KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 A1ARTA 1937
PATENTNI SPIS BR. 15010
Gesellschaft für Chemische Industrie in Basel, Basel, Švajcarska.
Postupak za spravljanje više jezgrenih supstituisanih nezasićenih prstenastih ketona iz
sterina i galnih kiselina.
Dopunski patent uz osnovni patent broj 11789.
Prijava od 19 marta 1936.	Važi od 1 juna 1936.
Traženo pravo prvenstva od 19 marta 1935 (Švajcarska).
Najduže vreme trajanja do 30 novembra 1949.
U osnovnom patentu je opisan postupak za spravljanje više jezgrenih substitu-isanih prstenastih ketona iz sterina i galnih kiselina, odnosno njihovih derivata i produkata degradovanja, koji se odlikuje time, što se takvi derivati zasičenih sterina i galnih kiselina, čije su u jezgru nalazeče se hidroksilne grupe supstitucijom saču-vane od direktnog oksidisanja, tretiranja oksidacionim sredstvima, a eventualno još postoječi ishodni materijal se uklanja kri-stalizovanjern, a iz neutralnih neisparljivih oksidacionih produkata se u njima sadrža-ni prstenasti ketoni, u datom slučaju po prethodnom destilisanju, izdvajaju pomo-ču betonskih reagenasa i iz ovih betonskih derivata se regenerišu slobcdni ke toni i u datom slučaju postoječe es-terske grupe ili t. sl. se ponovo prevode u hidroksilne grupe.
Dok se po postupku osnovnog patenta dobijaju zasičeni prstenasti ketoni, na iznenadujuči je način nadeno, da se može dospeti i do nezasičenih višejezgrenih supstituisanih prstenastih ketona, ako se u jezgru nezasičeni sterini ili galne kiseline, odnosno njihovi derivati i produkti de-gradovanja, čije su jezgrene dvostruke veze dodavanjem halogena odnosno haloge-nog vodonika i njihovih jezgrenih hidrok-silnih grupa supstituisanjem, n. pr. obrazo-vanjem estera ili etera, sačuvane od oksi-dacionog dejstva, izlažu postupku osnovnog patenta i ako se pusta da na po oksi-
disanju dobivene, sa sadržinom halogene višejezgrene prstenaste ketone i proizvolj-nom stupnju čiščenja deluju srdstva, koja izdvajaju halogen odnosno halogeni vodo-nik, kao n. pr. cinkov prah i sirčetna kiselina ili alkalni jodidi s jedne Strane, ili ter-cijerne baze kao piridin ili dimetilanilin ili soli organskih kiselina kao alkalni acetati s druge Strane.
Kao oksidaciona sredstva treba da se kod ovog postupka upotrebe takva, kao što su uobičajena za neposredno cepanje od bočnih lanaca, tako n. pr. hromna kiselina, permanganat i t. sl.
Podesno ishodne materije su derivati holesterina, sitosterina, stigmasterina, cin-hola, nezasičenih galnih kiselina i t. d., kao i odgovarajučih alo-jedinjenja i epi-jedi-njenja kao i epi-alo-holesterina. Kao ishodne materije za ovaj postupak mogu služiti i takvi derivati u jezgru nezasičenih supstituisanih sterina ili galnih kiselina* čiji je dugi bočni lanac več delimično degradovan. Takve veze postaju, n. pr. kao sporedih produkti pri ovom postupku. Dalje se mogu upotrebiti i mešavine različi-tih u jezgru nezasičenih sterina ili galnih kiselina, ako se samo podudaraju u strukturi njihovog jezgra.
Za zaštitu hidroksilne grupe sterina protiv primenjenih oksidacionih sredstava upotrebljuje se n. pr. njihov ester sa mono-karbonkiselinama (sirčetna kiselina, propi-onkiselina, benzoekiselina, karbaminkise-
Din. 10.—
bližno 40 časova uz mešanje pri 450'dotiče ras tvor od 90 delova hromtrioksida u 51 deo vode i 220 delova sirćetne kiseline. Po tonie se ostavlja mešavina da stoji još 20 časova pri 45" i radi se lada na način opisan u primeru 1. Tako se isto dobija tamo opisani dehidroandrosteron.
Do istog nezasičenog prstenastog ke-tona se dospeva pri odgovarajučoj upotre-bi dibrom-sitosterin-acetata kao ishodnog materi jala.
Primer 3. — U primerima 1 i 2 može se umesto hromne kiseline upotrebiti i ka-iiumpermanganat. Potrebna količina po te-žini ovog oksidacionog sredstva iznosi približno 1 1/2 struki iznos one težine navedene količine hromne kiseline.
Primer 4. —Rastvara se 5 delova ho-lesterin-metiletera u 20 delova etilenhlori-da, hladi se na 10" i pusta se pri ovoj temperaturi da lagano kaplje rastvor od 2 dela broma u 5 delova etilenhlorida. Ovome se rastvoru dibromida dodaje 200 delova ledene sirčetne kiseline, zatim postupno dodaje rastvor od 20 delova homtrioksida u 50 delova ledene sirčetne kiseline i 40 delova vode, i meša se sve za vreme od 36 časova pri 30". Za uništenje suvišne hromne kiseline se dodaje 14 delova alkohola, meša se reakcioni rastvor daljih 6 časova i po torne se rastvorno sredstvo isparava-njem u vakuumu ispari za 2/3 njegove za-premine. Sad se 12-časovnim mešanjem sa 6 delova cinkovog praha oslobada broma pri sobnoj temperaturi, filtrira i filtrat se izlaže isparavanju u vakuumu. Zaostatak se meša sa vodom i izvlači sa benzolom. Benzoini rastvor se brižljivo mucka sa 5 % -nom lužinom i vodom i suši se. Njegov zaostatak od isparavanja se meša sa alkoholnim rastvorom semikarbacidacetata i teš-ko rastvorljivi semikarbacon, koji se daje prekristalizovati >z metalalkohola, izdvaja se u hladnoči. Po saponifikovanju ostatka semikarbacida sa razblaženom sumpornom kiselinom i pekristalizovanju iz razblaže-noga acetona ili razblaženog alkohola dobija se bezbojni kristalizovani A 5,6 -3-Metoksi-etio-holenon- (17), metile-.ter dehidroandrosterona.
Primer 5. -— 5 delova holesterilhlorida se rastvara u 25 delova tetrahlorugljenika i 25 delova ledene sirčetne kiseline. U ovaj se rastvor uvodi u hladnoči do njegove zasičenosti hlorovodonik i tada se koncen-triše do uklanjanja viška hlorovodonika u vakuumu pri 40° na 2/3 njegove zapremine. Zaostatku se dodaje 150 delova ledene sirčetne kiseline i postupno rastvor od 25 delova hromtrioksida u 75 delova ledene sirčetne kiseline i 50 delova vode i sve se meša 40 časova dugo pri 40°, i po dodatku
10 delova alkohola još daljih 8 časova pri sobnoj temperaturi. Sad se rastvorna sredstva skoro potpuno isparavaju, zaostatak se sipa u vodu i izvlači se sa benzolom. Benzoini rastvor se mučka sa 5%-nom lužinom i vodom, koncentriše se, meša se sa rastvorom od 1 dela natriumhidroksida u 40 delova alkohola i zagreva do izdvajanja hlorovodonika za vreme od tri časa do kijučanja. Reakciona mešavina se uliva u razblaženu kiselinu, mučka se sa benzolom, benzoini se rastvor ispira vodom, suši i u vakuumu isparava. Zaostatak se meša sa alkoholnim rastvorom semikarbacidacetata, izdvaja teško rstvorljivi semikarbacon u hladnoči i prekristalisava se iz etilalkohola do F. 278-279°. Saponifikova-njein ostatka semikarbacida sa razblaženom sumpornom kiselinom dobija se odat-le A 5,6 -3-hlor-etioholenon- (17), koji se topi po prekristalisavanju iz metilalko-hola pri 159-160”. Ovo može u datom slučaju zagrevanjem sa alkalnim solima kar-bon-kiselina, n. pr. natrium-benzoat, da se prevede u odgovarajuči ester, n. pr. ben-zoat od F. 254-255". Alkalnim saponifiko-vanjem se odatle dobija dehidroandrosteron od F. 140-141" odnosno 152-153”.
Patentni zahtevi:
1.	) Varijanta postupka po osnovnom patentu br. 11789 u cilju izvodenja više-jezgrenih supstituisanih nezasičenih prste-nastih ketona iz sterina i galnih kiselina, naznačena time, što se na takve derivate pomenutih ishodnih materija, čije su u jezgru nalazeče se hidroksilne grupe sup-stituisanjem n. pr. esterovanjem ih etirisa-njem ili zamenom halogenom i njegovim jezgrenim dvogubim vezama n. pr. talože-njem halogena ili halogenog vodonika za-štičene od oksidacionog dejstva, puštaju da dejstvuju oksidaciona sredstva, a zatim se u proizvoljnom radnom stupnju ponovo izvode dvogube veze, iz neutralnih sasto-jaka oksidacionih produkata po izganjanju lako isparijivih sastojaka izdvajaju ke-toni pomoču ketonskih reagencija, iz do-bivenih ketonskih derivata se regenerišu slobodni prstenasti ketoni i u datom slučaju postoječe esterske ili t. sl. grupe, odnosno se halogen pretvara u hidroksilne grupe
2.	) Postupak po zahtvu 1, naznačen time, što se kao oksidaciono sredstvo u-potrebljuje jedno jedinjenje šestovalentno hroma, kao n. pr. hromna kiselina.
3.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se halogenom ili halogenim vo-donikom zaštičene dvogube veze obrazo-vanih prstenastih ketona ponova uspostav-
lina, i t. d.) dikarbonkiseline (Bernstein-kiselina, phtalna kiselina i t. d.), halogene vodonične kiseline i t. d.. I eterisanje hi-droksilne grupe se pokazuje kao korisno.
Kao ketOnski reagensi za izdvajanje nezasićenih prstenastih ketona podesni su semikarbaeid, tiosemikarbacid, hidroksi-lamin, aminoguanidin, neutralni ili bazno supstituisani acilhidracidi, kao n. pr. soli hlorovodonične kiseline trialkilamonium-acetilhidracida fenilhidracina, difenilhidra-cina, nitrofenilhidracina i t. d.
Ako se po postupku dobiveni produkti dejstva ketonskih reagnasa na oksiketo-ne saponifikuju na energičan način sa es-terovanim hidroksilnim grupama, n. pr. alternativnim saponifikovanjem sa kiselim i alkalnim sredstvima ili pomoču tretiranja sa jakom alkoholno - vodenom sumpor-nom kiselinom, to se dobijaju direktno slobodni oksiketoni. Ako se na-protiv hidroliza izvede na pošteduju-či način, to se izdvaja samo keton-ski reagens i dobijaju se esterovani oksiketoni. Kao naročito podesan se ukazuje n. pr. alkoholni rastvor oksalne kiseline ili razblažene sumporne kiseline (1:1) u prisustvu one organske kiseline, sa ko-jom je oksiketon esterovan, kao n. pr. ledena sirčetna kiselina u slučaju acetilisanih oksiketona. Takvi esteri mogu naravno biti dobiveni i pomoču naknadnog estero-vanja slobodnih oksiketona.
Nova jedinjenja se nalaze blisko seksualnim hormonima; ona treba da nadu primenu za ciljeve terapije i mogu služiti i kao meduprodukti za izvodenje drugih jedinjenja karaktera seksualnih hormona.
Primer 1. — 1 deo dibrom-holesteri-lacetata se sa 37 delova ledene sirčetne kiseline zagreva uz snažno mešanje na 45", zatim se u toku od 4 časa pusta da optiče rastvor od 1,15 delova hromtrioksida u 3,5 delova ledene sirčetne kiseline, koja sadr-ži vode, pri čemu več po kratkom vremenu nastupa potpuno rastvaranje i najzad se dalje zagreva i meša još za šest časova. Suvišna hromna kiselina se uništava dodatkom metanola i rastvor se jako kon-centriše u vakuumu. Zaostatak se razbla-žuje vodom i izlaže se za vreme od jednog časa destilisanju u vakuumu i vodenoj pari. Zatim se do iscrpnosti izvlači sa eterom i eterski rastvor se ponavljano ispira sa 10%-nom sumpornom kiselinom, zasičenim vodenim rastvorom natriumbikarbo-nata i vodom. Po isparavanju rastvora etera zagreva se zaostatak do izdvajanja broma sa prahom cinka i ledene sirčetne kiseline za vreme od jednog časa uz mučenje na ključajučem vodenom kupatilu, vrši se njegovo usisavanje i dodaje se ras-
tvoru ledene sirčetne kiseline približno 5% vode. Kod stajanja se izdvaja glavna količina iz nepromenjeno ostalog ishodnog materijala oduzimanjem broma obrazo-vanog holesterilacetata. Matična lužina sirčetne kiseline se razblažuje sa mnogo vode, eteriše se i rastvor etera se ispira vodom i n-natrijevom lužinom, pri čemu se taloži teško rastvorljiva natrijeva so A 5,6-3 acetoksilenkiseline. Rastvor etera se ispira još sa mnogo vode, izlaže se ispira-nju i zaostatak, koji sadrži ostale neutral-ne delove se direktno ili po prethodnom u visokom vakuumu destilisanju meša sa se-mikarbacidom.
Postali semikarbacon se topi po pre-kristalizovanju iz metilalkohola pri 279-280° uz raspadanje. Saponifikovanje ostat-ka semikarbacida kao i esterske grupe može n. pr. da se sprovede pomoču naizmeni-čnog zagrevanja sa razblaženom sumpornom kiselinom i alkalijem ili se može pos-tiči i u kakvoj reakciji tretiranjem jakom sumpornom kiselinom; n. pr. podesno se zagreva semikarbacon sa kakvom mešavi-nom od 15 n-sumporne kiseline i alkohola 1 : 2 na ključalom vodenom kupatilu, me-šavina od saponifikovanja se izliva u vodu, eteriše se iscrpno i ispira se vodom eterski rastvor, tako se izlaže isparavanju i pre-kristalizuje zaostatak sa malo animalnog ugljena iz heksana. Dobija se tako nezasi-čeni dehidroandrosteron koji čini osnovu semikarbacona [A 5,6 - 3 - oksi - etio - ho-lenon- (17)] u dva polimorfna oblika. Je-dan kristalizuje u iglama od F. 140—141" a drugi u nepravilno šestougaonim lističi-ma od F. 152-153“. Novo jedinjenje dobija sledeču konstituciju:
dehidroandrosteron se pokazuje kao us-pešan u rastezanju kreste kod kopuna.
Umesto acetata može se n. pr. poči i od benzoata dibrom-holesterina. Dalje se može umesto semikarbacida upotrebiti i n. pr. hidroksilamin za izdvajanje prstena-stog ketona.
Primer 2. — Rastvara se 67 delova di-brom-stigmasterinacetata u 450 delova te-trahlorugljenika i 1500 delova ledene sirčetne kiseline i pušta se da u toku od pri-
Ijaju dejstvom sredstava, koja vezuju halogen , odnosno halogeni vodonik.
4.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se kao ketonski reagensi upo-trebljuju jedinjenja iz reda hidracina.
5.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se kao ketonski reagensi upo-Ijuju jedinjenja iz hidroksilamin-reda.
6.	) Postupak po zahtevu 1 i 4, nazna-
čen time, što se kao ketonski reagensi u-potrebljuje semikarbacid.
7.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se u cilju dobijanja slobodnih ke-tona ketonski derivati tretiraju saponifi-kujučim sredstvima.
8.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se polazi od derivata holesterina, sitosterina, stigmasterina ih cinhola.