LU
Z
>
o ^
z
>o
D
LU
it CC O
N <
"Z. <
"Z. LU ~3
>
q_ >
VPLIV KAJENJA NA ZDRAVILNE UČINKOVINE
the effect of smoking on drugs
AVTOR / AUTHOR:
izr. prof. dr. Žiga Jakopin, mag. farm.
Katedra za farmacevtsko kemijo, Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aškerčeva 7, SI-1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: ziga.jakopin@ffa.uni-lj.si
1
UVOD
Po podatkih WHO iz leta 2016 je vsaj 21 % svetovne populacije, stare več kot 15 let, kadilcev. Prevalenca je višja pri moških, ne glede na starostno skupino (1). Ker so poznane številne interakcije med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami, je potrebno, da zdravstveno osebje rutinsko sprašuje paciente po njihovem (ne)kadilskem statusu. Cigarete predstavljajo najpogostejše oblike nikotinskih izdelkov, a vseeno obstajajo tudi drugi načini izpostavljenosti, kot so žvečenje tobaka, nikotinski transdermalni obliži, žvečilni gumiji in elektronske cigarete. Zaradi tega je pacientu treba zastaviti tudi vprašanje o tipu tobačnih izdelkov, ki jih uživa. Velika večina interakcij je posledica sprememb v far-makokinetiki, do farmakodinamičnih interakcij pa prihaja redkeje, in sicer kot posledica stimulacijskega delovanja
POVZETEK
Med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami obstaja veliko potencialnih interakcij, ki so predvsem far-makokinetičnega lahko pa tudi farmakodinami-čnega izvora. Večina farmakokinetičnih interakcij je posledica policikličnih aromatskih ogljikovodikov, prisotnih v tobačnem dimu, ki delujejo kot močni induktorji jetrnih encimov družine CYP1A in tako vplivajo na presnovo nekaterih zdravilnih učinkovin. Razlog za farmakodinamične interakcije so predvsem farmakološki učinki nikotina. V preglednem članku smo se osredotočili na znanstveno razlago znanih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami. Na primeru antipsihotika klozapina smo prikazali tudi pomen kadilskega statusa, in sicer smo se osredotočili na nenadno prenehanje kajenja kot dejavnik tveganja, ki ga zdravstveni delavci lahko spregledajo.
KLJUČNE BESEDE:
kajenje, zdravilne učinkovine, farmakokinetične in farmakodinamične interakcije
ABSTRACT
many potential interactions between smoking and drugs are known, which can be of pharmacokinetic as well as pharmacodynamic origin. most pharmacokinetic interactions occur due to the exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons present in tobacco smoke, which act as potent inducers of liver CYP1A enzymes, in turn affecting drug metabolism. The pharmacodynamic interactions, on the other hand, are a result of pharmacological effects of nicotine. In this review, we focused primarily on providing a better insight into the mechanisms underlying the known pharmacokinetic and pharma-codynamic drug interactions with smoking. Finally, the reported case study of antipsychotic clozapine, provided an example of the importance of smoking status, focusing on smoking cessation as a risk factor, which can be easily overlooked by health care workers.
KEY WORDS:
smoking, drugs, pharmacokinetic and pharmaco-dynamic interactions
92
farm vestn 2018; 69
ALI STE VEDELI?
•	Policiklični aromatski ogljikovodiki, ki so v tobačnem dimu, so razlog za večino farmakokinetičnih interakcij med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami
•	Vzrok farmakodinamičnih interakcij, ki so načeloma manj pogoste, so farmakološki učinki nikotina kot stimulansa centralnega živčnega sistema.
•	Pri kadilcih je treba spremljati koncentracije učinkovin z ozkim terapevtskim oknom in ob spremembi kadilskega statusa ustrezno povišati ali znižati odmerek.
•	Nenadno prenehanje kajenja bodisi zaradi spremembe načina življenja ali zaradi hospitalizacije lahko privede do neželenih učinkov.
nikotina na centralni živčni sistem (2). V nadaljevanju bomo opisali klinično najpomembnejše farmakokinetične in far-makodinamične interakcije, ki so bile podrobno opisane v literaturi (3-6).
2
KAJENJE IN DRUGI NAČINI
izpostavljenosti sestavinam tobaka
3
farmakokinetične interakcije
Tobak se pridobiva iz rastline Nicotiana tabacum. Tobačni dim poleg nikotina vsebuje 7000 različnih kemikalij v obliki kovin, plinov in netopnih delcev (1). Tobačni dim je sestavljen iz dveh faz, iz plinaste faze in trdnih delcev. Plinasta faza vsebuje večino spojin, ki so prisotne v tobačnem dimu, in obsega približno 95% celotne mase cigaret (4). Glavna sestavina faze trdnih delcev, ki zajema približno nekaj odstotkov skupne mase komercialnih cigaret, pa je nikotin kot primarni alkaloid v tobaku. Ostali prisotni alkaloidi v tobaku so nornikotin, anatabin in anabasin (1). Nikotinu smo lahko izpostavljeni z različnimi načini aplikacije, in sicer najpogosteje z inhalacijo, manj pogosto pa z bukalno ali transdermalno absorpcijo (1). Sistemska izpostavljenost nikotinu je močno odvisna od uporabljenega nikotinskega izdelka, saj biološka uporabnost nikotina preko kajenja znaša 80-90%, z žvečilnim gumijem 51-78% in s trans-dermalnimi obliži 68-100%. Elektronske cigarete naj ne bi bile tako škodljive, saj so izločeni nekateri karcinogeni, vseeno pa predstavljajo izpostavljenost nikotinu. V nekaterih primerih se te naprave celo da predelati, tako da so odmerki nikotina še večji.
Ena izmed glavnih sestavin tobačnega dima so policiklični aromatski ogljikovodiki (PAO), ki so poleg svoje karcino-genosti znani predvsem po močni indukciji izoencimov citokroma P450, še posebej jetrnega CYP1A2 in CYP2E1 pa tudi CYP1A1 (v pljučih in placenti), kar dosežejo posredno preko vezave na arilni receptor za ogljikovodike (AhR) (1). PAO pa prav tako vplivajo na metabolizem druge faze, in sicer pospešijo konjugacijo z glukuronsko kislino preko indukcije UDP-glukuroniltransferaze. Ker so številne zdravilne učinkovine substrati za CYP1A2, ima s kajenjem povzročena indukcija tega encima pomemben vpliv na njihovo učinkovitost (3). Pri kadilcih tako pride do večjega očistka takšnih zdravilnih učinkovin in potrebujejo višje odmerke, da dosežejo ustrezen klinični odziv (3). Zato je v primeru, da pacient prične s kajenjem, potrebno spremljati plazemske koncentracije učinkovin, saj je že pet pokajenih cigaret dnevno lahko dovolj, da pride do indukcije encimov (7). Omenjena indukcija pa ni pomembna le v primeru uživanja zdravilnih učinkovin, temveč tudi kofeina. Kofein se namreč v celoti metabolizira s CYP1A2, zato kajenje močno poveča njegov očistek (8,9). Če oseba preneha s kajenjem, bi morala znižati tudi zau-živanje kofeina, in to vsaj na polovico, da bi se izognili previsokim plazemskim koncentracijam in s tem toksičnim učinkom (vzdražljivost, nespečnost). Posebno pozornost pa je treba nameniti zdravilnim učinkovinam, ki so substrati za CYP1A2, v primeru nenadnega prenehanja kajenja, saj se pri kadilcih, ko prenehajo s kajenjem, njihova koncentracija encimov vrne v normalno stanje, kar lahko povzroči toksične ravni teh učinkovin. To je še posebej pomembno pri hospitalizaciji, ko pacient nenadoma prekine s kajenjem, zato se svetuje zmanjševanje odmerka zdravilnih učinkovin, ki so substrati za CYP1A2 (10). Slednje še sploh velja za učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, zato morajo biti zdravstveni delavci še posebej pozorni v primeru teofilina, klozapina, olanzapina, erlotiniba in riociguata, ki zahtevajo spremljanje plazemskih koncentracij in korekcije odmerka v primeru spremenjenega statusa kajenja. Razpolovni čas encima CYP1A2 je 38,6 h, zato se bolj izraziti učinki prenehanja kajenja lahko izrazijo šele čez nekaj dni ali en teden (10). Aktivnost encima je sicer najnižja sedem dni po prenehanju kajenja, zmanjšanje odmerka pa je potrebno v 2-3 dneh po prenehanju (1). Svetuje se, da se v zaporednih štirih dneh odmerek
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
100
farm vestn 2018; 69
LU
Z
>
o ^
z
>o
D
LU
it CC O
N <
"Z. <
"Z. LU ~3
>
q_ >
vsak naslednji dan zniža za 10% (10). Izoencim CYP2E1, ki je pri kadilcih prav tako induciran, pa je udeležen pri metabolizmu etanola, ki ga še dodatno inducira, zato se zmanjšata hitrost in obseg absorpcije in s tem tudi maksimalna plazemska koncentracija etanola (11). CYP2E1 pa je udeležen tudi v metabolizmu paracetamola, kar lahko poveča tveganja za hepatotoksičnost slednjega (4). Paracetamol se namreč s CYP2E1 in CYP1A2 metabo-lizira do reaktivnega metabolita W-acetil-p-benzokinon imina. Odkrili so, da kajenje zelo dobro korelira s primeri zastrupitev s paracetamolom (12). Kot zanimivost si velja zapomniti tudi dejstvo, da kajenje zavira CYP2A6, ki je zadolžen prav za metabolizem nikotina, po drugi strani pa estrogeni inducirajo ta izoencim, kar je razlog za hitrejše izločanje nikotina pri ženski populaciji (13). V preglednici 1 smo zbrali znane farmakokinetične interakcije med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami, v tekstu pa se bomo podrobneje lotili le klinično pomembnejših interakcij. Ker je večina teh interakcij posledica tobačnega dima, seveda ne pridejo v poštev pri izpostavljenosti nikotinu s transdermalnimi obliži, žvečilnimi gumiji ali z elektronskimi cigaretami.
Klozapin je atipični antipsihotik z ozkim terapevtskim oknom, ki se metabolizira pretežno s CYP1A2, delno pa tudi s CYP2C19 in CYP3A4. Pri kadilcih, ki so se zdravili s to učinkovino, so v skladu s tem izmerili močno znižane pla-zemske koncentracije (14). Olanzapin, ki prav tako sodi med atipične antipsihotike, pa se pretežno metabolizira z N-glukuronidacijo in v manjšem obsegu s CYP1A2 in CYP2D6. Očistek je v tem primeru bil povečan za kar 98%, kar je rezultiralo v do petkrat nižjih plazemskih koncentracijah pri kadilcih (15,16). Zaradi naštetih interakcij se kot atipični antipsihotik pri kadilcih svetuje uporaba kvetiapina, na katerega metabolizem kajenje ne vpliva (17). Tudi anti-depresiv fluvoksamin sodi med substrate CYP1A2, hkrati pa deluje tudi kot njegov zaviralec, zato so pri kadilcih opazili znižane plazemske koncentracije (18,19,20). Ta an-tidepresiv se sicer uporablja bolj poredko, vseeno pa je pri kadilcih vredno razmisliti o korekciji odmerka. Tudi pri večini klasičnih tricikličnih antidepresivov (imipramin, nor-triptilin, klomipramin) in duloksetina zaradi kajenja pride do nižjih plazemskih koncentracij teh učinkovin, zato se svetuje nadzorovanje in po potrebi korekcija odmerka (3,4,21,22). Ugotovili so, da pri kadilcih, ki uživajo benzo-diazepine, zaradi induciranih encimov pride do 50% nižjih plazemskih koncentracij in s tem znižane učinkovitosti, to še posebej velja za diazepam in alprazolam (23,24). V primeru diazepama se svetuje skrbno nadzorovanje pla-zemskih koncentracij, če pacient preneha s kajenjem (5).
Hkrati pa so v primeru razreda benzodiazepinov možne tudi farmakodinamične interakcije, saj stimulacija centralnega živčnega sistema z nikotinom lahko zmanjša stopnjo sedacije.
Takrin, ki se uporablja pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, prav tako močno interagira s kajenjem, saj je njegov razpolovni čas pri kadilcih kar dvakrat krajši, serumske koncentracije pa kar trikrat nižje (3,25). Podobno so ugotovili tudi za rivastigmin, saj kajenje močno poveča njegov očistek, zato je v primeru nenadnega prenehanja kajenja potrebna korekcija odmerka. Antiastmatik teofilin se v velikem obsegu metabolizira s CYP1A2, zato je pri kadilcih njegov očistek povečan tudi do 100% in razpolovni čas skrajšan za 63% (26,27). Podobne interakcije so opazili tudi pri otrocih, izpostavljenih pasivnemu kajenju (28). Zaradi ozkega terapevtskega okna morajo biti plazemske koncentracije pri kadilcih strogo nadzorovane, tako da se ustrezno korigirajo odmerki. Pri kadilcih in tistih, ki so s kajenjem prenehali za manj kot šest mesecev, se odsvetuje inhaliranje inzulina, saj slednji s tem načinom aplikacije hitreje doseže maksimalne plazemske koncentracije, ki so prav tako višje kot pri nekadilcih. To lahko poveča biološko uporabnost za 2-5 krat in s tem močno poveča tveganje za hipoglikemijo (29). Če oseba nadaljuje s kajenjem, se mora uporabiti druga formulacija (dostavna oblika) inzulina, npr. subkutana injekcija. Na tem mestu je vredno omeniti, da kajenje samo po sebi povzroči periferno vazokonstrikcijo in s tem zmanjša pretok krvi do kože in podkožnih tkiv, kar lahko znatno upočasni absorpcijo (5). Manj učinkovit (R)-enantiomer varfarina se v manjšem obsegu metabolizira s CYP1A2, zato lahko kajenje poveča njegov očistek in zniža njegovo učinkovitost (30). Nedavna študija je pokazala, da kajenje zahteva povišanje odmerka varfarina pri kadilcih (31). Posledično pa je treba spremljati tudi protrombinski čas, v primeru, da pacient preneha s kajenjem. Antiagregatorni učinkovini klopidogrel in pra-sugrel sta predzdravili, ki ju nekateri izoencimi CYP (CYP2C19, 3A4/5, 1A2, 2B6 in 2C9) pretvarjajo v aktivna metabolita, ki se ireverzibilno vežeta na receptorje na trombocitih (32). Ker kajenje inducira aktivnost CYP1A2, lahko tako celo poveča antitrombocitno učinkovitost teh tienopiridinskih učinkovin (33-35), čemur pravijo tudi »kadilski paradoks« (36,37). Kajenje prav tako poveča očistek heparina in s tem skrajša njegov razpolovni čas. Pri kadilcih je zato potrebna korekcija odmerka heparina tako zaradi farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij, saj kajenje aktivira trombozo in olajša vezavo trombina na antitrombin III ter posledično zniža učinkovitost hepa-rina (38).
92
farm vestn 2018; 69
Preglednica 1. Zbrane farmakokinetične interakcije med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami (3-6) Table 1. A list of known pharmacokinetic interactions between smoking and drugs (3-6)
Zdravilna učinkovina /razred	Mehanizem interakcije, učinki in obvladovanje tveganja	Klinični pomen
Alprazolam	Znižane plazemske koncentracije (do 50%); skrajšan razpolovni čas (35%).	Majhen
Bendamustin	Znižane plazemske koncentracije bendamustina (indukcija CYP1A2), zvišajo pa se koncentracije nekaterih aktivnih metabolitov, zato proizvajalec svetuje previdnost pri uporabi pri kadilcih.	Velik
Diazepam	Znižane plazemske koncentracije (do 50%). Povišanje plazemskih koncentracij po prenehanju kajenja, zato jih velja spremljati.	Velik
Duloksetin	Hitrejši metabolizem in do 50% nižje plazemske koncentracije učinkovine.Pri kadilcih se svetuje korekcija odmerka.	Velik
Erlotinib	Povečan očistek (24%) in dvakrat nižje serumske koncentracije. Kadilcem se pred začetkom terapije svetuje, da prenehajo kaditi. Če pacient prekine s kajenjem sredi terapije, se morajo odmerki ustrezno znižati.	Velik
Flekainid	Povečan očistek (61 %) in nižje serumske koncentracije (za 25%). Pri kadilcih je potrebna korekcija odmerka.	Majhen
Fluvoksamin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), povečan očistek (24%), nižja biološka uporabnost (31 %) in nižje maksimalne plazemske koncentracije.	Velik
Haloperidol	Povečan očistek (44%) in nižje serumske koncentracije (70%).	Velik
Heparin	Povečan očistek in krajši razpolovni čas. Pri kadilcih je potrebna korekcija odmerka zaradi farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij.	Majhen
Inzulin s.c.	Možna zmanjšana absorpcija inzulina zaradi periferne vazokonstrikcije. Kajenje lahko sproži izločanje endogenih substanc, ki povečajo odpornost na inzulin. Pri kadilcih verjetno potrebno povišanje odmerka.	Majhen
Irinotekan	Povečan očistek (18%) in nižje serumske koncentracije aktivnega metabolita (40%) zaradi indukcije glukuronidacije. Manjša sistemska izpostavljenost in posledično nižja hematotoksičnost ter znižana učinkovitost. Pri kadilcih verjetno potrebno povišanje odmerka.	Velik
Kodein	Pride do povečane glukuronidacije, a to ne vpliva na AUC, razpolovni čas in serumske koncentracije.	Majhen
Klopidogrel	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2) do aktivnega metabolita. Povečani učinki klopidogrela pri kadilcih: večja inhibicija trombocitov, zmanjšana agregacija. Kljub nekaterim izboljšanim kliničnim izidom pa lahko tudi pride do povečanega tveganja za krvavitev.	Velik
Klorpromazin	Znižane plazemske koncentracije (do 24%) in biološka uporabnost (za 36%).Pri kadilcih možna manjša sedacija in hipotenzija.Kadilci potrebujejo višje odmerke.	Majhen
Klozapin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2) in znižane plazemske koncentracije (do 50%). Močno povišanje plazemskih koncentracij po prenehanju kajenja, zato jih je treba spremljati.	Velik
Lidokain	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2) in krajši razpolovni čas.	Majhen
100
farm vestn 2018; 69
LU
Z
>
O ^
z
•o
D
lu
cc O
N <
"Z. <
"Z. lu ~3
>
Q_ >
Meksiletin	Povečan očistek (25%; preko oksidacije in glukuronidacije) in krajši razpolovni čas (36%).	Majhen
NSAID (diflunisal, fenilbutazon)	Hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), krajši razpolovni čas in nižje serumske koncentracije.	Majhen
Olanzapin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), povečan očistek (98%) in znižane serumske koncentracije (12%). Korekcija odmerka se sicer ne priporoča rutinsko, vseeno pa kadilci verjetno potrebujejo višje odmerke. Povišanje plazemskih koncentracij po prenehanju kajenja, zato jih je treba spremljati.	Velik
Opioidi (propoksifen, pentazocin, metadon)	Zmanjšan analgetični učinek, saj lahko kajenje poveča obseg metabolizma propoksifena (15-20%) in pentazocina (40%) po neznanem mehanizmu. Kadilci potrebujejo povečanje odmerka za lajšanje bolečin. Potrebno spremljanje plazemskih koncentracij po prenehanju kajenja in svetovati pacientom, naj bodo pozorni na znake toksičnosti opioidov.	Majhen
Propranolol	Povečan očistek (77%; preko oksidacije in glukuronidacije)	Majhen
Riociguat	Znižane serumske koncentracije (50-60%). Kadilcem se pred začetkom terapije svetuje, da prenehajo kaditi. Pri kadilcih verjetno potrebno povišanje odmerka in znižanje odmerka ob prenehanju kajenja.	Velik
Rivastigmin	Povečan očistek zaradi induciranega metabolizma. Ob nenadnem prenehanju kajenja je potrebna korekcija odmerka.	Majhen
Ropinirol	Nižja biološka uporabnost (38%) in nižja maksimalna plazemska koncentracija (30%). Pri kadilcih verjetno potrebno povišanje odmerka.	Velik
Takrin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), krajši razpolovni čas (50%), trikrat nižje serumske koncentracije. Pri kadilcih verjetno potrebno povišanje odmerka.	Velik
Tasimelteon	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), nižja biološka uporabnost (40%). Pri kadilcih verjetno potrebno povišanje odmerka.	Velik
Teofilin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), povečan očistek (58-100%) in krajši razpolovni čas (63%). Treba je spremljati plazemske koncentracije v primeru začetka, prenehanja ali spremenjenih vzorcev kajenja. Pri kadilcih potrebni občutno višji vzdrževalni odmerki. Večji očistek tudi v primeru pasivnega kajenja.	Velik
Tioridazin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2), krajši razpolovni čas in nižje serumske koncentracije. Ob nenadnem prenehanju kajenja lahko pride do kardiotoksičnosti.	Majhen
Tizanidin	Nižja biološka uporabnost (30-40%) in krajši razpolovni čas (10%).	Majhen
Triciklični antidepresivi (imipramin, nortriptilin)	Znižane plazemske koncentracije zaradi hitrejšega metabolizma (indukcija CYP1A2).	Majhen
Varfarin	hitrejši metabolizem (indukcija CYP1A2) (R)-enantiomera.(S)-enantiomer je močnejši in učinek na protrombinski čas je nejasen. V primeru prenehanja kajenja se vseeno svetuje nadzorovanje protrombinskega časa.	Majhen
92
farm vestn 2018; 69
V ZDA 20% odraslih kadi ali uživa nikotinske produkte (žvečenja tobaka, elektronske cigarete), vsaj 3% pa je na dolgoročni opioidni terapiji za zdravljenje kroničnih bolečin (39). Opazili so, da pri kadilcih lahko pride do zmanjšanega anal-getičnega učinka opiodnih analgetikov (dekstropropok-sifen, pentazocin), zato so potrebni višji odmerki (40,41). Treba pa je spremljati tudi plazemske koncentracije po prenehanju kajenja in svetovati pacientom, naj bodo pozorni na znake toksičnosti opioidov, saj je v literaturi opisan tudi primer sedacije in respiratorne depresije zaradi opioidov (42).
4
FARMAKODINAMICNE INTERAKCIJE
V preglednici 2 smo zbrali znane farmakodinamične interakcije med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami, v tekstu
pa se bomo podrobneje lotili le klinično pomembnejših interakcij. Do klinično najpomembnejših interakcij prihaja pri kombinaciji kajenja s hormonskimi kontraceptivi. Ti že
sami po sebi povečajo tveganje za nastanek srčnožilnih obolenj, še posebej tromboembolizma (venska tromboza, pulmonalni embolizem), ishemične kapi in miokardnega infarkta. Kajenje še poveča tveganje za nastanek teh obolenj (kap, infarkt), dodaten dejavnik tveganja pa predstavlja še faktor starosti (43,44). Zato se peroralni kontraceptivi močno odsvetujejo pri težkih kadilkah, starejših od 35 let (45). To velja tudi za druge oblike kontracepcije, npr. obliži in obročki, ki imajo na embalaži zapisano opozorilo. Ob tem je sicer treba poudariti, da kajenje nikakor ne vpliva na učinkovitost kontraceptivov. Nasprotno so ugotovili, da kajenje vpliva na učinkovitost inhaliranih kortikosteroidov, saj je pri kadilcih prišlo do zmanjšane ekspiratorne funkcije (46-48).
Opioidni in nikotinski holinergični nevrotransmitorski sistem sta med seboj zelo prepletena, zato je z nikotinom induci-
Preglednica 2. Zbrane farmakodinamične interakcije med kajenjem in razredi zdravilnih učinkovin (3-6) Table 2. A list of known pharmacodynamic interactions between smoking and drug classes (3-6)
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
Zdravilna učinkovina/razred	Mehanizem interakcije, učinki in obvladovanje tveganja	Klinični pomen
Agonisti 5-HT1 (triptani)	Lahko povzroči koronarni vazospazem. Previdnost pri uporabi v primeru kadilcev.	Majhen
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta	Zmanjšana učinkovitost pri uravnavanju tlaka in srčnega utripa zaradi stimulacije CŽS. Kadilci potrebujejo višje odmerke.	Majhen
Antidiabetiki (glinidi, glitazoni, metformin, gliburid, glipizid)	Kajenje privede do povišanih plazemskih koncentracij glukoze, saj povzroča zmanjšano periferno uporabo glukoze in povišano jetrno proizvodnjo glukoze.	Majhen
Benzodiazepini (diazepam, klordiazepoksid)	Zmanjšanje sedacije in zaspanosti povzročeno s stimulacijo centralnega živčnega sistema z nikotinom	Majhen
Heparin	Kajenje aktivira trombozo in olajša vezavo trombina na antitrombin III ter tako poslabša antikoagulantno učinkovitost heparina.	Majhen
Hormonski kontraceptivi	Povečano tveganje za nastanek neželenih učinkov na srčno-žilni sistem (kap, miokardni infarkt, tromboembolizem) pri kadilkah, ki jih uporabljajo. Tudi v primeru obližev je povečano tveganje za tromboembolizem. Tveganje raste s starostjo (značilno za ženske >35 let) in številom pokajenih cigaret.	Velik
Kortikosteroidi (inhalirani)	Kadilci z astmatičnim obolenjem se slabše odzivajo na inhalirane kortikosteroide.	Velik
Metadon	Medsebojni učinki zaradi prepletenosti opioidnega in nikotinskega holinergičnega nevrotransmitorskega sistema. Kajenje poveča učinek metadona na opioidne odtegnitvene sindrome.	Majhen
100
farm vestn 2018; 69
rano izločanje dopamina odvisno od facilitacije z opioidnim sistemom (39). Velika večina odvisnikov, ki se zdravi z me-tadonsko terapijo, je kadilcev. Pri težkih kadilcih so opazili o rahlo povišane koncentracije metadona, slednji pa poveča lli tudi frekvenco kajenja in užitek ob kajenju. Kljub temu da =! je metadon substrat za CYP2B6 in tobačni dim na njegov St metabolizem ne vpliva, pa nikotin vpliva na endogeni o opioidni sistem. Kajenja poveča učinek metadona na
<	opioidne odtegnitvene sindrome, obratno pa metadon
<	zmanjša učinke odtegnitve nikotina (49,50). Zmanjšanje z odmerka metadona, ko pacient skuša prenehati kaditi, je
zato lahko škodljivo.
Pri kadilcih lahko pride do potrebe po povišanju od-^ merka antihipertenzivov iz razreda antagonistov adre-nergičnih receptorjev beta. Na to nakazuje primer propranolola, saj lahko kljub temu, da slednji predstavlja substrat za CYP1A2, z nikotinom povzročena aktivacija centralnega živčnega sistema zmanjša njegov učinek na krvni tlak in srčni utrip (51). Za kajenje je sicer splošno značilno, da samo po sebi lahko vpliva na krvni tlak, in sicer ga zniža. Kajenje prav tako lahko poslabša učinkovitost terapije s peroralnimi antidiabetiki, saj povzroča zmanjšano periferno porabo in povišano jetrno proizvodnjo glukoze (5). V primeru kombinacij z drugimi zdravilnimi učinkovinami je lahko potrebna korekcija odmerka.
je serumska plazemska koncentracija klozapina narasla na 2663 ng/mL, zaradi česar so morali prenehati s terapijo s klozapinom. Do hudega povišanja je prišlo zaradi dveh dejavnikov, prenehanja kajenja in okužbe/vnetja, saj je za slednje značilno, da lahko zavirajo delovanje CYP1A2 (52). Tudi nekatere zdravilne učinkovine, npr. ciprofloksa-cin, zavirajo ta encim (53). Če se že vnaprej lahko prepozna določene dejavnike tveganja, je najbolje, da se pla-zemske koncentracije klozapina budno nadzoruje. Koncentracija klozapina sicer ne korelira z učinkovitostjo ali toksičnostjo, vendar je dober označevalec za korekcijo odmerka. Končni cilj je namreč obvladovanje simptomov brez toksičnosti. V podobnem primeru je 28-letna ženska, težka kadilka, ki se je zdravila s 450 mg klozapina na dan, nenadoma prenehala kaditi (54). Čez nekaj tednov je razvila simptome, kot so suha usta, mišični krči, omed-levica, motnje vida, sedacija in zmedenost. Ko so jo sprejeli v bolnico, je njena serumska koncentracija klozapina in metabolitov znašala 2501 ng/mL, zaradi česar so takoj prenehali terapijo s klozapinom. Že čez nekaj dni so vsi simptomi izzveneli. Iz teh primerov je očitno, da prenehanje kajenja lahko povzroči nevarne toksične učinke klo-zapina, saj je v nekaterih primerih prišlo tudi do epileptičnih napadov (55), medtem ko je agranulocitoza idiosinkrat-skega izvora (54).
5 UČNI PRIMER - VPLIV PRENEHANJA kajenja na
toksičnost klozapina
Klozapin je atipični antipsihotik, ki se uporablja pri zdravljenju na ostale terapije rezistentne shizofrenije. Sicer se uporablja redko, ker lahko povzroči agranulocitozo, a včasih predstavlja edino možno izbiro. Klozapin se v velikem obsegu metabolizira s CYP1A2, ki je pri kadilcih še posebej induciran. Zdravstveni delavci se pogosto ne zavedajo dejavnikov tveganja, ki nastopijo zaradi zmanjšanega metabolizma klozapina ob nenadnem prenehanju kajenja. V nadaljevanju opisujemo primer 50-letnega moškega, ki so ga sprejeli v bolnišnico zaradi pljučnice (52). Zadnjih 18 mesecev se je zdravil zaradi shizofrenije in je prejemal 500 mg klozapina na dan, kar je privedlo do stabilne serumske koncentracije 502 ng/mL, znotraj terapevtskega okna (350-700 ng/mL). Moški, ki je sicer pokadil do 40 cigaret na dan, je nekaj tednov pred sprejemom v bolnišnico prenehal kaditi. Kmalu po sprejemu
6 zaključek
Med kajenjem in zdravilnimi učinkovinami obstaja veliko potencialnih interakcij. Večina farmakokinetičnih interakcij je posledica policikličnih aromatskih ogljikovodikov, prisotnih v tobačnem dimu, ki delujejo kot močni induktorji jetrnih encimov in tako vplivajo na presnovo nekaterih zdravilnih učinkovin. Možne pa so tudi farmakodinamične interakcije z nikotinom, ki so načeloma manj pogoste, a nikakor niso manj pomembne. Pri kadilcih je zato treba natančno spremljati koncentracije učinkovin z ozkim terapevtskim oknom in ob spremembi kadilskega statusa ustrezno povišati ali znižati odmerek. To je še posebej pomembno v primeru, da pride do nenadnega prenehanja kajenja bodisi zaradi spremembe načina življenja ali zaradi prisilne hospi-talizacije, kar lahko privede to toksičnih učinkov kot posledica znatno povišanih plazemskih koncentracij zdravilnih učinkovin.
100
farm vestn 2018; 69
7
LITERATURA
2.
8.
9.
1. Anderson GD, Chan LN. Pharmacokinetic drug interactions with tobacco, cannabinoids and smoking cessation products. Clin Pharmacokinet 2016;55:1353-1368. Benowitz NL. The role of nicotine in smoking-related cardiovascular disease. Prev Med 1997;26:412-417.
3.	Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health-Syst Pharm 2007;64:1917-1921.
4.	Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin Pharmacokinet 1999;36:425-438.
5.	Schaffer SD, Yoon S, Zadezensky I. A review of smoking cessation: potentially risky effects on prescribed medications. J Clin Nurs 2009;18:1533-1540.
6.	Lucas C, Martin J. Smoking and drug interactions. Aust Prescr 2013;36:102-104.
7.	Lowe EJ, Ackman ML. Impact of smoking cessation on stable clozapine or olanzapine treatment. Annals Pharmacother 2010;44:727-732.
de Leon J, Diaz FJ, Rogers T et al. A pilot study of plasma caffeine concentrations in a US sample of smoker and nonsmoker volunteers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27:165-171.
de Leon J. Psychopharmacology. Atypical antipsychotic dosing: the effect of smoking and caffeine. Psychiatr Serv 2004;55:491-493.
10.	Faber NS, Fuhr U. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther 2004;76:178-184.
11.	Johnson RD, Horowitz M, Maddox AF, etal. Cigarette smoking andr ate of gastric emptying: effect on alcohol absorption. BMJ 1991;302:20-23.
12.	Schmidt LE, Dalhof K. The impact of current tobacco use on the outcome of paracetamol poisoning. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:979-985.
13.	Higashi E, Fukami T, Itoh M, Kyo S, Inoue M, Yokoi T, Nakajima M. Human CYP2A6 is induced by estrogen via estrogen receptor. Drug Metab Dispos 2007;35:1935-1941.
14.	Haring C, Meise U, Humpel C, et al. Dose-related plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology (Berl) 1989; 99 Suppl.:S38-S40
15.	Carillo JA, Herraiz, AG, Ramos SI et al. Role of the smoking-induced cytochrome P450 (CYP) 1A2 and polymorphic CYP2D6 in steady-state concentration of olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2003;23:119-127.
16.	Gex-Fabry M, Balant-Gorgia AE, Balant LP. Therapeutic drug monitoring of olanzapine: the combined effect of age, gender, smoking, and comedication. Ther Drug Monit 2003;25:46-53.
Nemerof CB, Kinkead B, Goldstein J. Quetiapine: preclinical studies, pharmacokinetics, drug interactions, and dosing. J Clin Psychiatry 2002;63 (suppl 13):5-11. Spigset O, Carlborg L, Hedenmalm K, Dahlqvist R. Effects of cigarette smoking on fluvoxamine pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 1995;58:399-403.
19. Yoshimura R, Ueda N, Nakamura J et al. Interaction between fluvoxamine and cotinine or caffeine. Neuropsychobiology 2003;45:32-35.
Obach RS, Ryder TF. Metabolism of ramelteon in human liver microsomes and correlation with the effect of fluvoxamine on
17.
18.
25.
26.
20.
ramelteon pharmacokinetics. Drug Metab Dispos 2010;38:1381-1391.
21.	Perry PJ, Browne JL, Prince RA, et al. Effects of smoking on notriptyline plasma concentrations in depressed patients. Ther Drug Monit 1986;8:279-284.
22.	Perel JM, Hurwic MJ, Kanzler MB. Pharmacodynamics of imipramine in depressed patients. Psychopharmacol Bull 1975;11:16-18.
23.	Ochs HR, Greenblatt DJ, Burstein ES. Lack of influence of cigarette smoking on triazolam pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol 1987;23:759-763.
24.	Ochs HR, Greenblatt DJ, Knuchel M. Kinetics of diazepam, midazolam, and lorazepam in cigarette smokers. Chest 1985;87:223-226.
Welty D, Pool W Woolf T, et al. The effect of smoking on the pharmacokinetics and metabolism of Cognex in healthy volunteers [abstract]. Pharm Res 1993;10:S334. Lee BL, Benowitz NL, Jacob P. Cigarette abstinence, nicotine gum, and theophylline disposition. Ann Intern Med 1987;106:553-555.
27.	Powell JR, Thiercelin JF, Vozeh S, et al. The influence of cigarette smoking and sex on theophylline disposition. Am Rev Respir Dis 1977;116:17-23.
28.	Mayo P. Effect of passive smoking on theophylline clearance in children. Ther Drug Monitor 2001;23:503-505.
29.	Becker RH, Sha S, Frick AD etal. The effect of smoking cessation and subsequent resumption on absorption of inhaled insulin. Diabetes Care 2006;29:277-282.
30.	Bachmann K, Shapiro R, Fulton R, etal. Smoking and warfarin disposition. Clin Pharmacol Ther 1979;25:309-315.
31.	Nathisuwan S, Dilokthornsakul P, Chaiyakunapruk N, Morarai T, Yodting T, Piriyachananusorn N. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin: a systematic review and meta-analysis. Chest 2011;139:1130-1139.
32.	Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos 2010;38:92-99.
33.	Hochholzer W, Trenk D, Mega JL, Morath T, Stratz C, Valina CM, et al. Impact of smoking on antiplatelet effect of clopidogrel and prasugrel after loading dose and on maintenance therapy. Am Heart J 2011 ;162:518-526.
34.	Park KW, Park JJ, Jeon KH, Kang SH, Oh IY, Yang HM, et al. Enhanced clopidogrel responsiveness in smokers: smokers1 paradox is dependent on cytochrome P450 CYP1A2 status. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:665-671.
35.	Desai NR, Mega JL, Jiang S, Cannon CP, Sabatine MS. Interaction between cigarette smoking and clinical benefit of clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2009;53:1273-1278.
36.	Gurbel PA, Nolin TD, Tantry US. Clopidogrel efficacy and cigarette smoking status. JAMA 2012;307:92-99.
37.	Gurbel PA, Bliden KP, Logan DK, et al. The influence of smoking status on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and prasugrel: the PARADOX study. J Am Coll Cardiol 2013;62:505-512.
38.	Cipolle RJ, Seifert RD, Neilan BA, et al. Heparin kinetics: variables related to disposition and dosage. Clin Pharmacol Ther 1981;29:387-393.
39.	Yoon JH, Lane SD, Weaver MF. Opioid analgesics and nicotine. More than blowing smoke. J Pain Palliat Care 2015;29:281-289.
40.	Vaughan DP, Beckett AH, Robbie DS. The influence of smoking on the intersubject variation in pentazocine elimination. Br J Clin Pharmacol 1976;3:279-283.
3
0 z
LU
1 <
N
O LU _I
O
lu
cc
q_
99
farm vestn 2018; 69
lu
-ZL >
O ^
>o
D
lu
it CC Q
N <
< z
lu ~3
>
q_ >
41.	Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Decreases clinical efficacy of propoxyphene in cigarette smokers. Clin Pharmacol Ther 1973;14:259-263.
42.	Wahawisan J, Kolluru S, Nguyen T et al. Methadone toxicity due to smoking cessation - a case report on the drug-drug interaction involving cytochrome P450 isoenzyme 1A2. Ann Pharmacother 2001;45:e34.
43.	Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004;190(suppl 4):S5-S22.
44.	Rosenberg L, Palmer JR, Rao RS e tal. Low-dose oral contraceptive and the risk of myocardial infarction. Arch Intern Med 2001;161:1065-1070.
45.	Seibert C, Barbouche E, Fagan J etal. Prescribing oral contraceptives for women older than 35 years of age. Ann Intern Med 2003;138:54-64.
46.	Tomlinson JE, McMahon AD, Chaudhuri R etal. Efficacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma. Thoray 2005;60:282-287.
47.	Lazarus S, Chinchilli V, Rollings N, Boushey H, Cherniack R, Craig T, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.
48.	Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002;57:226-230.
49.	Elkader AK, Brands B, Selby P, Sproule BA. Methadone-nicotine interactions in methadone maintenance treatment patients. J Clin psychopharmacol 2009;29:231-238.
50.	Richter KP, Gibson CA, Ahluwalia JS, Schmelzle KH. Tobacco use and quit attempts among methadone maintenance clients. Am J Public Health 2001;91:296-299.
51.	Walle T, Walle UK, Cowart TD, et al. Selective induction of propranolol metabolism by smoking: additional effects on renal clearance of metabolites. J Pharmacol Exp Ther 1987;241:928-933.
52.	ten Bokum EM, van de Oever HLA, Radstake DWS, Arbouw MEL. Clozapine intoxication due to cessation of smoking and infection. Neth J Med 2015;73:345-347.
53.	Brownlove K, Sola C. Clozapine toxicity in smoking cessation and with ciprofloxacin. Psychosomatics 2008;49:176.
54.	Derenne JL, Baldessarini RJ. Clozapine toxicity associated with smoking cessation. Am J Ther 2005;12:469-471.
55.	McCarthy RH. Seizures following smoking cessation in a clozapine responder. Pharmacopsychiatry 1994;27:210-211.
100
farm vestn 2018; 69