditve genov, ki v limfoidnih celicah kodirajo sintezo težkih verig imunoglobulinov (monoklonski limfociti B) in gama in/ali beta verigo receptorja T na celični membrani limfocitov T (monoklonski limfociti T). • identifikacija citogenetskih anomalij in genskih mutacij ( glej 3.5. Molekularno biološke preiskave str. 18). Molekularne preiskave na Oddelku za patologijo in Oddelku za molekularno diagnostiko Onkološkega inštituta Ljubljana opravljamo na histoloških rezinah v formalinu fiksiranih in v parafin vklopljenih mehkih tkiv (bezgavkah), svežem tkivu odvzetem za molekularno banko, iz periferne krvi in aspiratov kostnega mozga ter izjemoma, če na razpolago ni drugega bolj ustreznega materiala, na dekalcinatih kostnega mozga (fragmentacija DNA zaradi dekalcinacije). 5. SMERNICE PRVEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z MALIGNIM LIMFOMOM 5.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom 5.1.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom – splošna priporočila • Indolentni limfomi in kronične levkemije (kronična limfatična levkemija B/drobnocelični limfocitni limfom, limfoplazmacitni limfom, marginalnocelični limfom, folikularni limfom nizke stopnje malignosti) Klinični stadij I ali II operacija in/ali obsevanje Klinični stadij III ali IV opazovanje - dokler je bolezen stabilna 31 monokemoterapija (klorambucil, fludarabin, bendamustin) polikemoterapija brez antraciklinov (COP, FC) polikemoterapija z antraciklini (CHOP, FM) imunoterapija ± kemoterapija (rituksimab ± kemoterapija, obinutuzumab + kemoterapija, rituksimab + lenalidomid) tarčna terapija (ibrutinib, akalabrutinib, idelalizib, venetoklaks, bortezomib) obsevanje (npr. ostanka bolezni ali večjih tumorskih mas) • Agresivni limfomi  Burkittovi limfomi in T ali B celični limfoblastni limfomi/levkemije BFM protokol  velikocelični anaplastični limfomi, B celični velikocelični limfomi s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni velikocelični limfomi ACVBP ali brentuksimab vedotin (BV) in CHP ± obsevanje ACVBP ali DA-EPOCH* ± obsevanje  ostali agresivni limfomi (difuzni velikocelični limfom B, folikularni limfom visoke stopnje malignosti) CHOP ali polatuzumab CHP ali CHOEP ali ACVBP ali DA-EPOCH ali bendamustin* ± obsevanje  limfomi plaščnih celic, periferni limfomi T CHOP** ± obsevanje *pri CD20 pozitivnih velikoceličnih limfomih B, Burkittovih limfomih, folikularnih limfomih ter limfomih plaščnih celic poleg kemoterapije imunoterapija z rituksimabom **začetna terapija je lahko tudi manj agresivna (bendamustin, COP, klorambucil, obsevanje,..), v primeru neuspeha CHOP (ali CHOEP za periferne T celične limfome), podrobnosti za limfom plaščnih celic ( glej 5.1.2.5. Limfom plaščnih celic str. 37) Kljub že drugi posodobitvi SZO klasifikacije malignih limfomov še vedno navajamo delitev na indolentne in agresivne limfome, predvsem zaradi bolj poenostavljene in lažje razumljive preglednice ustreznih citostatskih shem. Dejansko pa se o izboru citostatske sheme odločamo pri vsakem bolniku individualno glede na histološki tip bolezni, njeno razširjenost, prognostične dejavnike in bolnikovo splošno stanje. 5.1.2. Prvo zdravljenje pri posameznih podtipih NHL 5.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom Priporočila: Stadij opredelimo po Binetu ali modificirani Rai klasifikaciji stadijev. Določitev del 17p, mutacijsko analizo gena TP53 in določanje mutacijskega statusa variabilnega dela težkih verig imunoglobulinov (IGHV status) je potrebno napraviti pred pričetkom zdravljenja. Rutinska evaluacija del 17p, mutacij gena TP53 in IGHV statusa ni potrebna pri asimptomatskih bolnikih in tistih z nizkim bremenom bolezni. Rutinske slikovne preiskave med aktivnim sledenjem niso potrebne, kadar bolnik nima simptomov ali kliničnih znakov. Opcijsko prihaja v poštev sledenje z UZ trebuha. 32 Stadij Binet A in B brez aktivne bolezni; Rai 0, I in II brez aktivne bolezni • Aktivno sledenje (watch-and-wait) • Lokoregionalna RT ob simptomatski limfadenopatiji Stadij Binet A in B z aktivno boleznijo in Binet C; Rai 0 do II z aktivno boleznijo ali Rai III in IV Aktivna bolezen pomeni:  Napredujoča odpoved kostnega mozga (hemoglobin < 100 g/l ali trombociti < 100 x 109/l), ne velja v primerih, ko so omenjene vrednosti stabilne daljše časovno obdobje  Masivna (npr. ≥ 6 cm pod LRL) ali napredujoča ali simptomatska splenomegalija  Masivna (npr. ≥ 10 cm v najdaljšem premeru) ali napredujoča ali simptomatska limfadenopatija  Napredujoča limfocitoza s porastom ≥ 50% v 2 mesecih ali podvojitveni čas števila limfocitov manj kot 6 mesecev  Avtoimunski zapleti vključno s trombocitopenijo in anemijo, ki se slabo odzovejo na kortikosteroide  Simptomatska ali funkcijska ekstranodalna prizadetost (npr. ledvica, pljuča, ipd)  B simptomi Bolniki brez mutacije TP53 ali del 17p + mutiran IGHV Funkcijski status: dobro stanje zmogljivosti • Venetoklaks + obinutuzumab • Akalabrutinib +/- obinutuzumab • Ibrutinib • Zanubrutinib Funkcijski status: slabo stanje zmogljivosti • Venetoklaks + obinutuzumab • Akalabrutinib +/- obinutuzumab • Ibrutinib • Zanubrutinib • V izjemnih primerih obinutuzumab + klorambucil Bolniki brez mutacije TP53 ali del 17p + nemutiran IGHV Funkcijski status: dobro stanje zmogljivosti • Akalabrutinib +/- obinutuzumab • Ibrutinib • Zanubrutinib • Venetoklaks + obinutuzumab • Ibrutinib + venetoklaks Funkcijski status: slabo stanje zmogljivosti • Venetoklaks + obinutuzumab • Akalabrutinib +/- obinutuzumab • Ibrutinib • Zanubrutinib • Izjemoma obinutuzumab + klorambucil Bolniki s prisotno mutacijo TP53 ali del 17p • Akalabrutinib +/- obinutuzumab 33 • Ibrutinib • Zanubrutinib • Venetoklaks • Venetoklaks + obinutuzumab Opombe: Odmerek rituksimaba povečamo z izhodiščnega 375 mg/m2 (ob 1.ciklusu) na 500 mg/m2 pri vseh nadaljnjih ciklusih. Nadomeščanje imunoglobulinov prihaja v poštev samo ob kombinaciji hude hipogamaglobulinemije in ogrožujočih okužb. Pred pričetkom zdravljenja se pri bolnikih starejših od 70 let priporoča celovita geriatrična ocena. Povezava na 6.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom, s tr. 59 5.1.2.2. Marginalnocelični limfom Ločimo tri entitete marginalnoceličnega limfoma:  Nodalni limfom marginalne cone (NMCL)  Splenični limfom marginalne cone (SMCL) – možna je tudi prizadetost bezgavk  Ekstranodalni limfom marginalne cone (EMCL), znan tudi kot MALTom: pojavi se lahko v želodcu, črevesju, očesnih adneksih, pljučih, žlezah slinavkah… Bolnike ob postavitvi diagnoze opredelimo kot asimptomatske ali kot simptomatske in se na podlagi tega odločamo bodisi za aktivno sledenje bodisi za specifično zdravljenje. Asimptomatske bolnike aktivno sledimo v tri- do šestmesečnih razmikih s kliničnim pregledom, krvnimi preiskavami in ultrazvočno. Opomba: UZ trebuha (po potrebi tudi perifernih bezgavčnih lož) ponavljamo na 6 mesecev. Zdravljenje NMCL • Bolniki stadija I in II: operacija in/ali RT (RT prizadetega mesta z varnostnim robom s 24 Gy) Zdravljenje je radikalno. Po RT nadaljujemo z rednim sledenjem. • Bolniki stadija III ali IV, ki so simptomatski (prisotnost B simptomov, X bolezen, prizadetost vitalnega organa, perikardni ali plevralni izliv): 4 do 6 x R-bendamustin pri mlajših bolnikih v dobri kondiciji, 6 do 8 x R-LP (klorambucil+metilprednizolon); pri starejših bolnikih v slabši kondiciji lahko le monoterapija z R (4 tedenske aplikacije) in nato RT ostanka V primeru nezadostnega odgovora na sistemsko terapijo – RT večjega ostanka. • V primeru agresivnega poteka bolezni/transformacije v visokomaligni B celični limfom zdravimo s 6 do 8 x R-CHOP. • V posameznih primerih prihaja v poštev vzdrževalna terapija z rituksimabom. Zdravljenje SMCL • Asimptomatski bolniki s konkomitantno okužbo s HCV (hepatitis C virus) potrebujejo protivirusno zdravljenje, ki ga uvede in vodi infektolog. Tovrstno zdravljenje lahko že samo privede do remisije limfoma. V primeru pridružene imunske hemolitične anemije ali trombocitopenije - le-ti zdravimo. • Simptomatski bolniki (napredujoča simptomatska splenomegalija in citopenije): 34 izbiramo med monoterapijo z rituksimabom (4 tedenske aplikacije), splenektomijo ali kombiniranim zdravljenjem s shemama R-bendamustin, R-LP (klorambucil+metilprednizolon). Za kombinacijo R-CHOP se lahko odločimo v primeru agresivnega poteka bolezni/transformacije v visokomaligni B celični limfom. • V posameznih primerih prihaja v poštev vzdrževalna terapija z rituksimabom. Zdravljenje EMCL • Bolniki stadija I in II: operacija in/ali RT (RT prizadetega mesta z varnostnim robom s 24 Gy) Zdravljenje je radikalno. Po RT nadaljujemo z rednim sledenjem. • Bolniki stadija III ali IV, ki so simptomatski (prisotnost B simptomov, X bolezen, prizadetost vitalnega organa, perikardni ali plevralni izliv): 6 do 8 x R-klorambucil ali 4 do 6 x R-bendamustin; pri starejših bolnikih v slabši kondiciji lahko le monoterapija z R (4 tedenske aplikacije) in nato RT ostanka V primeru nezadostnega odgovora na sistemsko terapijo – RT večjega ostanka ali klinična spremljava. • V primeru agresivnega poteka bolezni/transformacije v visokomaligni B celični limfom bolezni zdravimo s 6 do 8 x R-CHOP Opombi: Zdravljenje MALTomov prebavil ( glej 5.1.2.11.1.2. Indolentni limfomi želodca str. 44) Izjemoma po doseženem vsaj delnem odgovoru in po indukcijskem zdravljenju po shemi R- bendamustin, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom kot pri folikularnem limfomu (individualen dogovor na multidisciplinarnem konziliju). 5.1.2.3. Waldenstroemova makroglobulinemija Plazmafereza pri simptomatskem sindromu hiperviskozonsti (glavobol, epistaksa, slabšanje vida, periferna nevropatija) oziroma vrednosti zobca IgM nad 50 g/l, ob zdravljenju z rituksimabom pa ob simptomih ter vrednosti zobca IgM nad 40 g/l. Indikacije za sistemsko zdravljenje so: prisotnost B simptomov, simptomatska hepatosplenomegalija, simptomatska krioglobulinemija, citopenije, ledvična odpoved, amiloidoza, IgM nad 60 g/L. • Bolniki v dobri kondiciji in z malim bremenom bolezni: 4 do 6 x R-bendamustin ali 5 x R-BD (bortezomib, deksametazon) ali zanubrutinib ali ibrutinib/akalabrutinib ali R-DC (ciklofosfamid,deksametazon) • Bolniki v dobri kondiciji in z velikim bremenom bolezni: 4 do 6 x R-bendamustin ali R-BD (bortezomib, deksametazon) ali zanubrutinib ali ibrutinib/akalabrutinib • Bolniki v slabi kondiciji z malim bremenom bolezni: 6 x R-F (fludarabin) ali 6 x R- DC ali 12 x R-klorambucil ali 8 x rituksimab monoterapija ali ibrutinib/akalabrutinib • Bolniki v slabi kondiciji z velikim bremenom bolezni: 4 x R-bendamustin • V primeru relapsa bolezni uporabimo eno od vseh naštetih shem, ki ni bila uporabljena kot prva linija zdravljenja. 35 5.1.2.4. Folikularni limfom • Bolniki stadija III in IV o Klinična spremljava do pojava simptomov o Mlajši od 65 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni), ki potrebujejo zdravljenje  6 do 8 x R-bendamustin ali R-CHOP, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (začetek 8 do 12 tednov po zadnjem ciklusu, aplikacija vsakih 8 tednov do skupno 2 let ali do progresa), nato spremljanje  Bolniki s FLIPI-1 intermediarnim in visokim tveganjem in nekateri z nizkim tveganjem vendar velikim bremenom bolezni - 6 x G-CHOP (+2 x G) ali G-bendamustin, sledi vzdrževalno zdravljenje z obinutuzumabom (začetek 8 do 12 tednov po koncu indukcijskega zdravljenja, aplikacija vsakih 8 tednov do skupno 2 let ali do progresa), nato spremljanje  V primeru znakov agresivnejšega poteka bolezni ima R/G-CHOP prednost pred R/G-bendamustinom  V primeru večjega lokaliziranega ostanka po kemoimunoterapiji – RT ostanka, nato vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom ali obinutuzumabom  Visokodozno zdravljenje v sklopu prvega zdravljenja ni priporočeno  Če bolnik želi manj agresivno prvo zdravljenje – štiri tedenske aplikacije rituksimaba, nato vzdrževalni rituksimab M3, M5, M7 in M9, lahko le štiri tedenske aplikacije rituksimaba, izjemoma R-lenalidomid, R-COP in v primeru nezadostnega odgovora R-CHOP, temu sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom o Starejši od 65 let, ki potrebujejo zdravljenje  R-bendamustin, R-COP ali R-klorambucil in v primeru agresivnega poteka ali nezadostnega odgovora R-CHOP oz R-miniCHOP, temu sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom  Pri bolnikih s FLIPI-1 intermediarnim in visokim tveganjem in nekaterih z nizkim tveganjem vendar velikim bremenom bolezni prihaja v poštev indukcijsko zdravljenje, ki vključuje obinutuzumab (G-COP, G- bendamustin ali G-CHOP) in nato vzdrževalno zdravljenje z obinutuzumabom  Pri bolnikih starejših od 70 let je zaradi večje možnosti toksičnih sopojavov priporočljiv nižji odmerek bendamustina (70 mg/m2)  Štiri tedenske aplikacije rituksimaba, nato vzdrževalni rituksimab M3, M5, M7 in M9, lahko le štiri tedenske aplikacije rituksimaba • Bolniki stadija I in II  Operacija in/ali RT prizadetega mesta z dozo 24 Gy, v določenih primerih lahko do 30 Gy, če gre za veliko tumorsko maso (X)  Obsevanje z 2 x 2 Gy v določenih primerih, ko želimo zmanjšati stranske učinke RT (npr. RT solznih žlez, parotid)  Bolniki stadija I.X ali stadija II z velikim tumorskim bremenom – sistemska terapija + RT prizadetega mesta z varnostnim robom ali observacija in sistemsko zdravljenje ob progresu  V redkih primerih rituksimab v monoterapiji ali v kombinaciji z RT (npr. starejši bolniki) 36 Opombe: Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo s PET-CT preiskavo. Definicija X bolezni je bezgavčna masa premera > 7 cm. Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom ali obinutuzumabom je predvideno pri tistih bolnikih, pri katerih je bila dosežena vsaj delna remisija. Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom pri indolentnih limfomih po prvolinijskem zdravljenju je predvideno v 8-tedenskih razmikih, po drugolinijskem ali kasnejšem zdravljenju pa v 12-tedenskih razmikih. Namen kombinacije indukcijskega in vzdrževalnega zdravljenja je potencialna ozdravitev sicer neozdravljive bolezni in zmanjšanje števila visokodoznih terapij in avtolognih PKMC. 5.1.2.5. Limfom plaščnih celic • Bolniki stadija III in IV mlajši od 65 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni), ki potrebujejo zdravljenje – 6 x do 8 x alternacija R-CHOP/R-DHAP oziroma 8 x R-CHOP ali 6 do 8 x R-BAC 500 ali R-bendamustin ali 6 do 8 x VR-CAP ali R-lenalidomid pri tistih, ki niso kandidati za visokodozno zdravljenje  Tisti, ki ne dosežejo popolne remisije, a izpolnjujejo kriterije za visokodozno terapijo (minimalna rezidualna bolezen!) in tisti, ki dosežejo popolno remisijo – visokodozna terapija (visokodozni ciklofosfamid in TBI), ev. purging z rituksimabom, nato vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom in v primeru vitalnega ostanka po visokodoznem zdravljenju - RT ostanka bolezni  Tisti, ki ne dosežejo popolne remisije, a ne izpolnjujejo kriterijev za visokodozno terapijo – RT večjega ostanka bolezni, temu eventuelno sledi visokodozna terapija, sicer vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom  Če se bolnik ne odloči za visokodozno terapijo v prvem zdravljenju – R-CHOP ali R-BAC 500 ali R-bendamustin ali VR-CAP, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom • Bolniki stadija III in IV starejši od 65 let, ki potrebujejo zdravljenje – VR-CAP ali R-bendamustin ali R-CHOP ali R-BAC ali R-lenalidomid ali R-bendamustin+ibrutinib, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom  Pri krhkih bolnikih prihaja v poštev paliativna sistemska terapija – R- klorambucil, reducirani odmerki R-bendamustina, R-COP • Bolniki stadija I in II – operacija in/ali sistemska terapija in/ali RT Opombe: Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo s PET-CT preiskavo. Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom v trajanju dveh let je predvideno le pri tistih bolnikih, pri katerih je bila dosežena vsaj delna remisija. Izjemoma pri bolnikih mlajših od 60 let v zelo dobri kondiciji indukcijska terapija R-CHOP v alternaciji z R-DHAP + ibrutinib, ki ji sledi vzdrževalna terapija rituksimab + ibrutinib, vsakih 8 tednov, 2 leti, s to shemo se lahko izognemo konsolidaciji z visokodozno terapijo – samo po sklepu limfomskega konzilija. Vrnitev na 5.1.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom – splošna priporočila, str. 31 37 5.1.2.6. Difuzni velikocelični limfom B • Mlajši od 60 let, IPI nizko tveganje (aaIPI 0) brez X bolezni: 6 x R-CHOP21, brez RT ali 4 x R-CHOP21 + 2 x R21, RT samo v primeru PET pozitivnega ostanka • Mlajši od 60 let, IPI nizko tveganje (aaIPI 0) z X boleznijo ali IPI nizko intermediarno tveganje (aaIPI 1): 6 x R-CHOP21 in RT na mesta X bolezni ali 4 x R-ACVBP in RT ostanka • Mlajši od 60 let, IPI visoko intermediarno (aaIPI 2) ali visoko tveganje (aaIPI 3): 8 x R-CHOP21 ali 6 x R-CHOP21 + 2 x R21 ali 6 x R-CHOP14 + 2 x R14; v izbranih primerih z visokim tveganjem 6 do 8 x R-CHOEP (prvenstveno pri GCB podtipu) ali 6 x R- ACVBP (!doza antraciklinov) ali 6 x R-DA-EPOCH in individualen razmislek o visokodoznem zdravljenju in avtologni PKMC v sklopu prvega zdravljenja • 60 do 80 let, v dobrem stanju zmogljivosti za vse IPI kategorije: 6 do 8 x R-CHOP21 (6 x samo za IPI nizko tveganje) ali 6 x R-CHOP14 + 2 x R14 • Odrasli (18 do 80 let) z IPI 3-5, stanje zmogljivosti 0-2: 6x polatuzumab-R-CHP21 + 2 x R21 • Starejši od 80 let brez obolenja srca ne glede na IPI kategorijo: 6 (izjemoma 8) x R- miniCHOP21 • Krhki nad 60 let ali z oslabljeno funkcijo srca ne glede na IPI kategorijo: 6 do 8 x R-C(X)OP21 (X pomeni etopozid ali gemcitabin ali liposomalni doksorubicin) ali paliativna obravnava • Stadij I - če je po 3. ciklusu R-CHOP dosežena popolna remisija - le 3 x R-CHOP in RT prizadetega mesta (ISRT) • Stadij I po popolni odstranitvi edine lezije - adjuvantno 3 x R-CHOP • Hkratna prizadetost CŽS: - v primeru prizadetosti parenhima – visoka doza MTX (≥ 3 g/m2) na 15. dan R-CHOP21 (obvezno G-CSF) ali v primeru slabe tolerance srednja doza MTX (500 mg/m2) neposredno za R-CHOP in intratekalna terapija z MTX in citarabinom - v primeru prizadetosti mening – intratekalna kemoterapija z MTX in citarabinom dvakrat tedensko do negativizacije likvorja, enkrat tedensko 3 do 4 krat, nato ob ciklusih sistemskega zdravljenja, ter sistemski visokodozni MTX (≥ 3 g/m2) z R-CHOP terapijo (glejte zgoraj) ali kot konsolidacija (2 ciklusa) po zaključeni R-CHOP in intratekalni terapiji Opombe: Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo s PET-CT preiskavo. V kolikor na osnovi PET-CT preiskave z lokalizacijskim CT ni možno nedvoumno določiti prizadetih lokalizacij ali oceniti učinka zdravljenja, opravimo CT s kontrastom vprašljivih mest (CT vratu, prsnega koša, trebuha). Interim PET-CT ni priporočen zaradi možnih lažno pozitivnih izvidov, ki v primeru DS4 in DS5 zahtevajo biopsijo vprašljive lezije in predvsem ker v primeru popolnega odgovora, ni smernic, ki bi narekovale deeskalacijo zdravljenja. Vmesna ocena učinka je predvidena s CT ali UZ in RTG. Ob zaključku zdravljenja pomeni DS 1 do 3 popolno remisijo (tudi v primeru, da je na CT vidna preostala lezija), DS 4 ali 5 delno remisijo, če je kopičenje FDG manj intenzivno kot izhodiščno in CT ne pokaže novih lezij, DS 4 ali 5 stagnacijo, če ni sprememb v intenzivnosti kopičenja glede na izhodiščno preiskavo in DS 4 ali 5 napredovanje bolezni, če je intenziteta kopičenja povečana glede na izhodiščno ali so se pojavile nove metabolno aktivne lezije. Definicija X bolezni je bezgavčna masa ali druga limfomska sprememba premera > 7.5 cm. 38 IPI tveganje v skupini bolnikov mlajših od 60 let je definirano na osnovi starostno prilagojenega IPI (aaIPI), ki vključuje povišano vrednost laktatne dehidrogenaze, stadij III ali IV in stanje zmogljivosti 2 ali več, kot neugodne napovedne dejavnike. Pri vseh bolnikih je potrebna določitev molekularnega podtipa (GCB ali ABC podtip), zaenkrat z imunohistokemičnim algoritmom (Hansov, Choijev). Pri izbiri prvega zdravljenja upoštevamo IPI, starost in stanje zmogljivosti bolnika. Kot bolnike z večjim tveganjem štejemo tudi tiste z ABC podtipom. V kolikor gre pri mlajšem bolniku za IPI visoko tveganje in ABC podtip - prihaja v poštev R-ACVBP ali R-DA-EPOCH terapija; lenalidomid, ibrutinib ali bortezomib dodamo h kemoterapiji ob ponovitvi bolezni. Profilaktična intratekalna kemoterapija se doda pri bolnikih z visokim tveganjem za razsoj v CŽS ne glede na starost (predvsem v primeru infiltracije ledvic, nadledvičnic, testisov; pa tudi v primeru infiltracije kostnega mozga, kosti, ovarijev, dojk, epifaringsa, jeter, masivne bolezni v retroperitoneju ali zadnjem mediastinumu,..) ob prvih 3 do 4 ciklusih terapije. Tveganje za razsoj v CŽS narašča s številom neugodnih dejavnikov zajetih v IPI in z infiltracijo ledvic in/ali nadledvičnic (CŽS IPI). Le izjemoma prihaja v poštev pri bolnikih z visokim tveganjem (IPI 4 ali 5 in hkratno infiltracijo ledvic ali nadledvičnic) dodatek 2 ciklusov visoke doze MTX > 1,5 g/m2, saj novejše raziskave niso potrdile prednosti visoke doze MTX pred profilaktičnimi intratekalnimi kemoterapijami. V primeru kombiniranega agresivnega in indolentnega folikularnega CD20 pozitivnega limfoma po doseženi popolni remisiji agresivnega limfoma sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom kot velja za folikularni limfom. Glede na farmakokinetiko rituksimaba je pri moških nad 60 let v R-CHOP21 smiselno povečati odmerek rituksimaba na 500 mg/m2. Hkratna aplikacija visoke doze MTX in R-DA-EPOCH ima nesprejemljivo toksičnost. 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B Ekstranodalne difuzne velikocelične limfome B zdravimo v skladu z ESMO priporočili 2016, vključeni so v smernice kot samostojne entitete: 5.1.2.10. Primarni limfomi CŽS 5.1.2.11. Primarni limfomi prebavil 5.1.2.12. Limfomi testisa 5.1.2.13. Primarni difuzni velikocelični limfom B dojk 5.1.2.14. Primarni difuzni velikocelični limfom B kosti 5.1.2.6.2. Difuzni velikocelični limfom B dvojni ekspresor, visokomaligni limfom celic B z Myc in Bcl2 preureditvijo (double hit limfomi) in visokomaligni limfom B, brez drugih oznak Visokomaligni limfom celic B z Myc in Bcl2 preureditvijo (double-hit limfom) in visokomaligni limfom B, brez drugih oznak ter difuzni velikocelični limfom B s proliferacijsko aktivnostjo nad 95% in potrjeno Myc translokacijo zdravimo z R-DA-EPOCH in profilaktičnimi intratekalnimi aplikacijami citostatikov; glede na starost, spremljajoče bolezni in IPI razmislimo o R-CHOP in profilaktičnih intratekalnih aplikacijah citostatikov; stadij bolezni določimo po Ann Arbor sistemu in evaluacijo opravimo enako kot pri difuznem velikoceličnem limfomu B. Velikocelične limfome B s povečanim izražanjem Myc in Bcl2 proteina (double expressor limfom) lahko zdravimo na enak način kot double-hit limfome. 39 5.1.2.7. Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom Zdravljenje prilagodimo bolnikovi starosti, stanju zmogljivosti in IPI. Stadiji I do IV: • 4 do 6 x R-ACVBP in RT primarnih lokalizacij • 4 do 6 x R-DA-EPOCH, RT samo na ostanek bolezni določen s PET-CT: DS 4 ali 5 • 6 do 8 x R-CHOP in RT primarnih lokalizacij • 6 x R-CHOP14 ter RT na ostanek bolezni določen s PET-CT: DS 4 ali 5 Opombe: Kadar ima bolnik X bolezen v mediastinumu (X pomeni maso, ki v premeru presega 1/3 premera prsnega koša na višini Th5/6): po vsakem 2. ciklusu opravimo kontrolni RTG p.c., vendar glede na odgovor ne prilagajamo števila ciklusov. Pri shemi ACVBP ne smemo prekoračiti maksimalnega odmerka doksorubicina (400 mg/m2). Profilaktična intratekalna kemoterapija je potrebna pri bolnikih z visokim tveganjem za razsoj v CŽS pri prvih 3 do 4 ciklusih terapije. Konsolidacija z avtologno PKMC pri bolnikih, ki dosežejo popolno remisijo, ni indicirana (tudi če so v skupini z visokim tveganjem glede na IPI ob začetku zdravljenja). Bolniki, ki ne dosežejo dobrega odgovora na zdravljenje (manj kot delni odgovor) glede na PET in imajo potrjen vitalen ostanek bolezni z biopsijo, so kandidati za intenzifikacijo terapije z visokodoznim zdravljenjem in konsolidacijo s PKMC. 5.1.2.8. Burkittov limfom • Bolniki mlajši od 60 let, v odličnem splošnem stanju: visoko intenzivna kratkotrajna terapija o B-NHL BFM 04 protokol  Vsi stadiji (definicije stadijev v BFM protokolu po Murphy-ju) po BFM protokolu – število ciklusov je definirano v protokolu, uporabljamo izmenično ciklusa A in B oziroma AA, BB in CC v skladu s protokolom  Od drugega ciklusa dalje dodatek rituksimaba (ob prvem ga izpustimo zaradi nevarnosti tumorske lize) o Bolniki z nizkim tveganjem (normalna vrednost LDH, večina bolezni odstranjena s kirurško resekcijo ali ena sama masa v abdomnu, manjša od 10 cm):  CODOX-M z visokodoznim metotreksatom ± rituksimab (3 ciklusi),  DA-EPOCH + rituksimab (vsaj 3 ciklusi in nato še 1 ciklus po doseženi popolni remisiji),  HyperCVAD v alternaciji z visokodoznim metotreksatom in visokodoznim citarabinom + rituksimab o Bolniki z visokim tveganjem (vsi tisti, ki nimajo nizkega tveganja):  Rituksimab + CODOX-M v alternaciji z IVAC,  Rituksimab + HyperCVAD v alternaciji z visokodoznim metotreksatom in visokodoznim citarabinom • Starejši bolniki, bolniki v slabšem splošnem stanju, ki ne zmorejo intenzivne terapije: o DA-EPOCH + rituksimab in profilaktične intratekalne aplikacije citostatikov ob vsakem ciklusu 40 Opombe: Pri vseh bolnikih se priporoča prefaza s prednizolonom ter ciklofosfamidom prvih pet dni. Vsi protokoli morajo vsebovati intratekalno zaščito CŽS - tudi pri shemah z visoko dozo metotreksata ostajajo intratekalne aplikacije citostatikov ob vsakem ciklusu. 5.1.2.9. Neklasificiran limfom B, mejni primer med difuznim velikoceličnim limfomom B in klasičnim Hodgkinovim limfomom Ni konsenza glede zdravljenja – priporoča se zdravljenje kot pri agresivnih limfomih B s shemo, ki vključuje rituksimab in antraciklin – npr. R-EPOCH, R-ACVBP. V primeru lokalizirane bolezni je priporočena konsolidacijska RT. Opombe: Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo s PET-CT preiskavo. Pri bolnikih, ki prejmejo 6 x ACVBP, ne smemo prekoračiti maksimalne doze antraciklinov (doksorubicin 400 mg/m2). Profilaktična intratekalna kemoterapija se doda pri bolnikih z visokim tveganjem za razsoj v CŽS (glede na IPI in lokalizacijo bolezni). 5.1.2.10. Primarni limfomi CŽS (vključujejo lokalizacije limfoma v možganovini ali na meningah in intraokularne limfome) • Bolniki mlajši od 60 let  Rituksimab in visoka doza metotreksata 5 g/m2 v 6 urni infuziji (po nemški shemi), ob tem 5 dni deksametazon 10 mg/m2 v treh dnevnih odmerkih  v primeru limfoma v očesu (steklovina, mrežnica,..) je doza metotreksata 8 g/m2 v 6 urni infuziji  Če po 4. ciklusu ne dosežemo popolnega ali dobrega delnega odgovora, sledita dva ciklusa visoke doze citarabina 3 g/m2 na 12 ur na dan 1 in 2, ob tem 5 dni deksametazon 10 mg/m2 v treh dnevnih odmerkih  Za bolnike mlajše od 45 let - shema, ki vključuje visoko dozo metotreksata ≥3 g/m2 (3,5 g/m2) na dan 1, visoko dozo citarabina 2 g/m2 na 12 ur na dan 2 in 3, ob tem 5 dni deksametazon 10 mg/m2 v treh dnevnih odmerkih  Izjemoma kemoterapija po shemi MATRix za mlajše bolnike v zelo dobrem stanju zmogljivosti (toksičnost!) – shema, ki vključuje visoko dozo metotreksata (3,5 g/m2) dan 1, visoko dozo citarabina (2 g/m2 na 12h) na dan 2 in 3, rituksimab 375 mg/m2 na dan -5 in 0 in tiotepo 30 mg/m2 na dan 4  Kemoterapija po shemi R-MVP, ki vključuje rituksimab 500 mg/m2, visoko dozo metotreksata (3,5 g/m2), vinkristin in prokarbazin (vsak drugi ciklus) + GCSF, nato konsolidacija z RT in po končani RT še 2 ciklusa citarabina  Kemoterapija po shemi visoka doza metotreksata, rituksimab in temozolomid  V primeru dosežene popolne remisije konsolidacija z visokodozno terapijo (tiotepa-busulfan-ciklofosfamid) in avtologna PKMC • Bolniki starejši od 60 let  Bolniki v dobrem stanju zmogljivosti (PS 0 ali 1) in brez pomembnejših spremljajočih bolezni shema rituksimab in visoka doza metotreksata 5 g/m2 v 6 urni infuziji ob tem 5 dni deksametazon 10 mg/m2 v treh dnevnih odmerkih 41  Visoka doza citarabina 3 g/m2 na 12 ur na dan 1 in 2, ob tem 5 dni deksametazon 10 mg/m2 v treh dnevnih odmerkih  Če gre za adjuvantno terapijo – 3 ciklusi  Če gre za zdravljenje – po 4. ciklusu opravimo CT/MR glave in v primeru delne remisije bolnik dobi skupno 6 ciklusov ter zaključi z RT, v poštev prihaja pri bolnikih v odlični kondiciji intenzifikacija sistemskega zdravljenja  Če je po 4. ciklusu le stagnacija ali celo progres – takoj RT (tudi pri bolnikih starejših od 60 let), v poštev prihaja pri bolnikih v odlični kondiciji intenzifikacija sistemskega zdravljenja • Intratekalne aplikacije citostatikov le ob prvem ciklusu visoke doze metotreksata, vedno pa ob visoki dozi citarabina (vendar le metotreksat in deksametazon) oziroma ob obsežni infiltraciji mening • Konsolidacijsko zdravljenje z RT glede na starost (meja je 60 let – načeloma pod 60 let RT, nad 60 let brez RT) in odgovor na citostatsko zdravljenje ter možnost visokodozne terapije s PKMC • Če bolnik ne glede na starost ni sposoben za sistemsko zdravljenje – RT • Primarni intraokularni limfomi – diagnostična je vitrektomija.  Bolezen omejena na oko – zdravimo z lokalno radioterapijo s 30-40 Gy in/ali intravitrealnim metotreksatom (metotreksat ne konkomitantno z RT) in intravitrealnim rituksimabom  Bolezen razširjena na obe očesi ali možgane - zdravimo sistemsko kot primarni limfom CŽS Opombi: Preiskava izbora pri primarnih limfomih CŽS je magnentno resonančna preiskava glave in/ali spinalnega kanala. Sočasno je potrebna sistemska zamejitev limfoma s PET-CT. V sklopu diagnostike vseh limfomov CŽS je indiciran pregled očesnega ozadja, pa tudi UZ pregled testisov. Vrnitev na 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B, s tr. 39 5.1.2.11. Primarni limfomi prebavil Bolnike zdravimo glede na histološki tip limfoma prvenstveno konzervativno (eradikacija Helicobacter pylori, citostatsko zdravljenje, kombinacija rituksimaba in citostatikov, obsevanje). Kirurški poseg prihaja v poštev v primeru zapletov (krvavitev, perforacija, obstrukcija) ali v primeru lokalizirane bolezni in nepopolne remisije po konzervativnem zdravljenju. Vrnitev na 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B, s tr. 39 5.1.2.11.1. Primarni limfomi želodca Diagnozo postavimo pri gastroskopiji z biopsijami (8-12 vzorcev iz vidnih lezij in makroskopsko normalne mukoze antruma in korpusa). Limfome klasificiramo po veljavni WHO klasifikaciji limfomov. Zamejitev bolezni opravimo z istimi preiskavami kot za limfome izven prebavil, punkcijo in biopsijo kostnega mozga opravimo le, če je glede na ostale preiskave sumljivo za infiltracijo. Endoskopski UZ želodca se priporoča, če z drugimi preiskavami ni bilo 42 mogoče zanesljivo ugotoviti, ali so bolezensko prizadete tudi perigastrične bezgavke in/ali kadar je pomembna ocena globine invazije želodčne stene. Klinične stadije določimo po Lugano staging sistemu za limfome prebavil: • Stadij I - prizadet je le želodec; • Stadij II.1 - prizadet je želodec in perigastrične bezgavke; • Stadij II.2 – prizadet je želodec, perigastrične in mezenterične bezgavke • Stadij II.E – preraščanje seroze želodca s prizadetostjo okolnih organov (trebušna slinavka, jetra) • Stadij IV – razširjena bolezen z ekstranodalno prizadetostjo ali primarna lezija v želodcu s prizadetostjo bezgavk nad prepono. Prednost ima konzervativno zdravljenje z namenom ohranitve želodca, tako pri indolentnih kot agresivnih primarnih limfomih želodca. 5.1.2.11.1.1. Agresivni limfomi želodca Večino bolnikov zdravimo s kombinacijo kemoimunoterapije in RT. Agresivni limfomi – neoperirani • Stadij I in II: 6 x R-CHOP (1. ciklus 50% + 50% odmerki; 2. ciklus 80% odmerki; nato 100% odmerki) + RT ostanka limfoma; v primeru, da je glede na histološki izvid agresivnemu pridružen indolentni limfom 3 – 4 x R-CHOP in RT prizadete regije glede na doseženi odgovor (odmerke glej 5.3.1.); če bolnik slabo prenaša sistemsko zdravljenje (slaba splošna zmogljivost, spremljajoče bolezni,..) 3 – 4 x R-CHOP in RT prizadete regije glede na doseženi odgovor Po zdravljenju opraviti PET-CT in kontrolno gastroskopijo z biopsijami za oceno remisije. • Stadij I.X in II.X: 6 do 8 x R-CHOP + RT ostanka Opombe: Sledenje s CT ali UZ trebuha enako pogosto kot pri limfomih izven prebavil. Gastroskopijo ponovimo le ob simptomih. Namen kombiniranega zdravljenja: približno ena tretjina agresivnih limfomov ima pridruženo indolentno komponento, ki po agresivni sistemski terapiji perzistira in reagira samo na RT. Agresivni limfomi - operirani • Ni mikroskopskega ostanka (resekcijski rob v zdravo + negativne bezgavke + ni vraščanja v okolna tkiva): 3 x adjuvantno CHOP • Mikroskopski ostanek (infiltriran resekcijski rob ali pozitivne regionalne bezgavke ali vraščanje v okolico): 3 – 4 x R-CHOP • Makroskopski ostanek (razvidno iz operacijskega zapisnika ali iz patohistološkega izvida ali iz izvida PET-CT ali endo UZ): 6 x R-CHOP + RT ostanka (odmerke glej 5.3.1.) Agresivni limfomi, Helicobacter pylori pozitivni • Z dravimo kot je napisano zgoraj, le da takoj uvedemo tudi eradikacijsko terapijo za Helicobacter pylori 43 Kombinirani agresivni in indolentni limfomi • Zdravimo kot agresivne limfome Povezava na 5.3.1. Bolniki z NeHodgkinovim limfomom, s tr. 54 5.1.2.11.1.2. Indolentni limfomi želodca MALTom, HP pozitiven, stadij I – II.1 Uvedemo eradikacijsko terapijo za HP (14 dni): esomeprazol 2 x 40 mg (4 tedne) + klaritromicin 2 x 500 mg + amoksicilin 2 x 1000 mg ali metronidazol 3 x 400 mg. Za kontrolo uspešnosti eradikacijske terapije za HP se priporoča urea dihalni test ali pa antigenski test za HP v blatu, ne prej kot 6 tednov po začetku eradikacijske terapije in ne prej kot 2 tedna po končani terapiji z inhibitorjem protonske črpalke. Po 3 mesecih opravimo še gastroskopijo. V primeru, da je biopsijski vzorec HP pozitiven tudi pri kontrolnih gastroskopijah, ponovimo eradikacijsko terapijo za HP – vendar z drugim izborom antibiotikov: -drugi red eradikacijske terapije: esomeprazol 2 x 40 mg + amoksicilin 2 x 1000mg + levofloksacin 1 x 500 mg (14 dni) -tretji red: esomeprazol 2 x 40 mg + pylera (bizmut subcitrat 140 mg + metronidazol 125 mg + tetraciklin 125 mg) 4 x 3 kaps (10 dni). Opombe: Sledenje: Prva gastroskopija z biopsijo se priporoča po 3 mesecih. Če je biopsija negativna v smislu limfoma in negativna za HP, jo ponavljamo vsakih 6 mesecev prvi 2 leti in nato dolgoročno 1x vsakih 12 do 18 mesecev. Če je biopsija pozitivna v smislu limfoma, negativna za HP in je bolnik asimptomatski, jo ponovimo po 3, 6 in 12 mesecih. Če je po 1 letu od diagnoze biopsija še vedno pozitivna v smislu limfoma in negativna za HP, bolnik pa ima potrjeno translokacijo 11/18, zdravimo z RT. V primeru, da bolnik nima potrjene translokacije 11/18 ali če nimamo podatka o omenjeni translokaciji, zdravimo z RT šele, če je po 18 mesecih od diagnoze biopsija še pozitivna v smislu limfoma in negativna za HP. Zgoraj predlagano sledenje velja, če je bolnik asimptomatski in na kontrolni gastroskopiji ni znakov progresa. Če je bolnik simptomatski, ponovimo gastroskopijo prej. V primeru progresa ali če je bolnik simptomatski, takoj začnemo z RT. RT ima prednost pred imunoterapijo, kemoterapijo ali gastrektomijo. Če pri stadiju II.1 po poskusu eradikacijske terapije ostaja biopsija pozitivna v smislu limfoma in RT iz določenih razlogov ne pride v poštev, lahko uporabimo rituksimab v monoterapiji (4 tedenske aplikacije). Pri stadiju II.2 in II.E individualen dogovor za eventuelno RT kot pri lokalizirani bolezni (glede na velikost RT polja). Tri do šest mesecev po končanem obsevanju opravimo prvo evaluacijo s kontrolnimi preiskavami (gastroskopija, CT ali UZ trebuha, endoskopski UZ pa samo v primeru, če je bil opravljen izhodiščno). MALTom, HP negativen, stadij I - II.1 Kadar je v biopsiji HP negativen, uporabimo druge teste za dokaz HP (antigenski test v blatu, urea dihalni test). 44 Eradikacijska terapija za HP in šele, če je po 6 mesecih biopsija pozitivna v smislu limfoma, zdravimo z RT (30 do 36 Gy). Če RT iz določenih razlogov ne pride v poštev, lahko uporabimo rituksimab v monoterapiji (4 tedenske aplikacije). MALTom, s potrjeno translokacijo t(11;18), stadij I - II.1 Zdravimo z RT v primeru, da je vitalen limfom potrjen še 12 mesecev po uspešni eradikacijski terapiji za HP, oziroma 3 mesece po uspešni eradikacijski terapiji v primeru stadija II.1 ali takoj, če gre za HP negativen limfom (druge metode določanja prisotnosti HP!). MALTom stadij II.2, II.E, IV Vedno eradikacijska terapija za HP. Pri stadiju II.2 in II.E individualen dogovor za eventuelno RT kot pri lokalizirani bolezni (glede na velikost RT polja). Če je bolnik asimptomatski - druge vrste zdravljenje ni potrebno, ampak aktivno sledenje (kontrolne gastroskopije z biopsijami in sistemsko slednje na 6 mesecev). Če je bolnik simptomatski – sistemsko zdravljenje kot velja za EMCL (glej 5.1.2.2. Marginalnocelični limfom str. 34) ali paliativno obsevanje. Če ima bolnik ugotovljen hepatitis C, ga je potrebno zdraviti. Drugi histološki tipi indolentnih limfomov Zdravimo z RT. Vrnitev na 5.1.2.2. Marginalnocelični limfom, str. 34 Vrnitev na 5.3.1. Bolniki z NeHodgkinovim limfomom, str. 54 5.1.2.11.2. Primarni limfomi črevesa 5.1.2.11.2.1. Agresivni limfomi • Kirurško zdravljenje, če gre za obstrukcijo – v večini primerov limfomov tankega črevesa je začetno zdravljenje večinoma kirurško, saj je poseg hkrati diagnostičen in terapevtski • Po operaciji bolnik nadaljuje zdravljenje z R-CHOP ali CHOP ali CHOEP, v kolikor gre po sistemskem zdravljenju še za vitalni ostanek bolezni - zaključi zdravljenje z RT. V primeru, da je diagnoza postavljena endoskopsko in limfom ne povzroča obstrukcije – konzervativno zdravljenje z R-CHOP ali CHOP ali CHOEP (oz. shemo glede na histološki tip), v primeru delne remisije - RT ostanka 5.1.2.11.2.2. Indolentni limfomi • V primeru radikalne (R0) resekcije dodatno zdravljenje ni potrebno • V primeru dobro lokalizirane bolezni (npr. duodenum, rektum,..) RT 5.1.2.12. Limfomi testisa • V primeru infiltracije enega testisa - 6 x R-CHOP in profilaktična intratekalna terapija 4 x + 2 x visoka doza metotreksata (3 do 5 g/m2, pri starejših 1.5 g/m2) brez intratekalnih aplikacij citostatikov, sledi RT (30 Gy) kontralateralnega testisa in skrotuma po 45 končanem sistemskem zdravljenju; v kolikor orhidektomija ni bila napravljena, obvezno tudi RT prizadetega testisa • V primeru infiltracije obeh testisov - 6 do 8 x R-CHOP + 2 x visoka doza metotreksata (3 do 5 g/m2, pri starejših 1.5 g/m2) in profilaktična intratekalna aplikacija ob prvih 4 ciklusih; v kolikor obojestranska orhidektomija ni bila napravljena, obvezno RT preostalega testisa Opombi: Diagnostični postopek vključuje UZ kontralateralnega testisa, magnetno resonančno preiskavo glave in citološko preiskavo likvorja. Priporočena je orhidektomija, ki ima diagnostičen in terapevtski namen. Vrnitev na 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B, s tr. 38 5.1.2.13. Primarni difuzni velikocelični limfom B dojk • V primeru prizadetosti ene dojke – 6 x R-CHOP in profilaktična intratekalna terapija, po končani KT vedno RT (30 do 36 Gy) prizadete dojke • V primeru diseminirane bolezni oziroma prizadetosti obeh dojk – 8 x R-CHOP in profilaktična intratekalna terapija, po končani KT vedno RT cele dojke oziroma obeh dojk Opombi: Diagnostični postopek vključuje magnetno resonančno preiskavo glave in citološko preiskavo likvorja. Obvezna je diagnostična biopsija lezije v dojki. Vrnitev na 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B, s tr. 38 5.1.2.14. Primarni difuzni velikocelični limfom B kosti • Zdravljenje 6 do 8 x R-CHOP, profilaktična intratekalna kemoterapija ni predvidena razen v primeru prizadetosti lobanje ali hrbtenice • Za konsolidacijsko RT (30 do 40 Gy) primarne lezije je dogovor individualen na limfomskem konziliju glede na PET-CT po končanem zdravljenju, RT pred začetkom sistemskega zdravljenja ni priporočeno Opombi: Diagnostični postopek vključuje magnentno resonančno preiskavo prizadete kosti. V primeru prizadetosti lobanje in/ali hrbtenice je priporočena magnetno resonančna preiskava glave in citološka preiskava likvorja. Vrnitev na 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B, s tr. 38 5.1.2.15. Primarni kožni limfomi T Zdravljenje primarnih kožnih limfomov T je predvsem odvisno od histološkega tipa limfoma ter razširjenosti bolezni oz. stadija. 5.1.2.15.1. Fungoidna mikoza (FM) in Sezaryjev sindrom (SS) Stadij FM in SS opredelimo po TNMB klasifikaciji. 46 TNMB klasifikacija pri bolnikih s FM in SS: T (koža) o T1 makule, papule in plaki (≤ 10% površine kože) • T1a – makule • T1b – makule, papule in plaki o T2 generalizirane makule, papule in plaki (≥ 10% površine kože) • T2a – makule • T2b – makule, papule in plaki o T3 tumorji (1 ali več, ≥ 1 cm v premeru) o T4 eritrodermija (≥ 80% površine kože) N (bezgavke) o N0 bezgavke niso povečane o N1 klinično povečane bezgavke, histološko negativne o N2 klinično povečane bezgavke, histološko pozitivne (nodalna struktura ohranjena) o N3 klinično povečane, histološko pozitivne (nodalna struktura je delno porušena) o Nx klinično povečane bezgavke, brez histološke preiskave M (notranji organi) o M0 ni prizadetosti notranjih organov o M1 prizadetost notranjih organov B (kri) o B0 atipične celice v krvi niso prisotne (≤ 5%) o B1 > 5% atipičnih celic o B2 ≥ 1x109/L Sézary celic Določitev stadija pri bolnikih z FM in SS Stadij T N M B I.A T1 N0 M0 B0-1 I.B T2 N0 M0 B0-1 II.A T1-2 N1-2 M0 B0-1 II.B T3 N0-2 M0 B0-1 III.A T4 N0-2 M0 B0 III.B T4 N0-2 M0 B1 IV.A1 T1-4 N0-2 M0 B2 IV.A2 T1-4 N3 M0 B0-2 IV.B T1-4 N0-3 M1 B0-2 5.1.2.15.1.1. Fungoidna mikoza • Začetne stadije (I.A, I.B, II.A) zdravimo lokalno s kortikosteroidi, fototerapijo (ozkospektralno UVB, PUVA), RT (za lokalizirana žarišča), lokalno z mekloretaminom. • Pri refraktarnih ali recidivantnih oblikah stadija I.A, I.B, II.A lokalno terapijo kombiniramo še z retinoidi (vključno z beksarotenom v začetnem odmerku 300 mg/m2/dan), interferonom alfa (začetni odmerek 135-180 μg/teden sc) ali nizkimi odmerki metotreksata (odmerek do 25 mg na teden). V poštev prihaja tudi obsevanje 47 celotne kože z elektroni (maksimalno s 36 Gy). Mogamulizumab in brentuksimab vedotin prideta v poštev v drugi liniji sistemskega zdravljenja. • V stadiju II.B so zdravila prve izbire retinoidi (vključno z beksarotenom) in interferon alfa, lahko v kombinaciji s PUVA fototerapijo, obsevanje celotne kože z elektroni (maksimalno 36 Gy). Od kemoterapije uporabljamo: nizke odmerke metotreksata (do 25 mg na teden), monokemoterapijo s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom 20 mg/m2 dvakrat tedensko, gemcitabin 1800-2000 mg/m2 kumulativni mesečni odmerek. Brentuksimab vedotin je izbor zdravljenja pri CD30 pozitivnih oblikah (CD 30 ≥ 10%), po predhodno vsaj eni neuspešni sistemski terapiji. Mogamulizumab je izbor zdravljenja po predhodno vsaj eni neuspešni sistemski terapiji. Pri refraktarnih oblikah prihaja v poštev kombinirana kemoterapija (CHOP ali CHOPu podobna shema). • Pri napredovalih stadijih (III ali IV) poleg lokalne terapije in kombinacij (kot pri začetnih stadijih in stadiju II.B) uporabljamo še ekstrakorporealno fotoferezo (ECP) ter sistemsko terapijo: nizke odmerke metotreksata (do 25 mg na teden), monokemoterapijo s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom 20 mg/m2 dvakrat tedensko, gemcitabin 1800-2000 mg/m2 kumulativni mesečni odmerek. Brentuksimab vedotin pri CD30 pozitivnih oblikah v drugi liniji (CD 30 ≥ 10%). Mogamulizumab je izbor zdravljenja po predhodno vsaj eni neuspešni sistemski terapiji (glede na rezultate študij bolj superiorno zdravilo za stadij III/IV in za Sezaryjev sindrom). Pri refraktarnih oblikah prihaja v poštev kombinirana kemoterapija (CHOP ali CHOPu podobna shema). V posameznih primerih pride v poštev še alemtuzumab pri CD52 pozitivnih oblikah, predvsem v stadiju IV, B2. Razmislek o alogenični presaditvi krvotvornih matičnih celic, ne kot zadnji možnosti zdravljenja, temveč predvsem pri izbranih bolnikih, ki so visokorizični za ponovitev bolezni, pri višjih stadijih (od stadija IIB dalje) in še niso odporni na večino sistemskega zdravljenja. • Po doseženi remisiji se za vzdrževalno terapijo, glede na stadij bolezni, lahko uporabljajo: fototerapija (ozkospektralna UVB ali PUVA), lokalni kortikosteroidi, lokalno mekloretamin, ECP, retinoidi, interferon alfa, nizek odmerek metotreksata. Priporočila glede vzdrževalne terapije še niso podprta z dokazi. • Pruritus: Lokalno zdravljenje: kortikosteroidi različne jakosti, negovalna mazila. Sistemsko zdravljenje (ob upoštevanju možnosti interakcij z drugimi zdravili): antihistaminiki, mirtazapin, selektivni zaviralci privzema serotonina, gabapentin, naltrekson, aprepitant. 5.1.2.15.1.2. Sezaryjev sindrom Po definiciji gre za sistemsko bolezen, zato je potrebno sistemsko zdravljenje. Terapija izbora v prvi liniji zdravljenja je ekstrakorporealna fotofereza (ECP) v kombinaciji bodisi z interferonom alfa ali retinoidi (vključno z beksarotenom), PUVA (lahko v kombinaciji z interferonom alfa ali retinoidi (vključno z beksarotenom)), klorambucil v kombinaciji s prednizonom, kemoterapija z nizkimi odmerki metotreksata do 25 mg na teden. V drugi liniji zdravljenja: mogamulizumab, brentuksimab vedotin pri CD30 pozitivnih oblikah (CD30 ≥ 10%), alemtuzumab pri CD52 pozitivnih oblikah, kemoterapija z gemcitabinom, pegiliranim liposomalnim doksorubicinom, CHOP ali CHOPu podobna shema. Razmislek o alogenični presaditvi krvotvornih matičnih celic pri izbranih bolnikih. 48 5.1.2.15.2. Primarne kožne CD30 pozitivne limfoproliferativne bolezni 5.1.2.15.2.1. Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom • V primeru solitarnih sprememb (te se pojavijo v 90% primerov) - ekscizija ali RT • V primeru multifokalnih sprememb - nizki odmerki metotreksata, lahko v kombinaciji z RT • V kolikor ni odgovora pri multifokalnih oblikah – brentuksimab vedotin, sicer lahko zdravimo z retinoidi, vključno z beksarotenom ali interferonom alfa • Refraktarno bolezen na koži ali razsoj bolezni zdravimo s kombinirano kemoterapijo (CHOP ali CHOPu podobna shema) 5.1.2.15.2.2. Limfomatoidna papuloza • V primeru solitarnih sprememb: lokalni kortikosteroidi, večje eflorescence (> 2 cm) ekscizija ali RT (24-30 Gy). Alternativne možnosti lokalnega zdravljenja: takrolimus, imikvimod, karmustin (ni na voljo v Sloveniji), beksaroten (ni na volji v Sloveniji) • V primeru multiplih sprememb: PUVA (alternativno ozkospektralna UVB fototerapija), nizki odmerki metotreksata, pri odpornih oblikah retinoidi, vključno z beksarotenom in izotretinoinom, interferon alfa ali brentuksimab vedotin (tudi pri šibko CD30 pozitivnih oblikah) 5.1.2.15.2.3. Podkožni panikulitisu podoben limfom T • V primeru solitarnih sprememb ali lokalizirane oblike - RT • V primeru razširjene oblike bolezni – sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi, kemoterapija z nizkimi odmerki metotreksata ali ciklosporin • V primeru refraktarne bolezni – kombinirana kemoterapija (CHOP ali CHOPu podobna shema) 5.1.2.16. Periferni limfom T brez drugih oznak Prvo zdravljenje perifernih limfomov T brez drugih oznak prilagodimo glede na bolnikovo starost, vrednost IPI in morebitne spremljajoče bolezni, ki lahko vplivajo na to ali je bolnik sposoben za visokodozno terapijo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. • Mlajši od 60 let - 6 x CHOEP ali CHOP, po doseženem popolnem ali delnem odgovoru pri bolnikih brez spremljajočih bolezni konsolidacijska visokodozna terapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic • V primeru, da je limfom CD30 pozitiven (CD30 ≥ 10%) 6-8 ciklusov BV-CHP, po doseženem popolnem ali delnem odgovoru pri bolnikih brez spremljajočih bolezni konsolidacijska visokodozna terapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic • Bolniki s stadijem I – 3 x CHOEP ali CHOP in radikalna RT (ISRT 30 do 40 Gy) • Začnemo lahko tudi z manj intenzivno modificirano COP terapijo, po 3. ciklusu naredimo evaluacijo in v primeru dobrega odgovora skupno 10 do 12 ciklusov modificirane COP terapije, v primeru nezadostnega odgovora preidemo na CHOEP/CHOP oz. BV-CHP v kolikor je limfom CD30 pozitiven. • Starejši in krhki bolniki – modificirana COP terapija, lahko monoterapija z gemcitabinom ali bendamustinom 49 5.1.2.17. Velikocelični anaplastični limfom ALK pozitiven in ALK negativen Prvo zdravljenje velikoceličnih anaplastičnih limfomov določimo glede na starost, stanje zmogljivosti, pridružene bolezni in vrednost IPI. ALK pozitivni velikocelični anaplastični limfom Kadar je IPI > 2 razmislimo o konsolidacijskem zdravljenju z visokodozno terapijo in avtologno PKMC. V poštev prihajajo naslednje sheme:  BV-CHP  CHOP ali CHOEP  ACVBP • Stadij I: 3 x CHOP ali CHOEP in radikalna RT (ISRT 30 do 40 Gy) ali 4 x ACVBP + RT ostanka • Stadij II do IV: 6 do 8 x BV-CHP ali 6 x ACVBP in RT ostanka (stadij II: 4 x ACVBP) • Stadija I.X in II.X: 4 do 6 x ACVBP in RT ostanka V primeru lokalizacije v mediastinumu opravimo RTG p.c. po vsakem 2. ciklusu, če je odgovor po 4. ciklusu boljši kot po 2. ciklusu - 6 x ACVBP in RT ostanka. Če je odgovor po 4. ciklusu enak kot po 2. ciklusu - 4 x ACVBP in RT ostanka. ALK negativni velikocelični anaplastični limfom Ob doseženi prvi remisiji razmislimo ali je bolnik kandidat za konsolidacijo z visokodozno terapijo in avtologno PKMC. V poštev prihajajo naslednje sheme:  BV-CHP  CHOP ali CHOEP  ACVBP • Stadij I: 3 x CHOP ali CHOEP in radikalna RT (ISRT 30 do 40 Gy) ali 4 x ACVBP + RT ostanka • Stadij II do IV: 6 do 8 x BV + CHP ali 6 x ACVBP in RT ostanka (stadij II: 4 x ACVBP) • Stadija I.X in II.X: 4 do 6 x ACVBP in RT ostanka V primeru lokalizacije v mediastinumu opravimo RTG p.c. po vsakem 2. ciklusu, če je odgovor po 4. ciklusu boljši kot po 2. ciklusu - 6 x ACVBP in RT ostanka. Če je odgovor po 4. ciklusu enak kot po 2. ciklusu - 4 x ACVBP in RT ostanka. Opombe: Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo s PET-CT preiskavo. Pri bolnikih, ki prejmejo 6 x ACVBP, ne smemo prekoračiti maksimalne doze antraciklinov (doksorubicin 400 mg/m2). Profilaktična intratekalna kemoterapija se doda pri bolnikih z visokim tveganjem za razsoj v CŽS (glede na IPI in lokalizacijo bolezni). 50 5.1.2.18. Anaplastični velikocelični limfom povezan s prsnimi vsadki • Bolezen omejena na kapsulo/vsadek/dojko: operativna odstranitev Če ni dosežena R0 resekcija ± regionalne bezgavke prizadete: RT ± sistemska terapija • Stadij II do IV:  BV v monoterapiji (majhno breme bolezni)  BV + CHP  CHOP/CHOEP  DA-EPOCH 5.1.2.19. Nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip Prvo zdravljenje nodalnih limfomov T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastnega tipa prilagodimo glede na bolnikovo starost, vrednost IPI in morebitne spremljajoče bolezni, ki lahko vplivajo na to ali je bolnik sposoben za visokodozno terapijo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. • Mlajši od 60 let - 6 x CHOEP ali CHOP, po doseženem popolnem ali delnem odgovoru pri bolnikih brez spremljajočih bolezni konsolidacijska visokodozna terapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic • V primeru, da je limfom CD30 pozitiven (CD30 ≥ 10%) 6-8 ciklusov BV-CHP, po doseženem popolnem ali delnem odgovoru pri bolnikih brez spremljajočih bolezni konsolidacijska visokodozna terapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic • Bolniki s stadijem I – 3 x CHOEP ali CHOP in radikalna RT (ISRT 30 do 40 Gy) • Začnemo lahko tudi z manj intenzivno modificirano COP terapijo, po 3. ciklusu naredimo evaluacijo in v primeru dobrega odgovora skupno 10 do 12 ciklusov modificirane COP terapije, v primeru nezadostnega odgovora preidemo na CHOEP/CHOP oz. v primeru CD30 pozitivnega limfoma na BV-CHP • Starejši in krhki bolniki – modificirana COP terapija, lahko monoterapija z gemcitabinom ali bendamustinom 5.1.2.20. Limfom T povezan z enteropatijo Prvo zdravljenje limfomov T povezanih z enteropatijo (vključen MEITL) prilagodimo glede na bolnikovo starost, vrednost IPI in morebitne spremljajoče bolezni, ki lahko vplivajo na to ali je bolnik sposoben za visokodozno terapijo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. • Mlajši od 60 let - 6 x CHOEP ali IVE/MTX, alternativno BV-CHP (CD30 pozitivni), DA-EPOCH, izjemoma CHOP ± obsevanje prizadetih mest, po doseženem popolnem ali delnem odgovoru pri bolnikih brez spremljajočih bolezni konsolidacijska visokodozna terapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic 5.1.2.21. Hepatosplenični limfom T • Intenzivna kemoterapija s shemami ICE ali IVAC ali CHOEP ali DA-EPOCH (alternativno BV-CHP pri CD30 pozitivnih), po doseženem popolnem ali delnem 51 odgovoru konsolidacijska visokodozna terapija in alogenična ali avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic 5.1.2.22. Ekstranodalni limfom NK/T, nazalni • Stadij I ali II – kombinacija RT in kemoterapije (shema modificiran SMILE ali AspaMetDex ali P-GemOx ali DDGP ali DeVIC ali VIPD), brez profilakse CŽS ali samo RT (>50 Gy ali 40 Gy, če dodatno tedensko cisplatin kot radiosenzibilizator) predvsem pri starejših. Konsolidacija z avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic ob doseženem popolnem odgovoru ni indicirana. • Stadij III ali IV – kemoterapija SMILE (vključuje L-asparaginazo), alternativno AspaMetDex ali P-GemOx ali DDGP ± obsevanje prizadetih mest, po doseženem popolnem odgovoru pri bolnikih brez spremljajočih bolezni konsolidacijska visokodozna terapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic; za starejše ali krhke bolnike L-asparaginaza v monoterapiji ali sheme z L-asparaginazo v prilagojenih odmerkih ali P- GemOx ± RT. Razmislek o profilaksi CŽS glede na IPI in lokalizacije ter uporabljeno shemo. Opomba: Pri vseh bolnikih opravimo diagnostično likvorsko punkcijo. 5.2. Bolnik s Hodgkinovim limfomom 5.2.1. Bolnik s klasičnim Hodgkinovim limfomom • Klinični stadij I ali II brez neugodnih napovednih dejavnikov • 2 x ABVD in obsevanje prizadetih mest (RT 20 Gy) • 2 x ABVD + PET-CT - če je PET-CT po 2.ABVD pozitiven (DS ≥ 4), še 2 x BEACOPP eskalirani ali 2x ABVD + RT 30 Gy - če je PET-CT negativen (DS 1-3), RT 20 Gy • Klinični stadij I ali II.A z neugodnimi napovednimi dejavniki • 4 x ABVD ali 2 x ABVD in 2 x BEACOPP eskalirani in obsevanje prizadetih mest - če je PET-CT po 2. ABVD pozitiven (DS 4 ali 5) še 2x BEACOPP eskalirani in obsevanje prizadetih mest (RT 30 Gy) - če je PET-CT po 2. ABVD negativen (DS 1-3) še 2 x ABVD in obsevanje prizadetih mest (RT 30 Gy) • 2 x BEACOPP eskalirani in 2 x ABVD ± obsevanje prizadetih mest - če je PET-CT po 4. ciklusu pozitiven (DS 4 ali 5) sledi obsevanje prizadetih mest (RT 30 Gy) - če je PET-CT po 4. ciklusu negativen (DS 1-3) brez obsevanja prizadetih mest • Klinični stadij II.B z neugodnimi napovednimi dejavniki (razen, če je edini neugodni napovedni dejavnik SR nad 30 in/ali ≥ 3 prizadeta področja ), stadij III ali IV • 4 do 6 x BEACOPP eskalirani pri bolnikih pod 60 let, 6 x A(B)VD pri bolnikih nad 60 let, pri mlajših pa 6 x A(B)VD le v primeru, če bolnik ni 52 sposoben za BEACOPP, sledi obsevanje ostanka (določen s PET-CT, ločeno opravimo CT s kontrastom); - če je PET-CT po 2. BEACOPP eskalirani pozitiven (DS 4 ali 5), še 4 x BEACOPP eskalirani in obsevanje eventuelnega ostanka bolezni (RT 30 Gy) - če je PET-CT po 2. BEACOPP eskalirani negativen (DS 1-3), še 2 x BEACOPP eskalirani (skupno 4 ciklusi) - če je PET-CT po 2. ABVD negativen (DS 1-3), še 4 x AVD - če je PET-CT po 2. ABVD pozitiven (DS 4 ali 5), še 4 x ABVD in obsevanje eventuelnega ostanka bolezni (RT 30 Gy); ali še 4 x BEACOPP eskalirani, če je bolnik sposoben in obsevanje eventuelnega ostanka bolezni (RT 30 Gy) • 6 x BV-AVD (A-AVD) pri bolnikih stadija III ali IV, ki nimajo prej obstoječe nevropatije -interim PET-CT ni obvezujoč, po presoji lečečega onkologa po 2. do 3. ciklu terapije -po 6 ciklusih sledi obsevanje ostanka (določen s PET-CT, ločeno opravimo CT s kontrastom) Opombe: Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo s PET-CT preiskavo, hkrati opravimo CT s kontrastom. PET-CT preiskavo za oceno učinka zdravljenja opravimo 3 tedne po koncu terapije. Vmesna (interim) PET-CT preiskava z lokalizacijskim CT brez kontrasta. Neugodni napovedni dejavniki (po GHSG) so: 3 ali več prizadetih področij (areas), velik (X) mediastinum, SR nad 50 pri A in nad 30 pri B, ekstranodalna lokalizacija limfoma. Vse mlajše bolnike napotimo na krioprezervacijo sperme, mlajše bolnice napotimo na zamrznitev jajčnih celic, če je to časovno izvedljivo in ne ogroža učinka zdravljenja, zlasti, če bodo bolnice zdravljene s shemo BEACOPP. V shemi BEACOPP skrajšamo trajanje terapije s kortikosteroidom na prvih 9 dni. V primeru hudih neželenih učinkov ob eskaliranem BEACOPP-u znižujemo odmerke citostatikov v skladu s protokolom GHSG. V primeru nesprejemljive toksičnosti sheme BEACOPP, zamenjamo BEACOPP za ABVD. Pri razširjenih Hodgkinovih limfomih (stadij II.B, III, IV) izjemoma po sklepu limfomskega konzilija prihaja v poštev shema BrECADD. 5.2.2. Bolnik s Hodgkinovim limfomom tipa nodularne limfocitne predominance • Klinični stadij I (ali izjemoma II) brez neugodnih dejavnikov • operacija in odstranitev prizadetih bezgavk ali definitivna RT (30 do 36 Gy) ali 2 x ABVD + RT prizadetih mest (20 Gy) • Klinični stadij I in II z neugodnimi dejavniki, stadij, III in IV • 4 do 6 x R-ABVD ali R-CHOP, slednji ima prednost pri razširjeni bolezni stadija III ali IV Transformacija Hodgkinovega limfoma tipa nodularne limfocitne predominance v difuzni velikocelični limfom B • zdravljenje kot pri difuznem velikoceličnem limfomu B, osnova je R-CHOP • ponovitve bolezni s transformacijo v difuzni velikocelični limfom B: reševalna shema npr. R-DHAP (če je izpolnjena doza antraciklinov že v 1. zdravljenju) + visokodozno zdravljenje z avtologno PKMC 53 Učinkovitost zdravljenja ocenjujemo praviloma z istimi preiskavami kot izhodiščno (ponavljamo preiskave, ki so bile izhodiščno patološke) en- do dvakrat med prvim zdravljenjem in ob zaključku prvega zdravljenja. 5.3. Splošna priporočila obsevalnega zdravljenja 5.3.1. Bolniki z NeHodgkinovim limfomom • Indolentni limfomi in kronične levkemije Klinični stadij I ali II  Obsevanje prizadetih lokalizacij s skupnim odmerkom (TD) 24 - 30 Gy pri NHL, KLL s TD do 20 Gy. Klinični stadij III ali IV  Pri radikalnem zdravljenju eventuelno obsevanje ostanka bolezni po zaključeni sistemski terapiji s TD 24 – 30 Gy  KLL/drobnocelični limfocitni limfom obsevanje klinično pomembnih oz. simptomatskih mest bolezni s TD 10 – 20 Gy  Folikularni limfom nizke stopnje malignosti (gradusa I do IIIA), marginalnocelični limfom, KLL - obsevanje simptomatskih oz. motečih perifernih limfomskih bezgavk s TD 2 x 2 Gy ali ev. 2 x 4 Gy (z namenom odloga sistemskega zdravljenja) • Agresivni limfomi Klinični stadij I, če je po 3. ciklusu R-CHOP dosežena popolna remisija  Obsevanje primarno prizadetega mesta s TD 21 Gy Vsi ostali stadiji (vključno s stadijem I, če po 3. R-CHOP ni bila do- sežena popolna remisija)  Popolna remisija po končanem sistemskem zdravljenju: ni obsevanja  Delna remisija po končanem sistemskem zdravljenju: obsevanje mesta ostanka bolezni s TD 30 Gy, v primeru velikega ostanka ev. s TD 36 Gy  IPI nizko tveganje z X boleznijo – obsevanje na X lokalizacijo po 6 x R-CHOP • Primarni mediastinalni velikocelični B limfom  Obsevanje primarne lokalizacije bolezni z odmerkom 30 do 36 Gy (po 1,5 do 1,8 Gy)* • Primarni velikocelični B limfom kosti  Obsevanje prizadetega predela kosti z odmerkom 30 do 40 Gy. V primeru popolnega odgovora (negativen PET-CT) po kemoimunoterapiji se lahko RT tudi opusti. • Primarni limfomi CŽS 54  Po sistemski terapiji obsevanje kraniuma s 23,6 Gy (po 1,8 Gy) (indikacije in omejitve glej pod 5.1.2.9). Če delna remisija še boost na ostanek do skupne TD 45 Gy ali le lokalno obsevanje na ostanek.  Če bolnik ni primeren za sistemsko zdravljenje, obsevanje kraniuma s TD 24 Gy in boost na infiltrat(e) do TD 45 Gy. V primeru številnih infiltratov (nezmožnost zmanjšanja polja) RT celega kraniuma do 36 Gy. • Primarni velikocelični B limfom dojke  Po kemoimunoterapiji obsevanje cele dojke s TD 30 do 36 Gy. Omejena RT na del dojke le v primeru, da je bil infiltrat v dojki ob diagnozi opredeljen s PET-CT preiskavo in bi obsevanje cele dojke povzročilo preveč stranskih učinkov. • Primarni velikocelični B limfom steklovine  Pri lokalizirani bolezni le na eni strani intravitrealni MTX in R z ali brez RT s 30 do 35 Gy (ev. RT obeh očes). • Primarni limfomi prebavil  Obsevanje s TD 21 Gy v primeru popolne remisije (če je prejel samo 3 – 4 x R-CHOP) in s TD 30 Gy v primeru delne remisije po sistemskem zdravljenju (glej 5.1.2.11.1.1. Agresivni limfomi želodca str. 43)  Obsevanje s TD 24 do 36 Gy, če bolnik ni bil zdravljen sistemsko (indikacije glej pod 5.1.2.11.1.2. Indolentni limfomi želodca str. 44) • Primarni limfom testisa  Obsevanje skrotuma in kontralateralnega testisa po zaključenem sistemskem zdravljenju z odmerkom 30 Gy • NK/T celični limfom  Obsevanje primarnega mesta bolezni s TD 45 - 55 Gy; obsevanje se priključi zgodaj k sistemskemu zdravljenju * obsevanje pri PMVCBL se lahko opusti samo v primeru popolne metabolne remisije po DA- EPOCH 5.3.2. Bolniki s Hodgkinovim limfomom Pri obsevanju omejenih oblik bolezni uporabljamo ISRT (ang. Involved Site Radiation Therapy) ali INRT (ang. Involved Node Radiation Therapy) pristop, razen pri omejenih oblikah HLNLP, kjer so lahko obsevalni volumni nekoliko večji. Klinični stadij I ali II.A brez neugodnih napovednih dejavnikov  Obsevanje primarno prizadetih mest s TD 20 Gy, ev.obsevanje večjega ostanka bolezni (prečni premer > 5 cm) s TD 30 Gy Klinični stadij I ali II.A z enim ali več neugodnih napovednih dejavnikov • Popolna metabolna remisija (DS 1-3 glede na PET-CT) po sistemskem zdravljenju  Popolna morfološka remisija po sistemskem zdravljenju: obsevanje primarno prizadetih mest s TD 20 Gy 55  Delna morfološka remisija po sistemskem zdravljenju: obsevanje primarno prizadetih mest s TD 20 Gy, na mesta ostanka bolezni TD 30, ev. obsevanje večjega ostanka bolezni (prečni premer > 5 cm) s TD 36 Gy  Po sistemskem zdravljenju z dvema cikloma BEACOPP eskalirane terapije in dvema cikloma ABVD (2 + 2) je možna opustitev obsevalnega zdravljenja • Delna metabolna remisija (DS 4 ali 5 glede na PET-CT – glej 3.8. Funkcijske preiskave, Ocena odgovora na zdravljenje v skladu s 5-točkovno Deauvillovo skalo, str. 20)  V kolikor prihaja v poštev obsevalno zdravljenje, je priporočena doza na mesta PET pozitivnega ostanka s TD 36-40 Gy, primarno prizadeta mesta in mesta možnega mikroskopskega ostanka pa lahko obsevamo s TD 30 Gy • Progres bolezni (DS 4 do 5 glede na PET-CT – glej 3.8. Funkcijske preiskave, Ocena odgovora na zdravljenje v skladu s 5-točkovno Deauvillovo skalo, str. 20 )  Biopsija, nato individualna obravnava (glej Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma, str.66) Klinični stadij II.B z neugodnimi napovednimi dejavniki, III ali IV  Popolna metabolna remisija po sistemskem zdravljenju (potrjena s PET-CT DS 1-3): ni obsevanja  Delna metabolna remisija po sistemskem zdravljenju: obsevanja mest ostanka bolezni po KT s TD 30 Gy, na mesta velikega ostanka (> 5 cm) in/ali ob prizadetosti kosti s TD 30 - 36 Gy  Obsevamo le ostanke bolezni ≥ 1.5 cm po KT ABVD ali ≥ 2.5 cm po KT BEACOPP eskalirani Hodgkinov limfom tipa nodularne limfocitne predominance (HLNLP) stadija I ter omejenega stadija II  Obsevalno zdravljenje kot samostojno zdravljenje s TD 30 Gy, ev. TD 36 Gy na večji infiltrat (prečni premer > 5 cm).  Če se odločimo za kombinirani pristop, se po 2 x ABVD obsevajo prizadeta mesta do 20 Gy Opomba: Obsevalno zdravljenje se mora pričeti najkasneje 4 tedne po zaključku sistemskega zdravljenja. Izjema so bolniki, ki opravijo PET-CT preiskavo za oceno učinka zdravljenja – pri teh se mora obsevalno zdravljenje začeti v najkrajšem možnem času. V primerih, ko ocenimo, da pozne posledice obsevalnega zdravljenja pretehtajo dobrobiti, je možen pristop samo s sistemskim zdravljenjem . 5.4. Visokodozna terapija in presaditev krvotvornih matičnih celic Pri določenih podtipih malignih limfomov se (v primeru, da bolnik izpolnjuje splošne pogoje za visokodozno terapijo) lahko odločamo za nadaljevanje konvencionalnega zdravljenja z visokodozno terapijo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC) - perifernih matičnih celic ali matičnih celic iz kostnega mozga: 5.4.1. NeHodgkinovi limfomi • Difuzni velikocelični limfom B in variante (velikocelični limfom B s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni velikocelični limfom B) • Primarni limfom CŽS 56 • Anaplastični velikocelični limfom • Nekateri T celični limfomi (periferni limfom T brez drugih oznak, angioimunoblastni limfom T, limfom T povezan z enteropatijo)  Izjemoma utrditev prvega popolnega ali delnega odgovora pri velikem tveganju za ponovitev – dva ali več neugodnih napovednih dejavnikov glede na aaIPI (starostno prilagojen IPI za bolnike do 60 let)  Prvi ali drugi kemosenzitivni relaps  Na prvo zdravljenje neodzivna bolezen • Akutna limfoblastna levkemija B/limfoblastni limfom B in akutna limfoblastna levkemija T/limfoblastni limfom T  Alogenična presaditev v prvi remisiji bolezni pri bolnikih s slabimi napovednimi dejavniki (bolniki z visokim tveganjem kot definirano) in avtologna transplantacija v določenih primerih bolnikov s Ph pozitivno ALL, ki niso sposobni za alogenično transplantacijo (oz. po veljavni doktrini za posamezne podvrste ALL)  Alogenična presaditev v primeru ponovitve bolezni odzivne na zdravljenje 2. reda • Limfom plaščnih celic  Po doseženem delnem (minimalna rezidualna bolezen!) ali popolnem odgovoru na kemoimunoterapijo 1. reda ali izjemoma 2. reda pri mlajših bolnikih (priporočena v 1. remisiji, izjemoma v 2. remisiji) • Folikularni limfom  Le še izjemoma po doseženem delnem (minimalna rezidualna bolezen!) ali popolnem odgovoru na kemoimunoterapijo 2. reda pri mlajših bolnikih v doseženi drugi remisiji) Opomba: V primeru na prvo zdravljenje neodzivnega difuznega velikoceličnega limfoma B ima prednost CAR T terapija (vendar z aksikabtagen ciloleucelom ali lisokabtagen maraleucelom in ne tisagenlecleucelom). 5.4.2. Hodgkinov limfom • Klasični Hodgkinov limfom  Na prvo zdravljenje neodzivna bolezen (progres med prvim zdravljenjem ali prehodni odgovor, ki traja manj kot tri mesece po zaključenem zdravljenju)  Prvi zgodnji kemosenzitivni relaps (manj kot eno leto po zaključenem zdravljenju)  Pozni kemosenzitivni relapsi  Alogenična presaditev KMC pride v poštev pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z brentuksimab vedotinom in avtologno presaditvijo KMC ter imajo le delni odgovor ali progres po zdravljenju z zaviralci imunskih kontrolnih točk. • Hodgkinov limfom tipa nodularne limfocitne predominance  Bolniki s transformacijo Hodgkinovega limfoma tipa nodularne limfocitne predominance v difuzni velikocelični limfom B, ki so že bili zdravljeni z R-kemoterapijo v sklopu 1. zdravljenja Hodgkinovega limfoma tipa nodularne limfocitne predominance  Nekateri bolniki s prvo ali kasnejšo sistemsko ponovitvijo Hodgkinovega limfoma nodularne limfocitne predominance, odvisno od časa ponovitve, obsega bolezni in predhodnega zdravljenja Odločitev za visokodozno terapijo mora biti za vsakega bolnika individualna! Pri bolnikih s klasičnim Hodgkinovim limfomom z visokim tveganjem za ponovitev, kar vključuje: • bolezen neodzivna na prvo zdravljenje • zgodnji relaps < 12 mesecev po zaključku prvega zdravljenja • PET-CT pozitiven po reševalni kemoterapiji pred visokodoznim zdravljenjem 57 • ekstranodalno bolezen ob relapsu prihaja v poštev konsolidacijsko zdravljenje z brentuksimab vedotinom po avtologni PKMC. (Vrnitev na 6.1.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov – splošna priporočila , str 58 Vrnitev na 6.2.1. Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma – splošna priporočila , str.66 6. DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVAMI MALIGNIH LIMFOMOV Letno ugotovimo ponovitev bolezni pri več kot 100 bolnikih, ki so bili pred tem že zdravljeni. Verjetnost ponovitve bolezni je največja v prvih dveh letih po zaključenem zdravljenju. Bolnika s ponovitvijo limfoma obravnavamo z enakimi diagnostičnimi metodami kot pri primarni diagnostiki, izbor preiskav je odvisen od bolnikovih simptomov in znakov bolezni. 6.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov 6.1.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov – splošna priporočila • Indolentni limfomi in kronične levkemije sistemska terapija po shemah: klorambucil ± kortikosteroid COP CHOP FC FM CHOEP VIM bendamustin ibrutinib akalabrutinib pirtobrutinib idelalizib venetoklaks ± rituksimab lenalidomid ± rituksimab ali imunoterapija (rituksimab, obinutuzumab pri folikularnem limfomu) ± kemoterapija. Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, mutacijskega statusa, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje (glej 5.4. Visokodozna terapija in presaditev krvotvornih matičnih celic str. 56). 58 • Agresivni NeHodgkinovi limfomi sistemska terapija po shemah: VIM CBVPP COEP CHOEP DHAP ESHAP ICE IGEV EPOCH BAC GDP GemOx ev. reindukcija BFM protokola bendamustin gemcitabin ibrutinib akalabrutinib pirtobrutinb temsirolimus ± kemoterapija lenalidomid ± rituksimab ± kemoterapija lenalidomid + tafasitamab bortezomib + kemoterapija ali imunoterapija (rituksimab, brentuksimab vedotin pri anaplastičnem velikoceličnem limfomu in kožnem limfomu T, tafasitamab, polatuzumab vedotin, lonkastuksimab tesirin) ± kemoterapija terapija s CAR T celicami (po 2 predhodnih linijah zdravljenja). mosunetuzumab glofitamab epkoritamab mogamulizumab Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje ( glej 5.4. Visokodozna terapija in presaditev krvotvornih matičnih celic str. 56). Bolnike s ponovitvijo limfoma več kot 3 leta po prvem zdravljenju obravnavamo kot bolnike z novoodkritimi limfomi. 6.1.2. Zdravljenje ponovitev pri posameznih podtipih NHL 6.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom 59 Terapijo uvedemo v primeru simptomatske/aktivne bolezni ( glej 5.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom str. 32). Zaključek kontinuirane terapije (npr. z ibrutinibom ali venetoklaksom) v primeru dosežene dobre remisije ne pomeni uvajanja nove linije sistemske terapije, če je bolezen pod kontrolo. V primeru hitro napredujoče bolezni med aktivnim zdravljenjem s kontinuirano terapijo je potrebna zamenjava terapije čimprej. Pri bolnikih s sumom na Richterjevo transformacijo v visoko maligni limfom opravimo PET- CT slikanje in biopsijo sumljive lezije, še posebej pri lezijah z metabolno aktivnostjo SUV nad 5 pri predhodno nezdravljenih oziroma SUV nad 10 pri predhodno zdravljenih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja ponovimo citogenetske preiskave FISH za KLL ter mutacijski status TP53; mutacijski status IGHV se skozi zdravljenje ne spreminja in ga ni potrebno ponovno testirati. Kemoimunoterapija tudi v primeru ponovitve bolezni nima pomembne vloge, zato se odločamo med terapijo, osnovano bodisi na venetoklaksu, bodisi na zaviralcih Brutonove tirozinske kinaze oz. BTKi (npr. ibrutinib). Odločitev je pogojena s tem, ali je prišlo do ponovitve oz. progresa zaradi predhodne ukinitve ob toksičnosti terapije ali pa zaradi progresa bolezni na obstoječi terapiji. Upoštevati je treba tudi vsa pridružena obolenja. Bolnik na predhodnem zdravljenju z BTKi • Toksičnost terapije: o Zmanjšanje odmerka predhodnega BTKi o Zamenjava z alternativnim BTKi o Venetoklaks +/- rituksimab • Progres na terapiji z BTKi o Venetoklaks +/- rituksimab o Ne-kovalentni BTKi, npr. pirtobrutinib Bolniki na predhodnem zdravljenju z venetoklaksom • Toksičnost terapije: o Zaviralec Brutonove tirozinske kinaze oz. BTKi (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) • Progres na terapiji z venetoklaksom o Zaviralec Brutonove tirozinske kinaze oz. BTKi (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) • Progres po končani terapiji z venetoklaksom o Progres pred dopolnjenim 1 letom oz. zgodnja ponovitev: ibrutinib, akalabrutinib ali zanubrutinib o Progres po 1-2 letih oz. kasna ponovitev: ponovitev terapije z venetoklaksom +/- anti-CD20 protitelo ali zaviralec Brutonove tirozinske kinaze oz. BTKi Krhki bolniki s pomembnimi pridruženimi obolenji • Najboljša podporna/paliativna oskrba Alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC) prihaja v poštev pri bolnikih v dobri psiho-fizični zmogljivosti in brez pomembnih pridruženih obolenj, ki so v remisiji po zdravljenju z 2. linijo tarčnega zdravila, saj je prognoza bolezni, pri t.i. dvojno-neodzivnih bolnikih (na venetoklaks in BTKi), slaba ob pomanjkanju nadaljnjih učinovitih možnosti. Prav tako pride v poštev alogenična PKMC tudi pri bolnikih z Richterjevo transformacijo v remisiji po terapiji. 60 Zdravljenje s CAR T celicami ni odobreno, tudi sicer večje raziskave niso pokazale dolgotrajne remisije. Trenutno potekajo raziskave s CAR NK celicami (tj. naravne celice ubijalke). 6.1.2.2. Marginalnocelični limfom Ponovitev bolezni je potrebno potrditi s citološko ali histološko preiskavo, sledi zamejitev obsega ponovitve. V kolikor je pacient asimptomatski, ga aktivno spremljamo. V primeru lokalne ponovitve zdravimo z RT. V kolikor je pacient ob ponovitvi simptomatski, uvedemo sistemsko zdravljenje: • Če se je bolezen ponovila dve leti ali več po prvem sistemskem zdravljenju, lahko ponovimo shemo, ki jo je bolnik prejemal v prvem zdravljenju • Če se je bolezen ponovila prej kot v dveh letih po prvem zdravljenju, izbiramo med shemami, ki jih nismo uporabili v prvi liniji zdravljenja: 4 do 6 x R-bendamustin, 6 do 8 x R-LP (klorambucil+metilprednizolon), zanubrutinib, ibrutinib/akalabrutinib, izjemoma 6 do 8 x R-lenalidomid (toksičnost!) • V tretji liniji zdravljenja ali naslednjih redih zdravljenja prihaja v poštev tudi zdravljenje s kopanlizibom, umbralisibom • V primeru agresivnega poteka ponovitve bolezni zdravimo z R-CHOP, potreben je razmislek o visokodoznem zdravljenju in avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic 6.1.2.3. Folikularni limfom  Bolniki do 65 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni)  RT 2 x 2 Gy pri bolnikih z lokalizirano simptomatsko ponovitvijo  Kemoimunoterapija glede na prvo zdravljenje (R-CHOP do izpolnjene doze antraciklinov, R-bendamustin, R-COP, izjemoma R-FC) in le izjemoma visokodozna terapija (kondicioniranje z visokodoznim ciklofosfamidom in TBI) – kolekcijo KMC opravimo že pred uvedbo kemoimunoterapije, če je infiltracija kostnega mozga manj kot 20%  Bolniki, ki niso primerni za visokodozno zdravljenje in pri katerih je bolezen progredirala med zdravljenjem ali znotraj 6 mesecev po zdravljenju, ki je vsebovalo rituksimab – obinutuzumab z bendamustinom in vzdrževalno zdravljenje z obinutuzumabom  Kombinacija lenalidomid – rituksimab (R2)  Idelalizib v monoterapiji pri bolnikih, ki so refraktarni na dve predhodni liniji zdravljenja  Izjemoma pri bolnikih, ki so že imeli avtologno PKMC, pretehtamo alogenično PKMC  Mosunetuzumab za bolnike po dveh linijah zdravljenja  Glofitamab, v okviru programa sočutne uporabe, za transformiran folikularni limfom v difuzni velikocelični limfom B, po vsaj treh linijah zdravljenja, če bolniki niso primerni za CAR T terapijo ali avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic  Bolniki nad 65 let  Klinična spremljava pri asimptomatskih bolnikih ali RT 2 x 2 Gy pri bolnikih z lokalizirano simptomatsko ponovitvijo 61  Kemoimunoterapija glede na primarno zdravljenje (R-CHOP do izpolnjene doze antraciklinov, R-bendamustin, R-COP, lahko tudi R-F ali izjemoma R-FC), če rituksimaba še niso prejemali, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom v 12 tedenskih razmikih do skupno 2 let ali do progresa  Bolniki, ki so že prejemali kemoimunoterapijo v enem od predhodnih zdravljenj in se je bolezen ponovila prej kot v enem letu, kemoterapija glede na dosedanje zdravljenje, če je dosežena dobra delna ali popolna remisija sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom  V primeru progresa med ali v 6 mesecih po zdravljenju z rituksimabom ali kombinacijo rituksimab-kemoterapija – obinutuzumab z bendamustinom in vzdrževalno zdravljenje z obinutuzumabom  Kombinacija lenalidomid – rituksimab (R2)  Idelalizib v monoterapiji pri bolnikih, ki so refraktarni na dve predhodni liniji zdravljenja  V izbranih primerih rituksimab v monoterapiji štiri tedenske aplikacije  Mosunetuzumab za bolnike po dveh linijah zdravljenja  Glofitamab, v okviru programa sočutne uporabe, za transformiran folikularni limfom v difuzni velikocelični limfom B, po vsaj treh linijah zdravljenja, če bolniki niso primerni za CAR T terapijo ali avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic Opombe: Predpogoj za visokodozno terapijo je ostanek manj kot 2 cm v največjem premeru in manj kot 20% infiltracija kostnega mozga. V primeru jasnega ostanka po zaključeni visokodozni terapiji je potrebna konsolidacija s ciljanim obsevanjem le-tega. Vsi bolniki zdravljeni z visokodozno terapijo prejmejo 8 x R kot konsolidacijo po transplantaciji (2 meseca in 6 mesecev po visokodozni terapiji po 4 aplikacije) ali 8 aplikacij v 8 tedenskih razmikih kot vzdrževalno zdravljenje. 6.1.2.4. Limfom plaščnih celic  Bolniki do 65 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni)  Kemoterapija, če gre za progres limfoma 1 leto ali več po indukcijski terapiji +/- visokodozni terapiji ali v do 2 letih po diagnozi - izbor sheme zdravljenja glede na dosedanje zdravljenje: R-bendamustin ali R-BAC (R samo za relapse več kot 6 mesecev po predhodnem zdravljenju), pretehtati vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (v 12 tedenskih razmikih do skupno 2 let ali do progresa), če je dosežena dobra delna ali popolna remisija  Ibrutinib  Predvsem za zgodnje relapse (manj kot 1 leto) ali refraktarno bolezen ibrutinib ± R ali akalabrutinib ali lenalidomid ± R (pri zadržkih za ibrutinib ali akalabrutinib), izjemoma R-GEMOX, temsirolimus ± kemoterapija ali bortezomib ± R ali venetoklaks  V primeru dobrih odgovorov pretehtati visokodozno zdravljenje in alogenično PKMC, izjemoma pa avtologno PKMC - samo pri tistih, ki v prvem zdravljenju niso imeli visokodoznega zdravljenja 62  Ob relapsu po ibrutinibu ali akalabrutinibu pirtobrutinib  Bolniki nad 65 let  Kemoterapija glede na dosedanje zdravljenje: R-BAC ali R-bendamustin, pretehtati vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, če je dosežena dobra delna ali popolna remisija  Predvsem za zgodnje relapse ali refraktarno bolezen ibrutinib/akalabrutinib ± R ali lenalidomid ± R (pri zadržkih za ibrutinib), izjemoma temsirolimus ± kemoterapija ali bortezomib ± R  Ob relapsu po ibrutinibu ali akalabrutinibu pirtobrutinib  Pri krhkih bolnikih reducirani odmerki R-bendamustina, R-COP, izjemoma PEP-C, ibrutinib 6.1.2.5. Difuzni velikocelični limfom B Zdravljenje ponovitev ali neodzivnih difuznih velikoceličnih limfomov B prilagodimo glede na bolnikovo starost, stanje zmogljivosti in morebitne spremljajoče bolezni, ki lahko vplivajo na to ali je bolnik sposoben za visokodozno terapijo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. • Bolniki sposobni za visokodozno zdravljenje in PKMC: reševalna kemoterapija (R- DHAP, R-DHAX, R-ICE, R-GDP, R-ESHAP ali R-IGEV, izjemoma R-GemOx) sledi visokodozno zdravljenje (BEAM ali manj pogosto CBV) in avtologna PKMC pri kemosenzitivnih ponovitvah; če gre za ponovitev po avtologni PKMC ali bolnika s slabimi napovednimi dejavniki ob relapsu oziroma neodzivnost na zdravljenje - pretehtati alogenično PKMC ali zdravljenje s CAR T celicami usmerjenimi proti CD19 (tisagenlecleucel), ki je indicirano po 2 linijah predhodnega zdravljenja • Bolniki, ki niso sposobni za visokodozno zdravljenje in PKMC: reševalna kemoterapija na osnovi platine in/ali gemcitabina (R-GemOx, R-GDP) ali polatuzumab vedotin v kombinaciji z R-bendamustinom ali tafasitamab v kombinaciji z lenalidomidom. Izjemoma v primeru dobre tolerance R-DHAP ali R-ICE, ob slabši zmogljivosti pa R- CBVPP ali R-VIM ali R-bendamustin. V primeru ABC podtipa pri bolnikih s slabimi napovednimi dejavniki ob relapsu pretehtati dodatek lenalidomida, ibrutiniba ali bortezomiba h kemoterapiji. Pretehtati zdravljenje s CAR T celicami (tisagenlecleucel), ki je indicirano po 2 linijah predhodnega zdravljenja • Potencialno ob slabem stanju zmogljivosti paliativno sistemsko zdravljenje s shemo PEP-C • Če bolniki niso primerni za ponovno sistemsko zdravljenje – paliativna RT na mesto simptomatske bolezni (paliativna ISRT) ali paliativna obravnava (podporno in simptomatsko zdravljenje) • Zdravljenje kasnejših ponovitev – za 2. ali kasnejšo ponovitev je indicirano zdravljenje s CAR T celično terapijo usmerjeno proti CD19 (tisagenlecleucel) • Glofitamab ali epkoritamab po vsaj dveh linijah zdravljenja, če bolniki niso primerni za CAR T terapijo ali avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic • Zlasti v primeru CD20 negativnih ponovitev pretehtati tafasitamab z lenalidomidom ali lonkastuksimab tesirin, ki je indiciran po dveh predhodnih linijah zdravljenja Opombe: Ponovitev bolezni je potrebno potrditi s citološko ali histološko preiskavo (opredelitev CD20 in CD19). 63 Predpogoji za visokodozno terapijo so: starost do 65 let in ustrezno stanje zmogljivosti, odsotnost spremljajočih bolezni, ki bi vplivale na izhod visokodoznega zdravljenja, po reševalni terapiji ne sme biti velikega ostanka (definicija za X), relaps mora biti kemosenzitiven (zaželena popolna remisija po reševalni terapiji, sprejemljiva tudi dobra delna remisija). Izbira reševalne terapije mora biti individualna glede na dosedanje zdravljenje, obsežnost relapsa in bolnikovo splošno stanje. Visokodozna terapija je indicirana v primeru primarno rezistentnega limfoma (ki pa mora biti kemosenzitiven na reševalno terapijo), zgodnjih relapsov in poznih relapsov do 3 let po primarnem zdravljenju. V primeru primarno rezistentnega limfoma ima glede na raziskave prednost CAR T celična terapija pred avtologno PKMC – vendar le s aksikabtagen ciloleucelom ali lisokabtagen maraleucelom, ne pa tudi s tisagenlecleucelom. V primeru poznih relapsov več kot 3 leta po primarnem zdravljenju postopamo, kot da gre za nov primarni limfom. Vključitev rituksimaba v reševalno shemo je smiselna, če ga bolnik v prvem zdravljenju ni dobival ali če je remisija po predhodni kemoimunoterapiji trajala več kot 6 mesecev in je ponovitev še vedno CD20 pozitivna. Pri bolnikih, pri katerih načrtujemo CAR T celično terapijo, je smiselno bendamustin uporabiti po levkaferezi, saj lahko vpliva na učinkovitost zbiranja limfocitov T. Zdravljenje ponovitev ekstranodalnih limfomov: • Ob ponovitvah primarnega limfoma testisa ni standardnega priporočenega zdravljenja, enako kot pri ponovitvah nodalnih limfomov je v primeru kemosenzitivne bolezni priporočena visokodozna terapija in avtologna PKMC, v kolikor je bolnik za to primeren; • Ob ponovitvah primarnega limfoma dojk zdravljenje kot pri ponovitvah nodalnih limfomov in v primeru kemosenzitivne bolezni visokodozna terapija in avtologna PKMC, v kolikor je bolnica za to primerna; • Ob ponovitvah primarnega limfoma kosti zdravljenje kot pri ponovitvah nodalnih limfomov in v primeru kemosenzitivne bolezni visokodozna terapija in avtologna PKMC, v kolikor je bolnik za to primeren. 6.1.2.6. Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom Bolnike s ponovitvijo bolezni zdravimo kot ponovljene nodalne difuzne velikocelične limfome B. Pri zdravljenju upoštevamo vrsto prvega zdravljenja in izbiramo »ne-navzkrižno-rezistentna« zdravila. Cilj je konsolidacija z visokodoznim zdravljenjem in avtologno PKMC pri bolnikih s kemosenzitivno boleznijo. Dodatno prihajata v poštev tudi monoterapija s pembrolizumabom ali nivolumab v kombinaciji z brentuksimab vedotinom (BV), ter glofitamab, v okviru programa sočutne uporabe, po vsaj treh linijah zdravljenja, če bolniki niso primerni za CAR T terapijo ali avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Če bolnik v prvem zdravljenju ni bil obsevan, vključimo RT v obravnavo (kadar gre za veliko obsevalno polje v področju pljuč/mediastinuma, je čas za RT po PKMC). 64 6.1.2.7. Periferni limfomi T 6.1.2.7.1. Periferni limfom T brez drugih oznak, nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip, limfom T povezan z enteropatijo, hepatosplenični limfom T Za bolnike s ponovitvijo limfoma T povezanega z enteropatijo in hepatospleničnega limfoma T ne poznamo učinkovitih reševalnih shem zdravljenja, zato je priporočen enak pristop kot pri ponovljenih nodalnih limfomih T. • Mlajši od 60 let v dobrem stanju zmogljivosti – reševalna kemoterapija DHAP ali GDP ali ICE ali GemOx ali purinski analogi, v primeru doseženega popolnega ali delnega odgovora in v kolikor ima bolnik ustreznega dajalca – visokodozno zdravljenje (preferenčno nemieloablativno) in alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic ali visokodozno zdravljenje in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic, če je bolnik ni imel v prvem zdravljenju • Pri CD30 pozitivnih limfomih alternativno monoterapija z brentuksimab vedotinom • Starejši bolniki v slabšem stanju zmogljivosti – paliativna monoterapija z gemcitabinom ali bendamustinom, lahko ponovno poskus z modificirano COP shemo 6.1.2.7.2. Velikocelični anaplastični limfom ALK pozitiven in ALK negativen Pri bolnikih, ki se jim bolezen ponovi, je potrebno opredeliti ali je bolnik primeren kandidat za avtologno/alogenično presaditev krvotvornih matičnih celic ali ne. • Pri bolnikih, ki so kandidati za transplantacijo (avtologno/alogenično), prihajajo v poštev naslednja zdravljenja:  Brentuksimab vedotin  DHAP  ICE  GDP  ESHAP  GemOx  Bendamustin • Pri bolnikih, ki so primerni za paliativno/simptomatsko zdravljenje, prihajajo v poštev naslednja zdravljenja:  Brentuksimab vedotin  Bendamustin  Gemcitabin  Krizotinib (samo pri ALK pozitivnih)  Bortezomib  Ciklofosfamid ± etopozid 6.1.2.7.3. Ekstranodalni limfom NK/T celic Izbira reševalnega zdravljenja je odvisna od prvega zdravljenja in trajanja odgovora na prvo zdravljenje. • V primeru zgodnje ponovitve po zdravljenju, ki je vključevalo antraciklin, je priporočeno zdravljenje s shemo, ki vključuje L-asparaginazo • V primeru ponovitve po zdravljenju, ki je vključevalo L-asparaginazo, je priporočena reševalna shema, ki vključuje gemcitabin (GelOx) 65 • V primeru kemosenzitivne bolezni pri mlajših bolnikih v dobrem stanju zmogljivosti prihaja v poštev visokodozno zdravljenje in avtologna ali alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic • V poštev prihaja tudi zdravljenje z zaviralci imunskih točk – pembrolizumabom in nivolumabom in v primeru CD30 pozitivne bolezni brentuksimab vedotin, alternativno sheme DHAP, DHAX, ESHAP, GDP, GemOx in ICE 6.2. Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma 6.2.1. Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma – splošna priporočila kemoterapija po shemah: ABVD COPP ChlVPP VIM GEMOX gemcitabin, etopozid, vinorelbin, vinblastin, liposomalni doksorubicin, bendamustin v monoterapiji kot paliativno zdravljenje DHAP ICE ESHAP IGEV GVD GDP BeGEV BV-DHAP* ali izjemoma imunoterapija (rituksimab)** + kemoterapija brentuksimab vedotin*** v skladu z registriranimi indikacijami nivolumab ali pembrolizumab. *izjemoma pri visoko rizičnih bolnikih z na kemoterapijo neodzivno boleznijo v primerni splošni kondiciji predvidenih za avtologno PKMC **imunoterapija z rituksimabom je smiselna, če je vsaj 20 do 30% celic iz vzorca tumorja pozitivnih za CD20 antigen ***pri bolnikih, ki so odgovorili na zdravljenje z brentuksimabom, prihaja v poštev tudi ponovno zdravljenje z brentuksimab vedotinom s pričakovano primerljivo učinkovitostjo Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje (glej zgoraj). Vrnitev na 5.4. Visokodozna terapija in presaditev krvotvornih matičnih celic , str. 56 66 6.2.2. Zdravljenje ponovitev Hodgkinovega limfoma glede na čas ponovitve • Primarno rezistentni – reševalna kemoterapija po shemah DHAP ali ESHAP ali ICE ali IGEV – če doseženo vsaj delni odgovor sledi visokodozna terapija (BEAM) z avtologno PKMC; izjemoma pri bolnikih, ki so visoko rizični, premostitveni reševalni KT shemi priključimo brentuksimab vedotin (BV) • Zgodnji relapsi – reševalna kemoterapija po shemah DHAP ali ESHAP ali ICE ali IGEV – če doseženo vsaj delni odgovor sledi visokodozna terapija z avtologno PKMC • Pozni relapsi  Pri bolnikih, ki so bili primarno le obsevani – kemoterapija kot za prvo zdravljenje, RT glede na primarno RT polje in dozo  Pri bolnikih, ki so bili že primarno zdravljeni s kemoterapijo in imajo relaps izven obsevanega področja, lokaliziran, brez simptomov – reševalna kemoterapija kot pri bolnikih nad 60 let in RT mest ponovitve  Pri bolnikih, ki so bili že primarno zdravljeni s kemoterapijo in imajo obsežen relaps ali relaps v obsevanem področju – reševalna kemoterapija kot pri bolnikih nad 60 let, sledi PET  Če je dosežena popolna remisija – opazovanje oz. presoja o visokodoznem zdravljenju glede na toksičnost predhodnega zdravljenja  Če je dosežena delna remisija – visokodozna terapija z avtologno PKMC (kolekcija KMC s ciklofosfamidom, kondicioniranje z BEAM) • V primeru X bolezni ob relapsu – po reševalni kemoterapiji le RT (če je ta glede na predhodno zdravljenje izvedljiva), sicer visokodozna terapija • Relapsi pri bolnikih nad 60 let - shema, ki vključuje antracikline do izpolnjene doze antraciklinov (ABVD), nato ChlVPP, GDP, BV v monoterapiji, izjemoma DHAP, IGEV, odvisno od splošnega stanja bolnika • Alogenična PKMC – predstavlja možnost zdravljenja pri mlajših bolnikih v dobri kondiciji s ponovitvijo po avtologni PKMC oziroma z več ponovitvami oziroma z na sekundarno kemoterapijo neodzivno boleznijo • Druga ponovitev in kasnejše ponovitve  BV v monoterapiji  Pri bolnikih, ki so odgovorili na prvo zdravljenje z brentuksimabom (popolni ali delni odgovor), pa prihaja v poštev ob ponovitvi limfoma tudi ponovno zdravljenje z brentuksimab vedotinom (BV)  Zaviralci imunskih kontrolnih točk – pembrolizumab ali nivolumab ob ponovitvi po avtologni PKMC in brentuksimab vedotinu (ali samo po brentuksimab vedotinu, če bolnik ni primeren za PKMC) Opombe: Predpogoji za visokodozno terapijo so: starost do 60 let, po reševalni terapiji ne sme biti velikega ostanka (definicija za X), relaps mora biti kemosenzitiven (delna ali popolna remisija po reševalni terapiji). Visokodozna terapija je indicirana v primeru primarno rezistentnega limfoma (ki pa mora biti kemosenzitiven na reševalno terapijo), zgodnjih relapsov in nekaterih poznih relapsov (glej zgoraj). 67 6.2.3. Zdravljenje ponovitve Hodgkinovega limfoma tipa nodularne limfocitne predominance Potrebna je ponovna biopsija za izključitev transformacije v agresivni NHL. Zdravljenje je odvisno od kondicije in starosti bolnika, spremljajočih bolezni, predhodnega zdravljenja: ● lokalizirana ponovitev:  obsevanje mesta ponovitve (ISRT) z dozo 30 do 36 Gy  rituksimab v monoterapiji ● sistemska ponovitev:  rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ± RT odvisno od tumorskega bremena ponovitve in predhodnega zdravljenja visokodozno zdravljenje zlasti v primeru obsežne ponovitve ali zgodnje ponovitve oz. v primeru histološke transformacije 7. SLEDENJE BOLNIKOV 7.1. Pogostnost kontrol in preiskave ob kontrolah • Agresivni NeHodgkinovi limfomi  Prvo leto: natančna anamneza in kontrolni klinični pregled, ter osnovne laboratorijske preiskave v tri do štirimesečnih razmikih, pri veliki verjetnosti za zgodnejšo ponovitev bolezni je potrebna prva kontrola že po dveh mesecih. Računalniško tomografijo vratu in/ali prsnega koša in/ali trebuha (oziroma predhodno patološko radiološko preiskavo) je potrebno ponoviti enkrat 3 do 6 mesecev po zaključenem zdravljenju za potrditev remisije, nato priporočamo ponovitev računalniško tomografske preiskave vratu in/ali prsnega koša in/ali trebuha 12 mesecev in opcijsko 24 mesecev (preiskavo lahko nadomestimo z UZ in RTG preiskavo) po zaključku zdravljenja. Nadaljnje radiološke preiskave z namenom sledenja niso indicirane, razen v primeru kliničnih simptomov. V primeru objektivnih težav oz. kliničnih simptomov, ki jih ne razjasni rentgenogram prsnih organov ali ultrazvočna preiskava, je indicirana računalniška tomografija prsnega koša in/ali trebuha. Rutinske PET-CT preiskave za sledenje niso indicirane. Šest do dvanajst mesecev po končanem zdravljenju s KT, ki je vsebovala antracikline ± RT (ki je vključevalo srce) je treba opraviti kontrolni UZ srca. V kolikor je iztisni delež levega ventrikla enak kot pred zdravljenjem, se nato kontrolni UZ srca opravi čez 3 do 5 let (upoštevati navodila kardiologa). Potrebno je redno določanje proBNP ob kontrolah. V primeru znižanja iztisnega deleža levega ventrikla za ≥ 10% glede na izhodišče, je potrebno pacienta napotiti h kardiologu, ki se bo odločil o nadaljnjem sledenju ali uvedbi zaviralca angiotenzin konvertaze in beta blokatorja. Pri simptomatskih bolnikih je potrebno takoj ponoviti UZ srca in jih glede na izvid napotiti h kardiologu. 68  Drugo do četrto leto: natančna anamneza, kontrolni pregled in osnovne laboratorijske preiskave v šest do osemmesečnih razmikih. Rentgenogram prsnih organov, ultrazvok trebuha in računalniško tomografske preiskave le v primeru klinične simptomatike.  Peto leto: natančna anamneza, kontrolni pregled in osnovne laboratorijske preiskave enkrat letno. Rentgenogram prsnih organov, ultrazvok trebuha in računalniško tomografske preiskave le v primeru težav klinične simptomatike. Ponoviti moramo UZ srca pri bolnikih, ki so prejeli kemoterapijo z antraciklini. • Indolentni limfomi in kronične levkemije  Pri majhni verjetnosti za napredovanje bolezni: natančna anamneza in kontrolni pregled, ter osnovne preiskave krvi v šestmesečnih razmikih. Ultrazvočna preiskava trebuha v šest do dvanajstmesečnih razmikih in rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah enkrat letno ali v primeru klinične simptomatike. Rutinske računalniško tomografske preiskave in PET-CT preiskava za sledenje niso indicirane.  Pri bolnikih z obsežno boleznijo, pri katerih pa uvedba zdravljenja še ni potrebna: sprva kontrole v trimesečnih razmikih, nato glede na dinamiko bolezni.  Po sistemskem zdravljenju natančna anamneza in kontrolni pregled, ter osnovne preiskave krvi v tri do štirimesečnih razmikih prvi dve leti, nato v šestmesečnih razmikih nadaljnja tri leta, nato enkrat letno. Ultrazvočna preiskava v šest do devetmesečnih razmikih prvi dve leti, nato opcijsko enkrat letno in rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah enkrat letno ali v primeru klinične simptomatike. Rutinske računalniško tomografske preiskave in PET-CT preiskava za sledenje niso indicirane. Pri bolnikih, ki so obsevali področje vratu, je potrebna enkrat letno kontrola ščitničnih hormonov. • Hodgkinov limfom  Prvo leto: natančna anamneza in kontrolni klinični pregled, ter osnovne laboratorijske preiskave v trimesečnih razmikih prvih šest mesecev, nato v šestmesečnih razmikih. Računalniško tomografijo prsnega koša in/ali trebuha (oziroma predhodno patološko radiološko preiskavo) je potrebno ponoviti enkrat 3 do 6 mesecev po zaključenem zdravljenju za potrditev remisije, nadaljnje radiološke preiskave z namenom sledenja niso indicirane, razen v primeru kliničnih simptomov. V primeru objektivnih težav oz. kliničnih simptomov, ki jih ne razjasnita rentgenogram prsnih organov ali ultrazvočna preiskava, je indicirana računalniška tomografija prsnega koša in/ali trebuha. Šest od dvanajst mesecev po končanem zdravljenju s KT, ki je vsebovala antracikline ± RT (ki je vključevalo srce) je treba opraviti kontrolni UZ srca. V kolikor je iztisni delež levega 69 ventrikla enak kot pred zdravljenjem, se nato kontrolni UZ srca opravi čez 3 do 5 let (upoštevati navodila kardiologa). Potrebno je redno določanje proBNP ob kontrolah. V primeru znižanja iztisnega deleža levega ventrikla za ≥ 10% glede na izhodišče, je potrebno pacienta napotiti h kardiologu, ki se bo odločil o nadaljnjem sledenju ali uvedbi zaviralca angiotenzin konvertaze in beta blokatorja. Pri simptomatskih bolnikih je potrebno takoj ponoviti UZ srca in jih glede na izvid napotiti h kardiologu.  Drugo do četrto leto: natančna anamneza, kontrolni pregled in osnovne laboratorijske preiskave v šest do osemmesečnih razmikih. Rentgenogram prsnih organov, ultrazvok trebuha in računalniško tomografske preiskave le v primeru klinične simptomatike.  Peto leto: natančna anamneza, kontrolni pregled in osnovne laboratorijske preiskave enkrat letno. Rentgenogram prsnih organov, ultrazvok trebuha in računalniško tomografske preiskave le v primeru težav klinične simptomatike. Pri bolnikih, ki so obsevali področje vratu, je potrebna enkrat letno kontrola ščitničnih hormonov. Pri mlajših bolnikih, ki so prejemali agresivno kemoterapijo, letne kontrole nivoja testosterona (po presoji FSH in inhibina B) oz. nivoja estrogena. 7.2. Trajanje sledenja v ustanovi, ki je specializirana za obravnavo limfomskih bolnikov • Agresivni NeHodgkinovi limfomi, Hodgkinov limfom  Prvih pet let v omenjeni ustanovi. Bolnike, ki so 5 let v remisiji, predamo v nadaljnje sledenje po priporočilih tima za limfome izbranemu zdravniku. Bolnike, ki so bili zdravljeni v starosti pod 30 let, napotimo v kolikor to želijo v ambulanto za sledenje poznih posledic zdravljenja raka na Onkološkem inštitutu. • Indolentni limfomi in kronične levkemije  Prvih pet let v omenjeni ustanovi. Bolnike, ki so 5 let v remisiji, predamo v nadaljnje sledenje po priporočilih tima za limfome izbranem zdravniku oziroma področnemu hematologu. 7.3. Navodila za sledenje bolnikov z limfomi pri izbranem zdravniku Priporočamo klinični pregled bolnika enkrat letno z natančno anamnezo o B simptomih, v kliničnem statusu pa s poudarkom na tipnih perifernih bezgavkah, statusu prsnih organov in morebitnih tipnih rezistencah v trebuhu oz. povečanih jetrih ali vranici. Potrebna je kontrola hemograma s trombociti in diferencialne bele krvne slike, od biokemičnih preiskav pa določitev alkalne fosfataze, gamaglutamilne transferaze, laktatne dehidrogenaze, eventuelno kreatinina, sečnine in sečne kisline ter proBNP, v kolikor so bolniki prejeli kemoterapijo z antraciklini. V 70 primeru klinične simptomatike je potrebno opraviti UZ trebuha oz. rentgenogram prsnih organov. Pri bolnikih, ki so imeli obsevanje vratu, je zaradi možnosti nastanka hipotiroze potrebna letna kontrola ščitničnih hormonov in TSH (vključno s tiroglobulinom) in na dve do tri leta ultrazvočna preiskava vratu (zaradi večje možnosti nastanka sekundarnih rakov na vratu, predvsem karcinoma ščitnice in žlez slinavk). Pri bolnicah, ki so imele obsevanje medpljučja in/ali pazduh pred 30. letom starosti, zaradi večjega rizika razvoja sekundarnega raka dojk priporočamo skrbno samopregledovanje dojk enkrat mesečno (po vsaki menstruaciji), izhodiščno mamografijo po 25. letu starosti (oz. najmanj 8 let po končanem zdravljenju) in nato v enoletnih razmikih (ev. izmenjaje z magnetno-resonančno preiskavo dojk), ter redne klinične preglede dojk pri osebnem zdravniku ali ginekologu. Pri bolnicah, ki so imele obsevanje medpljučja in/ali pazduh po 30. letu starosti, priporočamo samopregledovanje dojk in izhodiščno mamografijo 8 let po končanem obsevanju, nato pa na leto in pol do dve leti ter po 50. letu redne mamografije v sklopu programa DORA. Bolniki, ki so imeli obsevanje medpljučja, so bolj ogroženi za nastanek sekundarnega raka pljuč, zato jim odsvetujemo kajenje, rentgenogram prsnih organov svetujemo v primeru klinične simptomatike (kašelj, oteženo dihanje, krvavkast izmeček). Pri bolnikih, ki so imeli obsevanje trebuha, priporočamo zaradi večje možnosti nastanka solidnih rakov v trebuhu ultrazvočno preiskavo trebuha na leto in pol. Zaradi večjege tveganja za vznik raka debelega črevesja in danke priporočamo, da bolnik opravi kolonoskopijo vsakih 5 let začenši z izpolnjenim 30. letom starosti in več kot 5 let po končanem obsevanju. Namesto kolonoskopij lahko bolnik opravlja tudi redne letne preglede blata na okultno krvavitev (iz treh vzorcev blata). Pri bolnikih, ki so imeli obsevanje medpljučja in/ali kemoterapijo z antraciklini, lahko pride do okvare srca, zato priporočamo preventivni pregled pri kardiologu, vključno z ultrazvočno preiskavo srca (v 3-5 letnih razmikih oz. v primeru patološkega izvida pogosteje). Pri bolnikih, ki so imeli obsevanje medpljučja in/ali kemoterapijo z bleomicinom, priporočamo obdobno testiranje pljučnih funkcij zaradi možnosti okvare pljuč. Za bolnike, ki so se zdravili zaradi limfoma želodca, poleg že omenjenih preiskav priporočamo tudi določitve folne kisline in B12 vitamina v serumu enkrat letno (in po potrebi nadomeščanje le-teh), v primeru težav pa endoskopske preglede (gastroskopija – predvsem zaradi večjega tveganja za razvoj adenokarcinoma želodca, ev. koloskopija), ter pregled pri otorinolaringologu zaradi možnosti ponovitve bolezni v predelu prebavil ali v ORL regiji. Bolnikom priporočamo skrb za zdrav način življenja (zdrava prehrana, ne-kajenje, zmerno pitje alkoholnih pijač, redna telesna aktivnost), ker s tem zmanjšujejo možnost za nastanek poznih posledic zdravljenja. Priporočamo tudi redne kontrole krvnega pritiska, krvnega sladkorja na tešče, maščob v krvi in posvet z izbranim zdravnikom v primeru odstopanj. Bolnike s Hodgkinovim limfomom ali NeHodgkinovimi limfomi, ki so bili ob postavitvi diagnoze mlajši od 30 let, po 5 letih sledenja napotimo v ambulanto za sledenje poznih posledic zdravljenja raka v otroštvu in adolescenci na Onkološkem inštitutu. 71 7.4. Verjetnost ponovitve bolezni • Indolentni limfomi in kronične levkemije Bolezen pri več kot 90% bolnikov odkrijemo, ko je že razširjena (klinični stadij III ali IV). Pri teh bolnikih je ozdravitev s konvencionalnim zdravljenjem malo verjetna, potek bolezni je nepredvidljiv. • Agresivni NeHodgkinovi limfomi (ne glede na primarni klinični stadij in mednarodni prognostični indeks) Bolezen se ponovi pri približno 40% tistih bolnikov, pri katerih dosežemo popolni odgovor s prvim zdravljenjem. Pri manj kot 10% bolnikov je bolezen že primarno neodzivna na zdravljenje. • Hodgkinov limfom (ne glede na primarni klinični stadij) Bolezen se ponovi pri približno 25% tistih bolnikov, pri katerih dosežemo popolni odgovor s prvim zdravljenjem. Pri manj kot 10% bolnikov je bolezen že primarno neodzivna na zdravljenje. 72 8. PREGLED SHEM ZDRAVLJENJA AGRESIVNI LIMFOMI – Prvo zdravljenje R-CHOP/CHOP Cikel se ponovi na 21 dni Rituksimab 375 mg/m2 IV D1 Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 50 mg/m2 IV D1 Vinkristin 2 mg IV D1 Metilprednizolon 40 mg/m2 IV ali PO D1-D5 Vir: Coiffier B, et al. Blood. 2010;116:2040. Povezava: https://ashpublications.org/blood/article/116/12/2040/27477/Long- term-outcome-of-patients-in-the-LNH-98-5 Rituksimab Ponovitev odvisna od kemoterapije* Rituksimab 375 mg/m2 IV D1* Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mabthera. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mabthera-epar-product-information_sl.pdf EPOCH (R) Cikel se ponovi na 21 dni Etopozid 50 mg/m2 na dan IV D1-D4 Doksorubicin 10 mg/m2 na dan 24-urna (96-urna Vinkristin 0,4 mg/m2 na dan infuzija infuzija) Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D5 Metilprednizolon 60 mg/m2 dvakrat na dan PO D1-D5 Vir: Wilson WH, et al. Blood. 2002;99:2685. Povezava: https://ashpublications.org/blood/article/99/8/2685/89633/Dose- adjusted-EPOCH-chemotherapy-for-untreated ACVBP (R) Cikel se ponovi na 21 ali 28 dni Ciklofosfamid 1500 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 75 mg/m2 IV D1 Vinkristin 2 mg IV D1 Bleomicin 10 mg/m2 IV D1 Metilprednizolon 60 mg/m2 IV ali PO D1-D5 Vir: Recher C, et al. Lancet. 2011;378:1858. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22118442/ CHOEP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 50 mg/m2 IV D1 Vinkristin 2 mg IV D1 Etopozid 100 mg/m2 IV D1-D3 Metilprednizolon 40 mg/m2 IV ali PO D1-D5 Vir: Schmitz N, et al. Blood. 2010;116:3418. Povezava: https:/ ashpublications.org/blood/article/116/18/3418/27966/Treatment-and-prognosis-of-mature-T-cell-and-NK 73 COEP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D1 Vinkristin 2 mg IV D1 Etopozid 100 mg/m2 IV D1-D3 Metilprednizolon 40 mg/m2 IV ali PO D1-D5 Vir: Moccia AA, et al. Blood Adv. 2021:5:1483. Povezava: https:/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33683338/ BV-CHP Cikel se ponovi na 21 dni Brentuksimab vedotin 1,8 mg/kg IV D1 Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 50 mg/m2 IV D1 Metilprednizolon 80 mg PO D1-5 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Adcetris. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adcetris-epar-product-information_sl.pdf. HD MTX Cikel se ponovi na 21 dni Metotreksat 500 mg/m2 IV Infuzija 30 min D1 Metotreksat 4500 mg/m2 IV Infuzija 23,5 ur D1 Vir: Protokol B-NHL BFM 04. Povezava: https:/ www.kinderkrebsinfo.de/health_professionals/clinical_trials/closed_trials/b_nhl_bfm_04/index_eng.html HD CITARABIN Cikel se ponovi na 21 do 28 dni Deksametazon 10 mg/m2 IV D1-D5 Citarabin 3000 mg/m2 dvakrat na dan IV D1, D2 (štiri aplikacije) Vir: Chamberlain MC. J Neurooncol. 2016;126:545. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26563190/ R-MVP (R+HD MTX+ vinkristin+prokarbazin) Cikel se ponovi na 14 dni, 5 do 7 ciklov Prokarbazin samo 1., 3., 5. 100 mg/m2 in (7.) cikel 1xdnevno PO D1-D7 Rituksimab 500 mg/m2 IV D1 Vinkristin 1. – 5. (7.) 1,4 mg/m2 cikel (maks. 2 mg) IV D2 Metotreksat 3500 mg/m2 IV D2 Kalcijev folinat 15 mg/m2 vsakih 6 ur IV D3 Vir: Morris PG, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1; 31(31): 3971–3979. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24101038/ R+HD MTX+ temozolomid Cikel se ponovi na 14 dni, 6 do 10 ciklov Metotreksat Vsaka 2 tedna 8 g/m2 IV D1 Kalcijev folinat Vsaka 2 tedna 25 mg vsakih 6 ur IV D2 74 D1 ali D2 Rituksimab Vsaka 2 tedna, skupno 4 odmerki 375 mg/m2 IV (največ 72 ur po MTX) Temozolomid Vsake 4 tedne, skupno 4 cikli 150 mg/m2 PO D7-D11 (5 dni) Vir: LYHDMRTEM Protocol, BC Cancer. Povezava: http://www.bccancer.bc.ca/chemotherapy-protocols- site/Documents/Lymphoma-Myeloma/LYHDMRTEM_Protocol.pdf R + HD MTX + HD Cikel se ponovi na 21 dni CITARABIN Rituksimab 375 mg/m2 IV D1 Metotreksat 500 mg/m2 IV Infuzija 15 min D2 Metotreksat 3000 mg/m2 IV Infuzija 3 ure D2 Citarabin 2000 mg/m2 dvakrat na dan IV D3-D4 Rituksimab 375 mg/m2 IV D5 Vir: Schorb E, et al.. Blood Adv. 2020 Jul 28; 4(14): 3378–3381. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32722778/ MD MTX Cikel se ponovi na 21 dni Metotreksat 50 mg/m2 IV Infuzija 30 min D1 Metotreksat 450 mg/m2 IV Infuzija 23,5 ur D1 Vir: Protokol B-NHL BFM 04. Povezava: https:/ www.kinderkrebsinfo.de/health_professionals/clinical_trials/closed_trials/b_nhl_bfm_04/index_eng.html BFM Različne sheme, ki vključujejo številne različne citostatike Vir: Protokol B-NHL BFM 04. Povezava: https:/ www.kinderkrebsinfo.de/health_professionals/clinical_trials/closed_trials/b_nhl_bfm_04/index_eng.html POLA-R-CHP Cikel se ponovi na 21 dni Rituksimab 375 mg/m2 IV D1 Polatuzumab vedotin 1,8 mg/kg IV D1 Ciklofosfamid 1. - 6. cikel 750 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 50 mg/m2 IV D1 Metilprednizolon 80 mg PO D1-D5 Rituksimab 7. - 8. cikel 375 mg/m2 IV D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Polivy. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/polivy-epar-product-information_sl.pdf. 75 AGRESIVNI LIMFOMI – Ponovitve bolezni DHAP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Cisplatin 100 mg/m2 IV D1 Citarabin 2000 mg/m2 dvakrat na dan IV D2 Deksametazon 40 mg IV D1-D4 Vir: Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4184. Povezava: https:/ www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3664033/ ICE (R) Cikel se ponovi na 21 dni Etopozid 100 mg/m2 IV D1-D3 Karboplatin AUC = 5 IV D2 Ifosfamid 5000 mg/m2 IV D2 Vir: Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4184. Povezava: https:/ www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3664033/ GDP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Gemcitabin 1000 mg/m2 IV D1, D8 Deksametazon 40 mg IV D1-D4 Cisplatin 75 mg/m2 IV D1 Vir: Crump M, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3490. Povezava: https://iris.unimore.it/retrieve/handle/11380/1066211/41933/JCO- 2014-Crump-3490-6.pdf ESHAP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Metilprednizolon 500 mg IV D1-D5 Cisplatin 25 mg/m2 IV D1-D4 Etopozid 40 mg/m2 IV D1-D4 Citarabin 2000 mg/m2 IV D5 Vir: Martin A, et al. Haematologica. 2008;93:1829. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18945747/ GEMOX (R) Cikel se ponovi na 14 - 21 dni Gemcitabin 1000 mg/m2 IV D1 Oksaliplatin 100 mg/m2 IV D1 Vir: Lopez A. Eur J Haematol. 2008;80:127. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18005385/ CBVPP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Metilprednizolon 40 mg/m2 IV D1-D7 Karmustin 56 mg/m2 IV D1 Prokarbazoin 84 mg/m2 PO D1-D7 Ciklofosfamid 420 mg/m2 IV D2-D3 Etopozid 84 mg/m2 IV D2, D3 Vir: Modifikacija protokola Zander AR, et al. Cancer. 1987;59:1083. Povezava: https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/1097-0142(19870315)59:6%3C1083::AID- CNCR2820590606%3E3.0.CO;2-P 76 P(R)EBEN Cikel se ponovi na 21 dni Metilprednizolon 40 mg/m2 IV D1-D8 Piksantron 50 mg/m2 IV D1, D8 Etopozid 100 mg/m2 IV D1 Bendamustin 90 mg/m2 IV D1 Vir: Keating GM. Drugs. 2016;76:1579. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27757832/ P-BR Cikel se ponovi na 21 dni Rituksimab 375 mg/m2 IV D1 Polatuzumab vedotin 1,8 mg/km IV D1 Bendamustin 90 mg/m2 IV D1-D2 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Polivy. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/polivy-epar-product-information_sl.pdf. MOSUNETUZUMAB Cikel se ponovi na 21 dni 1 mg IV D1 1. cikel 2 mg IV D8 Mosunetuzumab 60 mg IV D15 2. cikel 60 mg IV D1 3. in nadaljnji cikli 30 mg IV D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lunsumio. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lunsumio-epar-product-information_sl.pdf GLOFITAMAB Cikel se ponovi na 21 dni Obinutuzumab 1000 mg IV D1 1. cikel Glofitamab 2,5 mg IV D8 10 mg IV D15 Glofitamab 2. - 12. cikel 30 mg IV D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Columvi. European Medicines Agency. Povezava: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/columvi-epar-product-information_sl.pdf MOGAMULIZUMAB Cikel se ponovi na 28 dni Mogamulizumab 1. cikel 1 mg/kg IV D1, D8, D15, D22 Mogamulizumab 2. in nadaljnji cikli 1 mg/kg IV D1, D15 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Poteligeo. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/poteligeo-epar-product-information_sl.pdf LONKASTUKSIMAB TESIRIN Cikel se ponovi na 21 dni Lonkastuksimab tesirin 1. in 2. cikel 0,15 mg/kg IV D1 Lonkastuksimab tesirin 3. cikel in vsi nadaljnji cikli 0,075 mg/kg IV D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Zynlonta. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/zynlonta-epar-product-information_sl.pdf 77 EPKORITAMAB Cikel se ponovi na 28 dni 0,16 mg SC D1 1. cikel tedensko 0,8 mg SC D8 48 mg SC D15 48 mg SC D22 Epkoritamab 2. in 3. cikel tedensko 48 mg SC D1, D8, D15, D22 4. – 9. cikel vsaka 2 tedna 48 mg SC D1, D15 10. cikel in vsi nadaljnji cikli vsake 4 tedne 48 mg SC D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tepkinly. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/tepkinly-epar-product-information_sl.pdf TAFASITAMAB + LENALIDOMID Cikel se ponovi na 28 dni 1. cikel D1, D4, D8, D15, D22 Tafasitamab 2. in 3. cikel 12 mg/kg IV D1, D8, D15, D22 4. cikel in vsi nadaljnji cikli D1, D15 Lenalidomid 1. cikel in vsi nadaljnji cikli 25 mg PO D1 - D21 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila mINJUVI. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/minjuvi-epar-product-information_sl.pdf 78 INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE – Prvo zdravljenje RITUKSIMAB Ponovitev odvisna od kemoterapije* Rituksimab 375 ali 500 mg/m2 IV D1* Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mabthera. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mabthera-epar-product-information_sl.pdf OBINUTUZUMAB FL Cikel se ponovi na 21 ali 28 dni (odvisno od kemoterapije) Obinutuzumab 1. cikel 1000 mg IV D1, D8, D15 2. - 6. cikel Obinutuzumab ali 1000 mg IV D1 2. - 8. cikel vsaka 2 meseca v Obinutuzumab Vzdrževanje 1000 mg IV obdobju 2 let ali do napredovanja bolezni Vir Povzetek glavnih značilnosti zdravila Gazyvaro. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/gazyvaro-epar-product-information_sl.pdf OBINUTUZUMAB KLL Cikel se ponovi na 28 dni 100 mg IV D1 Obinutuzumab 1. cikel 900 mg IV D2 1000 mg IV D8, D15 Obinutuzumab 2. - 6. cikel 1000 mg IV D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Gazyvaro. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/gazyvaro-epar-product-information_sl.pdf BAC 500 ali 800 (R) Cikel se ponovi na 28 dni Bendamustin 70 mg/m2 IV D1-D2 Citarabin 500 ali 800 mg/m2 IV D1-D3 Metilprednizolon 100 mg IV D1 Vir: Visco C, et al. Lancert Haematol. 2017;4:e15-e23. Povezava: https:/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27927586/ VR-CAP Cikel se ponovi na 21 dni Bortezomib 1,3 mg/m2 SC D1, D4, D8, D11 Rituksimab 375 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 50 mg/m2 IV D1 Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D1 Metilprednizolon 80 mg/m2 IV ali PO D1-D5 Vir: Robak T, et al. N Engl J Med. 2015;372:944. Povezava: https:/ www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1412096 COP (R) Cikel se ponovi na 21 dni Ciklofosfamid 750 mg/m2 IV D1 Vinkristin 2 mg IV D1 Metilprednizolon 40 mg/m2 IV ali PO D1-D5 Vir: Heim ME, et al. Onkologie. 1987;10:345; Bagley CM, et al. Ann intern Med. 1972;76:227. 79 FC (R) Cikel se ponovi na 28 dni Fludarabin 25 mg/m2 IV D1-D3 Ciklofosfamid 250 mg/m2 IV D1-D3 Vir: Hallek M, et al. Lancet. 2010;376:1164. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20888994/ BENDAMUSTIN (R) Cikel se ponovi na 21 dni Bendamustin 90 ali 120 mg/m2 IV D1-D2 Vir Povzetek glavnih značilnosti zdravila Bendamustin Accord. Centralna baza zdravil. Dostopno: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9DA008BF0447E5ACC12580360082EFA3/$File/s-025697.pdf BDR 1. cikel traja 21 dni, cikli 2.- 5. trajajo 35 dni Bortezomib 1. cikel (21-dnevni) 1,3 mg/m2 SC D1, D4, D8, D11 Bortezomib 2. in 5. cikel 1,6 mg/m2 SC D1, D8, D15, D22 Deksametazon (35-dnevni) 40 mg IV ali PO D1, D8, D15, D22 Rituksimab 375 mg/m2 IV D1, D8, D15, D22 Bortezomib 3. in 4. cikel (35-dnevni) 1,6 mg/m2 SC D1, D8, D15, D22 Vir: Gavriatopoulou M, et al. Blood. 2017:129:456. Povezava: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27872060/ 80 INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE – Ponovitve bolezni KLORAMBUCIL Cikel se ponovi na 28 dni Klorambucil 80 mg/m2 razdeljeno čez 28 dni PO D1-D28 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Leukeran. Centralna baza zdravil. Dostopno: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/0B269B8B23C1C9A8C12579C2003F5189/$File/s-021279.pdf PEP-C Dnevno, dokler levkociti ≥ 3×109/L Metilprednizolon 16 mg PO, po zajtrku / Ciklofosfamid 50 mg PO, po kosilu / Etopozid 50 mg PO, po večerji / Prokarbazin 50 mg PO, pred spanjem / Vir: Coleman M, et al. Cancer. 2008;112:2228. Povezava: https:/ acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.23422 FLUDARABIN (R) Cikel se ponovi na 28 dni Fludarabin 25 mg/m2 IV D1-D5 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Fludarabin Teva. Centralna baza zdravil. Dostopno: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9E2DED5B99A372ADC12579C2003F678D/$File/s-023049.pdf IBRUTINIB Kontinuirano do progresa ali nesprejemljive toksičnosti Ibrutinib 420 ali 560 mg PO Kontinuirano Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Imbruvica. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_sl.pdf LENALIDOMID Cikel se ponovi na 28 dni Lenalidomid 20 ali 25 mg na dan PO D1-D21 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Revlimid. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/revlimid-epar-product-information_sl.pdf. R2 Cikel se ponovi na 28 dni 1. cikel 375 mg/m2 IV D1, D8, D15, D22 Rituksimab 2. - 5. cikel 375 mg/m2 IV D1 Lenalidomid 1. - 12. cikel 20 mg na dan PO D1-D21 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Revlimid. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/revlimid-epar-product-information_sl.pdf VENETOKLAKS Kontinuirano do progresa ali nesprejemljive toksičnosti 1. teden: 20 mg na dan 2. teden: 50 mg na dan Venetoklaks 3. teden: 100 mg na dan PO Kontinuirano 4. teden: 200 mg na dan 5. teden in dalje: 400 mg na dan Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Venclyxto. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/venclyxto-epar-product-information_sl.pdf. 81 AKALABRUTINIB Kontinuirano do progresa ali nesprejemljive toksičnosti Akalabrutinib 100 mg dvakrat na dan PO Kontinuirano Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Calquence. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/calquence-epar-product-information_sl.pdf ZANUBRUTINIB Kontinuirano do progresa ali nesprejemljive toksičnosti Zanubrutinib 320 mg dnevno v enem ali dveh odmerkih PO Kontinuirano Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Brukinsa. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/brukinsa-epar-product-information_sl.pdf PIRTOBRUTINIB Kontinuirano do progresa ali nesprejemljive toksičnosti Pirtobrutinib 200 mg PO Kontinuirano Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Jaypirca. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/jaypirca-epar-product-information_sl.pdf 82 HODGKINOVI LIMFOMI – Prvo zdravljenje ABVD Cikel se ponovi na 28 dni Doksorubicin 25 mg/m2 IV D1, D15 Bleomicin 10 mg/m2 IV D1, D15 Vinblastin 6 mg/m2 IV D1, D15 Dakarbazin 375 mg/m2 IV D1, D15 Vir: Canellos GP, et al. N Engl J Med. 1992;327:1478. Povezava: https:/ www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejm199211193272102 BEACOPPe Cikel se ponovi na 21 dni Ciklofosfamid 1250 mg/m2 IV D1 Doksorubicin 35 mg/m2 IV D1 Etopozid 200 mg/m2 IV D1-D3 Prokarbazin 100 mg/m2 PO D1-D7 Vinkristin 2 mg IV D8 Bleomicin 10 mg/m2 IV D8 Metilprednizolon 40 mg/m2 IV ali PO D1-D9 Vir: Diehl V, et al. N Engl J Med. 2003;348:2386. Povezava: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa022473 BV + AVD (A-AVD) Cikel se ponovi na 28 dni Brentuksimab vedotin 1,2 mg/kg IV D1, D15 Doksorubicin 25 mg/m2 IV D1, D15 Vinblastin 6 mg/m2 IV D1, D15 Dakarbazin 375 mg/m2 IV D1, D15 Vir: Connors JM, et al. N Engl J Med. 2018;378:331. Povezava: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1708984 BrECADD Cikel se ponovi na 21 dni Brentuksimab vedotin 1,8 mg/kg IV D1 Ciklofosfamid 1250 mg/m2 IV D2 Doksorubicin 40 mg/m2 IV D2 Etopozid 150 mg/m2 IV D2-D4 Dakarbazin 250 mg/m2 IV D3-D4 Deksametazon 40 mg PO D2-D5 Peg. G-CSF 6 mg SC D5 Vir: Eichenauer DA, et al. The Lancet Oncology, Volume 18, 12, 2017,1680-1687 in protokol raziskave HD21. Povezava: https:/ hovon.nl/_asset/_public/Trials/AssociatedStudies_Lymphoma/HD21_protocol_v-6-0_final_2018-05-23.pdf 83 HODGKINOVI LIMFOMI – Ponovitve bolezni ChlVPP Cikel se ponovi na 28 dni Metilprednizolon 40 mg/m2 IV ali PO D1-D14 Vinblastin 6 mg/m2 IV D1, D8 Klorambucil 6 mg/m2 PO D1-D14 Prokarbazin 100 mg/m2 PO D1-D14 Vir: Hall GW, et al. Br J Hematol. 2007;138:761. Povezava: https:/ onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/j.1365- 2141.2007.06736.x IGEV Cikel se ponovi na 21 dni Metilprednizolon 80 mg IV D1-D4 Ifosfamid 2000 mg/m2 IV D1-D4 Gemcitabin 800 mg/m2 IV D1, D4 Vinorelbin 20 mg/m2 IV D1 Vir: Santoro A, et al. Haematologica. 2007;92:35. Povezava: https://haematologica.org/article/view/4302 VIM (R) ± B Cikel se ponovi na 21 dni (z ali brez bleomicina) Metilprednizolon 40 mg/m2 IV D1, D5 Ifosfamid 1200 mg/m2 IV D1-D5 Etopozid 100 mg/m2 IV D1, D3, D5 Metotreksat 30 mg/m2 IV D1, D5 Bleomicin 15 mg IV D1, D5 Vir: Nowrousian MR, et al. Ann Oncol. 1991;2:25. Povezava: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923- 7534(20)31590-8/pdf COPP Cikel se ponovi na 28 dni Metilprednizolon 40 mg/m2 PO D1-D14 Ciklofosfamid 650 mg/m2 IV D1, D8 Prokarbazin 100 mg/m2 PO D1-D14 Vinkristin 2 mg IV D1, D8 Vir: Diehl V, et al. N Engl J Med. 2003;348:2386. Povezava: https:/ www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa022473?url_ver=Z39.88- 2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov BV Cikel se ponovi na 21 dni Brentuksimab vedotin 1,8 mg/kg IV D1 Vir Povzetek glavnih značilnosti zdravila Adcetris. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adcetris-epar-product-information_sl.pdf Nivolumab Cikel se ponovi na 14 dni Nivolumab 240 mg IV D1 Vir: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Opdivo. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_sl.pdf. 84 Pembrolizumab Cikel se ponovi na 3 ali 6 tednov Pembrolizumab 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov IV D1 Vir Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. European Medicines Agency. Dostopno: https:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_sl.pdf 85 9. LITERATURA DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology, 12th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2023. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2017. Swerdlow S H, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127: 2375-90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4874220/ Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022; 36(7): 1703-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35732831/ Rak v Sloveniji 2020. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2023. https://www.onko-i.si/fileadmin/onko/datoteke/rrs/lp/letno_porocilo_2020.pdf Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4979083/ Younes A, Hilden P, Coiffier B et al. International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017). Ann Oncol 2017; 28: 1436–47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5834038/ Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, et al. Acute Lymphoblastic Leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 5): v69-v82. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/acute-lymphoblastic- leukaemia B. Eichhorst, T. Robak, E. Montserrat,et al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020. https://www.esmo.org/guidelines/haematological- malignancies/chronic-lymphocytic-leukaemia Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, et al. Diffuse Large B-Cell Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v116-v125. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/diffuse-large-b-cell- lymphoma Vitolo U, Seymour JF, Martelli M, et al. Extranodal Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 5): v91-v102. https://www.esmo.org/guidelines/haematological- malignancies/extranodal-diffuse-large-b-cell-lymphoma-and-primary-mediastinal-b-cell- lymphoma 86 Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet 2019; 394: 2271-81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31868632/ National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (2023). B-cell lymphoma (version 6.2023). Dostop 10.11.2023. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf Buske C, Hutchings M, Ladetto M, et al. ESMO Consensus Conference on Malignant Lymphoma: General Perspectives and Recommendations for the Clinical Management of the Elderly Patient with Malignant Lymphoma. Ann Oncol 2017; 28: 2633–2651. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/elderly-patient-with- malignant-lymphoma M. Dreyling, M. Ghielmini, S. Rule, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/follicular-lymphoma Robak T, Matutes E, Catovsky D, et al. Hairy Cell Leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v100-v107. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/hairy-cell-leukaemia Eichenauer DA, Aleman BMP, André M, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv19–iv29. https://www.esmo.org/guidelines/haematological- malignancies/hodgkin-lymphoma Hutchings M, Ladetto M, Buske C, et al. ESMO Consensus Conference on Malignant Lymphoma: Management of ‘ultra-high-risk’ Patients. Ann Oncol 2018; 29: 1687–1700. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/management-of-ultra-high- risk-patients Dreyling M, Campo E, Hermine O, et al. Newly Diagnosed and Relapsed Mantle Cell Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2017; 28 (suppl 4): iv62–iv71. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/mantle-cell-lymphoma Zucca E , Arcaini L, Buske C, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31: 17-29. https://www.esmo.org/guidelines/haematological- malignancies/marginal-zone-lymphoma Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv52–iv61. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/multiple-myeloma 87 d'Amore F, Gaulard P, Trümper L, et al. Peripheral T-Cell Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v108-v115. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/peripheral-t-cell-lymphomas Willemze R, Hodak E, Zinzani PL, et al. Primary Cutaneous Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv30–iv40. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/primary-cutaneous-lymphoma Ladetto M, Buske C, Hutchings M, et al. ESMO Consensus Conference on Malignant Lymphoma: General Perspectives and Recommendations for Prognostic Tools in Mature B- cell Lymphomas and Chronic Lymphocytic Leukaemia. Ann Oncol 2016; 00: 1–12. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/prognostic-tools-in-mature-b- cell-lymphomas-and-chronic-lymphocytic-leukaemia Kastritis E, Leblond V, Dimopoulos MA, et al. Waldenstrom’s Macroglobulinemia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv41–iv50. https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/waldenstrom-s- macroglobulinaemia Bruno Ventre M, Ferreri AJ, Gospodarowicz M et al. Clinical features, management, and prognosis of an international series of 161 patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma of the bone (the IELSG-14 study). Oncologist 2014; 19: 291–298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3958453/ Pfreundschuh M, Müller C, Zeynalova S, et al. Suboptimal dosing of rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood 2014; 123:640-646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24297867/ Pfreundschuh M, Murawski N, Zeynalova S, et al. Optimization of rituximab for the treatment of DLBCL: increasing the dose for elderly male patients. Br J Haematol 2017; 179:410-420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28990173/ Rožman S, Grabnar I, Novaković S, et al. Population pharmacokinetics of rituximab in patients with diffuse large B-cell lymphoma and association with clinical outcome. Br J Pharmacol 2017; 83:1782-1790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28239897/ Ryan G, Martinelli G, Kuper-Hommel M, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast: prognostic factors and outcomes of a study by the International Extranodal Lymphoma Study Group. Ann Oncol 2008; 19: 233–241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17932394/ Brouwer CL, Wiesendanger EM, van der Hulst PC, et al. Scrotal irradiation in primary testicular lymphoma: review of the literature and in silico planning comparative study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 298–308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22836054/ Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(36): 2768-2801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27567406/ 88 Fischer K, AlSawah O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019;380:2225-2236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31166681/ Burger JA, Sivina M, Jain N, et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2019;133:1011-1019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6405333/ Shanafelt TD, Wang XW, Kay NE, et al. Ibrutinib–Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019;381:432-443. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6908306/ Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol 2019;37:2722-2729. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6879312/ Zucca E, Rondeau S, Vanazzi A, et al. Short regimen of rituximab plus lenalidomide in follicular lymphoma patients in need of first-line therapy. Blood. 2019; 134(4): 353-62. . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31101627/ Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P. Rituximab plus lenalidomide in advanced untreated follicular lymphoma. N Engl J Med . 2018; 379(10):934-947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30184451/ Morschhauser F, Nastoupil L, Feugier P. Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab (R2) Versus Rituximab-Chemotherapy Followed By Rituximab Maintenance in Untreated Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2022; 40(28): 3239- 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35947804/ Wang ML, Jurczak W, Jerkeman M. Ibrutinib plus Bendamustiine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma. N Eng J Med. 2022; 386(26): 2482-94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35657079/ Gregory G, Arumugaswamy A, Leung T, et al. Rituximab is associated with improved survival for aggressive B cell CNS lymphoma. Neuro Oncol 2013; 15:1068-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23502429/ Rubenstein JL, Hsi ED, Johnson JL, et al. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202). J Clin Oncol 2013; 31:3061-3068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23569323/ Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol 2016; 3:e217-227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27132696 Morris PG, Correa DD, Yahalom J, et al. Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final results and long-term outcome. J Clin Oncol 2013; 31:3971-3979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24101038/ 89 Ferreri AJM, Reni M, Foppoli M, et al. International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009. 374:1512-1520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19767089/ Tepeš B., Štabuc B. Strokovna stališča Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijo o obravnavi bolnikov, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori. Zdrav Vestn 2018;87:176-90. https://vestnik.szd.si/index.php/ZdravVest/article/download/2615/2259/ Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-Adjusted EPOCH-Rituximab Therapy in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2013;368:1408-1416. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1214561 Giulino-Roth L, O´Donohue T, Chen Z, et al. Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 2017;179:739-747. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6650639/ Aoki T, Shimada K, Suzuki R, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Cancer J 2015;5: e372. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4735068/ Armand P, Rodig S, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2019;37:3291-3299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31609651/ Zinzani P, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal large b-cell lymphoma: efficacy and safety from the phase II Checkmate 436 study. J Clin Oncol 2019;37:3081-3089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31398081/ Trautinger F, Eder J, Assaf C et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome - Update 2017. Eur J Cancer 2017;77:57-74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28365528/ Wieser I, Tetzlaff MT, Cabala CAT et al. Primary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders. J Dtsch Dermatol Ges 2016;14:767-782. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ddg.13117 Kazuyasu F. New therapies and immunological findings in cutaneous T-cell lymphoma. Front Oncol 2018;8:198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5994426/ Specht L, Dabaja B, Illidge T, et al. Modern radiation therapy for primary cutaneous lymphomas: field and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:32–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25863751/ Quaglino P, Maule M, Prince HM, et al. Global patterns of care in advanced stage mycosis fungoides/Sezary syndrome: a multicenter retrospective follow-up study from the Cutaneous 90 Lymphoma International Consortium. Ann Oncol 2017;28:2517–2525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28961843/ Marchi E, Alinari L, Tani M, et al. Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer 2005;104:2437–2441. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.21449 Dummer R, Quaglino P, Becker JC et al. Prospective international multicenter phase II trial of intravenous pegylated liposomal doxorubicin monochemotherapy in patients with stage IIB, IVA, or IVB advanced mycosis fungoides: final results from EORTC 21012. J Clin Oncol 2012;30:4091–4097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045580/ Prince HM, Kim YH, Horwitz SM, et al. Brentuximab vedotin or physician’s choice in CD30- positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Lancet 2017;390:555–566. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31266-7/fulltext Virmani P, Zain J, Rosen ST, et al. Hematopoietic stem cell transplant for mycosis fungoides and Sezary syndrome. Dermatol Clin 2015;33:807–818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26433851/ Lessin SR, Duvic M, Guitart J et al. Topical chemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma: positive results of a randomized, controlled, multicenter trial testing the efficacy and safety of a novel mechlorethamine, 0.02%, gel in mycosis fungoides. JAMA Dermatol 2013;149:25– 32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3662469/ Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30- positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011; 118: 4024-4035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21841159/ Gilson D, Whittaker SJ, Child FJ, et al. British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous lymphomas 2018. Br J Dermatol 2019; 180: 496-526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30561020/ National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. T-cell lymphoma (version 1.2023). Dostop 12.12.2023. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/t-cell.pdf Horwitz S, OĆonnor OA, Pro B, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30- positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019;393:229-240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6436818/ Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008;111:5496-504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18385450/ 91 Parilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negative anaplastic large cell lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes. Blood 2014;124:1473-80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4148769/ Clemens MW, Medeiros LJ, Butler CE, et al. Complete Surgical Excision Is Essential for the Management of Patients With Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2016;34:160-168. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4872006/ Alderuccio JP, Desai A, Yepes MM, et al. Frontline brentuximab vedotin in breast implant‐ associated anaplastic large‐cell lymphoma. Clin Case Rep 2018;6:634–637. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5889253/ Johnson L, O´Donoghue JM, McLean N, et al. Breast implant associated anaplastic large cell lymphoma: The UK experience. Recommendations on its management and implications for informed consent.Eur J Surg Oncol 2017;43:1393-1401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28596034/ André MPE, Girinsky T, Federico M, et al. Early positron emission tomography response- adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 2017;35:1786–1794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28291393/ Fuchs M, et al. Positron Emission Tomography-Guided Treatment in Early-Stage Favorable Hodgkin Lymphoma: Final Results of the International, Randomized Phase III HD16 Trial by the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2019;37:2835-284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31498753/ Salim Kanoun, Rossi C, Casasnocas O. [18F] FDG-PET/CT in Hodgkin Lymphoma: Current Usefulness and Perspectives. Cancers (Basel) 2018;10:145. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5977118/ Maraldo MV. Continued conundrum of PET-CT and Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2018;390:2744-2745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29061298/ Borchmann P, Goergen H, Kobe C, et al. PET-guided treatment in patients with advanced- stage Hodgkin’s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet 2018;390:2790-2802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29061295/ Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2016;374:2419–2429. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1510093 Borchmann P, Plütschow A, Kobe C, et al. PET-guided omission of radiotherapy in early- stage unfavourable Hodgkin lymphoma (GHSG HD17): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021. 22(2):223-234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539742/ 92 Fanale MA, Cheah CY, Rich A, et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Blood 2017; 130: 472–477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5578726/ Spinner MA, Varma G, Advani RH. Modern principles in the management of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2019;184:17-29. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.15616 Wirth A, Mikhaeel NG, Aleman BMP, et al. Involved Site Radiation Therapy in Adult Lymphomas: An Overview of International Lymphoma Radiation Oncology Group Guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;107:909-933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32272184/ Yahalom J, Illidge T, Specht L, et al. International Lymphoma Radiation Oncology Group. Modern radiation therapy for extranodal lymphomas: field and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:11-31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25863750/ Eichenauer DA, Pluetschow A, Schroeder L, et al. Relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2016;128:922. https://ashpublications.org/blood/article/128/22/922/98893/Relapsed-Nodular- Lymphocyte-Predominant-Hodgkin Gupta V, Richards S, Rowe J. Allogeneic, but not autologous, hematopoietic cell transplantation improves survival only among younger adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission: an individual patient data meta-analysis. Blood. 2013;121:339-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4186648/ Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol 2019;37:1188-1199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7035866/ Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30:2190-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614995/ Horwitz SM, Advani R, Bartlett NL, et al. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 2014;123:3095–3100. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4425442/ Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol 2014;32:3137-43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4171358/ Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in combination with gemcitabine and vinorelbine is an effective regimen as induction chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: final results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol 2016;34:3293–9. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.66.4466?url_ver=Z39.88- 2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed 93 Sureda A, Andre M, Borchmann P, et al. Improving outcomes after autologous transplantation in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: a European expert perspective. BMC Cancer 2020;20:1088. https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-07561-2 Kersten MJ, Driessen J, Zijlstra MJ, et al. Combining brentuximab vedotin with dexamethasone, high-dose cytarabine and cisplatin as salvage treatment in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: the phase II HOVON/LLPC Transplant BRaVE study. Haematologica 2020; Haematol.2019.243238. https://haematologica.org/article/view/9712 Tilly H, Morschhauser F, Sehn L, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-cell lymphoma. N Eng J Med. 2022;386(4): 351-63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34904799/ Horwitz S, O'Connor AO, Pro B, et al. THe ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase III study of brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lyphoma. Ann Oncol. 2022;33(1):288-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921960/ Robak T, Jin J, Pylpenko H, et al. Frontiline bortezomib rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VR-CAP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincistine, and prednisone (R-CHOP) in transplantation-ineligible patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: final overall survival results of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(11):1449-58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30348538/ Dickinson M, Stella CC, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or REfractory Diffuse Large B-cell lymphoma. N Eng J Med. 2022; 387(24):2220-31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36507690/ Budde LE, Sehn LH, Matasar M, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022;23(8): 1055-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35803286/ Ansell S, Radford J, Connors JM, et al. Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkins' Lymphoma. N Eng J Med. 2022; 310-20. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206125 Zhang G, Li J, Hui X. Use of 18F-FDG-PET/CT in differential diagnosis of primary central nervous system lymphoma and high-grade gliomas: A meta-analysis. Front Neurol. 2022;13:935459. Published 2022 Aug 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36061992/ Boellaard R, Delgado-Bolton R, Oyen WJ, et al. FDG PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour imaging: version 2.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42(2):328-354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33560416/ 94 Zou Y, Tong J, Leng H, et. al. Diagnostic value of using 18F-FDG PET and PET/CT in immunocompetent patients with primary central nervous system lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Jun 20;8(25). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5522282/ Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et.al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014 Sep 20;32(27). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4979083/ Boellaard R, Delgado-Bolton R, Oyen WJ, et al. European Association of Nuclear Medicine (EANM). FDG PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour imaging: version 2.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015 Feb;42(2):328-54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25452219/ Voltin CA, Mettler J, Boellaard R, et al. Quantitative assessment of 18F-FDG PET in patients with Hodgkin lymphoma: is it significantly affected by contrast-enhanced computed tomography attenuation correction? Nucl Med Commun. 2019 Mar;40(3):249-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30461699/ Eertink JJ, Burggraaff CN, Heymans MW, et al. Optimal timing and criteria of interim PET in DLBCL: a comparative study of 1692 patients. Blood Adv. 2021;5(9):2375-2384. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8114547/ Hampel PJ, Parekh SA. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2022. Blood Cancer Journal 2022; 12(161). https://www.nature.com/articles/s41408-022-00756-9 Hallek M. First line therapy of CLL. Hematol Oncol 2023; 41(S1): 129- 35. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hon.3145 Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 noninferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23433739/ Else M, Marin-Niebla A, de la Cruz F, et al. Rituximab, used alone or in combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma. Br J Haematol 2012;159:322-328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23016878/ Strati P, Coleman M, Champion R, et al. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY- 003) of acalabrutinib in patients with relapsed or refractory marginal zone lymphoma. Br J Haematol. 2022;199(1):76-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35861370/ Opat S, Tedeschi A, Kim Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a next- generation bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal aone lymphoma. Clin Cancer Res 2021;27:6323-6332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34526366/ 95 Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2018; 131(15): 1689-97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5897866/ Buske C, Tedeschi A, Trotman J, et al. Ibrutinib plus rituximab versus placebo plus rituximab for Waldenström's macroglobulinemia: Final analysis from the randomized phase III iNNOVATE study. J Clin Oncol 2022;40:52-62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34606378/ Castillo JJ, Advani RH, Branagan AR, et al. Consensus treatment recommendations from the tenth International Workshop for Waldenström Macroglobulinaemia. Lancet Haematol 2020;7:e827-e837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091356/ Hristov AC, Tejasvi T, Wilcox RA. Cutaneous T-cell lymphomas: 2023 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2023;98:193-209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36226409/ Latzka J, Assaf C, Bagot M, et al. EORTC consensus recommentations for the treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome – Update 2023. Eur J Cancer 2023; 195: 113343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37890355/ Nowicka D, Mertowska P, Mertowski S et al. Etiopathogenesis, diagnosis and treatment strategies for Lymphomatoid papulosis with particular emphasis on the role of the immune system. Cells 2022; 11: 3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36429125/ Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al. Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma (MAVORIC): An international, open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1192-1204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100375/ Simakurthy S, Jena S, Tripathy K. Primary Intraocular Lymphoma. [Updated 2023 Aug 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576390/ Yu, Junyao et al. “High-dose methotrexate-based regimens and post-remission consolidation for treatment of newly diagnosed primary CNS lymphoma: meta-analysis of clinical trials.” Scientific reports vol. 11,1 2125. 22 Jan. 2021, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33483528/ Houillier C, Dureau S, Taillandier L, et al. Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients Age 60 Years and Younger: Long- Term Results of the Randomized Phase II PRECIS Study. J Clin Oncol. 2022;40(32):3692-3698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35834762/ Hoang-Xuan K, Deckert M, Ferreri AJM, et.al. European Association of Neuro-Oncology (EANO) guidelines for treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):37-53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953526/ Bromberg JEC, Issa S, Bakunina K, et al. Rituximab in patients with primary CNS lymphoma (HOVON 105/ALLG NHL 24): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2019;20(2):216-228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30630772/ 96 Chamuleau MED, Stenner F, Chitu DA, et al. R-CODOX-M/R-IVAC versus DA-EPOCH-R in patients with newly diagnosed Burkitt lymphoma (HOVON/SAKK): final results of a multicentre, phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Haematol. 2023;10(12): e966-e975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37922925/ Oosten LEM, Chamuleau MED, Thielen FW, et al. Treatment of sporadic Burkitt lymphoma in adults, a retrospective comparison of four treatment regimens. Ann Hematol. 2018;97(2):255-266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29209924/ Kim SJ, Oh SY, Hong JY, et al. When do we need central nervous system prophylaxis in patients with extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type?. Ann Oncol. 2010;21(5):1058- 1063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19850636/ Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood. 2004;103 (12):4416-4423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14976046/ Zaletel Zadravec L, et al. Priporočila za sledenje poznih posledic po zdravljenju raka v otroštvu, adolescenci in mladi odrasli dob, Onkološki inštitut Ljubljana, 2023. https://www.onko - i.si/fileadmin/onko/datoteke/Strokovna_knjiznica/smernice/Priporocila_za_sledenje_poznih_p osledic_po_zdravljenju_raka_v_otrostvu_adolescenci_in_mladi_odrasli_dobi_2023.pdf 97 Priporočila in klinične poti so dosegljivi na spletni strani Onkološkega inštituta https://www.onko-i.si/priporocila https://www.onko-i.si/klinicne-poti Document Outline 1. UVOD 2. KLASIFIKACIJA LIMFOIDNIH NOVOTVORB SZO (POSODOBLJENA 2022) 2.1. Tumorjem podobne lezije s prevladovanjem celic B 2.2. Limfomi nezrelih limfocitov B 2.3. Limfomi zrelih limfocitov B 2.4. Bolezni plazmacelične vrste in druge bolezni s paraproteini 2.5. Limfomi nezrelih limfocitov T 2.6. Neoplazme zrelih limfocitov T in NK 2.7. Hodgkinov limfom 2.8. Posttransplantacijske limfoproliferativne bolezni – PTLD 3. PRIMARNA DIAGNOSTIKA PRI BOLNIKU Z NOVODKRITIM MALIGNIM LIMFOMOM 3.1. Krvne preiskave: 3.2. Slikovne preiskave: 3.3. Izotopne preiskave: 3.4. Citopatološka in histološka preiskava 3.5. Molekularno biološke preiskave* 3.6. Pregled pri otorinolaringologu* 3.7. Endoskopske preiskave 3.8. Funkcijske preiskave 4. VLOGA CITOPATOLOŠKIH IN HISTOLOŠKIH PREISKAV V DIAGNOSTIKI MALIGNIH LIMFOMOV 4.1. Citopatološke preiskave 4.1.1. Namen citopatološke preiskave 4.1.1.1. Vloga citopatološke preiskave v primarni in sekundarni diagnostiki limfomov 4.1.1.2. Prognostični in prediktivni dejavniki 4.1.1.3. Določanje osnovnih imunofenotipskih in molekularnih lastnosti limfomskih celic 4.1.1.4. Citološka preiskava kostnega mozga 4.1.2. Odvzem vzorcev za citopatološko preiskavo in spremna dokumentacija 4.1.3. Priprava vzorcev za mikroskopski pregled in dodatne imunofenotipske in molekularne analize 4.1.4. Citomorfološka preiskava citoloških vzorcev 4.1.5. Imunofenotipske analize 4.1.6. Molekularno biološke metode 4.2. Histološke preiskave 4.2.1. Namen histološke preiskave 4.2.2. Odvzem bioptičnega vzorca in spremna dokumentacija 4.2.3. Obdelava vzorcev in izdelava preparatov 4.2.4. Patomorfološka preiskava bezgavke/ekstranodalnih tkiv 4.2.5. Imunohistološka preiskava 4.2.6. Molekularno biološke metode v diagnostiki malignih limfomov 5. SMERNICE PRVEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z MALIGNIM LIMFOMOM 5.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom 5.1.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom – splošna priporočila 5.1.2. Prvo zdravljenje pri posameznih podtipih NHL 5.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom 5.1.2.2. Marginalnocelični limfom 5.1.2.3. Waldenstroemova makroglobulinemija 5.1.2.4. Folikularni limfom 5.1.2.5. Limfom plaščnih celic 5.1.2.6. Difuzni velikocelični limfom B 5.1.2.6.1. Ekstranodalni velikocelični limfomi B 5.1.2.6.2. Difuzni velikocelični limfom B dvojni ekspresor, visokomaligni limfom celic B z Myc in Bcl2 preureditvijo (double hit limfomi) in visokomaligni limfom B, brez drugih oznak 5.1.2.7. Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom 5.1.2.8. Burkittov limfom 5.1.2.9. Neklasificiran limfom B, mejni primer med difuznim velikoceličnim limfomom B in klasičnim Hodgkinovim limfomom 5.1.2.10. Primarni limfomi CŽS (vključujejo lokalizacije limfoma v možganovini ali na meningah in intraokularne limfome) 5.1.2.11. Primarni limfomi prebavil 5.1.2.11.1. Primarni limfomi želodca 5.1.2.11.1.1. Agresivni limfomi želodca 5.1.2.11.1.2. Indolentni limfomi želodca 5.1.2.11.2. Primarni limfomi črevesa 5.1.2.11.2.1. Agresivni limfomi 5.1.2.11.2.2. Indolentni limfomi 5.1.2.12. Limfomi testisa 5.1.2.13. Primarni difuzni velikocelični limfom B dojk 5.1.2.14. Primarni difuzni velikocelični limfom B kosti 5.1.2.15. Primarni kožni limfomi T 5.1.2.15.1. Fungoidna mikoza (FM) in Sezaryjev sindrom (SS) 5.1.2.15.1.1. Fungoidna mikoza 5.1.2.15.1.2. Sezaryjev sindrom 5.1.2.15.2. Primarne kožne CD30 pozitivne limfoproliferativne bolezni 5.1.2.15.2.1. Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom 5.1.2.15.2.2. Limfomatoidna papuloza 5.1.2.15.2.3. Podkožni panikulitisu podoben limfom T 5.1.2.16. Periferni limfom T brez drugih oznak 5.1.2.17. Velikocelični anaplastični limfom ALK pozitiven in ALK negativen 5.1.2.18. Anaplastični velikocelični limfom povezan s prsnimi vsadki 5.1.2.19. Nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip 5.1.2.20. Limfom T povezan z enteropatijo 5.1.2.21. Hepatosplenični limfom T 5.1.2.22. Ekstranodalni limfom NK/T, nazalni 5.2. Bolnik s Hodgkinovim limfomom 5.2.1. Bolnik s klasičnim Hodgkinovim limfomom 5.2.2. Bolnik s Hodgkinovim limfomom tipa nodularne limfocitne predominance 5.3. Splošna priporočila obsevalnega zdravljenja 5.3.1. Bolniki z NeHodgkinovim limfomom 5.3.2. Bolniki s Hodgkinovim limfomom 5.4. Visokodozna terapija in presaditev krvotvornih matičnih celic 5.4.1. NeHodgkinovi limfomi 5.4.2. Hodgkinov limfom 6. DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVAMI MALIGNIH LIMFOMOV 6.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov 6.1.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov – splošna priporočila 6.1.2. Zdravljenje ponovitev pri posameznih podtipih NHL 6.1.2.1. KLL/drobnocelični limfocitni limfom 6.1.2.2. Marginalnocelični limfom 6.1.2.3. Folikularni limfom 6.1.2.4. Limfom plaščnih celic 6.1.2.5. Difuzni velikocelični limfom B 6.1.2.6. Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom 6.1.2.7. Periferni limfomi T 6.1.2.7.1. Periferni limfom T brez drugih oznak, nodalni limfom T folikularnih celic pomagalk, angioimunoblastni tip, limfom T povezan z enteropatijo, hepatosplenični limfom T 6.1.2.7.2. Velikocelični anaplastični limfom ALK pozitiven in ALK negativen 6.1.2.7.3. Ekstranodalni limfom NK/T celic 6.2. Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma 6.2.1. Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma – splošna priporočila 6.2.2. Zdravljenje ponovitev Hodgkinovega limfoma glede na čas ponovitve 6.2.3. Zdravljenje ponovitve Hodgkinovega limfoma tipa nodularne limfocitne predominance 7. SLEDENJE BOLNIKOV 7.1. Pogostnost kontrol in preiskave ob kontrolah 7.2. Trajanje sledenja v ustanovi, ki je specializirana za obravnavo limfomskih bolnikov 7.3. Navodila za sledenje bolnikov z limfomi pri izbranem zdravniku 7.4. Verjetnost ponovitve bolezni 8. PREGLED SHEM ZDRAVLJENJA 9. LITERATURA