ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 15. MAREC 2019 15. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA GIJO KATEDRA ZA ONKOLO SEKCIJA ZAINTERNISTIČ NO ONKOLOGIJO Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. prof. dr. Marko Hoč evar, dr.med. prof. dr. Primož Strojan, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, marec. 2019 VSEBINA 15. ŠOLE MALIGNEGA MELANOMA: V . Zadnik Epidemiologija-Klinič ni register-Podatki registra za leto 2017………………………………………...7 B. Perić : Genetika melanoma.................................................................................................................................15 T. Mesti, J. Ocvirk: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma ....................................................................25 A. Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanoma……………………………………………………………38 M. Marolt-Mušič : Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom ………………………………………….……………58 B. Luzar, J. Pižem: Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma…………………………………………………. .80 M. Hoč evar: Kirurško zdravljenje malignega melanoma…………………………………………………………...92 M. Reberšek, J. Ocvirk: Sistemsko dopolnilno zdravljenje malignega melanoma…………………………………………….108 M. Pernek, J. Ocvirk: Primer bolnika – prikaz bolnika na dopolnilnem tarč nem zdravljenju…………………………….... 119 N. Hribernik, M. Reberšek: Primer bolnika – prikaz bolnika na dopolnilnem zdravljenju z imunoterapijo…………………...….124 P . Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju malignega melanoma.....................................................................132 M. Reberšek: Sistemsko zdravljenje mapredovalega malignega melanoma-kemoterapija........................................141 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje napredovalega malignega melanoma-imunoterapija...………………………155 M. Ignjatovič , J. Ocvirk: Primer bolnika z napredovalim malignim melanomom – imunoterapija.……................................... 175 M. Boc: Sistemsko zdravljenje napredovalega malignega melanoma-tarč no zdravljenje……………………181 J. Knez, M. Boc: Primer bolnika z napredovalim malignim melanomom – tarč no zdravljenje......................................190 U. Smrdel: Stereotaksija........................................................................................................................................196 T. Mesti: Posebne oblike melanoma……………………………………………………………………………210 K. Šmuc-Bergar: Predstavitev klinič nih primerov s strani dermatologa..........................................................................220 T. Bremec: Predstavitev klinič nih primerov s strani dermatologa..........................................................................233 N. Glumac, G. Serša: Primer elektrokemoterapije...................................................................................................................252 M. Hoč ervar, J. Ocvirk: Klinič na pot obravnave bolnika z melanomom in multidisciplinarni pristop k zdravljenju...............257 PROGRAMSREČANJA: ................................................... ................................................... ................................................... ............. PETEK, 15.03.2018 ................................................... ................................................... ................................................... ............. 07.30-08.30 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: dr. Barbara Perić, dr.med., Aleksandra D ugonik, dr.med., dr. Mesti Tanja, dr.med. 08.30-08.45 08.45-09.05 09.05-09.20 09.20-09.50 09.50-10.20 10.20-10.40 10.40-10.50 V. Zadnik: Epidemiologija –Klinični register –Podatki registra za leto 2017 B. Perić: Genetikamelanoma T. Mesti, J. Ocvirk: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma A.Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanom M. Marolt-Mušič: Slikovne preiskave pri bolnikih zmelanomom B. Luzar, J. Pižem: Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 10.50-11.00 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med., asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. 11.00-11.30 11.30-12.10 12.10-12.40 12.40-13.10 13.10-13.30 M. Hočevar: Kirurško zdravljenjemelanoma M. Reberšek, J. Ocvirk: Sistemsko dopolnilno zdravljenje melanoma M. Pernek, J. Ocvirk: Prikaz primera bolnika na dopolnilnem tarčnem zdravl jenju N. Hribernik, M. Reberšek: Izkušnje z imunoterapijo v dopolnilnem zdravljenju Prof.dr. Dirk Schadendorf, University Hospital Esse n, Germany: »Use of adjuvant targeted treatment in patients wit h BRAF+ melanoma« Satelitno predavanje 1: Dopolnilno zdravljenje melanoma z pembrolizumabom RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 13.30-14.10 ODMOR (KOSILO) ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Primož Strojan, dr.med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 14.10-14.30 14.30-14.45 14.45-15.15 15.15-15.45 15.45-16.15 16.15-16.35 16.35-16.50 16.50-17.05 P. Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenjumelanoma M. Reberšek: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – kemot erapija J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – imuno terapija M. Ignjatović, J. Ocvirk: Primerbolnika M. Boc: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma –tarčn aterapija J. Knez, M. Boc: Primerbolnika Satelitno predavanje 2: »Comprehensive immunotherapy review across differen t stages in Melanoma« U. Smrdel: Stereotaksija T. Mesti: Posebne oblikemelanoma RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 17.05-17.15 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med. 17.15-18.00 PREDSTAVITEV KLINIČNIH PRIMEROVBOLNIKOV Z VIDIKA DERMATOLOGA (30 min) K. Šmuc Bergar: Primer1 T. Bremec: Primer2 T. Planinšek Ručigaj: Primer3 PRIMER ELEKTROKEMOTERAPIJE (30 min) N. Glumac, G. Serša: Primer4 18.00-18.20 18.20-18.40 M. Hočevar, J. Ocvirk: Klinična pot obravnave bolnika z melanomom in multi disciplinarni pristop k zdravljenju RAZPRAVA IN ZAKLJUČKI Pregled bremena in obravnave bolnikov s KOŽNIM MELANOMOM v Sloveniji na podlagi podatkov nacionalnega registra kožnega melanoma za incidenč na leta 2013 ― 2017 izr. prof. dr. Vesna ZADNIK, dr. med., spec. Onkološki inštitut Ljubljana Epidemiologija in register raka www.slora.si vzadnik@onko-i.si PETNAJSTA ŠOLA O MELANOMU 15. marec2019 KAZALNIKI BREMENARAKA REGISTER RAKARS BOLNIŠNICE KOŽNI MELANOM: ICD-3: 8720-8780 (C43, C51,C60,C61) IN SITU MELANOM (D03) Služba za zbiranje in obdelavo podatkov o vseh novi h primerih raka (incidenci) in o preživetju bolnikov z rakom .  Na Onkološkem inštitutu Ljubljana: Ur. l. RS, št. 31 /18  Prijavnice, ki jih pošiljajo iz bolnišnic in diagno stičnih centrov, izjemoma iz ambulant osnovnega zdravstvene ga varstva  Podatki o osebi, bolezni in zdravljenju Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 7/264 Državni program obvladovanjaraka Do konca leta 2020 za najpogostejše vrste rakov vzp ostaviti klinične registre oziroma za izbrane vrste rakov razširiti nabor podatkov, ki jih spremlja Register raka Repub like Slovenije, tako da omogočajo pripravo kazalnikov za vrednotenje kakovosti obravnave onkološkega bolnika . RRRS: MELANOM  Lokacijatelesa  Histološke različice  TNM, Breslow,Clark  KRG (varovalna b., rob, ustanova)  Sistemsko (KT, biološka - da/ne)  RT (da/ne)  Datumi (incidenca,preživetje) RRRS-KRMel KLINIČNI REGISTERMELANOM Register raka RepublikeSlovenije KRMel  Razširjen naborpodatkov:  HISTOLOŠKEZNAČILNOSTI  ZAMEJITEV,BRAF  KIRURGIJA –re-ekscizije,operaterji  SISTEMSKA TERAPIJA –vrsta, doze, odziv  PONOVITEVBOLEZNI Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 8/264 https:/ /www.onko-i.si/rrs/kr/ Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [1] Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 9/264 Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [2] Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [3] Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 10/264 Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [4] Lastnosti bolnikov in bolezni Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 11/264 Diagnostika Diagnostika Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 12/264 Kirurgija Sistemsko zdravljenje Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 13/264 Sistemsko zdravljenje Ponovitev bolezni Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 14/264 asist.dr. Barbara Perić, dr.med. spec.spl.krg Oddelek za kirurškoonkologijo OI Lj Melanom OKOLJE UV žarki,solarij GOSTITELJ Fenotip, imunosupresija GENSKA PREDISPOZICIJA Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 15/264 <90% Etiologija <10% ANAMNEZA Je kdo v družinizbolel? Ste do sedaj sami že kdajzboleli? Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 16/264 Ocena tveganja https://genomel.moffitt.org/GenoMELPREDICT/ MUTACIJE Case-control analysis identifies shared properties of rare germline variation in cancer predisposing genes . Artomov M, Joseph V, Tiao G, Thomas T, et al. Eur J Hum Genet. 2019 Feb 4. doi: 10.1038/s41431-019-0346-0. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 17/264 MELANOM; zarodne mutacije Update in genetic susceptibility in melanoma .Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig -Butille JA, Carrera C, Malvehy J, Puig S. Ann Transl Med. 2015 Sep;3(15) Družinska oblika bolezni • CDKN2A ! • CDK4 18družin • BAP1 21družin Update in genetic susceptibility in melanoma .Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig -Butille JA, Carrera C, Malvehy J, Puig S. Ann Transl Med. 2015 Sep;3(15) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 18/264 CDKN2A • 20-40%družin • p16 inp14ARF • penetranca;  EU58%  ZDA76%  AUS91% Značilnosti:  multipliprimarni  > 3 družinskičlani,  pankreas !!!  zgodnjeobolevanje  Breslow > 0.4mm Indikacija SVETOVANJE • KM 2 sorodnika v prvem kolenu • 2 s KM v družini, če je eden od bolnikov zbolel z več primarnimi KM ali ima sindrom atipičnih nevusov • družina s ≥ 3 sorodniki z KM ODVZEM KRVI • posameznik z ≥ 3KM • 3 s KM v I. ali II. kolenu sorodstva • 2 s KM in bolnik z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenusorodstva • s KM in 2 bolnika z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenusorodstva • melanom žilnice(uvea) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 19/264 OI gen.testiranje • 2001 –2018 • 101družina • CDKN2A ; Gly101Trp → Italija →Kelti • IVS1-1G>A !!! 2 0 8 6 4 14 12 10 14 2 2 BAP1 CDKN2A BRCA2- naključna najdba? Nove družine Svetovanje • obisk pri dermatologu (pregled kože skalpa, oralne mukoze, nohtov, genitalij); – več kot 50 nevusov, številni atipični nevusi –prvič v 3 mesecih po svetovanju, nato na 6 mesecev – več kot 50 nevusov, nesumljivi –na 6 mesecev, če ni zko tveganje obiski 1x letno – maloštevilni nevusi –prvič po 6 mesecih, nato 1x let no • 1x mesečno samopregledovanje kože z upoštevanje ABC DE kriterijev, ob odkritju sumljivega znamenja posvet z osebnim zdravn ikom • preprečiti nastanek sončnih opeklin • v primeru visokega UV indeksa uporabiti zaščitna obl ačila • uporaba zaščitnih krem na delih telesa, katere ne moremo zaš čititi z oblačili. Priporočene so tiste z SPF 30 ali več ter UVA in UVB z aščito. Nanašatijihjepotrebnovsaki2uri,vprimerukopanjapa pog osteje. • poskrbite za ustrezen vnos vitamina D (200 IU, 5mcg , po 50 letu starosti 400 IU, 10mcg vit D dnevno) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 20/264 Gensko svetovanje in testiranje • „ the results influence clinical decisions and treatment can be implemented to prevent or improve clinical outcomes “ • ! samopregledovanje, zaščita pred soncem, pogostejši pregledi, osveščenost Melanoma genetics .Read J, Wadt KA, Hayward NK. J Med Genet. 2016 Jan;53(1):1-14. MELANOM; somatske mutacije Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 21/264 Prekurzor The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions . Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, et al.N Engl J Med. 2015 Nov 12 Vrstemelanoma Rabbie R, Ferguson P, Molina-Aguilar C, et al. Mela noma subtypes: Genomic profiles, prognostic molecul ar markers and therapeutic possibilities. J Pathol 2019; 247 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 22/264 Vrstemelanoma • Kožnimelanom (cutaneous,CM) • ALmelanom (acral,AM) • Sluznični (mucosal, MM) • Melanomžilnice (uveal ,UM) •BRAF – mutiran45-50% •NRAS -mutiran 30% •izguba NF1 10-15% •divji tip 5-10% ( triple wild-type ,TWT) • TWT večina AM, MM,UV Korelacija • BRAF mlajši, intermitentna, trup, SSM, ↓ somatskih mut., preživetje ↓,.... • NRAS starejši, kronična, nodularni tip, zasevki NRAS poz. preživetje ↑,.... • UM -↓Mb, GNA11 in BAP1 , krom. 3 aberacije, preživetje ↓,... • MM –↓Mb, GNAQ,SF3B1, rezistenten,.... • Dezmoplastični MM – NF1, CDKN2A, PTEN progres,rezistenten,.... Histopatološke značilnosti Zdravljenje  tarčnaterapija  imunoterapija Preživetje Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 23/264 HVALA ! Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 24/264 Asist.dr.Tanja Mesti,dr.med. 15.Šolamelanoma Onkološki inštitut Ljubljana, 15.marec2019 Genski podpis melanoma –TCGA TCGA - The Cancer Genome Atlas Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 25/264 UGOTOVITVE TCGA analize 4 glavni vodilni tipi mutacij –BRAF, RAS, NF1 in tro jno divjitip Deregulacija MAPK/ERK signalne poti –nekontrolirano celičnorast BRAF mutacija –52% Različni molekularniprofili Trojno divji –multitirozinkinaznezaviralce RAS in NF1 –MEKzaviralce RAS, NF1 in trojno divji tip –MEK in PI3K/AKT/mTOR zaviralce(AKT3) Imunski sistem –pomembnovlogo Maligni melanomi z večjim številom imunih celic, ki vraščajovtumorinokrepljenoTceličnosignalizacijo– boljšoprognozo odel. PLOS ONE 6(3): e18257. MAPK in AKT/PI3K signalnepoti Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, T ravers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular Disease M doi:10.1371/journal.pone.0018257 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0018257 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 26/264 BRAF Signalna Pot Ascierto et al. Journal of Translational Medicine 2 012,10:85 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 27/264 BRAF testiranje v Sloveniji Obdobje: april 2013 –december 2017 (367 bolnikov) Tip BRAFmutacije Obdobje: april 2013 –december 2017 (197 BRAF+bolnik ov) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 28/264 BRIM3: registracijska raziskava faze III pri bolnikih z metastatskim melanomom, s potrjeno mutacijo BRAF V600 OS –v podskupini BRAF V600E v raziskaviBRIM-3 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 29/264 OS –v podskupini BRAF V600K v raziskaviBRIM-3 coBRIM (GO28141): vemurafenib + kobimetinib v prime rjavi s samostojnim zdravljenjem z vemurafenibom pri BRAF V 600- mutiranem metastatskem melanomu Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 30/264 coBRIM: PFS – analizapodskupin coBRIM: OS – analizapodskupin Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 31/264 Presentedby: KeithT. Flaherty,MD COMBI-d: CDKN2A delecija v Dabrafenib + Trametinib roki • CDKN2A mutation and deletion were significantly associated with poorer OS (P = 0.027 a ) and PFS (P < 0.001 a ) a Cox proportional hazards P value; +,censored. 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 6 12 18 24 30 36 42 Months From Randomization PFS Probability 31 17 16 16 12 9 6 2 2 1 1 1 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 3-y PFS,6% 3-y PFS,27% CDKN2A WT (n = 45) CDKN2A Mut (n = 18) PFS OS Months FromRandomization OS Probability WT 45 41 34 26 25 24 23 7 0 Mut 18 15 9 6 4 4 4 2 0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 3-y OS, 24% • Preclinical data suggest that combination with CDK4/6 inhibitors could be 3-y OS, 55% a beneficial strategy CDKN2A WT (n = 45) CDKN2A Mut (n = 18) 0 0 Number at risk WT 45 Mut 18 Number at risk • Higher overall mutation rate a was associated with longer OS in the dabrafenib + trametinib arm (P = 0.06, b P = 0.01 c ) • No significant association with PFS was detected (P = 0.3) NRAS  Kožni MM UV + 15 –20%  NRAS ØBRAF Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 32/264 Imunoterapija/ PD1 in PDL-1zaviralci Kaplan-Meier krivulje (A) Čas do progresa in (B) Ce lotno preživetje ob imunoterapiji v prvem redu zdra vljena za NRAS-mutirane in NRAS-nemutirane skupine Ekspresija PD-L1 glede na prisotnost BRAF, NRASmutacij Panel A shows an NRAS-mutant melanoma sample with strong ly positive expression (~50% of cells); Panel B show s a WT melanoma with <1% of cells with PDL1 expression. Panel C shows the distribution of PD-L1 staining by genot ype. Panel D shows numberof samplesevaluatedbygenotypeandwhethertheywerepos itiveforPD-L1expression (≥5%)ornegative(<5%). Johnson DB et al. Cancer Immunol Res. 2015 Mar; 3(3): 288–295 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 33/264 Imunoterapija –CTLA4zaviralec Impact of mutation status on overall survival (OS), defi ned from initiation of anti-CTLA-4 treatment (Fig 2a) and from stage IV melanoma (Fig 2b) according to BRAF and NRAS mutation status in all patients (n = 10 1). The Fig 2c represents the OS according to mutati on status from diagnosis of metastatic melanoma in the subgroup of patients (n = 76) with no access to BRAF/M EKinhibition treatment. MEK 162zaviralec/binimetinib Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2013; 14:249–56 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 34/264 PFS 2,8 vs1,5m OS 11 vs10,1m cKit  3%MM:  mukoznih  akralnih  kožni MM UVØ Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 35/264 Imatinib Carvajal RD et al. JAMA. 2011 Jun 8; 305(22): 2327–2334 . Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 36/264 ZAKLJUČKI TCGA –različni podtipi malignega melanoma, ki se obnašajo kot različnebolezni različenodgovor BRAF mutacije so tudi različne nazdravljenje NRAS mutacija –imunoterapija ali MEKzaviralci cKIT mutacije -Imatinib Hvala zapozornost Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 37/264 Obravnava bolnika s sumom namelanom ALEKSANDRA DUGONIK Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maribor Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 38/264 odkrivanje melanoma v zgodnjemstadiju Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 39/264 diagnostične in terapevtske odločitve naosnovi: • • • sodobnih epidemioloških spoznanj sodobne diagnostike in organizacije dela primarne in sekundarnepreventive diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi sodobnih epidemiološkihspoznanj Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 40/264 pojav melanoma je interakcija genetske pedispozicij e in ne/prilagoditve na življensko okolje posamezniki z večjim tveganjem za pojav melanoma Fenotipkot napovedni dejavnik za razvoj KM številne epidemiološke raziskave kažejo, da so dolo čene fenotipske značilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM Stopnja Relativno tveganje za razvojKM nizko 2 -3 zmerno 3 -6 povečano 10-20 izrednopovečano > 100 Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, K ruger S et al. Risk factors for developing cutaneou s melanoma and criteria for identifying persons at ri sk: multinenter case-contol study of the central ma lignant melanomaRegistryofGermanDermatologicalSociety.J Inve stDermatol1994;102(5): 695-9. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 41/264 Fenotipkot napovedni dejavnik za razvojKM: • faktor tveganja za razvoj KM ≈ linearno narašča s š tevilom melanocitnihnevusov • delitev števila nevusov na skupine do 10, 50, 100 i n več kot 100: v vsaki nadaljnji skupini se relativno tveganje podv oji Melanocitni nevusi Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, K ruger S et al. Risk factors for developing cutaneou s melanoma and criteria for identifying persons at ri sk: multinenter case-contol study of the central ma lignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. nepotrebno ekscizije MN in benignih lezij napačno laserska ali RF ablacijaMN Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 42/264 Fenotipkot napovedni dejavnik za razvojKM: Atipični melanocitni nevusi • relativno tveganje je nekoliko večje (1,6) že pri m anjšem številu(1-4) atipičnih nevusov na koži • pri večjem številu (>5) se poveča na 6,1 (zmerno tv eganje) in se nato ne večaz večanjem števila atipičnih nevus ov • določanje kriterijev za AMS* zgolj na podlagi klini čnih znakov in ne histološkeslike * sindrom atipičnihnevusov Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, K ruger S et al. Risk factors for developing Cutaneous melanoma and criteria for identifying per sons at risk: multicenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German D ermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. SINDROM ATIPIČNIHNEVUSOV > 100 nevusov veliko atipičnih nevusov veliko tveganje za pojav KM (> 100) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 43/264 Fenotip kot napovedni dejavnik zarazvojKM: Maligna transformacija melanocitnih nevusov (N +melanomi) • redekpojav 1: 200.000 nevusov na leto pri ljudeh mlajših od 40 . let 1: 33.000 za moške nad 60. letom starosti • le 20 -30 % KM razvije iz melanocitneganevusa • življenjsko tveganje za razvoj KM iz MN do 80. leta starosti za osebo staro 20let: 0, 03 % (1 na 3.164) za moške in 0,009 % (1 na 10.800) zaženske • za N+ melanome značilen fenotip z velikim številom nevusov • značilna za mlajšebolnike trup površinsko rastoči tip KM (SSM) tanjšeKM Tsao H, Bevona C, Goggins W. The transformation rat e of moles into cutaneous melanoma. Archives of Dermatology 2003; 139: 282-8. Dejavnik tveganja za razvojKM: Kongenitalni nevusi(KMN) • pri bolnikih s KMN pojavlja KM v 0,05 % do 10,7% • tveganje za razvoj KM pri posameznikih, ki imajo KMN , 465-krat večjev obdobju otroštva in adolescence • tveganje za razvoj KM v KMN korelira z velikostjo KM N. • KMN s ∅ >20 cm imajotveganje za pojav KM >100 • ni uporabnih raziskav, ki bi opredelile tveganje za pojav KM v srednje velikih KMN ( ∅ 1,5 do 20cm) • tveganje za pojav KM v malih KMN ( ∅ < 1,5 cm) neznano; težko razločevanje od navadnih melanocitnih nevusov Krengel S, Hauschild A, Shaefer T. Melanoma risk in congenital melanocytic nevi: a systematic review. Br J Dermatol 2006; 155:1-8 Carli P, Salvini C. Melanocytic nevi. In: Williams H, ed. Evidence-based dermatology. 2 nd ed. Blackwell Publishing. Oxford 2008;339 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 44/264 Dejavnik tveganja za razvojKM: Družinska obremenjenost sKM • več kot dva sorodnika s KM v prvem kolenu ali več o ddaljenih sorodnikov • sorodniki s KM, ki se razvil zgodaj v življenju • sorodniki multiplimi nevusi in KM in/ali rakom treb ušne slinavke (CDKN2A, CDK4 autosomal dominant typemutacije)) • sorodniki z multiplimiKM Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA.Defining t he patient at high risk for melanoma .Internatiolna l Journal of Dermatology2010;49:362-376 Dejavnik tveganja za razvoj KM Starost, spol ŠtevilonovihprimerovKMgledenastarost inspol Slovenija ,2013 Age-specificincidencerates intheFederal RepublicofGer many. Estimates of incidencerates inmen (dark bars) and women(lightbars) arebasedon data from severalcancerreg istriesindifferentFederalStates Garbe C, LeiterU.Melanoma epidemiologyand trends.Clini cindermatology2009;27,3-9 Tveganje za razvoj KM narašča z leti, posebej pri mo ških Pojav de-novo, hitro rastočih (nodularnih) oblik KM Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 45/264 Dejavnik tveganja za razvojKM: • relativno tveganje za razvoj sekundarnega KM je > 10 • največje v prvih dveh letih po primarnem KM • Nemelanomske oblike raka : tveganje zmerno povečano, cca 4 KM in druge oblikekožnega raka Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA.Defining t he patient at high risk for melanoma .Internatiolna l Journal of Dermatology2010;49:362-376 Fenotipkot napovedni dejavnik za razvojKM: Barva kože inlas • dejavnik tveganja za razvoj KM pri svetlih tipih kože je 1,4 , ki pa se razvije zgolj ob dodatnem vplivu zunanjih dejavniko v oz. izpostavljenosti kože UV svetlobi • Relativno tveganje za rdeče lase : 3,5 (zmerno) Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, K ruger S et al. Risk factors for developing cutaneou s melanoma and criteria for identifying persons at ri sk: multinenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatologica l Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 46/264 Dejavnik tveganja za razvojKM: Pri znakih, značilnih za aktinično okvaro kože, npr . aktinični oziroma solarni lentigo, že manjše število sprememb tega ti pa na koži posameznika zveča relativno tveganje za 2,1, veliko število pa za 3,4 Aktinične okvarekože Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, K ruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying per sons at risk: multinenter case-contol study of prepoznajmo in spremljajmo paciente, ki imajo povečano tveganje za pojav melanoma Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 47/264 diagnostične in terapevtske odločitve ob sodobni organizacijidela Kaj je dermoskopija? ... je tehnika optične povečave in dodatne osvetlitve zgornjih plasti kože, ki omogoča ogled morfoloških struktur vkoži Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 48/264 Strukture v koži Unna(1885): “ vzorec v pigmentni leziji na koži je posledica disperzije svetlobe na keratinocitih v epidermisu in področnih akumulacij pigmenta (posebejmelanina) dermatoskopija NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE •ne da vedno odgovora ali je lezija MM •pomoč pri odločitvi , ali naj bo suspektnalezija ekscidirana in histološko opredeljena Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 49/264 Strukture v koži Unna(1885): pattern of pigmented lesions in the skin is due to the dispersion of light on the keratinocytes in the epidermis and sectoral accumulations of pigment (melaninseparately) primarna in sekundarnapreventiva Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 50/264 Primarna preventiva • popularizacija postopka samopregledovanja in prepozn avanja suspektnih lezij na koži ( Euromelanomaday) ´ ´ • izobraževalni program ``Varno s soncem • priporočila za zakonsko direktivo MZ o nevarnostih s olarijev CCCCCCCCCCCCC Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 51/264 Melanomaday Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 52/264 ‘’ Soproga je bila tista, ki ga je opozorila na nevsakdanje zn amenje, vendar se na njena prigovarjanja, naj obišče dermatologa, na zač etku ni odzval. Ker je kot vsaka mlada mama pogosto preveč zaščitniška do svoj e družine, jo je jemal nekoliko z rezervo. Pravo resnejše opozorilo so pri nesle fotografije malignih znamenj, ki si jih je ogledal v službi’’ Jan Uderman, 32-letni očka dveh deklic • 44% pacientov opazi KM sama (57,1% žensk : 33,8% moš kih) • 25,3 % zdravniki • 18,6% partnerji ( partnerka 26,7% : 8,1%partner) • 12,1% ostali Epidemiološka študija /Queensland /vzorec 3772 boln ikov sKM Carli P, Salvini C. Melanocytic nevi. In: Williams H , ed. Evidence-based dermatology. 2 nd ed. BlackwellPublishing. Oxford2008;339 Priporočila za zakonsko omejitev uporabesolarijev ZSD, maj 2002 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 53/264 mag. Ana Benedičič dr.med , Simona Uršič dr.med, mag. MetkaVrbovšek ¨ Projekt Varno s soncem, je zajel 15.000 otrok po Sloveniji Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 54/264 Since 2007 more then 180.000 preschool and school c hildren have been included in this program Sekundarna preventiva • lastno izobraževanje prepoznavanje suspektnih lezij na koži s stranizdra vnikov ´ ´ učne delavnice ``Prepoznavanje melanoma in drugih kožnih lezij • hitra obravnava bolnika s suspektno lezijo s stranidermatologa • spremljanje bolnikov z visokim tveganjem za melanom s strani dermatologa • smernice za obravnavo bolnika poKM Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 55/264 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 56/264 novo nastale lezije na koži rast in spreminjanje nevus a Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 57/264 Slikovne preiskave pri bolnikih z malignim melanomom asist dr. Maja Mušič , spec.radiologije Oddelek za radiologijo, OI marec 201 9 Slikovne preiskave pri MM 1. Preiskave pri zamejitvi bolezni 2. Slikovne metode pri sumuna progres 3. Sledenje , ocena uč inkaterapije Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 58/264  Diagnostič na ekscizija pigmentne lezije z varnostnim robom 2- 5 mm + biosija varovalne bezgavke  Radikalna ekscizija +/- disekcija bezgavč nelože Klini č no jasni MM Ho č evar in sod. Klini č na pot.. OI,2010 Pomen UZ preiskave  Zamejitev bolezni ob odkritju UZ preiskava primarne lezije UZ preiskava regionalnebezgavč nelože  Follow – up  Ponovitev bolezni Harland C.C. et all., Br J Dermatol, 2000. Binder M., et al., Eur J Cancer, 1997 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 59/264 4 mm 0.4mm UZ izgled MM UZ –primarniMM Primarni MM -prekrvavitev Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 60/264 UZ - primarniMM ◆ UZ-preiskava primarne pigmentne lezije ne morenadomestiti klinič nega pregleda. ◆ Na UZ-preiskavo naj bodo napoteni le bolniki, ki imajo p o dermoskopskem pregledu PKL, sumljivo zaMM ◆ UZ-izmera debeline primarnega MM je objektivna metoda z visoko ponovljivostjo med različ nimi preiskovalci. ◆ Dermoskopija in UZ nista metodi, s katerima lahko v edno razlikujemo benigne pigmentne lezije odMM. Mu ši č M; Pomen UZ preiskave…, Doktorska disert. 2010 UZ bezgav č nelo ž e  Neinvazivna metoda  Relativno poceni  Dostopna  Izmerimo največ ji premer bezgavke  Odvisna od izvajalca Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 61/264 Reaktivnabezgavka Roit: Immunology 2000 Benigna bezgavka D Š hilus D korteks oblika Š Vassallo P. Radiology1992 D/Š > 2 D/Š <2 Spremembe vbezgavkah Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 62/264 UZ - Benignabezgavka  Razmerje dolžina/ širina > 2  Hiperehogen hilus  Hilusni tip prekrvavitve Benignabezgavka- UZ Hilusni tip prekrvavitve Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 63/264 Malignabezgavka Maligna bezgavka reaktivna bezgavka lokalno zadebeljen korteks periferna prekrvavitev spremenjeno razmerjeD/Š asimetrič enhilus Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 64/264 UZ - bezgav č nalo ž a ◆ O utljivostUZpreiskave d bprepoz n zasev k v VB je2 4 % a ◆ Pozitivna napoved n vrednos t 4 5 ◆ Negativn a napoved n a vrednos t 7 6  O utljivost UZ-TIAB, da vUZ b premenjenibezgavki prepoz n a zasevek je58%  Speci fi nost100%  Pozitivna napovedna vrednost 10 0 %  Negativna napovedna vrednost 7 8 % ◆ Ob č utljivostUZpreiskave , d a prepozna zasevke VB je 24% a e 88% ◆ Pozitivna napovedna vrednost 45% a % ◆ Negativna napovedna vrednost 76% %  Ob č utljivostUZ-TIAB,davUZ spremenjenibezgavki prepozna zasevek je 58%  Specifič nost 100%  Pozitivna napovedna vrednost 100%  Negativna napovedna vrednost 78% 1.Slikovne preiskave zazamejitev MM STADIJ Preiskave za zamejitevbolezni stadij 0,IA IB, IIA, IIB zamejitvene preiskave niso potrebne rtg, UZ ( bezgavč ne lože, trebuha),c.p opravimo samo ob simptomih II C ( MM > 4mm, N0) UZ bezgavč ne lože in trebuha, rtg p.c. IIIA (N1..) rtg p.c., UZ / CT trebuha IIIB, C CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT IV ( brez možganskih zasevkov) CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT Hoč evar M, in sod : Smernice in klin. pot….,2010 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 65/264 Plju č a CT je superioren nadrtg.p.c. UZ preiskava trebuha - MM UZ – jetrne metastaze Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 66/264 UZ region. bezgav č ne lo ž e- follow up  UZ preiskava regionalne bezgavč ne lože je visoko obč utljiva  Bolj obč utljiva od palpacije  + TIAB : dokonč na dg  Podaljšuje preživetje  Različ na senzitivnost, specifič nost Blum A. , et al. Cancer 2000 Voit: Sem in Onc2002 In -transitmetastaza xxxxxxx xx xxxxxxx xx Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 67/264 RazsojMM ◆ pljuč a ◆ jetra ◆ CŽS ◆ skelet ◆ GI trakt ….. Ponovitev bolezni-CT MM najpogosteje zaseva v pljuč a CT- pljuč na metastaza Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 68/264 MM - plevra November 13 September13 November 13 Razsoj mediastinum mediastinalne bezgavke in posledič na obstrukcija Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 69/264 Sindrom zgornje vene cave MM -progres v C ŽŠ maj 2010 avgust 2010 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 70/264 MM -mo ž ganske metastaze Metastaze v CŽS 49-73% ©2001 by Radiological Society of North America MM –ponovitev bolezni Dinamič ni MRI 20s,50s 5min, 20min Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 71/264 Ponovitev bolezni- CT Metastaza Lingvinalno Ponovitev bolezni tromb v D iliak.veni Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 72/264 Zakaj potrebujemo kriterije za oceno odgovora (responseevaluation)  Ocena u č inka zdravljenja v klini č nipraksi  Odgovor na zdravljenje  Obdobje brez bolezni  Č as do progresa  …drugo ?  Ocena u č inkovitostizdravljenja  Faza II. in III. Klinič nih študij  Posamezen bolnik( zanesljivost, standardizacija)  Primerjava preživetja RECIST -response evaluation criteria in solid tumors  Za evaluacijo vedno ista slikovna preiskava  Najbolj primeren CT (debelina reza > 5 mm)  Uporaba i.v. KS (portalna faza), razen HCC in NET  Meritve v aksialni ravnini, opis lege  MR  UZ ni primeren  Tu markerji (v pomoč ) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 73/264 RECIST - osnovnapreiskava • • • 5 lezij (vsotanajveč iih premerov) največ 2 /organ reproducibilnost T arč ne lezije Ne-tarč ne lezije •opišemo v izvidu Ocena odgovora na zdravljenje RECISTKRITERIJI POPOLNODGOVOR (complete response) -CR vse tarč ne lezije soizginile vse bezgavke so preč no ≤ 10mm REGRES zmanjšanje vsote maksimalnih premerov > 30% PROGRES poveč anje vsote maksimalnih premerov > 20% Absolutno poveč anje > 5mm Nastanek vsake nove lezije STAGNACIJA Spremembe ne zadošč ajo kriterijem za progres ali regres Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 74/264 Ocena odgovora na terapijo regres progres RE CIST -regres pred po terapiji Pred th Poth Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 75/264 Odgovor na zdravljenje – biolo š ko zdravilo maj 2011 avgust 2011 M, 37 let Odgovor na zdravljenje – biolo š ka zdravila avgust 2011 oktober 2011 16 mm 12 mm 18 mm 12mm 26 mm 45 mm Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 76/264 Imunoterapija  Povzro č i specifi č en imunski odgovor  S spremembo naravnega imun. odgovora  487 p, z razsejanim melanomom, zdravljenih z ipilimumabom  4 razli č i č ne vrsteodgovora:  Regres vseh lezij/ breznovih  Stagnacija , z po č asnim zman š evanjem  Odgovor po za č etnem porastu lezij  Zmanj š anje obstoje č ih lezij/ nastanek novih  3 multicentri č ne š tudije fazaII  ir RECIST (Nichino etall, 2014) Wolchok J., Clin Ca Res, 2009 Wolchok, Jur of Clin Ca Res, 2009 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 77/264 Imunoterapija -razlogi  Razkorak med za č etkom aplikacije zdravila in č asom preiskave –rast tu vvmesnem  imunska reakcija na tu mikro okolje  T-celi č na infiltracija: ◆ Pseudoprogres ◆ Detekcija novih, predhodno H e no z ek Ju . , Clt un r Rih a d i ole l Rz ei pj , 2 0 1 6 ◆ RECIST irRECIST Novalezija R EC I S T Vednoprogres Premer lezije dodamo k vsoti (do 5 lezij-celokupno breme) 2leziji/organ) Vse nove lezije se ozna č ijo kot ne-tar č ne lezije Progres >20% porast vsotevseh lezij Vsaka nova lezija >20% porast TMTB Potrditi po >4 tednih Klini č no progres Henze J., Curr Radiol Rep, 2016 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 78/264 H VALA ZA POZORNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 79/264 2019 Vloga patologa v diagnostiki melanoma Jože Pižem Inštitut za patologijo, 2018 • 44.500 histopatološkihpreiskav • 14.000 dermatopatološkihpreiskav • 16.500 vzorcevkože • ≈50% melanocitnihlezij • 95% nevus • 50% displastični • 45% običajni • 5% drugi (blue, Spitz, globoko penetrirajoči, Reed, z izgubo BAP1, PEM,…) • 5% melanom • Insitu • Invazivni Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 80/264 Vloga patologije v diagnostiki melanoma Diagnostika primarnega melanoma • Potrditev diagnoze • Opredelitev napovednih dejavnikov Pregled varovalne bezgavke Diagnostika zasevkov Histopatološki kriteriji malignosti Epidermalni del  Nesimetrič nost  Neostra omejenost  Neenakomerno velika gnezda  Velika gnezda s stanjšanimepidermisom  Posamezni melanociti  Lentiginozna rast  Pagetoidna rast  Atipič ni melanociti  Veliki nukleoli Dermalni del  Nesimetrič nost  Odsotnost zorenja  Neenakomerno razporejenpigment  Pigment v globini  Prisotnost mitoz  Atipič ni melanociti  Veliki nukleoli Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 81/264 Za zanesljivo histopatološko diagnozo melanoma Ključ no  Starost  Lokacija  Noseč nost  Predhodna poškodba/poseg V pomoč  Kolikoč asa  Spreminjanje  Klinič na diagnoza Maligni melanom = Maligni tumor melanocitov Mesto vznika  Koža (90%)  Sluznice (ustna, nosna, požiralnik, anus, spolovila,veznica)  Uvea (horoidea, ciliarnik, iris)  Leptomeninge Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 82/264 Melanom in situ  1/3 vseh melanomov  Nezaseva! Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 83/264 25mm Dodatne tehnike IHK  BRAFV600E  BRAFV600K  NRASQ61R  NRASQ62L  NRASQ61K  HRAS  BAP1  Beta-katenin  PRKAR1A  NTRK1  ROS1  ALK  MET  SOX10  P16  PRAME  HMB45  Ki67/MelanA FISH  Homozigotna delecija 9p21  Test za melanom s 4 sondami Molekularna diagnostika • geni z visoko frekvenco klinič no pomembnih somatskih mutacij: AKT1, ALK, AR, BRAF, CDK4, CTNNB1, DDR2, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ESR1, FGFR2, FGFR3, GNA11, GNAQ, HRAS, IDH1, IDH2, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, MET, MTOR, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, RAF1, RET, ROS1 in SMO, • fuzije: ALK, RET, ROS1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, MET, BRAF, RAF1, ERG, ETV1, ETV4, ETV5, ABL1,AKT3, AXL, EGFR, ERBB2, PDGFRA in PPARG, • spremembe števila kopij: ALK, AR, BRAF, CCND1, CDK4, CDK6, EGFR, ERBB2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, KIT, KRAS, MET, MYC, MYCN, PDGFRA in PIK3CA Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 84/264 Biološki potencial melanocitnih lezij Nevus Benigen Tveganje za napredovanje v melanom <<1/1000 Melanocitom Benigen Napredovanje v melanom: ≈ 1/n100 Lahko SLN+ Primeri:  DPN  PEM  BAP1 inaktiviran nevus MELTUMP Nejasen maligen potencial Lahko SLN+ Primer:  Atipič ni Spitz tumor Melanom  LMM, na od sonca kronič no poškodovani koži  Površinsko rastoč i, intermitentna UV poškodba, prek DN  Akralni  Mukozni  Dezmoplastič ni  Spitzmelanom  Nevoidni  „Blue“melanom  „DPN“melanom  „PEM“ melanom Histopatološka diagnostika melanocitnih lezij • 95% zanesljiva diagnoza v HE preparatih • 5% potrebne dodatne metode (na voljo v specializiranih laboratorijih) • V zadnjih letih velik napredek v diagnostiki (poznavanje molekularnih mehanizmov in s tem povezanih morfoloških značilnosti, nove, bolje definirane entitete) Stanje vSLO: • V večini laboratorijev ni na voljo dodatnih metod • Nepoznavanje novih/redkih entitet v nespecializiranih laboratorijih • Ali sploh vse melanocitne lezije poslane na histopatološko preiskavo? • Del melanocitnih lezij (2000-3000) pregledanih v laboratorijih brez dovoljenja za delo MZ Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 85/264 Standardiziran patološki izvid za invazivni kožni melanom Melanom – tip  Površinsko rastoč i  Nodularni  Lentigo maligna  Akralni  Mukozni  Spitz  … Nivo invazije (Clark)  2,3,4,5 Globina invazije (Breslow)  V mm na 0,1 natanč no Radialna rast  Prisotna  Odsotna Vertikalna rast  Prisotna (tip)  Odsotna Ulceracija:  Prisotna, največ ja širina…  Odsotna Število mitoz:  0,1,2,…na 1mm2 Pigmentacija tumorja  Ni prisotna  Blaga  Izrazita Limfocitni vnetni infiltrat v tumorju  Ni prisoten  Blag  Znaten Regresija  Prisotna  Ni prisotna Spremljajoč i melanocitni nevus  Prisoten (naveditip)  Ni prisoten Vaskularna invazija  Prisotna  Ni prisotna Perinevralna invazija  Prisotna  Ni prisotna Satelitski mikroinfiltrati  Prisotni  Niso prisotni Oddaljenost invazivnega melanoma od stranskega kirurškega roba  V mm Oddaljenost in situ melanoma od stranskega kirurškega roba  V mm Oddaljenost invazivnega melanoma od globokega kirurškega roba  V mm Oddaljenost in situ melanoma od globokega kirurškega roba  V mm Tumorski stadij  pT1a, pT1b,… Spremembe v koži ob melanomu Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 86/264 Površinsko rastočimelanom Nodularni melanom = brez radialnerasti Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 87/264 Lentigomaligna melanom Melanom in situ, tipa lentigo maligna Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 88/264 Globina invazije (debelina) po Breslowu (v mm, na 0 ,1natančno) Standardiziran izvid Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 89/264 Spitz lezije  Spitz nevus  Atipič ni Spitz tumor (AST)  50% „zasevki“ v bezgavkah  Biopsija varovalne bezgavke ni indicirana  Spitz melanom  Manj agresiven potek od obič ajnega Kriteriji atipič nosti/malignosti  Veliko mitoz  Globoke mitoze  Atipič ne mitoze  Izrazite citološke atipije  Odsotnost zorenja  Neostra omejenost  Izrazita pagetoidna rast  Ekspanzivni nodusi  Ulceracija  Nesimetrija  Stanjšanepidermis  Širjenje v podkožje  Kamino telesca  Vsi Spitz, displastič ni nevusi s hudimi atipijami, PEM in globoko penetrirajoč i nevusi morajo biti izrezani v zdravo  Pri lezijah nejasnega malignega potenciala (atipič ni Spitz tumor, ostali) biopsija varovalne bezgavke ni indicirana  Obravnava/spremljanje debelejših lezij nejasnega malignega potenciala v specializiranem centru Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 90/264 Izr. prof. Jože PIŽEM, dr. med. Kontakt + 386 (0) 1 543 7103 joze.pizem@mf.uni-lj.si Inštitut za patologijo Korytkova 2, Ljubljana, SI-1000 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 91/264 Maligni melanom – kirurško zdravljenje Marko Hoč evar Onkološki inštitut Zdravljenje raka Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 92/264 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Primarna lezija • Ekscizijska biopsija – Varnostni rob 2-5 mm • Incizijska biopsija/punch biopsija – Celotna debelina najbolj suspektnega dela • Ablacija nohta (subungualni melanom) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 93/264 Primarna lezija - histologija • Benigno • In situ melanom • Invazivni melanom 2-5 mm ≥ 1 cm } Primarna lezija - radikalna ekscizija – Veronesi U N Engl J Med. 1988 ;318(18):1159-62. • <2 mm 1-3 cm – Balch CM Ann Surg Oncol. 2001 ;8(2):101-8. • 1-4 mm 2-4 cm – Ringborg U Cancer. 1996 ;77(9):1809-14. • 0,8-2 mm 2-5 cm – Thomas JM N Engl J Med. 2004 ;350(8):757-66. • > 2 mm 1-3 cm – Haigh PI Can J Surg. 2003 Dec; 46(6): 419-26. – Zitelli JA J Am Acad Dermatol. 1997 ;37(3):422-9. • Več ina <1,5 mm – 6 mm(83%) – 9 mm(95%) – 12 mm (97%) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 94/264 Primarna lezija - radikalna ekscizija • Melanom in situ • Melanom < 1 mm • Melanom 1-4 mm • Melanom > 4 mm 5 mm 1 cm 1-2 cm ≥ 2 cm Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 95/264 Melanom – regionalne metastaze • Najpomembnejši prognostič ni dejavnik • 65% bolnikov → sistemski razsoj Shaw HM. Pathology 1985; 17: 271-274 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 96/264 Regionalne metastaze TNM N1 1 bezgavka a:klinič no okultnametastaza b:klinič no odkritametastaza c:in transit metastaza, mikrosatelit/satelit N2 2-3 bezgavke a:klinič no okultnemetastaze b:klinič no odkritemetastaze c:okultne/klinič no odkrite metastaze v 1 bezgavki + in transit metastaza, mikrosatelit/satelit N3 ≥ 4 a:klinič no okultne metastaze b:klinič no odkrite metastaze ali zrašč enebezgavke c:okultne/klinič no odkrite metastaze v ≥ 2 bezgavkah ali zrašč ene bezgavke + in transit metastaza mikrosatelit/satelit Regionalne metastaze Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 97/264 Regionalne metastaze Regionalne metastaze Klinič no ugotovljene • Radikalna limfadenektomija – En-block odstranitev celotne bezgavč ne lože Klinič no okultne • SLNB (biopsija sentinel bezgavke) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 98/264 Radikalna limfadenektomija • Vrat (≥ 15LN) • Aksila (≥ 10LN) • Ingvine (≥ 5LN) Vratna limfadenektomija Kompletna • RND • mRND – I (XI.nerve) – II (XI. nerve, SCM) – III (XI.nerve, SCM, jugular vein) Selektivna O’Brien CJ. Head&Neck 1995; 17:232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 99/264 Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja V, V Aksilarna limfadenektomija • Kompletna – Nivoji I-III Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 100/264 Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) Biopsija sentinel bezgavke • Nuklearna medicina • Kirurgija • Patologija • Bolnik Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 101/264 Biopsija sentinel bezgavke Nuklearna medicina limfoscintigrafija Biopsija sentinel bezgavke kirurgija Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 102/264 Biopsija sentinel bezgavke patologija serijsko rezanje imunohistokemija RT-PCR Biopsija sentinel bezgavke Bolnik individualni pristop minimalnoinvaziven ↑ histopatologškaobčutljivost Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 103/264 Biopsija sentinel bezgavke • Verjetnost regionalnih metastaz ≥ 10% – (T1b melanomi)? – ≥ T2 melanomi • Prednosti • najpomembnejša prognostič na informacija • najnatanč nejša zamejitev bolezni • Neželjene posledice • 5-10% možnost infekta, seroma, limfedema, • krvavitve, tromboze, zapleti splošne anestezije Pozitivna biopsija sentinel bezgavke • Kompletna radikalna limfadenektomija • Aktivno spremljanje – UZ regionalnih bezgavk na 3-12 mesecev • Prednosti – najpomembnejša prognostič na informacija – ↓ regionalnih ponovitev • Neželjene posledice – Limfedem! Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 104/264 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfatič nem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgavč no ložo Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 105/264 In transit metastaze • ↓ število majhnih in-transit metastaz (< 5) – kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih – Isolated limb perfusion (ILP) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor, oksigenator) • transfuzija – Isolated limb infusion (ILI) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan, D actinomicin • Interventni radiolog • Ni transfuzije Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 106/264 Metastazektomija • Solitarne metastaze – CŽS – pljuč a – jetra – vranica – mehka tkiva • Ileus Zaključ ki • Kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma • Edini kurativen nač in zdravljenja • Omogoč i uporabo specifič nih zdravil, ki so sistemsko preveč toksič na za klinič no uporabo Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 107/264 SISTEMSKO DOPOLNILNO ZDRAVLJENJEKOŽNEGA MELANOMA- imunoterapija in tarčnozdravljenje 15.šolamelanoma Onkološki inštitut Ljubljana, 15.marec2019 DOC.DR.MARTINA REBERŠEK, DR.MED. PROF.DR.JANJA OCVIRK, DR.MED. Dopolnilno/adjuvantno sistemsko zdravljenjekožnega melanoma Citokini: -IFN - α2b v visokih odmerkih (1 leto) Imunoterapija: - anti- PD1 – pembrolizumab, nivolumab (1 leto) -anti-CTLA -4 (3 leta) Tarčno zdravljenje v primeru mt BRAF -BRAF in MEK zaviralec-1 leto Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 108/264 Razvojadjuvantnesistemsketerapijekožnegamelanoma 2007 ………………………. dabrafenib trametinib 1998 IL-2 IFN - α2b Pembrolizumab nivolumab IFN - α2b Standardna ThOIL 12/2017FDA 7/2018EMA 12/2018EMA 2/2019 FDA 4/2018FDA 8/2018EMA TNM klasifikacija Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 109/264 Preživetja bolnikov glede na podskupine stadijaIII Klinične raziskave za visoko-dozniinterferon- α2b Shema zdravljenja IFN- α α α α2b – 1 leto Indukcijsko zdravljenje: 20 MIU/m 2 iv 5x tedensko 4tedne Vzdrževalno zdravljenje: 10 MIU/m 2 sc 3x tedensko 48 tednov Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 110/264 IFN- α2b -Številne relativne kontraindikacije -Zdravljenje 1 leto -Številni neželeni učinki -Podaljša čas doprogresa 5-y. RFS: ipilimumab 40.8% vs. placebo 30.3% , HR 0.76; 95% CI, 0.64 to 0.89; P<0.001 5-y.OS: ipilimumab 65.4% vs. placebo 54.4% , HR 0.72; 95.1% CI, 0.58 to 0.88; P = 0.001 Eggermont AMM, et al. Prolonged Survival in Stage I II Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 2016;375:1845. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 111/264 1-y. RFS: nivolumab 70.5% vs. ipilimumab 60.8%,P<0.001 J. Weber,et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimuma b in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824-35.DOI:10.1056/NEJMoa1709 030 1-y. RFS: pembrolizumab 75.4% (95% CI, 71.3 to 78.9) vs placebo 61.0% (95% CI, 56.5 to 65.1), P<0.001 Eggermont AMM,et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma DOI: 10.1056/NEJMoa1802357 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 112/264 Neželeniučinkiadjuvantneimunoterapijeprikožnemmelan omu Eggermont AMM, et al. Prolonged Survival in Stage I II Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 2016;375:1845. J. Weber,et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimuma b in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824-35.DOI:10.1056/NEJMoa1709 030 Eggermont AMM,et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma DOI: 10.1056/NEJMoa1802357 3-y.PFS: BRAF/MEK 58% vs.placebo 39% HR 0.47; 95% CI, 0.39 to 0.58; P<0.001 3-y. OS: BRAF/MEK 86% vs. placebo 77% HR 0.57; 95% CI, 0.42 to 0.79;P =0.0006 LongVG,et al. AdjuvantDabrafenibplus Trametinibin St ageIII BRAF -MutatedMelanomaN EnglJ Med2017;377:1813-23. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 113/264 Neželeni učinki tarčnegazdravljenja Long VG,etal.AdjuvantDabrafenibplusTrametinibinStag eIII BRAF -MutatedMelanomaNEnglJ Med2017;377:1813-23. Hauschild A, et al. Longer Follow-Up Confirms Relap se-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib P lus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600– Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol 36:3441-3449,2018. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 114/264 PFS in krivuljaozdravitve Hauschild A, et al. Longer Follow-Up Confirms Relap se-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib P lus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600– Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol 36:3441-3449,2018. PFS glede napodskupine Hauschild A, et al. Longer Follow-Up Confirms Relap se-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib P lus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600– Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol 36:3441-3449,2018. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 115/264 PreživetjebolnikovvstadijuIIIgledenaadj.sistemskozd ravljenje AdjuvantnozdravljenjemelanomavstadijuIII-NCCN Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 116/264 ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KOŽNEGA MELANOMA SLOVENSKAPRIPOROČILA-ONKOLOŠKIINŠTITUTLJUBLJANA(1) -Zdravljenje se predvidoma začne v 8 tednih po zadn ji operaciji. -Bolniki z operiranim melanomom stadija IA, IB in stadija IIA ne potrebujejo pooperativnega sistemskega zdravljenja. -Bolniki z operiranim melanomom stadija IIBin IIC- observacija ali vključitev v klin. raziskavo Adjuvantno sistemsko zdravljenje vključuje imunoter apijo (anti-PD-1 monoklonalna protitelesa) in tarčna zdravila (v primeru potrjene mutacije v BRAF genu V600 kombinacija BRAF in MEK zaviralca) ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KOŽNEGA MELANOMA SLOVENSKAPRIPOROČILA-ONKOLOŠKIINŠTITUTLJUBLJANA(2) S pooperativnim adjuvantnim sistemskim zdravljenjem zdravimo bolnike: - stadij IIIA, IIIB, IIIC in stadij IIID po resekciji (primarnega melanoma in disekciji regionalnih bezgavk) v primeru potrjene mutacije v BRAF genu : kombinacija BRAF zaviralca-dabrafenib in MEK zaviralca-trametinib po predpisani shemi 1 leto * - stadij IIIA, IIIB, IIIC in stadij IIID, po resekcij i (primarnega melanoma in disekciji regionalnih bezgavk) : pembrolizumab v fiksni dozi 200 mg iv na 3 tedne 1 leto * - stadij IIIB, IIIC in IIID po resekciji (primarnega melanoma in disekciji regionalnih bezgavk) : nivolumab na v fiksni dozi 240 mg iv na 2 tedna ali 480 mg iv na 4 tedne 1 leto * * Ko bo zdravljenje razvrščeno na B-listo zdravil in s tem zagotovljeno financiranje s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Sloveije(ZZZS). Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 117/264 Zaključki SODOBNO ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE KOŽNEGA MELANOMA 2019 :  Dabrafenib+trametinib v stadiju IIIA , IIIB, IIIC, IIID pri mt BRAF bolnikih  Nivolumab v stadiju IIIB, IIIC,IIID  Pembrolizumab v stadiju IIIA, IIIB, IIIC,IIID HVALA ZAPOZORNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 118/264 Matej Pernek, dr. med. Prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 15. Šola melanoma,15.3.2019  FA: neg  PB: stanje po apendektomiji l.1994  Brez redne terapije  Alergija na penicilin https://www.wederm.com/remember-abcdes-melanoma Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 119/264  Marec 2018  Ekscizija znamenja pod levo dojko  Maligni melanom  Clark III  Breslow 2.8 mm  >1 mitoza/mm 2  Brez ulceracij  1-2 mm od stranskih robov pT3a http://www.pathologyoutlines.com/topic/skintumormelanocyticclarkslevels.html T Debelina Varnostni rob pTis Melanom in situ 0.5 cm pT1/pT2 < 2 cm 1 cm pT3/pT4 > 2 cm 2 cm  Reekscizija ležišč a primarnega tumorja z 2 cm varnostnim robom  Biopsija varovalne bezgavke  Predoperativna limfoscintigrafija  3 scintigrafsko aktivne bezgavke T Preiskave pT1a pT1b-pT3a UZ bezgavk + BVB pT3a-pT4b CT/PET CT Povzeto po: R. Dummer et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v126-v132 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 120/264  PET CT 20/7/2019  Brez scintigrafskih znakov za razsoj  Aksilarna limfadenektomija  Molekularno testiranje na BRAF mutacijo  Aksilarna limfadenektomija levo (30/7/2019)  Histološki izvid Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 121/264  pT3aN1aM0 IIIB  BRAF mutiran tumor  V600E  Prošnja za odobritev dopolnilnega tarč nega zdravljenja na ZZZS  8/10/2018  PS po WHO 0  Lab bp  Dabrafenib 150 mg/12 h  Trametinib 2 mg/24 h Long G. V. et al. NEJM 2017 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708539 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 122/264 NOVEMBER 2018  Febrilno stanje  Viroza pri sinu  Makulopapulozni izpušč aj G1 MAREC 2019  Brez potreb po redukcijah odmerka  Nadaljevanje z dopolnilno tarč no terapijo Long G. V. et al. NEJM 2017 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 123/264 DOPOLNILNO ZDRAVLJENJEMALIGNEGA MELANOMA S PD-1ZAVIRALCI Enoletne izkušnje naOIL NEŽKA HRIBERNIK,DR.MED. DOC. DR. MARTINA REBERŠEK, DR. MED. ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE operiranega kožneg a melanoma z anti-PD-1 v stadijuIII: NIVOLUMAB (odobritev: FDA 12/2017, EMA 7/2018): sta dij IIIB, IIIC, IIID Weber et al NEJM 2017 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 124/264 ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE operiranega kožneg a melanoma z anti-PD-1 v stadijuIII: PEMBROLIZUMAB (odobritev: FDA 2/2019, EMA 12/2018): stadij IIIA, IIIB, IIIC, IIID Eggermont et al NEJM 2018 Na OIL od februarja 2018dalje: •15 bolnikov prejelo PD-1 zaviralec (2 pembrolizumab , 13 nivolumab) •3 Ž, 12 M •Starost 33 -73 let •PS po WHO0-1 •Št pridruženih kroničnih bolezni: 0 – 4 •1 bolnik z luskavico (relativna kontraindikacija) – brez poslabšanja medterapijo •1 bolnik sočasno pooperativno RT (bezgavke leve aksi le) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 125/264 •Lokalizacija: vsi kožni •Glede nastadij: IIIA:1 IIIB:3 IIIC:9 IIID:2 LDH pri vseh pred začetkom v mejah normale, S-100 p ovišan pred začetkom pri 1 bolniku Pri nobenem bolniku tekom adjuvantne terapije ugoto vljen progres 2 bolnika do sedaj uspešno zaključila 1-letno zdravl jenje Imunskopogojeni neželeniučinki Champiat et al. Ann Oncol 2016 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 126/264 CTCAE guidelines, National CancerInstitute Neželeni učinki adjuvantne imunoterapije primelanom u Weber et al NEJM 2017; Eggermont et al NEJM 2018 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 127/264 Čas nastanka imunsko pogojenih neželenihučinkov Haanen et al Ann Oncol2017 OBRAVNAVA NEŽELENIUČINKOV Slediti priporočilom. So prosto dostopna nainternet u. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 128/264 OSNOVNI PRINCIPI OBRAVNAVE NUIT Terapija IT Obravnava BLAG G1 Podporni ukrepi Nadaljevanje (izjeme: pneumonitis, nevrološki, kardialni NU) Ambulantna ZMEREN G2 KS Prekinitev Ambulantna (pogoste kontrole) RESEN G3 TAKOJ KS! DODATNI PODPORNIUKREPI Prekinitev ali ukinitev Hospitalno (izjeme: kožni NU,hepatitis) ŽIVLJENJEOGROŽUJOČ G4 TAKOJ KS! ZGODNJA UPORABA ALTERANETIVNIHIM ukinitev Hospitalno, najbolje v specializiranem centru Spain, IR-AE, Zurich 2018 Neželeni učinki ob terapiji pri našihbolnikih KOŽNA TOKSIČNOST: •Pruritus -3 bolniki (2. do 3. mesec), kožni izpušča j -1 bolnik (3. mesec), vitiligo -1 bolnik (5. mesec) HEPATOTOKSIČNOST : •Povišani AST, ALT -3 bolniki (vsi G1, 2. do 3.mesec ) •Hiperbilirubinemija -1 bolnik (G3, v 2. mesecu, pre jemal prehodno KS p.o.) GIT TOKSIČNOST: •Diareja -1 bolnik (G1, v 3. mesecu) ENDOKRINOPATIJE: •Hipertiroza -1 bolnik (1. mesec), hipotiroza -2 bol nika (v 2. in v 4. mesecu) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 129/264 Haanen et al Ann Oncol2017 IZPUŠČAJ, SRBEŽ,VITILIGO Antihistaminik, negovalne kreme (+/-KS) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 130/264 HIPOTIROZA,HIPERTIROZA Redne kontrole TSH/T3/T4, napotitev ktirologu Haanen et al Ann Oncol2017 HVALA ZAPOZORNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 131/264 ZDR AV LJEN JE MELANOMA ZOBSEVANJEM Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 15.3.2019 UVOD RT DANES: - učinkovit ne-kirurški način zdravljenja melanoma - lokoregionalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 132/264 INDIKACIJE ZA RT ) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 1 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2 2 3 3) PALIATIVNA RT INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem splošnem stanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo - obsežen lentigo maligna melanom kože obraza 1 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 133/264 ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČNO OKVARO 1 LENTIGO MALIGNA MELANOM Harwood AR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1019-21. Schmid-Wendtner MH et al. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 477-82. Farshad A et al. Br J Dermatol 2002; 146: 1042-6. RT LMM JE UČINKOVIT NAČIN ZDRAVLJENJA S KURATIVNIM POTENCIALOM 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji:  primarnega tumorja  področnih metastaz Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 134/264 Po operaciji primarnega tumorja : visoko tveganje za lokalno ponovitev po sami KRG - bližnji/pozitiven resekcijski rob (re-operacija ni možna) - obsežna satelitoza - (zgodnji ali multipli lokalni recidivi)- INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT -desmoplastični primarni Tu G&V Randomizirana raziskava faze III: TROG 08.09 & ANZMTG 01.09 Smithers BM et al. World J Surg 1992; 16: 186-90. Quinn MJ et al. Cancer 1998; 83: 1128-35. -mukozni melanom G&V Johanson CR et al. Cancer 1983; 51: 226-32. Kelly JW et al. Ann Surg 1984; 200: 759-63. Leon P et al. Arch Surg 1991; 126: 1461-8. Stevens G et al. Cancer 2000; 88: 88-94. Cooper JS et al. Cancer J 2001; 7: 498-502 2 MUKOZNI MELANOM Terapija izbora: KIRURGIJA → LRR  50% RT:  verjetno izboljaša LK še posebej po neradikalni resekciji ± - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih  najbolj učinkovit način zdravljenja obsežne/neresektabilne bolezni  vloga elektivne RT vratu = ? (tumorji ustne votline, ustnega žrela)  brez vpliva na preživetje! Ballo M, Ang KK. Surg Clin N Am 2003: 323-42. Mendenhall WM et al. Am J Clin Oncol 2005; 58: 626-30. Krengli M et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65: 121-8. <0.5% vseh primerov melanoma  50% se jih nahaja v področju G&V 2 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 135/264 INDIKACIJE - neradikalna operacija - ekstrakapsularno širjenje Tu - premer prizadete bezgavke 3 4 cm - multiple prizadete bezgavke 1 3 - (recidiv po predhodni operaciji) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji področnih zasevkov v bezgavka h RR 60% 2 Surgery plus radiotherapy Author, year Ref. Surgery No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Author, year Ref. No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Parotid & neck Ang et al., 1994 62 O’Brian et al., 1997 47 Shen et al., 2000 51 Ballo et al., 2002 63 Strojan et al., 2010 22 Total 95 45 21 160 45 366 8 7 14 8 18 10 28 287 107 196 44 42 704 50 15 19 14 43 40 20 Axilla Ballo et al, 2002 64 Beadle et al., 2009 65 Total 89 200 289 10 10 10 14 15 30 10 17 Groin 8 34 17 19 19 34 8 20 Parotid & neck Bayers, 1986 54 Calabro et al. 1989 45 O’Brian et al., 1997 47 Shen et al., 2000 51 Pidhorecky et al., 2001 52 Strojan et al., 2010 22 Total Axilla Bowsher et al., 1986 53 22 Calabro et al. 1989 45 438 Pidhorecky et al., 2001 52 116 Kretschmer, et al., 2001 55 63 Total 639 Groin Bowsher et al., 1986 53 36 Kissin et al., 1987 56 44 Calabro et al. 1989 45 276 Hughes et al., 2000 57 132 Pidhorecky et al., 2001 52 93 Kretschmer et al., 2001 58 104 Allan et al., 2008 59 72 Total 757 All sites Bowsher et al., 1986 53 66 Calabro et al. 1989 45 1001 Miller et al., 1992 49 55 Monsour et al., 1993 48 48 Pidhorecky et al., 2001 52 253 Mayer et al., 2002 60 140 Henderson et al., 2009 44 108 Agrawal et al., 2009 61 106 Total 1777 15 16 18 52 28 34 31 41 23 All sites Burmeister et al., 1995 67 Corry et al., 1999 23 Stevens et al., 2000 68 Cooper et al., 2001 41 Fuhrmann et al., 2001 69 Chang et al., 2006 21 Burmeister et al., 2006 24 Ballo et al., 2006 70 Henderson et al., 2009 44 Agrawal et al., 2009 61 Total 26 42 174 1 40 1 58 54 234 466 123 509 1726 12 21 11 8 16 12 7 9 18 10 11 Strojan P, Radiol Oncol 2010. Ballo et al., 2004 66 40 Gojkovič -Horvat et al., 2012 36 23 14 2 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 136/264 Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di Iulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 in Lancet Oncol 2015; 16: 1049-60 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Stadij III, Visoko tveganje za RR Št. N+: - parotis 1 - vrat/aksila 2 - dimlje 3 PBK+ Naj. premer: - vrat/aksila 3 cm - dimlje 4 cm KRG OBS RT 2 2 - pri 50-60% se bodo pojavile oddaljeni zasevki - ni izboljšanja preživetja FUP mediana = 40 mes Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 137/264 (Bonnen et al, Cancer 2004; Ballo et al, Head Neck 2005)  po tehnično neustrezni operaciji (ekscizija klinično evidentne bezgačne metastaze) potrebna je dodatna, bolj obsežna operacija, ki pa ni izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane (Ballo et al, Head Neck 2005) INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT ZDRAVLJENJE REZIDUALNE BOLEZNI:  po BVB + 2 Zmanjšati znake & simptome, ki jih povzroča bolezen  vse vrste zasevkov (kožni, bezgavčni, kostni, visceralni...) ZAKAJ? INDIKACIJE RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA KDAJ?  kirurgija: - ni možna (neoperabilni zasevki, slabo splošno stanje bolnika) - ni smiselna (multipli zasevki, multiorganska prizadetost) KAJ? 3 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 138/264  KOSTNI ZASEVKI - odprava bolečine pri 60% Chow E et al. J Clin Oncol 2007;25:1423-36. - pooperativna RT (po kirurški fiksaciji zlomljene kosti)  ZASEVKI KI POVZROČAJO KOMPRESIJO HRBTENJAČE - samo RT + kortikosteroidi - pooperativna RT (po laminektomiji) zadrži lokalno razrast tumorja podaljša interval brez simptomov  KOŽNI – LIMFATIČNI ZASEVKI - 1 cm >85% PO Overgaard J et al, R&O 1986;5:183-92. Bentzen SM et al. R&O 1989:16:169-82. - >5 cm <30% PO INDIKACIJE PALIATIVNA RT primeri daljšega preživetja OBP 2006;65:809 -16. INDIKACIJE PALIATIVNA RT  MOŽGANSKI ZASEVKI (40-60% M+ bolnikov; avtopsija – 80%) - solitarni 40-50% multipli 50-60% - prognoza: v preteklosti <6 mes danes >6 mes (izbor bolnikov!) - multipli: RT mo 1 ž - g le a tn n a + in k tr o a r k t r i a k n o i s a t ln e a ro k i o d n i tr Co o he l n a JV : et al. Pigm Cell Mel Res 2016;29:627-42. pod > 8 al 0 j % šanje srednjega preživetja za 1-2 mes (3.4:2.1 mes) m e S r r l j e i d v n o j e τ p s r t e a ž n i v j e a t j z e m : 5 o - g 1 l 1 j i m v o e s s t i pri 60-70% bolnikih - 1-4 zasevki, 2 r S ≤ R 3 S c : m m : a j s h t n e e r , e a o s t a i m k p t i t o č m n a a t R s k T e + RT možgan lok l e a z ln i j e a kontrola 80% g l a K v R n G i v : z v r e o č k j e s , m s i m r t p i : t o z m a s a e t k v s k e i izven CŽS spo l e r z a i j d e ični Gaudy-Marqueste C et al. IJR Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 139/264 NOVI TRENDI RT + IMUNOTERAPIJA • sinergistični učinek • abskopalni učinek (Lat. ab – izven & scopus – tarča) Ishihara et al., Cancer Immunol Immunother 2016 ZAKLJUČKI 1) KIRURGIJA 2) neradikalna KRG in/ali neugodni prognostični dejavniki ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = učinkovita (kurativna, paliativna) varna NEPOGREŠLJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 140/264 SISTEMSKO ZDRAVLJENJENAPREDOVALEGA MELANOMA –KEMOTERAPIJA 15.šolamelanoma 15.marec2019 DOC.DR.MARTINA REBERŠEK, DR.MED. SEKTOR INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 1975 2011 2013 2014/2015 2016 2017 7/2018EMA DTIC dabrafenib trametinib vemurafenib ipilimumab, tremelimumab 1998 IL-2 BRAF inhibitorji+ MEKinhibitorji Razvojsistemsketerapijemetastatskegamelanoma pembrolizumab nivolumab kombinacija anti PD 1 in anti CTLA 4 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 141/264 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE METASTATSKEGAMELANOMA V obdobju KT: Neozdravljiva bolezen Slabaprognoza Srednje preživetje z metastatsko boleznijo ~ 7-9 me secev 5- letno preživetje < 4 % Najpogostejšelokalizacije: -koža, podkožje,bezgavke v50% -CŽS v40% -pljuča v 18- 36% -jetra -kosti TNM klasifikacija Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 142/264 TNM -M TNMkriteriji Podskupine M glede na mesto zasevanja in vrednostLD H -M1a → koža, podkožje, oddaljenebezgavke -M1b →pljuča -M1c → drugi visceralni organi ali več kot ena metas tatska lokalizacija ali povišana LDH neodvisno od mesta zasevanja -M1d →CŽS z ali brez M1a, M1b, M1c, z ali brez ↑ LDH Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 143/264 ZNAČILNOSTI MELANOMA STADIJAIV Starost ob diagnozi 40- 50 let Srednje preživetje ~ 9 mesecev: -Nevisceralne metastaze ~ 14 mesecev (M1a) in ~ 16 mesecev (M1b-pljuča) -Visceralne metastaze ~ 7 mesecev (M1c) -CŽS ~ 3 mesece (M1d) Preživetje odvisno od: -mesta prvega razsoja -števila metastatskih lokalizacij -odgovora na zdravljenje na predhodnoterapijo LDH=lactate dehydrogenase; SQ=subcutaneous Balch CM, et al. J Clin Oncol 2009;27:6199–6206 . Historically poor survival prognosis in Stage IVmel anoma Survival of patients with stage IV melanoma Survival by LDHstatus Survival by site of metastatic d isease Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 144/264 Sistemskakemoterapija Imunoterapija Tarčnazdravila ZDRAVLJENJE METASTATSKEBOLEZNI -Dakarbazin,temozolomid -Analogiplatine -Analoginitrozaureje -Vinkaalkaloidi -Taksani SISTEMSKA MONOKEMOTERAPIJA(1) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 145/264 DAKARBAZIN(DTIC) -objektivni odgovor na zdravljenje v 8-20% ~ 5% popolnihodgovorov srednje trajanje odgovorov 4-6mesecev < 2% bolnikov preživi 6let -nobena klinična raziskava faze III ni pokazala pom embno daljšega preživetja z zdravljenjem z DTIC vsBSC -dolgoletno edini odobren citostatik za zdravljenje metastatskegamelanoma -obvladljivi neželeniučinki TEMOZOLOMID -analogdakarbazina -v oblikitbl -prehaja skozi krvno-možganskobariero -podobno učinkovit kotDTIC -manj ponovitev bolezni z napredovanjem vCŽS -ne izboljša pomembno preživetja in odgovora na zdr avljenje v primerjavi zDTIC Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 146/264 SISTEMSKA MONOKEMOTERAPIJA(2) Analogi platine: -cisplatin, karboplatin učinkovita v 15-20%, nekajme sečno trajanje odgovora -oksaliplatinneučinkovit Analogi nitrozaureje : karmustin, lomustin, semustin, fotemustin fotemustin: najučinkovitejši,odgovor v 20-25%, popolni odgovor v 15 % Vinka alkaloidi : odgovor v14% Taksani : odgovor v 16-17% ( nab-paklitaksel v 22-26%) Polikemoterapija CVD (cisplatin,vinblastin,DTIC) vs DTIC: -odgovor v 19% vs 14% , brez razlike v trajanju odgov orov in preživetju bolnikov med obema skupinama Dortmouthov režim (cisplatin,karmustin,DTIC) -v kombinaciji s tamoksifenom vspolikemoterapija,odgovor v30% vs21%, v kombinaciji s tamoksifenom vs DTIC,odgovor 18 .5%vs10.2% CVD (cisplatin,vinblastin,DTIC) vs CVD+ IL- 2+ IFN alfa :odgovor 25% vs 48%, srednje preživetje mesecev 9.2 vs 11.9 mesecev Polikemoterapija v kombinaciji s hormonsko terapijo ali kombinaciji zimunoterapijo : META-ANALIZA 6 randomiziranih kliničnih raziskav • kemoterapija vs kemoterapija z imunoterapijo s ali brez tamoksifena → brez razlike v preživetju in uč inkovitosti zdravljenja med skupinami KOMBINIRANA SISTEMSKA KEMOTERAPIJA INIMUNOTERAPIJA Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 147/264 KOMBINIRANA SISTEMSKATERAPIJA Klinična raziskava faze II BEAM: -paklitaksel+karboplatin (PK) vs paklitaksel+karbop latin + bevacizumab (PKB) -vključenih 214 bolnikov -m OS: PK 8.6 mesecev vs PKB 12.3 mesecev (HR 0.67) -ORR: PK 16.4% vs PKB 25.5% -OS ↑ pri bolnikih z M1c in ↑LDH na terapiji PKB Sistemska kemoterapija Odgovor na zdravljenje (%) Sre dnje trajanjeodgovora (meseci) DTIC/temozolomid 8-20 4-6 CCV(cisplatin, CCNU,vinblastin) ~20 ~3 Paklitaxel/karboplatin ~20 ~3 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 148/264 ODGOVOR(%) Terapija popolni celokupni monokemoterapija <5 10-20 Imunoterapija (IFN, visokodozni IL-2) <5 10-20 kombiniranakemoterapija ~5 20-40 kemoimunoterapija (IFN, visokodozni IL-2) 10-20 40-60 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 149/264 NEŽELENI UČINKI SISTEMSKEKEMOTERAPIJE -hematološki -febrilna nevtropenija -hepatotoksičnost -nefrotoksičnost -elektrolitskemotnje -nevrotoksičnost -sindrom roka- noga -prizadetost sluznic -tromboembolični zapleti -kardiotoksičnost -alopecija Navodila v primeru ogrožujoče nevtropenije in febrilnenevtropenije Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične o nkologije Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 150/264 PrognostičnidejavnikizaizračunMASCC*indeksa (*MultinationalAssociationforSupportiveCareinCancer) Bolnikove značilnosti Številčna utež (točke) Breme febrilne nevtropenije: brez ali blagi simptomi zmerni simptomi 5 3 Brez hipotenzije (sistolni RR > 90 mm Hg) 5 Brez kronične obstruktivne pljučne bolezni 4 Solidni rak ali hematološki malignom brez predhodne glivične okužbe 4 Brez dehidracije 3 Izvenbolnišnična okužba 3 Starost pod 60 let 2 Navodila: MASCC indeks izračunate tako, da seštejet e številčne uteži značilnosti, ki se nanašajo napos ameznega bolnika. MASCC indeks ≥ 21 pomeni, da je pri bolniku tveganj e za resne zaplete majhno in je bolnik zato lahko z dravljen izvenbolnišnično. Nasprotno MASCC indeks < 21 pomeni, da je tveganjezazapletezvečano,zato je vtem primerupri poročenobolnišničnozdravljenje. Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične o nkologije NCCNsmernicezasistemskokemoterapijonapredovalegainm etastatskega melanoma Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 151/264 Sistemskozdravljenjemetastatskebolezni -nacionalnapriporočila Imunoterapija: Anti-PD-1monoterapija: nivolumab (Kategorija1 ) pembrolizumab (Kategorija1 ) Kombinacija anti-PD-1 in anti-CTLA-4 terapije: nivolumab+ipilimumab popredpisani shemi (Kategorija1 ) Tarčno zdravljenje pri prisotni mutaciji v genu BRAF : Kombinacija zaviralca BRAF inMEK: dabrafenib+trametinib (Kategorija 1 ) vemurafenib+kobimetinib (Kategorija 1 ) enkorafenib+binimetinib ( Kategorija1 ) Vprimeru kontraindikacij zazaviralecMEK monoterapijazz aviralcemBRAF: dabrafenib ,vemurafenib Ipilimumab v monoterapiji ( Kategorija 2A ) c-KIT zaviralec imatinib pri prisotnih aktivirajoči h mutacijah gena KIT ( Kategorija 2A ) Sistemska kemoterapija ( Kategorija2A ) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 152/264 Algoritem zdravljenja metastatskegamelanoma Adaptedby permissionfromMacmillanPublishersLtd:Natu re ReviewsClinicalOncology.KaufmanHL,KirkwoodJM, Ho di FS, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treatment of cutaneous melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10:588 . Copyright © 2013. www.nature.com/nrclinonc. ZAKLJUČKIOSISTEMSKIKEMOTERAPIJIMETASTATSKEGA MELANOMA -Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo je maloučinko vito -Sistemsko kombinirano zdravljenje s kemoterapijo n e podaljša pomembno preživetja v primerjavi s kemoterapijo v m onoterapiji, več je neželenihučinkov -Paliativno sistemsko zdravljenje v 2. ali3.redu: -M1c, ↑LDH: paklitaksel+karboplatin+ bevacizumab (“K ategorija 2C”) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 153/264 HVALA ZAPOZORNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 154/264 Imunoterapija vzdarvljenju melanoma Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. Ljubljana, 15.3.2019 T cell TCR CTLA4 APC MHC CD28 B7 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: Ni T-celič ne activnosti Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4 Adapted from Lebbé et al. ESMO2008 T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 Ipilimumab blokiraCTLA-4: T-celič na aktivnost CD28 ipilimumab T cell TCR APC MHC CD28 B7 ko-stimulacija prekoCD28: T-celič ne aktivacije Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 155/264 Ipilimumab • Protitelo proti CTLA-4 • Klinična raziskava faze III: • Ipilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 • Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) Neželeni učinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: • Gastrointestinalni-driska, kolitis • Kožni –srbečica, urtika • Endokrini –hipotiroidizem, hipopituitarizem Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 156/264 Primary Analysis of Pooled OS Data:
1861 Patients Presented By Marc Ernstoff at 2016 ASCO AnnualMeeting Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 157/264 Ipilimumab + DTIC • Klinična raziskava faze III v 1. liniji metastatske gamelanoma ne glede na BRAFmutacijo • Ipilimumab + DTIC vsDTIC • Kombinirano zdravljenje podaljša celokupno preživet je –HR 0,72,p=0,0009 • Trajanja odgovora na zdravvljenje 19,3 meseca vs. 8 ,1meseca Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 158/264 PD-L1 in PD-L2 so lahko izraženi na nekaterih tumorskihcelicah • Ekspresija PD-L1 v nekaterih tumorjih lahko z vezavo na PD-1 zmanjša delovanje tumorsko specifičnihTcelic • PD-L2 ima pomembno vlogo pri tem, da se zaobide imunskisistem • Imonologija pri raku, ki zajema tudi PD-1 in njegova liganda PD-L1 in PD-L2, je v fazi intenzivnih raziskav Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 159/264 • Anti PD-1 nivolumab pembrolizumab • Anti PD-L1 (v fazi kliničnih preizkušanj) atezolizumab Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 160/264 CheckMate066 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 161/264 Studydesign Randomized, double-blind, phase III study to compar e nivolumab + ipilimumab or nivolumab alone to ipilimumabalone: CheckMate 067 Unresectable or metastatic melanoma Previously untreated 945patients Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kgq3w for 4 doses then Nivolumab 3 mg/kgq2w R 1:1:1 Stratifyby: • PD-L1 expression* • BRAFstatus • AJCC Mstage Ipilimumab 3 mg/kgq3w for 4 doses+ Nivolumab-matchedplacebo Nivolumab 3 mg/kg q2w + Ipilimumab-matchedplacebo Treat until progression** orunacceptable toxicity N=314 N=316 N=315 *Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses **Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances Larkin et al. Nejm2015 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 162/264 Overall Survival(Intent-to-Treat) Months 58 % 52 % 34 % 45% 59% 64% 0 0 0 Number of patientsat risk NIVO+IPI 314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 NIVO 316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 IPI 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 117 107 100 68 20 2 Database lock May 2017; minimum 36-month update. a P < 0.001. bStudy was not designed for a formal statistical com parison between NIVO+IPI and NIVO alone. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; IPI = ipilimumab; NIVO = nivolumab; NR = not reached; OS = overall survival Adapted from Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2017;377:1345-1356. NIVO+IPI (n =314) NIVO (n =316) IPI (n =315) MedianOS, NR (38.2, NR) 37.6 (29.1, 19.9(16.9, months(95% CI) NR) 24.6) HR (95% CI) vsIPI a 0.55(0.45, 0.69) 0.65(0.53, 0.80) – HR (95% CI)vs NIVO b 0.85(0.68, 1.07) – – Overall Survival (%) 30 50 40 60 80 70 90 100 20 NIVO+IPI NIVO 10 IPI 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Larkin et al. Nejm2015 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 163/264 Larkin et al. Nejm2015 • bolniki z izrazom PDL1> 5% enako dobro odzivajo na kombinacijo in na sam Nivo. Vendar so se pri bolnikih s PDL1 <5% bolniki bolje odzvali na kombinacijo kot samo zdravilo Nivo. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 164/264 O Hamid, Ann of Oncol,2019 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 165/264 KEYNOTE-001 –5 letno preživetje • mediana spremljanja je bila 55mesecev. • Ocenjeni 5-letni OS je bil 34% pri vseh bolnikih in 41% pri bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni; Mediana OS je bi la 23,8 meseca (95% IZ, 20,2-30,4) in 38,6 meseca (95% IZ, 27,2 -n idosežena). • mediana PFS je bila 8,3 meseca (95% IZ, 5,8-11,1) i n 16,9 meseca (95% IZ,9,3–35,5). • Mediana trajanjaodziva nibila dosežena; 73% vsehodgovoro v in 82% odgovorov, ki so se zdravili naive, so bili v teku pri prek initvi podatkov;najdaljšiodzivjebil66mesecev. • Z zdravljenjem povezani neželeni učinki (TRAE) so se pojavi li pri 86% bolnikov in povzročili prekinitev študije pri 7,8% bolniko v; 17% jih je doživelostopnjo3/4TRAE O Hamid, Ann of Oncol, 2019 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 166/264 KEYNOTE-002(NCT01704287): International, Randomized, Pivotal Study • Primary end points: PFS andOS • Secondary end points: ORR, duration of response,saf ety • Prespecified exploratory end point: health-related quality of life at week 12 (HRQoL) Patients • Advancedmelanoma • PD within 24 weeks after ≥2 IPI doses • Previous BRAF or MEK inhibitor(if BRAF mutant) • ECOG PS 0-1 • Resolution of IPI-relatedAEs • No chronic systemic steroid therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent) • No active autoimmunedisease Pembrolizumab 2 mg/kg IVQ3W Pembrolizumab 10 mg/kg IVQ3W Inv. Choice Chemotherapy R 1:1:1 • Paclitaxel + carboplatin • Paclitaxel • Carboplatin • Dacarbazine • Temozolomide Stratificationfactors: • ECOG PS (0 vs1) • LDH (normal vselevated) • BRAF status(mutantvswild type) Pembrolizumab 2 mg/kg IVQ3W Pembrolizumab 10 mg/kg IVQ3W PD Crossover Eligible A Ribas, Lancet 2015 A Ribas, Lancet2015 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 167/264 Keynote 006 J Schachter, Lancet 2017 Keynote 006 J Schachter, Lancet 2017 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 168/264 Marc Ernstoff at 2016 ASCO PFS ̴ 30% vs. 14% pri 24mes ORR ̴ 37% vs 13% CR̴ 13% vs5% • Checkmate 067 (N vs.I) OS notreported PFS̴ 33% vs. 14% pri 24mes ORR̴44% vs19% CR̴ 12% vs2% Monoterapija anti-PD-1 proti anti- CTLA4 • Keynote 006 (Pvs.I) OS 55% vs.43% pri 24mes Ni primerjelne raziskave med P inN Majhne opazovane razlike med P in N nakazujejo, da ni več jih razlik pri izhodih Izhodi med anti- PD1 in anti- CTLA4 med raziskavami so izjemno dosledni Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 169/264 Dobrobit antiPD1 • Dolgoročni izidi pembrolizumaba in nivolumaba kažejo, da povečajo preživetje v primerjavi z ipilimumabom za približno 18% z 22% na 40% pri treh letih • Randomizirane študije (Keynote 006 in Checkmate 067) potrjujejo to opazovanje Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 170/264 G.Long, ASCO 2016 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 171/264 G.Long, ASCO 2016 1. Hawkins LK, et al. Lancet Oncol 2002;3:17–26; 2. Fukuhara H, Todo T. Curr Cancer Drug Targets2007;7 :149–155; 3. Pol JG, et al. Virus Adapt Treat 2012;4:1–21; 4. Melcher A, et al. Mol Ther 2011;19:1008–16; 5. Dranoff G. Oncogene 2003;22:3188–92; 6. Liu BL, et al. Gene Ther2003;10:292–303. T-VEC –an HSV-1-derived oncolytic immunotherapy designed to produce local and systemiceffects ProposedmechanismofactionforT-VEC. Local effect: virus-induced tumour-cell lysis Systemic effect: tumour-specific immune response Selective viral replication in tumour tissue 1,2 Tumour cells rupture for an oncolytic effect 1–3 Systemic tumour-specific immune response 4,5 Death of distant cancer cells 4–6 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 172/264 Andtbacka RHI, et al. SITC 2014: AbstractP263. Clinically meaningful improvement in final overall survival analysis with T-VEC vs GM-CSF Survival, GM-CSF, T-VEC, months % 60 NE % 33 Difference % (95%CI) NE Median (95% CI), Events/n (%) months 190/295 (64) 23.3 (19.5–29.6) 101/141 (72) 18.9 (16.0–23.7) HR, 0.79 (95% CI, 0.62–1.00) Log-rank P (descriptive) = 0.0494 Median follow-up = 49 months (range 37–63) T-VEC GM-CSF Patients atrisk: T-VEC 295 GM-CSF 141 187 83 159 63 86 31 57 21 32 10 15 5 3 0 0 0 5 10 269 230 124 100 40 45 50 55 60 65 0 20 40 60 100 80 Kaplan–Meier (%) 15 20 25 30 35 Time (months) 145 126 114 52 46 41 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 173/264 • Anti-CTLA-4 terapija je bolj učinkovita kotKT • Anti-PD-1 terapija ja bolj učinkovita kot KT • Anti-PD-1 terapija je bolj učinkovita kot anti-CTLA-4terapija • Kombinacija imunoterapije je bolj učinkovita, vendar tudi boljtoksična • Anti CTLA 4 pt lahko vplivajo na expresijo PD-L1 • Imunoterapija je učinkovita pri BRAF WT in mutiranih bolnikih z napredovalim melanomom Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 174/264 METASTATSKI MELANOM ZDRAVLJENJE ZIMUNOTERAPIJO MARIJA IGNJATOVIĆ,DR.MED. PROF. DR. JANJA OCVIRK,DR. MED MAJ 2017 50 letnigospod: "slab teden? imam spremembo na hrbtu, ki mi občasno krvavi" Osebni zdravnik: "eksofitična sprememba" Plastičnikirurg: "L paravertebravlno pod lopatico rdrečkasto prosevaj oča eksofitična sprememba ožje baze (15x15 mm); Najveretneje hemagiom! Glede na eksofitičnost je smislena ekscizija in histološka verifikacija" 17.5.2017 ekscizija ✓ Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 175/264 MELANOMSKI KONZILIJ,10.7.2017 Citopatolog: ponoviti citološko punkcijo patoloških bezgavk (IHK primerjava ter primerjava s primarnim tumorjem i z MF) Napotitev na PETCT Kliničnipregled L aksilarno konglomerat patoloških bezgavk velikost i že 6x8 cm! Tumorskimarkerji S100 in LDH v mejah normale Citopatološkiizvid zasevek MM , ki je v celotinekrotičen L aksila številne hipermetabolne bezgavke največja je 5 cm in je centralno nekrotična ZDRAVLJENJE Operativno zdravljenje reekscizija brazgotine (1.5 cm varnosti rob) + dise kcija aksilarnih bezgavk HP izvid Brazgotina : ni tumorske infiltracije L aksila : N11/28 PooperativnaRT Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 176/264 KONTROLNI PREGLED MED OBSEVANJEM, SEPTEMBER2017 Tipna bezgavka L SCL Citološka punkcija ZasevekMM MolekularnaDg BRAF mutiran PET CT : novonastale metastaze v bezgavkah L SCL in subpek toralno ter 2 v pljučih MRI: brez znakov za rasoj v CŽS PRVI PREGLED PRI INTERNISTUONKOLOGU 50 letni moški, dolgoletni strastni kadilec, brez p ridruženih bolezni BRAF mutiran tumor(V600K) Majhno breme bolezni IMUNOTERPIJA Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 177/264 PEMBROLIZUMAB 12 aplikacij, oktober 2017 –Julij2018 Neželeni učinki: kožna toksičnost  srbečica in izpuščaj G2 Začasnaprekinitev Th: Loratadin, kortikosteroidna krema z močnim učink om Kontrolni CT PK in ABD. • 9. januar 2018 -popolniregres • 12. April 2018 -popolniregres • 11. julij 2018 -popoln regres + vnetni infiltrati v predelu L spodnjega pljučnega režn ja (bolnikasimptomatski!) KLINIKA GOLNIK –PNEVMONITIS G2 ALIG3? Dispneja pri fizičnih obremenitvah HRCT PK difuzni vnetni infiltrati , značilni za pnevmonitis v obehpljučih Bronhoskopija • BAL: mešanocelični alveolitis + izključene oportunistične okužbe • HP: intersticijska fibroza Medrol 1mg/kgTT/iv Evaluacija po 3dneh • Kliničnoizboljšanje • Radiološkoizboljšanje Medrol po v padajočih odmerkih do ukinitve Redne kontrole pripulmologu Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 178/264 PNEUMONITIS OB ZDRAVLJENJU Z IT…PODATKI IZLITERATUR E 2-5% bolnikov AntiPD1+antiCTLA4 > antiPD1/PDL1 > antiCTLA4 Ponavdi po 3 mesecih zdravljenja, lahko prej pri kombinirani IT Dispneja (53%), kašelj (35%), vročina (12%), bolečina v prsih (7%) KAJ PA Z NAŠIMBOLNIKOM? Prekinitev zdravljenje z imunoterpijo Redno sledenje Brez progresa (zaenkrat) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 179/264 HVALA! ZDRAVLJENJE NAŠIHBOLNIKOV ŽELJA REALNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 180/264 TARČNO ZDRAVLJENJE METASTATSKEGA MALIGNEGA MELANOMA MARKO BOC, DR.MED., SEKTOR ZA INTERNISTIČNO ONKOLOGIJO ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 15. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA 15.03.2019 DABRAFENIB VEMURAFENIB METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE tirozin-kinazni inhibitorji (male molekule) BRAFi MEKi TRAMETINIB COBIMETINIB Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 181/264 1. Flaherty KT, Fisher DE. Clin CancerRes 2011;17:4922–4928. 2. Jakob JA, et al. Cancer 2012;118:4014–4023. 3. Lovly et al. PLoS One. 2012; 7(4):e35309. ~ 50% bolnikov ima prisotno BRAF V600 mutacijo 2 (exon15) 3 80-90%BRAF V600E BRAF V600K METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE BRAFINHIBITORJI Signalne poti pri melanomu 1 : BRAF-MAPKcelična pot METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI -monoterapija VEMURAFENIB INDABRAFENIB mPFS: 6-7m HR 0.37-0.38 mOS: 13.6m HR 0.70-0.76 ORR:53-57% mPFS –srednje preživetje brez progresa mOS –srednje celokupno preživetje ORR – objektivni odgovor(CR+PR) 1.McArthur GA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 323-32. 2.Latimer NR, et al. TheOncologist2015;20:798–805. 3.Hauschild A, et al. Lancet 2012; 380: 358-65. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 182/264  Najbolj pogosto v prvih 7-8tednih zdravljenja  Dobro diferencirana neoplazmaz majhno možnostjozasevanja  Terapija  EKSCIZIJA METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –KOŽNA TOKSIČNOST1/3 SCC METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –KOŽNA TOKSIČNOST2/3 FOLIKULARNIERITEMATOZNI MAKULO-PAPULARNIERITEM. IZPUŠČAJ IZPUŠČAJ NODOSUM-LIKEPODKO NODULI ŽNI Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 183/264 METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –KOŽNA TOKSIČNOST3/3 FOTOSENZITIVNOST ŽE V PRVEM TEDNU ZDRAVLJENJA OB IZPOSTAVLJENOSTI SONCU METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –NEŽELJENI UČINKI VEMURAFENIB 1 DABRAFENIB 2,3 +++ + +++ + +++ + +++ + + +++ + +++ + + + + + + ++ ++ +++ ++ • Izpuščaj • Fotosenzitivnost • SCC,keratoakantomi • Jetrnatoksičnost • Pireksija • Mrzlica • Slabost • Bruhanje • Driska • Bolečine v mišicah insklepih • Utrujenost 1.McArthur GA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 323-32. 2. Hauschild A, et al. Poster presentation at ASCO 2014,Abstract 1092PD. 3. Hauschild A, et al. Poster presentation atASCO 2013. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 184/264 S l i de6 at 2014 ASCO AnnualMeeting DVOJNA INHIBICIJA ONKOGENE POTI PRIMM BRAF V600 Mutirane melanomskecelice BRAF V600 Wild-type (normalne)celice • IzboljšanORR • Preprečitev rezistence (daljše trajanje odgovora in daljšiPFS) • DaljšiOS • Manj kožne toksičnosti, ki je posledica paradoksalne aktivacije MAPKpoti METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE UČINKOVITOST KOMBINIRANEGAZDRAVLJENJA • DABRAFENIB+TRAMETINIB (COMBI-d,COMBI-v) 1,2 • mOS: 25,1-26,1 mesecev • tveganje za smrt manjše za 25-32% • (HR 0.75, HR0.68) • mPFS: 11,0-12,1 mesecev • tveganje za progres manjše za 29-39% • (HR 0.71, HR0.61) • objektivni odg. na zdravljenje: 66-69% • kontrola bolezni: preko90% 1. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl 6) [abstract 3301]. 2. Long GV, et al. Lancet .2015;386(9992):444-451. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 185/264 METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE UČINKOVITOST KOMBINIRANEGAZDRAVLJENJA • VEMURAFENIB + KOBIMETINIB(co-BRIM) 1 • mOS: 22,3 meseca • tveganje za smrt manjše za 30% (HR 0.70) • mPFS: 12,3 meseca • tveganje za progres manjše za 42% (HR 0.58) • objektivni odgovor na zdravljenje: 70% 1. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-1260. Epub 2016 J ul 30. Normal LDH, disease sites <3 Normal LDH, disease sites ≥ 3 LDH > 1 to≤ 2× ULN, ECOG PS = 0 LDH > 1 to≤ 2× ULN, ECOG PS≥ 1 LDH > 2 × ULN 103 58 15 9 1 14 5 0 1 0 Time Since Randomization, months 206 119 61 23 22 0 24 36 12 0.8 Probability of Overall Survival 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 Normal LDH, disease sites < 3 237 Normal LDH, disease sites≥ 3 161 LDH > 1 to ≤ 2 × ULN, ECOG PS = 0 93 LDH > 1 to ≤ 2 × ULN, ECOG PS≥ 1 56 LDH > 2× ULN 70 LongGV,et al.Presentedat:theSocietyfor MelanomaResear ch2015Congress;November 18-21, 2015;SanFrancisco, CA. METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE UČINKOVITOST KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA (dabrafenib, trametinib) glede na prognostične dejavnike Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 186/264 Presented at the 2014 ESMO Congress; Poster 1104P. METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE VEMURAFENIB IN MOŽGANSKIZASEVKI DABRAFENIB INMOŽGANSKI ZASEVKI Georgina VL, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 1087-95. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 187/264 METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE NEŽELJENI UČINKI KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA(co-BRIM) Lancet Oncol 2016; 17:1248–60 Prenehanje terapije zaradi NU v 14%. METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE NEŽELJENI UČINKI KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA (COMBI-v, COMBI-d) 1. Long GV, et al. Lancet .2015;386(9992):444-451. 2. Robert C, et al. N Engl J Med .2015;372(1):30-39. 3. dabrafenib (dabrafenib) [summary of product char acteristics]. West Sussex, UK: Novartis Europharm L imited;2015. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 188/264 METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE ZAKLJUČKI • Za zdravljenje z BRAF-inh v monoterapiji ali v komb inaciji z MEK-inh je potrebna pristotnost BRAF V600 mutacije • BRAF inhibitorji v monoterapiji v primerjavi z kemo terapijo signifikantno podaljšajo celokupno preživetje in preživetje brezp rogresa, • Celokupno preživetje in preživetje brez progresa je ankrat daljše ob dodatku MEKinh • Kombinacija BRAF in MEK-inh omogoča objektivni odgo vor na zdravljenje in kontrolo bolezni v najvišjih odstotk ih (cca. 70% in > 90%), v primerjavi z monoterapijo in ostalimi vrstami sis temskih zdravljenj, ki so trenutno navoljo • V primerjavi z imunoterapijo je srednji čas do odgo vora na zdravljenje in izboljšanja simptomov krajši  simptomatski bolniki z velikim bremenom bolezni , kjer ciljamo na hitro izboljšanj e simptomov in kvaliteteživljenja METASTATSKI MALIGNIMELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNOZDRAVLJENJE ZAKLJUČKI • Možganski zasevki niso kontraindikacija za zdravlje nje z BRAF-inh, odgovor na zdravljenje v CŽS sovpada z odgovorom dr ugje potelesu • Profil neželjenih učinkov različnih BRAF-inh in nji hovih kombinacijz MEK-inh serazlikuje • Večina neželjenih učinkov je ob ustreznih podpornih ukrepih in ustrezni informiranosti bolnikovobvladljiva • Bolniki z normalnim LDH, ki so v dobrem splošnem st anju in z zasevki v manj kot treh organskih sistemih imajo veliko boljš o prognozo (daljše celokupno preživetje, daljši čas doprogresa) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 189/264 ZDRAVLJENJE RAZŠIRJENEGA MALIGNEGA MELANOMA S KOMBINACIJO BRAF in MEK ZAVIRALCEV PRIKAZ KLINIČNEGAPRIMERA 15. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA OIL,15.3.2019 Jasna K. Arbeiter, dr.med., Marko Boc,dr.med. Sektor internistične onkologije KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijo BRAF in MEKzaviralca 72 – letna bolnica, st. po op. melanoma kože za levi m uhljem1993 Prvi pregled v ambulanti io8/2016 AH, psoriaza, artritis(Humira) Upokojena trgovka, živi združino • Poleti 2016 hospitalizirana v SB Nova Gorica zaradi dolgotrajnega hujšanja. • Tipna neboleča, čvrsta rezistenca v epigastriju ter bezgavka levo na vratu. • UZ: številne patološko povečane bezgavke retroperit onealno in povečana vranica. • CT abdomna: potrdi izvid UZ. • Postavljen sum na limfom, narejena punkcija km ter ekstripacija bezgavke na vratu. Zasevek malignega melanoma. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 190/264 KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca 18.8.2016 prvi pregled vambulanti. Bolnica navaja dobro počutje, ima dober apetit, tež a stagnira, bolečin nima, blato in vodo odvaja normalno. PS po WHO1. UZ srca in EKG sta brez posebnosti, izvid testiranj a pokaže prisotnost B-RAF mutacije. SR 86 ↑, sečnina 8.9 ↑, LDH 2.5, CRP 2, S-1000.035. Prične terapijo s kombinacijo dabrafenib (BRAF) 150 mg/12 ur +trametinib (MEK) 2mg/24 urkontinuirano/4t. KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Po 1.ciklusu Navaja dobro počutje, zadnje 4 dni ponoči pogosteje hodi na vodo, mikcije so nepekoče, vročine niimela. V statusu niposebnosti. Lab: ↑ LDH (6.9), ↑ S-100 (0.140), ↑ kreatinin (111) in ↑ CRP (126). Postavljen sum na uroinfekt, 1 teden Ciprobay 500mg /12 ur, tarčna terapija prekinjena. Ob kontroli so lab. izvidi normalizirani, PS po WHO 0, gospa nadaljuje z zdravljenjem. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 191/264 KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Po 2.ciklusu Navaja dobro počutje, klinično je brez znakov za ok užbo, PS po WHO 0-1, Lab: ponovno poslabšanje ledvične funkcije, ↑ CRP, ↑ LDH (5.68) ter ↑ S-100(0.368). Uveden Ciprobay 500mg/12 ur, tarčna terapija se nad aljuje v 3.ciklus. Zaradi poraslih LDH in S-100 izdana napotnica za CT abdomna. KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Po 3.ciklusu V statusu brez posebnosti, normalizacija vseh lab. izvidov. CT abdomna s kontrastom, pokaže bistveno izboljšanj e stanja, zmanjšanje intra-in retro-peritonealnih bezgavk, iz ginotje lezije v vranici. …nadaljevanje terapije s tarčnimizdravili… Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 192/264 KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Po 8.ciklusu Subjektivno brez težav, kontrolni CT abdomna pokaže stagnacijo bolezni. Po 10.ciklusu V vmesnem obdobju poslabšanje artritisa, v lab. por ast CRP (32). Uveden Medrol 8mg/dan(+zpč). …nadaljevanje terapije s tarčnimizdravili… KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Po 14 . ciklusu Subjektivno brez težav, Medrol → . Kontrolni CT abdomna pokaže 20%regres obsegabolezni . Med 25. in 27.ciklusom Hospitalizirana v področni zdravstveni ustanovi zar adi urosepse E.coli in septičnega šoka z akutno ledvičnoodpovedjo. Terapija s tarčnimi zdravili začasnoprekinjena, zaradi zmedenosti opravljen CT glave, ki ne pokažep osebnosti. …nadaljevanje terapije s tarčnimizdravili… Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 193/264 KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Po 27 .ciklusu Navaja slabši apetit, oslabelost, ob jemanju MEK in hibitorja ima mrzlico, brez povišane temperature. PS po WHO 1. V lab. ↑ CRP (65), ↑ LDH (5.17) in ↑ S-100 (0.31), ledvičnainsuficienca. Terapija s tarčnimi zdravili prekinjena, ponovno uv eden Ciprobay 500mg/12 ur, Supportannapitek. Po 14 dneh izboljšanje počutja, v lab. normalizacij a CRP, LDH in S-100, še blaga ledvičnainsuficienca. …nadaljevanje terapije s tarčnimi zdravili, kontrol ne slikovne preiskave kažejo stagnacijobolezni… KLINIČNI PRIMER – zdravljenje s kombinacijoBRAF in MEK zaviralca Zadnja kontrola v ambulanti 7.3.2019 Pričetek 33.ciklusa… 2 leti in 7mesecev Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 194/264 VPRAŠANJA in KOMENTARJI HVALA ZA POZORNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 195/264 STEREOTAKTICNA RADIOKIRURGIJA PRI MELANOMU UrošSmrdel 15.3.2019 STEREOTAKTICNA RADIOKIRURGIJA(SRS) • Stereotaksija - pomeni prostorska dispozicija • Radiokirurgija – obsevanje z enim samim visokim odmerkom • Lars Leksel 1951, 1962 Gamma knife, 1982 linearni pospeševalnik • Prostorsko nacrtovanje in obsevanje • Hiter padec odmerka izven obsevanega volumna • Metastaze, nekateri primarni tumorji, žilne malformacije, nekatera funkcionalna stanja SRS pri možganskih metastazah • Pogosto dojka, pljuca, ledvica, maligni melanom • Omejeno število dobro omejenih lezij • Rekurzivna particijska analiza (RPA) za oceno primernosti bolnika za postopek • Obcasno hipofrakcionirana stereotakticna radioterapija (velikost in lokalizacija lezij) • Uporaba stereotakticnega okvirja ali pa slikovno vodena Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 196/264 KOGA ZDRAVITI S SRS • samo del bolnikov ima korist od zdravljenja • popolnoma zanesljivega orodja za dolocitev prognoze ni • pomagamo si lahko z nekaj orodji – REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – STOPENJSKA PROGNOSTICNA OCENA REKURZIVNA PARTICIJSKAANALIZA – enostavno orodje za dolocitev prognoze – ni odvisna od tipa tumorja • stanje zmogljivosti (KPS - >70 vs <70) • kontrola bolezni izven CŽS – RPA 1: KPS > 70, ni bolezni izven CŽS • bolnik bo imel korist od zdravljenja – RPA 2: KPS < 70, bolezen izven CŽS • bolnik ima lahko korist od zdravljenja – RPA 3: KPS < 70 • bolnik ne bo imel koristi od zdravljenja GRADED PROGNOSTIC ASSESSMENT Sperduto et al. J Clin Oncol. 2012 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 197/264 SRS v Sloveniji • Od sredine 2007 • Do konca leta 2010 s stereotakticnim okvirjem, od sredine 2011 samo še slikovno vodena • 142 stereotakticnih procedur do konca 2012, 63 SRS, ostalo frakcionirano • 7 bolnikov z malignim melanomom, vsi SRS SRS pri možganskih metastazah malignega melanoma • Srednja starost 56,5 let (47 -62) • 4 – m, 3 – ž • Število metastaz 4- 1, 2- 2, 1- 3 • RPA razred 6- 2, 1- 1 • WBRT 30 Gy pred SRS- 3, ne- 2, pred vec meseci po op 2 • 2 bolnika operacija pred casom, 1 metastaza v meduli oblongati, Rezultati • Srednje preživetje 6,85 mesecev (SD 2,89) • Ucinek 2 x CR, 3 x SD, 2x ni evaluacije • Progres v CŽS 1x - medula oblongata, 1 x izven podrocja SRS, 1x progres lezije po 1 letu Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 198/264 Primer 1 • 47 letni bolnik • Neznana primarna lezija • Disekcija ingvinalnih bezgavk, brez pooperativnega zdravljenja (2008) • 5 cm zasevek okcipitalno, 3 mm sumljiva lezija d temporalno • Operacija okcipitalno, WBRT 30 Gy #10 frakcij (10/2010) • Temozolomid • Progres lezije d temporalno (03/2011) Primer 1 • 3.5.2011 SRS, 25 Gy # 1 frakcija • 10.8.2011 MRI CR • 16.11.2011 MRI progres izven obsevanega podrocja, infiltracija mening • 12/2011 paliativna RT 24 Gy # 8 frakcij • Asimptomatski, KT FOLFIRI, bevacizumab 3 ciklusi • Bolnik spomladi 2012 umrl Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 199/264 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 200/264 Primer 2 • 55 letni bolnik • 2005 znamenje v predelu d. rame, mm- Clark IV, Breslow 1,9; rob 6 mm od tumorja; varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno kljucnico, aksila, vrat negativno • pazdušna in vratna disekcija bezgavk • reekscizija prim brazgotine – histološko ni bezgavke 0/50 – brazgotina ni rezidualnega tumorskega tkiva Primer 2 • stadij III A; Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko, Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko • 09/2006: recidiv d. Infraklavikularno, 10/2006 resekcija recidiva; metastatski mm; 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem mašcevju • pooperativna radioterapija 52,5 Gy #21fr, do 09/2006 • 04/2008 zasevki v vranici; splenektomija; spremljanje Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 201/264 Primer 2 • 01/2009 metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT : meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno • operacija zasevka d temporoparietalno; WBRT TD 30 Gy #10 frakcij • Nacrtovana SRS: MRI za nacrtovanje: T1, KS, 0,8 mm – poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm l frontalno, 7 mm medialno v l cerebelarni hemisferi Primer 2 • SRS vseh treh rezidualnih lezij – l. frontalno 20 Gy; l. cerebralni pedunkel 18 Gy; l. cerebelarna hemisfera 18 Gy • 06/2009; MRI:tumorske formacije v podrocju operativniga podrocja skoraj ni vec videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 202/264 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 203/264 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 204/264 Primer 3 Bolnica 55 let 2010 operacija tumorja v pinealni regiji makroskopsko v zdravo v enem kosu ni drugih lezij na koži ali povecanih bezgavk PET-CT hipermetabolne bezgavke na vratu reaktivne konzilij: spremljanje pri operaterju 2013 adnoca pljuc pT3N0M0 lobektomija adjuvantna terapija Primer 3 11.3.2015 MR sum na ponovitev melanoma v CŽS nevrokirurg: spremembe niso operabilne Primer 3 možgansko deblo v neposredni bližini tumorja SRS omejitev možgansko deblo: <1ccm 12 Gy Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 205/264 Primer 3 obsevanje ventrikularnega sistema 36 Gy # 12 frakcij po 3 Gy CT 11. 11. 2015 regres še stereotakticni boost Primer 3 dodatek: 12 Gy # 3 frakcije po 4 Gy Primer 3 omejitve za radiokirurgijo presežene, možna SRT Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 206/264 Primer 3 Tumorji kontrolirani 10 mesecev nato progres V vmesnem casu zdravljena še s tarcno terapijo zaradi karcinoma pljuc SRS • SRS je lahko ucinkovita kot reševalna terapija po operaciji • SRS ne more odpraviti ucinka mase, ki ga povzroca tumor • SRS ne zmanjša edema • Vecinoma so progresi izven obsevanega podrocja (lokalna terapija) • Možno je frakcionirano obsevanje (npr. Možgansko deblo) • Ob uporabi maske je udobje bolnika vecje • Bolniki, ki so RPA razred 3 niso kandidati za SRS, saj le ta ne doda k preživetju OMEJITVE SRS • ni primerna za tumorje, kjer težave povzroca ucinek mase • možgansko deblo: v 1 frakciji najvec 1 ml 12 Gy • radionekroza odvisna od volumna in odmerka • SRT (lokalna RT visoke natancnosti) • primerna za vecje lezije, za lezije v predelih, kjer bi s SRS povzrocili nove izpade • ker je frakcionirana je potrebna še bolj natancna izbira bolnikov Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 207/264 fiksacija s stereotakticnim okvirjem dobra fiksacija ni slikovno vodeno ni za vec frakcij nevrokirurg fiksacija z masko fiksacija slabša IGRT možna frakcionacija enostavna Zakljucki • Stereotakticna radiokirurgija je ucinkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov – postopek je enakovreden operativnemu zdravljenju – ni invaziven – ambulanten • GLEDE NA KLINICNE REZULTATE NI RAZLIK V USPEHU ZDRAVLJENJA GLEDE NA TEHNIKO – NovalisTx vs Cyber knife vs Gamma knife • multiple lezije ? (<5 vs 5-10) ZAKLJUCKI • postopek izvajamo pri zasevkih v centralnem živcevju • stereotakticno zdravljenje zasevkov drugod po telesu (pljuca, hrbtenica) • v pripravi tudi jetra Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 208/264 ZAKLJUCKI • v letu 2010 na OI pricel obratovati NovalisTX • 2016 pricetek ekstrakranialne stereotaksije – pljuca – solitarne lezije v hrbtenici (prve izkušnje v pripravi protokol) – jetra (v pripravi) – prostata (v pripravi, potreba?) – .... Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 209/264 POSEBNE O B L IK E MELANOMA Asist.dr.Tanja Mesti,dr.med. 15.Šola melanoma Onkološki inštitut Ljubljana, 15.marec 2019 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 210/264 Sluzničnimelanom INCIDENCA1,5% PRESENTATION AND OUTCOME OF MELANOMA ARISING FROM THE MUCOUS MEMBRANES OF HEAD AND NECK IN COMPARISON TO OTHER MUCOSAL MELANOMAS AND CUTANEOUS MELANOMA: A SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGY AND END RESULTS (SEER) DATABASE REVIEW; American Head & Neck Society Annual Meeting, April 10-11, 2013 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 211/264 Delovanje. Odgovor (a) in trajanje (b) s pembrolizu mabom pri sluzničnem in ne - sluzničnem melanomu Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 212/264 Preživetje. Čas do progresa (a) in celokupno preživ etje (b) s pembrolizumabom pri sluzničnem in ne -sluzničnemmelanomu cKit  3% MM:  mukoznih  akralnih  kožni MM UVØ Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 213/264 Imatinib Carvajal RD et al. JAMA. 2011 Jun 8; 305(22): 2327–2334 . Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 214/264 OkularniMelanom ◦ Pri 50% bo prišlo do razsojabolezni ◦ 90% razsoj vjetra ◦ Srednje preživetje od diagnoze okoli 6mes ◦ 90% mutacije v GaQ genih –GNAQ in GNA11 Carvajal RD, et al. Br J Ophthalmol 2017;101:38–44.doi:10.1136/bjophthalmol-2016-309034 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 215/264 Treatmentofuvealmelanoma:wherearewenow?JessicaYang, DanielK. Manson,BrianP. MarrandRichardD.Carvajal.Th er AdvMed Oncol2018,Vol.10:1–17 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 216/264 Sistemsko zdravljenje metastatske ali neresektabilne bolezni - NCCN ◦ Imunoterapija:  anti –PD1 monoterapija: -pembrolizumab -nivolumab  Nivolumab+ipilimumab  Ipilimumab ◦ KT  Dakarbazin  Temozolomid  Karboplatin+Paklitaksel  Paklitaksel  Nab-Paklitaksel ◦ Tarčnath:  Trametinib MEKzaviralci Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 217/264 Imunoterapija Anti CTLA 4Ab N Doza ORR% PR% SD% OSmes Ipilimumab 39 3mg/kg 5,1(0-5%) 9,6(10) retrospektivna 13 10 mg/kg x4, vzdrž. 3m 7,7 46,2 9,8 II 53 3mg/kg 21% 6,8 II PD-1zaviralci 58 3,6 8,9 7,6 nivolumab 38 pembrolizumab 16 atezolizumab 2 Tarčnaterapija PKC/MEK AEB071 + BYL719 I NCT02273219 Accrual complete Intermittentselumetinib I NCT02768766 Recruiting Selumetinib +/–paclitaxel II ISRCTN29621851 Recruiting Multikinase inhibition Sorafenib(STREAM) II NCT01377025 Accrual complete Cabozantinib versus temozolomid e/dacarbazine II NCT01835145 Accrual complete Imunoterapija Pembrolizumab II NCT02359851 Accrual complete Ipilimumab +nivolumab II NCT01585194 Recruiting Ipilimumab +nivolumab II NCT02626962 Accrual complete Aktualneštudije Carvajal RD, et al. Br J Ophthalmol 2017;101:38–44. doi:10.1136/bjophthalmol-2016-309034 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 218/264 Zaključki ◦ Redke oblike melanoma ~2% ◦ Adjuvantnega sistemskega zdravljenja po op ni (izkj učeni iz klin.raziskav faze III- BRAF/MEK inimunoterapije) ◦ Metastatska bolezen se zdravi enako kot metastatski kožni melanom, vendar standardna Th je slabo učinkovita ◦ Slabša prognoza in krajšapreživetja HVALA ZAPOZORNOST Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 219/264 15. Šola o melanomu Onkološki inštitut Prikaz bolnikov Katarina Šmuc Berger, spec.dermatovenerologije Splošna bolnišnica Izola Katere bolnike obravnavamo? • Z novonastalimi /sumljivimi pigmentnimi spremembami • S številnimi pigmentnimi spremembami • Spremljanje bolnikov po odkritem melanomu • S pozitivno družinsko anamnezo • Išč emo možen izvor metastaz • Izrežemo sumljive spremembe Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 220/264 B.A. , 92 let • 2-3 leta spremenjen 3. prst desne noge • Prič elo kot modrica • Kasneje širjenje žarišč a in destrukcija nohta, vozlič na hrbtišč u stopala • Redno hodila na preveze v diabetološko ambulanto Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 221/264 Obravnava • Tipna za oreh velika bezgavka D ingvinalno • Takoj opravimo biopsijo s prsta in vozlič a • Histopatološki pregled: melanom prsta stopala, zasevek melanoma na hrbtišč u stopala • Napotitev na Onkološki inštitut POZOR pri spremembah na stopalih !!! Ni vsaka razjeda na stopalu žilne etiologije! Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 222/264 Z.S., 63 let • 4.2.2019 napotnica z opisom: znamenje spremenjeno od poletja, v 2 mesecih zraslo na 1.5 cm, rosi • 12.2. 2019 pregled in ekscizija Obravnava • Ni tipno poveč anih bezgavk • Histopatologija: MM, površinsko rastoč i tip, ClarkV, Breslow 6mm, Ulceracija široka 15 mm, 9 mitoz/mm², tumor ni pigmentiran Trije satelitski mikroinfiltrati Ni spremljajoč ega nevusa Napotitev na Onkološki inštitut Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 223/264 Amelanotič ni melanomi Amelanotič ni melanom • 1.8- 8.1% melanomov je amelanotič nih ali hipomelanotič nih (1) • Pogosto odkriti pozno oz. ob razsoju (1) • Klinič no in dermatoskopsko problematič ni (2) • Histopatološko dobro prepoznavni (2) • 10% melanomov je brez dermoskopskih ali klinič nih znač ilnosti (3) (1) Koch SE. Amelanotic melanoma: the great masquerader.J Am Acad Dermatol. 2000. (2) Barnhill RL, Gupta K. Unusual variants of malignant melanoma. Clin Dermatol. 2009. (3) Johr RH. Pink lesions.Clin Dermatol. 2002 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 224/264 M.B., ♂ , 44 ,let • Ob avskultaciji opažena sprememba na hrbtu • Sam ne ve nič • Dosti izpostavljen UV žarkom • Številni nevusi • Družinska anamneza negativna “Grdi rač ek” Scope A et al. Arch Dermatol 2008; 58-64. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 225/264 Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom pretežno in situ, fokalno invaziven do Breslow 0.25 mm, Clark II, ni ostankov nevusa • Reekscizija • Kontrole v dermatološki ambulanti • Samoopazovanje, zašč ita pred UV žarki Grdi rač ki Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 226/264 Sreč a vs. Pamet ? • Sept 2013 • Zavrne ekscizijo • Junij 2018 Obravnava • Ekscizija • Histopatologija: in situ MM s prehodom v MM površinsko rastoč i tip; Clark III, Breslow 0.6mm, Brez ulceracije, do 1 mitoza • Reekscizija in spremljanje Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 227/264 • Bolnike spodbujajmo k samoopazovanju! • Poglejmo kožo ! Zaključ ek-vprašanja Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 228/264 Katerega bolnika napotimo k dermatologu ? 1. S spremembo sumljivo za melanom 2. Po odstranitvi melanoma 3. S številnimi melanocitnimi pigmentnimi nevusi 4. Vse zgoraj našteto 0% 0% 0% 0% 10 Melanom? B A Odgovori 1 : A+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C D C Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 229/264 Melanom? 1. A in C 2. A, B in C 3. A, B, C in D 4. C 0% 0% 0% 0% 10 Melanom? A B C D Odgovori : 1: B+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 230/264 Melanom? 1. B in C 2. A, B in C 3. A, B, C in D 4. C 0% 0% 0% 0% 10 Melanom? A B Odgovori : 1: A 2: B 3: A+B 4: noben Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 231/264 Melanom? 1. A 2. B 3. A + B 4. noben 0% 0% 0% 0% 10 Hvala za pozornost! Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 232/264 15. ŠOLA O MELANOMU Tomi Bremec Dermatovenerološka klinika, UKC Ljubljana * PRIMER 1 Anamneza: -68-letna gospa B.E. prihaja na pregled pigmentnih z namenj -opaža znamenje na levem licu, ki se povečuje -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status: - na levem licu temno pigmentirana makula, dermatosko psko suspektna za melanom -drugje na koži melanocitni nevusi, seboroične keratoze in hemangiomi Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 233/264 Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 234/264 Terapija: - gospa prejme napotnico pod nujno za kirurga plastik a za ekscizijo suspektne lezije v celoti Patohistološki izvid: A) Koža in podkožje levega lica, ekscizija Maligni melanom , nivo po Clarku II, globina tumorja po Breslowu 0,20 mm . Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa . Prisotna je vertikalna rast epiteloidnoceličnega tipa. Ni ulceracije . V invazivnii komponenti tumorja ni mitoz (0/1 mm2 ). Pigmentacija je zmerna. V bazi tumorja je znatna limocitna infiltracija. Prisotni so znaki regresije tumorja. Prisoten je spremljajoči melanocitni intradermalni kongenitalni nevus. Ni va skularne invazije. Ni satelitskih mikroinifltratov. Stranski kirurški rob ovi niso tumorsko iniltrirani. Tumor je 3 mm oddaljen od stranskega kirurškega rob a. Kirurški rob v globini ni tumorsko infiltriran. Tumor je 5 mm oddaljen od kir urškega roba v globini. Na koži zunaj tumorja je solarna elastoza. -pri gospe je bil opravljen ponovni izrez ležišča primarnega melanoma (reekscizija) z 1 cm varnostnim robom Patohistološki izvid: A) Koža levega lica, reekscizija Brazgotinsko tkivo in intradermalni melanocitni nevu s. Brazgotina leži centralno v vzorcu, sega preko celo tnega dermisa, deloma v subkutano maščevje. Ob robu ekscizata izven brazgot inskega tkiva je dermalni melanocitni nevus, ki raste preko vse debeline derm isa. V povrhnjem dermisu so dobro razmejeni otočki izaziteje epiteloidnih me lanocitov z zmerno stopnjo displazije, z globino melanociti dozorevajo, urejaj o se v ˝prolieracijske noduse˝. Koža izven tumorja kaže intenzivno solarno elastozo. KOMENTAR Ni rezidualnega melanoma. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 235/264 * PRIMER 2 Anamneza: - 38-letni gospod S.R. prihaja na pregled zaradi spre minjanja pigmentnega znamenja na hrbtu ledveno -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status: -desno ledveno lezija suspektna za melanom -drugje na koži melanocitni nevusi in solarni lentig i, klinično in dermatoskopsko nesuspektno -regionalne bezgavke niso tipno povečane Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 236/264 Terapija: - gospoda pod nujno napotimo napotimo h kirurgu plast iku za ekscizijo suspektne lezije -Povzetek patohistološkega izvida: -maligni melanom desno ledveno -globina invazije po Breslowu 1,71 mm -2 mitozi/mm2 -brez ulceracije -gospod je bil napoten na OI za nadaljnje zdravljenj e (biopsijo varovalne bezgavke (BVB) in sočasno reeksc izijo) -Izvid BVB: negativen Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 237/264 * PRIMER 3 Anamneza -67-letni gospod B.A. prihaja na pregled zaradi lezi je v zatilju desno, ki jo opaža od otroštva - omenjena lezija se je bistveno povečala v zadnje po l leta -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status -okcipitalno desno melanom -regionalne bezgavke niso tipno povečane -po telesu melanocitni nevusi in solarni lentigi, kl inično in dermatoskopsko nesuspektni Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 238/264 Terapija - gospoda pod nujno napotimo za izrez suspektne lezij e h kirurgu plastiku -Patohistološki izvid A) Koža okcipitalno,ekscizija: Melanom , Clark IV, globina invazije 13,5 mm (Breslow) Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa . Prisotna je vertikalna rast mešanoceličnega tipa. Ni ulceracije. Število mitoz 4/mm2. Tumor je blago do zmerno pigmentiran. V tumorju je blaga limocitna vn etna infiltracija. Ni znakov regresije tumorja. Ni spremljajočega melanocitnega nevusa. Priostna je melanomska limfangioza. V dermisu in podkožju ob in pod melanomom je več satelitskih mikroinfiltratov, ki merijo v največjem premeru do 1,5 mm. Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani, od stra nskega kirurškega roba je invazivni melanom (eden od satelitskih mikroinfiltr atov) oddaljen 1 mm. Globoki kirurški rob ni tumorsko infiltriran, od gl obokega kirurškega roba je invazivni melanom (eden od staelitskih mikroinfiltr atov) oddaljen 0,8 mm. KOMENTAR: Glede na globino invazije in satelitske m ikroinfiltrate bomo napravili molekularno-genetsko preiskavo za dokaz m utacije gena BRAF in drugih relevantnih genov. Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 239/264 -gospoda z izvidom histopatološke preiskave napotimo na melanomski konzilij na OI za nadaljnje zdravljenje Kontrolni pregled pri dermatologu (6 mesecev po odk ritju melanoma): -pri gospodu z melanomom okcipitalno desno (Breslow 13,5 mm, brez ulceracije, 4 mitoze/mm2) je bila biopsija varovalne bezgavke pozitivna - opravljena je bila cervikalna limfadenektomija desn o in pooperativna RT -v dermatološkem statusu klinično in dermatoskopsko ni bilo suspektnih lezij * Ponovni (predčasni) pregled pri dermatologu -14 mesecev po eksciziji primarnega melanoma je pri gospodu prišlo do lokalnega progresa bolezni (PET/CT) Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 240/264 * PRIMER 4 Anamneza - 39-letna gospa D.T . prihaja na pregled zaradi lezij e ob levi lopatici, ki jo opaža približno 4 leta -melanoma v družini ni Dermatološki status -paravertebralno torakalno levo lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 241/264 Terapija - gospo z nujno napotnico napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -globina invazije po Breslowu 0,6 mm -brez ulceracije -brez mitoz -pri gospe je bila opravljena reekscizija (ponovni i zrez) ležišča primarnega melanoma z 1 cm varnostnim robom Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 242/264 * PRIMER 5 Anamneza * - 67-letna gospa Z. M. prihaja na kontrolni pregled p o eksciziji melanoma in situ na desni nadlahti (2013). Na novo opaža spremembo na desnem stegnu. Dermatološki status -na desnem stegnu lezija suspektna za nodularni mela nom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 243/264 * Terapija -pri gospe opravimo nujno ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom, nodularni tip -globina invazije po Breslowu 2,4 mm -brez ulceracije -2 mitozi/mm2 -gospa je bila napotena na OI za reekscizijo in biop sijo varovalne bezgavke Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 244/264 * PRIMER 6 Anamneza * - 43-letni gospod N. U. prihaja na pregled z nujno na potnico zaradi lezije na levi nadlahti, ki jo opaža nekaj l et in se povečuje. Je po eksciziji melanoma levo ledveno (199 4). * Dermatološki status -na levi nadlahti lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 245/264 * Terapija - gospoda z nujno napotnico napotimo h kirurgu plasti ku za ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -globina invazije po Breslowu 2,0 mm -brez ulceracije -2 mitozi/mm2 -gospod je bil napoten na OI za reekscizijo in biops ijo varovalne bezgavke, ki je bila negativna Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 246/264 * PRIMER 7 Anamneza * - 51-letna gospa P . A. prihaja na pregled zaradi lezi je levo ledveno, ki jo opaža leto dni in se spreminja. * Dermatološki status -levo ledveno lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 247/264 * Terapija -gospo napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo susp ektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom in situ v preeksistentnem mešanem (compound ) displastičnem nevusu -pri gospe je bila opravljena reekscizija primarnega ležišča melanoma in situ s 5 mm varnostnim robom Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 248/264 * PRIMER 8 Anamneza * - 59-letni gospod J.I. leto dni opaža lezijo na trebu hu desno. Je po eksciziji dveh bazalnoceličnih karcino mov na desnem nosnem krilu (2017) in na levi nadlahti (2016 ). * Dermatološki status -na trebuhu desno lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 249/264 * Terapija -gospoda napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo su spektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -globina invazije po Breslowu 1,03 mm -brez ulceracije -14 mitoz/mm2 -pri gospodu je bila na OI opravljena reekscizija pr imarnega ležišča melanoma in BVB, ki je bila negativna Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 250/264 Hvala za pozornost! Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 251/264 PRIMER ZDRAVLJENJA Z ELEKTROKEMOTERAPIJO N. Glumac, M. Snoj, G. Serša 15. šola melanoma Ljubljana, 15.3.2019 POVZETEK II. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši nacinzdravljenja • Alternative: – A. Izolirana (infuzija) perfuzija uda – B. Radioterapija – C. Laserska evaporacija – D. Elektrokemoterapija ELEKTROKEMOTERAPIJA • Intratumorska ali iv. injekcija cisplatina (Platinol,1 mg/100 mm 3 ) • Interval med injekcijo cisplatina in aplikacijo elektricnih impulzov je med 1 in 8 minutami • Elektricni impulzi dolžine 100 µs, amplitude 910 V in frekvence 1 Hz – preko 2 kovinskih elektrod z medsebojno razdaljo 7 mm • Vozlici vecji od 7 mm so tretirani veckrat, tako da je zajeta celotna površina tumorja Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 252/264 ELEKTROKEMOTERAPIJA • Metastaze – razvoj sprememb po zdravljenju – Eritem in edem metastaz do 2. tedna – Površinska krusta, ki odpade po 4. do 8. tednih – Rahlo depigmentirana koža z minimalno retrakcijo – S casom tudi slednje spremembe izginejo ELEKTROKEMOTERAPIJA • FILM KOKIC NE STREŽEMO Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 253/264 PRIMER BOLNICE • 57 letna bolnica, zdrava • 1992: široka ekscizija melanoma, Breslow 1,3 mm na sprednji strani desnega gležnja • Brez dodatnega zdravljenja PRIMER BOLNICE • Januar 1997 • Multipli kožni in podkožni vozlici (16) na desni goleni, velikosti od 4 do 18 mm • Citološka punkcija: metastaze melanoma • UZ abdomna in RTG pc: brez znakov razsoja ELEKTROKEMOTERAPIJA • Februar - Maj 1997 • 5 ciklusov elektrokemoterapije na 1-2 tedna • Vkljucno z zdravljenjem dodatne 16 mm metastaze na stegnu, ki se je pojavila pred 5 ciklusom • Splošna anestezija Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 254/264 ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 1997 • Dosežen popoln odgovor metastaz • Razen tumorja v predelu gležnja, ki se je povecal na 6 cm in ekzulceriral • Odstranjen kirurško z ekscizijo in krioterapijo baze, defekt zaceljen per secundam ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 2005 • 2 podkožni metastazi na desni nogi pod (7 mm) in nad (13 mm) kolenom • Obe sta bili tretirani z elektrokemoterapijo s cisplatinom z enakimi parametri kot pri prvem zdravljenju • Odgovor na zdravljenje je bil enak – popoln POVZETEK I. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma z elektrokemoterapijo s cisplatinom je dalo popoln odgovor za dobo 8 let • Smiselna ponovitev zdravljenja • Multiple kožne in podkožne metastaze naj bi nastale z intralimfaticnim širjenjem tumorskih celic, zato je dolgotrajen popoln odgovor težko doseci Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 255/264 POVZETEK II. • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši nacin zdravljenja • Alternative: – Izolirana infuzija/perfuzija uda – Radioterapija – Laserska evaporacija – Elektrokemoterapija 13. šola melanoma THE END Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 256/264 Melanom klinična pot Marko Hočevar, Janja Ocvirk, P r i m o žStrojan, Tomi Bremec, Tanja Ručigaj, Barbara Perić, Boštjan Luzar, Martina Reberšek, Marko Boc, Jože Pižem, Katarina Karner Klinična pot – zakaj?  definiramo optimalno zdravljenje  Kaj je potrebnonarediti?  Kdo naj naredi?  Kako hitro?  spremljamo primernost posamičnih postopkov zdravljenja  merimo rezultate zdravljenja Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 257/264 Diagnostič na ekscizija (2-5 mm) plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Suspektna pigmentna lezija V 4 tednih Standardiziran histopatološki izvid V 3 tednih Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje 0 In situ melanom Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Širokaekscizija (5mm) v 3 mesecih Plastič ni kirurg, dermatolog, Ni potrebno Lokoregionalno kirurg 1x po eksciziji v 1. mesecu Ostala koža >95% splošnikirurg, kirurgonkolog dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do koncaživljenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 258/264 Stadij Opis Zdravljenje IA T1a < 0,8 mm brez ulceracije Diagnostič na obdelava Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Širokaekscizija (1 cm) v 3 mescih Plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Adjuvantno Kontrolni pregledi 5-letno zdravljenje preživetje Ni potrebno Lokoregionalno 95% kirurg 1x po eksciziji v 1. mesecu Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IB T1b 0,8-1,0 mm brez ulceracije < 0,8 mm ulceracija ali T2a >1,0–2,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (1-2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Ni potrebno Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto Kirurg onkolog (prvo leto) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji 89-91% Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 259/264 Stadij Opis Zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIA T2b >1,0–2,0 mm ulceracija T3a >2,0-4,0 mm brez ulceracije Diagnostič na obdelava Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Adjuvantno zdravljenje Ni potrebno Lokoregionalno 77-78% 3-4 mesece prvi 2 leti, 6 mesecev 3.-5. leto Kirurg onkolog (prvi dve leti) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji Zdravljenje IIB Stadij Opis T3b >2,0-4,0 mm ulceracija T4a > 4,0 mm brez ulceracije Diagnostič na obdelava Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Adjuvantno zdravljenje Ni potrebno ali IFN v 2 mesecih internist onkolog Kontrolni 5-letno pregledi preživetje Lokoregionaln 63-67% o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 260/264 Zdravljenje IIC Stadij Opis T > 4,0 mm ulceracija Diagnostič na obdelava Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija(2 cm) SLNB v 3 mesecihpo diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej StadijIII Adjuvantno zdravljenje Ni potrebno ali IFN v 2 mesecih internist onkolog Kontrolni 5-letno pregledi preživetje Lokoregionaln 45% o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji Stadij Opis Zdravljenje III A T1a/b- T2a N1a/2a Diagnostič na obdelava Razmislimoo PET-CT Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Radikalna limfadenektomia v 2-4 tednih ali aktivno spremljanje (UZ regionalnih bezgavk na 3- 12 mesecev) Kirurgonkolog Adjuvantno zdravljenje ↓ rizič ni (<1mm) IFN/nič ↑ rizič ni (>1mm) BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor * BRAF nemutirani ↑ dozni Ipilimumab 3 leta* Nivolumab 1 leto* v 2 mesecih internist onkolog Kontrolni 5-letno pregledi preživetje Lokoregionalno 69% 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji * Po razvrstitvi na listo z d r a v i l Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 261/264 Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III B T1a/b- T2a N1b/c ali N2b T2b-3a N1a-2b PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom V 4 tednih do zač etka zdravljenja Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Radikalna limfadenektomi a ali ILP ali radikalna ekscizija Kirurg onkolog Obsevanje Radioterapevt Sistemsko zdravljenje Internist onkolog Obsevanje v 6 tednih: +multiple bezgavke (≥ 1-3) Velikost bezgavk ≥ 3-4 cm Perikapsularn a/invazija v sosednji organ Regionalni re- relaps Radioterapevt BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑ dozni Ipilimumab 3 leta* Nivolumab 1 leto v 2 *mesecih internist Lokoregionalno 45% 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji Zdravljenje Stadij Opis III C T1a-T3a N2c/N3a/b/ c T3b/4a N≥ 1 T4b N1a-2c III D T4b N3a/b/c Diagnostič na obdelava PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom V 4 tednih do zač etka zdravljenja Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Radikalna limfadenekto mia ali ILP ali radikalna ekscizija Kirurg onkolog Obsevanje Radioterapevt Sistemsko zdravljenje Internist onkolog Adjuvantno zdravljenje BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑ dozni Ipilimumab* 3 leta Nivolumab ali pembrolizu mab v 2 mesecih internist onkolog Kontrolni pregledi 5-letno preživetje Lokoregionalno 30 % 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji * Po razvrstitvi na listo z d r a v i l Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 262/264 Stadij Opis Zdravljenje IV Katerikoli T Katerikoli N M1 Diagnostič na obdelava Citološka punkcija PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Sistemsko zdravljenje Kemoterapija Imunoterapija (pembrolizuma ali nivolumab ali ipilimumab) Tarč no zdravljenje (BRAF * MEK inh) Obsevanje Kirurgija ali Simptomatsko zdravljenje Kontrolni pregledi Ob simptomih in znakih 5-letno preživetje <5 % Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 263/264 15. ŠOLO MELANOMA SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: Onkološki inšitut Ljubljana 15. šola malignega melanoma 15. marec 2019 264/264