Danijel Petrovič1 Embriologija živčevja Embryology of the Nervous System IZVLEČEK_ KLJUČNE BESEDE: živčevje, embriologija Iz ektoderma se pod vplivom dorzalne horde in paraaksialnega mezoderma razvije nevral-na plošča, ki je osnova za nastanek živčnega sistema. Nevralna cev se začne tvoriti v četrtem tednu razvoja ploda. Iz zadebeljene stene nevralne cevi nastanejo možgani in hrbtni mozeg, iz nevralnega kanala pa nastane centralni kanal in možganski ventrikli. Iz kranialnega dela nevralne cevi se v četrtem tednu razvijejo trije možganski vezikli: prozencefalon (zasnova za možganski hemisferi in diencefalon - talamus), embrionalni mezencefalon (zasnova za mezen-cefalon) in rhombencefalon (zasnova za pons in male možgane ter podaljšan hrbtni mozeg). Iz mezenhima, ki obdaja nevralno cev, nastane primordialna membrana, iz te pa čvrsta in mehka možganska ovojnica. Cerebrospinalna tekočina se začne tvoriti v petem tednu plodovega razvoja. Pri plodu so živci sprva nemielinizirani, mielinizacija živcev se začne v dvajsetem tednu razvoja ploda in poteka še pri novorojencu. Površina možganskih hemisfer, ki je sprva gladka, postaja vse bolj razbrazdana. ABSTRACT_ 381 KEY WORDS: nervous system, embryology The notochord and para-axial mesoderm induce the overlying ectoderm to differentiate into the neural plate. Formation of the neural tube begins in the fourth week, when the walls of the neural tube thicken to form the brain and spinal cord. The neural canal is converted into the ventricular system of the brain and the central canal of the spinal cord. In the fourth week of development, the cranial part of the neural tube shows three protrusions known as primary brain vesicles: the prosencephalon, embryonic mesencephalon and rhombencephalon. The mesenchyma surrounding the neural tube condenses to form a membrane called the primordial membrane, from which the dura mater and the pia-arach-noidea are formed. The cerebrospinal fluid begins to appear in the fifth week. The axons are non-myelinated at the beginning; nerve myelination begins at about 20 weeks. Initially, the surface of the hemispheres is smooth, but as growth proceeds, sulci and gyri develop. 1 Doc. dr. Danijel Petrovič, dr. med., Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta, Koryt-kova 2/1, 1105 Ljubljana. IZVOR ŽIVČEVJA Iz ektoderma se pod vplivom dorzalne horde in paraaksialnega mezoderma razvije nevralna plošča, ki je osnova za nastanek živčnega sistema (1). Nevralna cev se začne tvoriti v četrtem tednu v področju četrtega do šestega para somitov (1,2). V notranjosti nevralne cevi je nevralni kanal, ki prosto komunicira z amnijsko votlino preko sprednje in zadajšnje nevropore (slika 1) (1, 3). Iz zadebeljene stene nevralne cevi nastanejo možgani in hrbtni mozeg, iz nevralnega kanala pa nastane centralni kanal in možganski ventrikli (1). Iz celic nevralnega grebena se razvijejo spi-nalni in vegetativni gangliji, kromafine celice nadledvične žleze, Schwannove celice, satelitske celice ganglijev, melanociti, parafolikularne celice ščitnice, glomus caroticus in glomus aor-ticus, vezivo v iztočnem traktu embrionalnega srca in odontoblasti (2, 4, 5). Možganski vetrikli Nevralni kanal se razširi znotraj možganskih polobel ter na ta način tvori dva lateralna ven-trikla, tretji in četrti ventrikel (slika 2) (1, 3). Lateralna ventrikla komunicirata s tretjim ventriklom preko interventrikularnega foram-na, tretji in četrti ventrikel pa preko možganskega akvedukta (1). RAZVOJ HRBTNEGA MOZGA Steno nevralne cevi tvori sprva večvrsten viso-koprizmatski nevroepitelij. Te celice tvorijo najprej le eno cono, ventrikularno ali epen-dimsko cono. Iz te cone nastanejo normalno vsi nevroni in makroglija hrbtnega mozga. Kmalu postane vidna še ena cona v zunanjem delu nevroepitelijskih celic, marginalna cona, iz katere se postopoma razvije bela mož-ganovina hrbtnega mozga. Iz nekaterih delečih se celic ventrikularne cone se diferencirajo nevroblasti, ki tvorijo intermediarno 382 Stranski ventrikel Interventrikularni foramen Terminalna lamina Tretji ventrikel Možganski akvedukt Četrti ventrikel Centralni kanal Slika 1. Štiri tedne star človeški zarodek. (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) Slika 2. Nastanek ventrikularnega sistema v možganih in centralnega kanala v hrbtnem mozgu. (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) Strešna lamina Krilna lamina ali plaščno cono med ventrikularno in mar-ginalno cono; iz nevroepitelijskih celic plaščne cone se razvije siva možganovina hrbtnega mozga (1-3). Z razmnoževanjem in diferenciacijo nevroepitelijskih celic (večvrstni visokopriz-matski epitelij) v steni nevralne cevi se slednja zadebeli in v petem tednu nastane vzdolžna brazda na obeh straneh centralnega kanala -sulcus limitam. Na prečnem prerezu prepoznamo tanko strešno lamino, krilno lamino, debelo bazalno lamino in talno lamino (slika 3). Iz teh lamin nastanejo različne strukture hrbtnega mozga. Iz nevroepitelijskih celic krilne lamine se razvije zadajšnji steber sive možganovine hrbtnega mozga (columna posterior), iz nevroepitelijskih celic bazalne lamine pa se razvijeta sprednji in stranski steber sive možganovine (columna anterior, columna lateralis) (1-3). Ko nevroblasti dosežejo končno lokacijo, jim izrastejo podaljški (dendriti, nevriti) in govorimo o nevronih (4). Dokler so nevroblasti še nediferencirani, poteka aktivno razmnoževanje, medtem se nevroni v normalnem stanju ne delijo (4). Slika 3. Na pre~nem prerezu pet tednov starega zarodka prepoznamo tanko stre- {no lamino, krilno lamino, debelo bazalno lamino in talno lamino. (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The devel-opinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) Primordialne oporne celice centralnega živčevja so glioblasti ali spongioblasti, ki začnejo nastajati iz nevroepitelijskih celic takrat, ko se zaključi tvorba nevroblastov. Glioblasti postopoma potujejo iz ventrikular-ne cone v intermediarno in marginalno cono. Nekateri glioblasti se razvijejo v astroblaste (kasneje astrocite), drugi v oligodendrobla-ste (kasneje oligodendrociti). Ko preneha nastajanje nevroblastov in glioblastov iz nevroepitelijskih celic, se nevroepitelijske celice diferencirajo v ependimske celice (1-3). Mikroglijske celice, katerih izvor ni popolnoma pojasnjen, so razpršene difuzno v beli in sivi možganovini (1-3). V centralnem živčnem sistemu jih najdemo dokaj pozno v življenju ploda, potem ko so žile prodrle vživčevje (1-3). Najverjetneje je izvor mikro-glijskih celic monocitno-makrofagna vrsta celic (1, 2). Razvoj ganglijev Nevroni spinalnih ganglijev nastanejo iz celic nevralnega grebena in se naselijo vzdolž nevralne cevi. Nevroni spinalnih ganglijev so 383 384 sprva unipolarni, kasneje pa postanejo bipolarni. Nevroni vegetativnih ganglijev nastanejo iz celic nevralnega grebena (1). Mielogeneza živčnih vlaken Pri plodu so aksoni sprva goli (1,3). Mielina-cija živcev v hrbtnem mozgu se začne v dvajsetem tednu razvoja ploda in poteka še pri novorojencu (1, 3). Prej so mielinizirani živci tako v motoričnih koreninah kot v sen-zoričnih. Mielinsko ovojnico v hrbtnem mozgu in možganih tvorijo oligodendrociti, mielinsko ovojnico v perifernih živcih pa Schwannove celice (1, 3, 6). Slednje izvirajo iz celic nevralnega grebena (1, 3). Piramidna proga, ki se razvije pozno, je ob rojstvu še vedno nemielinizirana (1). RAZVOJ MENING Iz mezenhima, ki obdaja nevralno cev, nastane primordialna membrana (1). Zunanja plast te mebrane se zadebeli - imenujemo jo dura mater, notranjost membrane ostane tanka (leptomeninx) in jo tvorita pia mater in arachnoidea (1). Celice nevralnega grebena (melanociti) se prepletajo z leptomeninga-mi (1). Iz mezenhima v longitudinalni fisuri med obema hemisferama se razvije mediana guba dure mater - falx cerebri (3). HOROIDNI PLEKSUS Ependimske celice, ki tvorijo strešje dience-falona, in ožiljen mezenhim, ki je nad ependimskimi celicami, tvorita skupaj horoid-no telo (1). Ker se ožiljen mezenhim aktivno razmnožuje, nastane razvejen pleksus -horoidni pleksus (1). Horoidni pleksus se vgrezne skozi strešje in nato vstran ter na ta način tvori horoidni pleksus tretjega ventri-kla in lateralnih ventriklov, podobno pa nastane horoidni pleksus v četrtem ventri-klu (1). Ependimske celice se postopno specializirajo in imajo migetalke (1). Novo strešje tretjega ventrikla tvorita sedaj kaloz-ni korpus in forniks (1). Horoidni pleksus začne v petem tednu proizvajati embrional-no cerebrospinalno tekočino (3). RAZVOJ MOŽGANOV Iz kranialnega dela (od četrtega somita dalje) nevralne cevi se razvijejo trije primarni možganski mehurčki (prozencefalon, mezen-cefalon in rombencefalon), iz njih pa v petem tednu pet možganskih mehurčkov (slika 4, 5) (1, 3). Iz prozencefalona se razvijeta Cefalitna fleksura Rombencefalon Slika 4. Iz kranialnega dela nevralne cevi se v ~etrtem tednu razvijejo trije primarni možganski vezikli (prozencefalon, mezencefa-lon in rombencefalon). (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) Strešje _ __ rombencefalona / Krilna lamina > j/ Bazalna lamina Slika 5. Vpetem tednu se iz prozencefalona razvijeta telencefa-lon (zasnova za možganski hemisferi) in diencefalon (zasnova za talamus), embrionalni mezencefalon (zasnova za mezencefa-lon) se ne deli, iz rhombencefalona pa nastaneta metencefalon (zasnova za pons in male možgane) in mielencefalon (zasnova za podaljšan hrbtni mozeg). (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) telencefalon (zasnova za možganski hemisferi) in diencefalon (zasnova za talamus), mezencefalon (zasnova za mezencefalon) se ne deli. Iz rostralnega dela rombencefalona nastane metencefalon (zasnova za pons in male možgane), iz kavdalnega dela rombencefalona mielencefalon (zasnova za podaljšan hrbtni mozeg) (1, 3). Po zaprtju sprednje ali rostralne nevropo-re se iz prozencefalona razvijeta dve stranski izboklini, očesni čaši, ki sta zasnova za mrežnico in vidni živec (slika 4) (1, 3). Dorzalno izraste drugi par izboklin (možganska oziroma telencefalna mehurčka), ki sta zasnova za možganski hemisferi, iz zadajšnjega dela pro-zencefalona pa se razvije diencefalon (1, 3). Mielencefalon Mielencefalon je zasnova za podaljšan hrbtni mozeg (1, 3). Nevroblasti iz krilne lamine mielencefa-lona se preselijo v marginalno cono ter tvorijo dve jedri sive možganovine, medialno ležeč n. gracilis in lateralno ležeč n. cuneatus. Iz nevroblastov bazalne lamine mielencefalona se razvijejo motorični nevroni (1, 3). Metencefalon Metencefalon je zasnova za pons in male možgane (1, 3). Mali možgani Pri osemtedenskem plodu lahko prepoznamo cerebelarno ploščo, pri dvanajsttedenskem plodu pa prepoznamo že srednji del, vermis, in stranska dela, hemisferi. Filogenetsko najstarejši je archecerebellum, ki ga tvorita centralno ležeče jedro (nucleus fastigii) in flo-kulus na vsaki strani (flokulonodularni lobus). Mlajši je paleocerebellum, ki ga tvorijo sprednji lobus malih možganov, emboliformni in globozni nukleus. Filogenetsko najmlajši je neocerebellum, ki ga tvorita zadajšnji lobus malih možganov in dentatni nukleus (1, 3). Cerebelarno ploščo tvorita sprva dve plasti nevroepitelijskih celic, intermediarna (plaščna) in marginalna. Nekateri nevrobla-sti iz intermediarne cone krilne lamine se preselijo skozi marginalno cono proti površini, kjer tvorijo zrnato plast. Hkrati nastanejo tudi Purkinjejeve celice. Nevroblasti zrnate plasti se aktivno delijo ter se v šestem mesecu postopoma diferencirajo vzrnaste, košaričaste in zvezdaste celice (1, 3). Iz preostalih nevronov intermediarne cone nastanejo jedra malih možganov (največji med njimi je dentatni nukleus), jedra ponsa ter jedra nekaterih živcev (kohlearnega, vestibularnega in trigeminalne-ga živca). Jedra malih možganov dosežejo končno pozicijo še pred rojstvom (1, 3). Pons Iz nekaterih nevronov intermediarne cone nastanejo jedra ponsa (1). Mezencefalon Nevroblasti iz krilne lamine se preselijo v strešje (tektum) in tvorijo štiri jedra: parni jedri zgornjega in spodnjega kolikla (nuclei col-liculi superioris et inferioris) (slika 6). Iz nevroblastov bazalne lamine nastane črno jedro (substantia nigra), raphe nuclei, locus ceruleus ter skupek jeder v tegmentumu možganskega debla (rdeče jedro v mezencefalonu, pontina jedra, oliva v podaljšanem hrbtnem mozgu ter retikularna substanca) (1, 3). Iz marginalne cone bazalne lamine se razvijeta možganska kraka, skozi katera potujejo živčna vlakna iz velikih možganov do hrbtnega mozga (npr. piramidna proga) (1,3). 385 Istmus Slika 6. Mezecefalon, ki nastane iz rombencefalona, ima bazalno in krilno lamino ter strešje. (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) komisura in posteriorna komisura (1, 3, 7). Epifiza nastane z razmnoževanjem epen-dimskih celic v kavdalnem delu strešja diencefalona (1, 3, 6, 7). Bazalni gangliji Bazalne ganglije, ki ležijo v bazalnem področju možganskih polobel, tvorijo striatni korpus in globus pallidus. K njemu prištevamo še subtalami~no in ~rno jedro (7). Striatni korpus, ki je v strešju lateralnih ventriklov, se razvije v šestem tednu iz ven-trikularne cone ter raste in situ (1, 3, 7). Z diferenciacijo možganske skorje se pojavljajo živčna vlakna, ki potekajo skozi striatni korpus, ter ga na ta način razdelijo v kavdat-no in lentiformno jedro (1, 3, 7). Kavdatno jedro se podaljša in ima obliko črke C (1,3,7). Globus pallidus izvira iz intermediarne cone diencefalona (1, 3, 7). Od diencefalona ga loči interna kapsula (1, 3). Dopaminergi~ni nevroni ~rnega jedra najverjetneje izvirajo iz bazalne lamine embrio-nalnega mezencefalona (1, 3, 7). Hipofiza Hipofiza je ektodermalnega izvora. Sprednji del hipofize (adenohipofiza) se razvije iz oral-nega ektoderma in raste navzgor. Zadnji del hipofize (nevrohipofiza) se razvije iz Diencefalon V stranski steni tretjega ventrikla se pojavijo tri izbokline, iz katerih se kasneje razvijejo epita-lamus, talamus in hipotalamus (slika 7) (1,3). 386 Epitalamicni sulkus ločuje talamus od epitalamusa, hipotalamični sulkus pa talamus od hipotalamusa (1, 3, 7). Nevroblasti iz vmesne cone diencefalona se razmnožujejo in te celice tvorijo hipotalamus; del teh celic na ventralni strani hipotalamusa ima endokrino aktivnost (tuber cinereum) (1, 3, 7). Iz epitalamusa, ki ostane majhen, se razvije epifiza (corpus pineale), habenularna Slika 7. V stranski steni tretjega ventrikla se razvijejo tri izbokline, iz katerih nastanejo epitalamus, talamus in hipotalamus. (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) Slika 8. Nastanek hipofize. Sprednji del hipofize (adenohipofiza) se razvije iz oralnega ektoderma in raste navzgor, zadajšnji del hipofize (nevrohipofiza) pa se razvije iz nevroektoderma ter raste navzdol. (Prirejeno po: Moore KL, Persuad TVN. Yhe nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developinghuman. 6lh ed. Philadelphia: Saunders; 1998.) nevroektoderma ter raste navzdol (slika 8) (1, 3, 8). Sredi četrtega tedna se iz strešja ustne jamice (stomatodeuma), ki leži blizu dna diencefalona, izboči pecelj, ki se imenuje hipofizna vreča (Ratkejeva vreča). Peti teden se ta hipofizna vreča raztegne in poveže s hipofiznim pecljem (infundibulum). Slednji izvira iz nevrohipofiznega popka ter raste navzdol. Pars anterior (distalis), pars intermedia in pars tuberalis hipofize, ki nastanejo iz ektoderma stomatodeuma, tvorijo adenohi-pofizo. Celice sprednjega dela hipofizne vreče se aktivno razmnožujejo in iz njih nastane pars anterior (distalis). Kasneje se pojavi tanka plast celic adenohipofize, pars tuberalis, ki odspredaj prekrije deblo infun-dibuluma. Celice zadnjega dela hipofizne vreče se ne razmnožujejo in ta del imenujemo pars intermedia. Pars intermedia ni klinično pomemben pri odraslem in je ponavadi obliteriran. Del hipofize, ki se razvije iz nevroektoderma možganov (infundibulum), imenujemo nevrohipofizo. Iz infundibuluma se razvijejo pars nervosa, eminentia mediana in infundibularno deblo. Sprva je stena infundibuluma tanka, vendar se začnejo celice distalnega dela infundibuluma razmnoževati in diferencirati v pituicite (nevroglijske celice). Nevroendokrine celice hipotalamu- sa začno izločati sprostilne hormone v por-talni obtok adenohipofize v dvajsetem embrionalnem tednu, v istem obdobju pa se začnejo sproščati tudi hormoni iz nevrohipo-fize (1, 3, 8). Telencefalon Telencefalon je iz dveh delov, iz medianega dela (lamina terminalis) in iz dveh stranskih divertiklov (možganski mehurčki); iz možganskih mehurčkov se razvijeta možganski hemisferi. Možganski hemisferi postopoma rasteta v vse smeri ter prekrijeta diencefalon in možgansko deblo. Le en predel skorje, insula, je relativno miren, okoli njega pa poteka zasuk rastoče mase možganskih hemis-fer (1, 3, 8). Stena razvijajoče se možganske hemisfe-re ima sprva tri plasti (ventrikularno, intermediarno in marginalno), kasneje pa se ji pridruži še četrta, subventrikularna plast (1, 3, 8). Sredi drugega meseca se nevroepi-telijske celice intermediarne cone intenzivno razmnožujejo ter se selijo proti površini, v marginalno cono, kjer tvorijo kortikalno ploščo (bodočo možgansko skorjo) (1, 3, 8). Nevroblasti se selijo v radiarni smeri vzdolž nevroglijskih celic. Nevroblasti se najprej naselijo v filogenetsko najstarejših predelih 387 možganov (arhikorteks v piriformnem lobu-su in alokorteks v hipokampusu), ki imajo tri plasti (1, 3, 8). Preostali del možganske skorje imenujemo neokorteks in predstavlja 90% skorje (1, 3, 8). Ima šest plasti (1, 3, 8). V molekularni plasti je najmanj teles nevronov, največ pa jih je v multiformni plasti (1, 3, 8). V prvem valu potovanja nevroblastov naselijo le-ti multiformno plast, v drugem notranjo piramidno plast, vtretjem notranjo zrnato plast ter nato še preostale plasti (1, 3, 4, 8). Ko pripotujejo nevroblasti do ustrezne plasti skorje, jim izrastejo dendriti in nevrit ter vzpostavijo sinaptične stike (1, 3, 4). Prve sinaptične stike najdemo v sedmem tednu zarodkovega razvoja (1, 3, 8). Ko nevroni dozorijo, niso več sposobni mitotske delitve (1, 3, 8). Za razliko od nevronov so nevroglijske celice sposobne delitve še po rojstvu (1, 3, 8). Z razvojem možganske skorje se postopoma razvijejo tudi povezave (komisurna vlakna), ki povezujejo različne predele mož- ganskih hemisfer med seboj (1, 3, 8). Najprej, v tretjem mesecu, se pojavita commissura anterior in commissura fornicis (hippocampi), ki povezujeta filogenetsko starejše predele med seboj; sprednja komisura povezuje olfaktor-ni bulbus z okolico ene hemisfere s sorodnimi predeli druge poloble, commissurafornicis pa povezuje hipokampusa (1, 3, 8). Kalozni korpus, najpomembnejša med vsemi povezavami, se pojavi v desetem tednu in povezuje neokorteks obeh polobel (1, 3, 8). Sprva leži v terminalni plošči, vendar z rastjo možganske skorje raste ter se razširi čez terminalno ploščo (1, 3, 8). Sprva je površina možganskih hemisfer gladka, vendar se z rastjo možganov razvijejo brazde (sulkusi) in vijuge (girusi) (1, 3, 8). Do 28. tedna plodovega razvoja se pojavijo brazde, vse pomembnejše brazde in vijuge pa so vidne ob rojstvu (1, 3, 8). Frontalni, parie-talni, okcipitalni in temporalni lobus lahko vidimo šele v 12.-14. tednu (1, 3, 8). LITERATURA 1. Moore KL, Persuad TVN. The nervous system. In: Moore KL, Persuad TVN, eds. The developing human. 6th ed. 388 Philadelphia: Saunders; 1998. pp. 451-89. 2. Fitzgerald MJT, Fitzgerald M. Spinal cord. In: Fitzgerald MJT, Fitzgerald M, eds. Human embryology. 1st ed. Philadelphia: Saunders; 1994. pp. 55-8. 3. Langman J. Central nervous system. In: Langman J, ed. Medical embryology. 3rd ed. Baltimore: Williams and Wil-kins Company; 1977. pp. 318-63. 4. McLachlan J. Neural crest cells. In: McLachlan J, ed. Medical embryology. 1st ed. Reading: Addison-Wesley publishing company; 1994. pp. 145-59. 5. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Cellular mechanisms of development. In: Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD, editors. Molecular biology of the cell. 3rd ed. New York: Garland Publishing, Inc; 1994. pp. 1037-137. 6. Kališnik M. Oris histologijez embriologijo. Ljubljana: Acta stereologica in Državna založba Slovenije; 1990. 7. Fitzgerald MJT, Fitzgerald M. Head and neck: general features of brain development. In: Fitzgerald MJT, Fitzgerald M, ed. Human embryology. 1st ed. Philadelphia: Saunders; 1994. pp. 192-201. 8. Fitzgerald MJT, Fitzgerald M. Head and neck: particular features of brain development. In: Fitzgerald MJT, Fitzgerald M, ed. Human embryology. 1st ed. Philadelphia: Saunders; 1994. pp. 202-213. Prispelo 10. 8. 2000.