Slovenska pediatrija 2023 | 131 Prikaz primera / Case report Izvleček Gliomi nizkega gradusa (angl. low-grade gliomas, LGG) so najpogostejši primarni tumorji v osrednjem živčnem sistemu pri otrocih. Histološko so heterogena skupina možganskih tumorjev. Najpogostejši med njimi je pilocitni astrocitom. V njihovo patogenezo je med drugim vpletena signalna pot proteinske kinaze, aktivirane z mitogenom (angl. mitogen-a- ctivated protein kinase, MAPK), zato je iskanje učinkovitih tarčnih zdravil z malo neželenimi učinki osrednji predmet trenutnih raziskav. V prispevku predstavljamo klinični pri- mer dečka z neoperabilnim LGG, ki je bil slabo odziven na uveljavljene sistemske oblike zdravljenja, zato smo se odlo- čili za tarčno zdravljenje z inhibitorjem MEK. Ključne besede: gliomi nizkega gradusa, tarčno zdravljenje, inhibitorji MEK, otroci. Abstract Low-grade gliomas (LGG) are the most common primary tumours in the central nervous system in children. Histolog- ically, they are a heterogeneous group of brain tumours. The most common of them is pilocytic astrocytoma. The signal- ling pathway of mitogen-activated protein kinase (MAPK) is involved in the pathogenesis of these tumours, so the search for effective targeted drugs with few side effects is the sub- ject of current research. This article presents a clinical case of a boy with inoperable LGG, which was poorly responsive to established systemic treatment, so he received targeted treatment with an MEK inhibitor. Keywords: low-grade gliomas, targeted therapy, MEK inhib- itors, children Gliomi nizkega gradusa pri otrocih in zdravljenje z inhibitorji MEK – prikaz primera Pediatric low-grade gliomas and MEK inhibitors – case report Urša Jenko, Milica Stefanović, Barbara Faganel Kotnik, Lidija Kitanovski Slovenska pediatrija 3/2023.indd 131 09/10/2023 20:33 132 | Slovenska pediatrija 2023; 30(3) Uvod Gliomi nizkega gradusa (angl. low-gra- de gliomas, LGG) so heterogena skupina možganskih tumorjev. Sestavljeni so iz celic glialnega izvora, predvsem astro- citov ter oligodendrocitov. Glede na klasifikacijo Svetovne zdravstvene orga- nizacije (angl. World Health Organizati- on, WHO), so LGG tumorji gradusa 1 in gradusa 2 (1). V najnovejši, peti klasifika- ciji WHO možganskih tumorjev, ki je izšla leta 2021, imajo pri opredelitvi bolezni poleg patohistološke slike pomembno vlogo tudi molekularnogenetske spre- membe, na podlagi katerih lahko opre- delimo šest tumorskih entitet, med njimi tudi difuzni gliom nizkega gradusa z okvaro signalne poti MAPK (2). Mole- kularnogenetsko diagnosticiranje ima tako vse večjo vlogo v klasifikaciji mož- ganskih tumorjev pa tudi pri uveljavitvi novih možnosti zdravljenja, ki temeljijo na molekularnogenetskih spremembah v tumorju, kot je tarčno zdravljenje. Pri otrocih in mladostnikih so LGG naj- pogostejši primarni tumorji v osre- dnjem živčnem sistemu (OŽS) in predstavljajo približno 30 % primerov. Po pogostosti jim sledijo embrionalne neoplazme ter visokomaligni gliomi (angl. high-grade gliomas, HGG) (1–3). Večina LGG je benignih, počasi rastočih tumorjev, ki so pri otrocih le izjemoma podvrženi maligni transformaciji. Naj- pogostejši je pilocitni astrocitom. Pedi- atrični LGG (pLGG) se lahko pojavljajo v povezavi z določenimi dednimi bolezni- mi, kot so nevrofibromatoza 1 in nevro- fibromatoza 2 (NF 1, NF 2), tuberozna skleroza in sindrom Noonan (3). V prispevku predstavljamo primer deč- ka z LGG podaljšane hrbtenjače, ki ga ni bilo mogoče v celoti kirurško odstraniti ter se je slabo odzival na uveljavljene sistemske oblike zdravljenja. Prikaz primera 2,5-letni deček je bil sprva obravna - van v UKC Maribor zaradi mesec dni trajajočega glavobola, tortikolisa in napredujoče desnostranske hemipa- reze. Družinska, perinatalna in oseb- na anamneza so bile brez posebnosti. Magnetnoresonančno slikanje (MRI) glave in spinalnega kanala je pokaza- lo difuzno rastoči tumor, ki je zajemal podaljšano hrbtenjačo in medulo spi- nalis do ravni četrtega vratnega vre- tenca (C4) z edemom okolnih struktur. Opravili so delno odstranitev tumorja. Histološko so opredelili pilocitni astro- citom gradusa 1 z mutacijo BRAF (fuzija KIAA1549(14)-BRAF(9)). Pred začetkom kemoterapevtskega zdravljenja, ki je bilo indicirano zara- di pomembnega ostanka tumorja na neugodnem mestu in zaradi kliničnih simptomov, je deček utrpel cerebralne paroksizme. Slikanje glave z računalni- ško tomografijo je pokazalo obstruktiv- ni hidrocefalus, zato je bila vstavljena ventrikuloperitonealna drenaža. Nada- ljevanje zdravljenja je potekalo na Kliničnem oddelku za otroško hemato- logijo in onkologijo Pediatrične klinike UKC Ljubljana. Po okrevanju je pričel s kemoterapijo (KT) po shemi SIOP LGG 2004, ki vključuje zdravljenje z vinkristi- nom in karboplatinom. Zaradi alergijske reakcije na citostatik karboplatin v 25. tednu zdravljenja je nadaljnje zdravlje- nje potekalo po prilagojeni LGG she- mi, ko je namesto karboplatina deček prejemal izmenjaje ciklofosfamid in cisplatin. Po približno letu in pol je zak- ljučil KT zdravljenje po prilagojeni she- mi SIOP LGG 2004. Čeprav je bilo z MRI po zaključku KT ugotovljeno pomembo izboljšanje stanja (Slika 1), se je ostanek tumorja hitro pričel povečevati. Slikov- na preiskava 6 mesecev po zaključku zdravljenja je pokazala napredovanje bolezni na ravni prehoda medule oblo- ngate v vratno hrbtenjačo. Dodatno je šlo za razsoj bolezni vzdolž dorzalnega dela medule do ravni C2, kjer je bil opi- san tudi droben nodul. Ker ni bilo jas- nega poslabšanja nevrološkega stanja, smo se odločili, da dečka spremljamo. S kontrolnim MRI 15 mesecev po zaključku KT je bilo potrjeno dodatno napredovanje bolezni. Uvedeno je bilo KT zdravljenje drugega reda z vinbla - stinom. Med zdravljenjem z vinblasti- nom je bolezen dodatno napredovala (Slika 1). Ob tem deček ni imel novona - stalih kliničnih težav. Novih odstopanj v nevrološkem statusu z izjemo že prej prisotne diskretne hemipareze des- no ni bilo. Ponovno kirurško zdravlje- nje zaradi umeščenosti tumorja in s tem povezanim visokim tveganjem za pooperativne zaplete ni bilo izvedljivo. Po konzultaciji s centri v tujini smo gle- de na mutacijo BRAF v tumorju (fuzija KIAA1549(14)-BRAF(9)) uvedli tarčno zdravljenje (angl. mitogen-activated protein kinase) z inhibitorjem MEK tra- metinibom (Mekinist ® ) v odmerku 0,025 mg/kg teže enkrat dnevno per os. Po uvedbi tarčnega zdravljenja je prišlo do postopnega umika tumorja na več zaporednih MRI, predvsem na ravni cervikomedularnega prehoda z manj okolnega edema, manj intenzivno pa je bilo tudi obarvanje tumorja s kon - trastnim sredstvom. Po priporočilih za ukinitev zdravljenja s tarčnimi zdravili smo po dveh letih zdravljenje s trame- tinibom zaključili. V šestih mesecih po uvedbi trametini- ba so se postopno pojavili pričakovani neželeni učinki tarčnega zdravljenja v smislu vztrajajoče paronihije na palcih nog. Deček je potreboval lokalno oskr- bo, vključno s klinastim izrezom noh- tov na nožnih palcih, ter dodatno nego kože zaradi srbečih in pekočih erite - matoznih žarišč v področju kolenskih kotanj ter aksil. Kontrolno MRI glave več kot leto dni po ukinitvi trametiniba ni pokazala bistve- ne dinamike tumorja v primerjavi z MRI glave šest mesecev pred ukinitvijo tarčnega zdravljenja, kar je kazalo na stagnacijo bolezni (Slika 1). Razpravljanje Standard obravnave otrok z LGG Zdravljenje izbire pLGG je kirurška o d st r a n i t e v t u m o r j a , č e j e m o g o č a . Z odstranitvijo želimo pridobiti tki- Slovenska pediatrija 3/2023.indd 132 09/10/2023 20:33 Slovenska pediatrija 2023 | 133 vo za histopatološko diagnosticiranje ter čimbolj radikalno odstraniti tumor brez povzročitve nevroloških okvar. Določeni pLGG z BRAF mutacijami po začetni hitri rasti spontano preidejo v fazo upočasnjene rasti in zelo redko maligno transformirajo, zato v prime- ru rezidualnega tumorja in odsotnos- ti pomembnih kliničnih simptomov dodatno specifično onkološko zdravlje- nje ni potrebno. V tem primeru otroka spremljamo klinično in z rednimi kon- trolnimi MRI (1). Če je pLGG umeščen supratentorialno (kiazma, hipotalamus) ali v možgan - skem deblu (najpogosteje v podaljša- ni hrbtenjači), je torej slabše dostopen oz. nedostopen, kirurški poseg pa je povezan z resnimi tveganji (okvara vida, endokrinološke posledice zara- di okvare osi hipotalamus-hipofiza, okvara možganskih živcev, hemipar- eza itd.) (4). Zdravljenja z obsevanjem (angl. radi- otherapy, R T ) s e p r i o t r o c i h z a r a d i morebitnih poznih posledic (kognitivni upad, endokrinološke okvare, vaskulo- patije, maligna transformacija ostanka tumorja) izogibamo. Gre za kronično bolezen, pri kateri moramo upošteva- ti obdobje kasnejše ponovne rasti. Pri kirurško nedostopnih tumorjih, relapsu tumorja, napredovanju bolezni ali tež- ki funkcionalni okvari (npr. pomembne okvare vida pri optičnih gliomih) se zato najprej poslužujemo KT zdravlje- nja (1, 4, 5). Izbira KT prvega reda je odvisna od geo - grafske umeščenosti centra, v katerem se izvaja zdravljenje. V Sloveniji upo- rabljamo nemško shemo zdravljenja, ki uporablja kemoterapevtika vinkri- stin in karboplatin. V Severni Ameri- ki pLGG zdravijo po shemi, ki zajema monoterapijo z vinblastinom, ki smo jo kot zdravljenje drugega reda predpi- sali našemu bolniku, a se žal ni izkaza- la kot učinkovita. Razmeroma redko za zdravljenje pLGG uporabljamo kombi- nacije s tiogvaninom, prokarbazinom, lomustinom in vinkristinom. Zadnje kombinacije zaradi možnih alkilirajočih učinkov in tveganja sekundarnih rakov nikoli ne predpišemo bolnikom z NF1 (1, 5, 6). Neželeni učinki standardne KT so mielosupresija in imunosupresija, periferna nevropatija, ototoksičnost, neplodnost, sekundarni raki ter potre- ba po centralnem venskem dostopu in z njim povezana možnost okužb (6). Pri napredovanju ali relapsu bolezni upo- rabimo ponavljajoče se KT režime ali se poslužujemo tarčnega zdravljenja, če z molekularnogenetskimi preiska- vami tumorskega materiala dokažemo somatske mutacije (1, 7). Način delovanja tarčnega zdravljenja pLGG Že vrsto let raziskujejo somatske genetske spremembe v tumorjih, ki so odgovorne za tumorigenezo. Ena izmed signalnih poti, za katero menijo, da je odgovorna za tumorigenezo pri več kot tretjini rakov, je signalna pot MAPK (8). Signalna pot MAPK, poznana tudi kot Ras-Raf-MEK-kinaza, regulirana z zunajceličnim signalom (angl. extra- cellular signal-regulated kinaze, ERK), je veriga znotrajceličnih beljakovin, ki ima pomembno vlogo pri proliferaciji, diferenciaciji, apoptozi in angiogenezi SLIKA 1: SHEMATSKI PRIKAZ ZDRAVLJENJA IN REDNEGA SPREMLJANJA Z MRI GLAVE IN VRATNE HRBTENICE. LEGENDA: MRI – MAGNETNORESONANČNO SLIKANJE GLAVE IN VRATNE HRBTENICE, OP – KIRURŠKO ZDRAVLJENJE, KT – KEMOTERAPIJA PO SHE- MI SIOP LGG 2004), VIN – VINBLASTIN, INHIBITOR MEK – TRAMETINIB. FIGURE 1: SCHEMATIC VIEW OF TREATMENT AND FOLLOW-UP WITH MRI OF THE HEAD AND CERVICAL SPINE. Slovenska pediatrija 3/2023.indd 133 09/10/2023 20:33 134 | Slovenska pediatrija 2023; 30(3) od ravni receptorja tirozinske kinaze do transkripcijskih in presnovnih efektor- jev/tarč. Okvara katere koli komponen- te v signalni poti MAPK lahko vodi do nenadzorovane celične rasti in nastan- ka tumorja (8). Najpogostejše somatske genetske spremembe pLGG so povezane z akti- vacijo onkogena BRAF (angl. B-Raf pro- to-oncogene). Pri fuziji KIAA1549-BRAF je izgubljena negativna regulatorna domena N-terminala BRAF moleku- le, kar se odraža v povečani aktivaciji signalne poti RAS/MAPK. Opredeljena je pri večini pilocitnih astrocitomov in pri tumorjih zadnje možganske kota- nje, medtem ko jo pri pLGG oprede- limo pri 30–40 % primerov. Ker se načeloma pojavlja pri dobro omeje- nih lezijah (pilocitni astrocitom) in na kirurško dostopnih mestih (mali mož- gani), je napoved izida pri tumorjih s KIAA1549-BRAF ugodna. Če dokaže- mo spremembe, je v pomoč pri posta- vitvi diagnoze in odločanju o načinu zdravljenja (9). Druga najpogostejša genetska spre- memba je točkasta aktivirajoča muta- cija BRAF p . V600E, ki je prisotna pri 10–20 % vseh pLGG. Ta sprememba v primerjavi s KIAA-BRAF fuzijo ni tako dobro omejena na histološko entiteto ali na lokacijo (6, 9). Ostale somatske genetske spremem- be, ki so vpletene v signalno pot MAPK in dodatno potrjujejo njeno vplete- nost v patogenezo pLGG, so med dru- gim onkogeni za NF1, receptor za fibroblastni rastni dejavnik (angl. fib- roblast growth factor receptor 1 pro- tein, FGFR1), mutacije v genu K-RAS (angl. Kirsten rat sarcoma viral onco- gene, KRAS) in receptor tirozinske kinaze nevrotrofnega faktorja (angl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK) (6, 9). Iskanje učinkovitih tarčnih zdravil v signalni poti MAPK z malo neželenimi učinki je prednostni cilj trenutnih in pri- hodnjih raziskav na področju zdravlje- nja otrok z LGG (4). Inhibitorji MEK, med katere uvrščamo trametinib in selume- SLIKA 2: A. SHEMATSKI PRIKAZ SPREMEMB NA SIGNALNI POTI RAS/MAPK, KI SO BILE ODKRITE PRI PLGG; B. POGO - STOST POSAMEZNIH ALTERACIJ NA SIGNALNI POTI RAS/MAPK PRI PLGG NA RAVNI POPULACIJE; C. VRSTA GENET- SKE SPREMEMBE MED PLGG. (PRIREJENO PO RYALL ET AL. 2020 (7).) FIGURE 2: A. SCHEMATIC REPRESENTATION OF CHANGES IN THE RAS/MAPK SIGNALING PATHWAY DETECTED IN PLGG. B. FREQUENCY OF INDIVIDUAL ALTERATIONS IN THE RAS/MAPK SIGNALING PATHWAY IN PLGG AT THE POP - ULATION LEVEL. C. GENETIC CHANGES IN POOL OF PLGG (ADAPTED FROM RYALL ET AL. 2020 (7)). Slovenska pediatrija 3/2023.indd 134 09/10/2023 20:33 Slovenska pediatrija 2023 | 135 tinib, so oralni inhibitorji, ki imajo za tarčo beljakovine MEK 1/2 na signal - ni poti MAPK ter z njihovo inaktivaci- jo kontrolirajo rast, deljenje in širjenje rakavih celic (6, 8). Prvo poročilo o inhibitorjih MEK je bila molekula PD098059 leta 1995. Leta 2013 je ameriška zvezna Uprava za hrano in zdravila (angl. Food and Drug Admini- stration, FDA) odobrila trametinib za zdravljenje melanoma. Štiri leta kas- neje je sprva FDA, nato pa tudi Evrop- ska agencija za zdravila (angl. European Medicines Agency, EMA), odobrila trame- tinib v kombinaciji z dabrafenibom za zdravljenje BRAF-mutiranega nedrob- noceličnega pljučnega raka. Leta 2019 je FDA odobrila selumetinib za zdravlje- nje pleksiformnih nevrofibromov pri otrocih z NF1, leta 2021 pa ga je odobri- la tudi EMA (6). Manoharan in sodelavci so leta 2020 objavili rezultate manjšega retrospektivnega pregleda zdravljenja otrok z rekurentnim/progresivnim LGG, ki so že prejeli eno ali več vrst zdravljenja (6), in poročali o učinkovitosti trametini- ba (6). Dombi in sodelavci so leta 2016 prikazali učinkovitost selumetiniba pri pediatričnih pleksiformnih nevrofibro- mih (pNF) pri otrocih z NF1. Tumorji so se pri več kot 70 % bolnikov v povprečju zmanjšali za več kot 20 %. Ugoden odziv na zdravljenje so kasneje prikazali še v fazi II klinične raziskave SPRINT, ko so poročali o izboljšanju motoričnih spo- sobnosti in zmanjšanju bolečine (10). Hill in sodelavci so leta 2020 objavi- li pregled tekočih kliničnih raziskav o vplivu različnih vrst zdravljenja na gliome optične poti. Pod okriljem Evropskega združenja za pediatrično onkologijo (angl. European Society for Paediatric Oncology, SIOPE) priprav- ljajo raziskavo LOGGIC, v kateri bodo primerjali učinke standardne kemote- rapije in zdravljenja s trametinibom kot zdravljenjem prvega reda pri pLGG (11). DAY101 je oralni inhibitor pan-RAF, nje- govi varnost in učinkovitost pri pLGG z znano okvaro BRAF pa ugotavljajo v raziskavi FIREFLY-1 (ClinicalTrials.gov number, NCT04775485). V randomizirani, odprti globalni raz- iskavi, v katero bo vključen tudi KOO- HO Pediatrične klinike v Ljubljani, bodo primerjalno preučevali učinkovitost in varnost med monoterapijo z DAY101 ter klasično kemoterapijo pri pLGG z mutacijo RAF (ClinicalTrials.gov num- ber, NCT05566795). Pričakovani neželeni učinki Z razvojem novih zdravil se soočamo tudi z novim spektrom neželenih učin- kov. Inhibitorji MEK so zdravila, ki jih uživamo oralno, zdravljenje pa poteka doma. Zato je pomembno, da so tudi izbrani zdravniki otrok, ki se zdravijo s tovrstnimi zdravili, seznanjeni z mož- nimi neželenimi učinki. Čeprav inhi- bitorje MEK otroci večinoma dobro prenašajo, se lahko pojavljajo blaž- ji ali hujši neželeni učinki, ki lahko pomembno vplivajo na kakovost živ- ljenja in na komplianco pri zdravlje- nju. Najpogostejši neželeni učinki, ki se pojavljajo v 60 % primerov, so der- matološki (paronihija, razlivni izpušča- ji – makulozni, papulozni, akneiformni, srbeča in suha koža, delna alopeci- ja ipd.) in se običajno pojavijo v prvih dveh tednih po uvedbi zdravljenja. Z ustreznim sistemskim oziroma lokal- nim zdravljenjem lahko težave uspešno nadzorujemo, zato ukinjanje zdravlje- nja z inhibitorji MEK ni potrebno (10). Kardiološki neželeni učinki so red - ki (7–10 %). Opisujejo brezsimptomno zmanjšanje iztisne frakcije. Ogroženi so predvsem otroci z že opredeljenim podaljšanjem dobe QTc, aritmijo ali hipertenzijo (10). Med oftalmološkimi neželenimi učinki (10–20 %) navaja- jo suhe oči, srbeče oči, retinopatijo in odstop mrežnice (< 1 %). V različnih kliničnih raziskavah so opi- sali še posamezne redke neželene učin - ke, kot so krvavitev, tromboza, zapleti na področju prebavil (slabost, bruha- nje, zapora črevesa, okvara jeter) in pnevmonitis (10). Zaradi možnih neže- lenih učinkov zdravljenja je predviden protokol spremljanja otrok, ki so delež - ni tarčnega zdravljenja. SLIKA 3. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA Z INHIBITOR - JI MEK, DERMATOLOŠKI SIMPTOMI; A. AKNEIFORMNI IZPUŠČAJ, B. PARONIHIJA PRSTOV NA NOGI. (PRIRE - JENO PO KLESSE, 2020 (10).) FIGURE 3: SIDE EFFECTS OF MEK INHIBITORS, DER - MATOLOGICAL SYMPTOMS, A. ACNEIFORM RASH, B. PARONYCHIA OF THE TOES (ADAPTED FROM KLESSE 2020 (10)). Slovenska pediatrija 3/2023.indd 135 09/10/2023 20:33 136 | Slovenska pediatrija 2023; 30(3) V obdobju, ko je odprta možnost natančnejšega molekularnogenet- skega diagnosticiranja pLGG in novih oblik zdravljenja, na Pediatrični kliniki v Ljubljani delujeta Pediatrični radio- loško-onkološki konzilij ter Konzilij za nevrokutane bolezni, na katerih raz- pravljamo o individualnih indikaci - jah glede dodatnih diagnostičnih in terapevtskih pristopov. V obravnavo so vključeni nevrolog, onkolog, radi- oterapevt, genetik, psiholog ter po potrebi tudi nevrokirurg, maksilofaci- alni kirurg, ortoped in radiolog. Zato je pomembno, da je vsak otrok s sumom na tumorsko spremembo ali genetsko stanje, ki pomeni nagnjenost k razvoju tumorjev, pred morebitnim kirurškim posegom ali začetkom diagnostičnih in terapevtskih postopkov predsta- vljen na enem izmed konzilijev zaradi mnenja glede optimalnih načinov dia- gnosticiranja spremljanja in zdravljenja teh otrok. Zaključek Z novimi dognanji na področju mole- kularnogenetskih vzrokov pLGG se odpirajo nove možnosti zdravlje- nja. Trenutne klinične raziskave bodo poleg večje učinkovitosti tarčnega zdravljenja prispevale tudi spoznanja o spremljajočih neželenih učinkih. Ker je pLGG bolezen, ki jo bo ob sodobni obravnavi preživelo vedno več otrok, moramo opredeliti morebitne pozne učinke zdravljenja te kronične bolezni. Zaenkrat optimalno trajanje zdravlje- nja z inhibitorji MEK za dosego opti- malnega kliničnega učinka še ni znano. Glede na naravo pLGG bo verjetno pot - rebno večletno zdravljenje, ki bi ga teo- retično lahko varno prekinili v obdobju, ko pričakujemo naravno upočasnitev rasti LGG (tj. v pozni adolescenci oziro- ma zgodnji odrasli dobi). Prav tako še ne vemo, kako dolga bo remisija po uki - nitvi zdravljenja s tarčnimi zdravili. Pri našem bolniku smo se odločili za redno klinično sledenje in kontrolna MRI glave na 3–6 mesecev, v adolescenci pa pri- čakujemo naravno upočasnitev rasti. V primeru ponovnega napredovanja bolezni bi najverjetneje ponovno uvedli zdravljenje s trametinibom, eventualno z oralnim inhibitorjem pan-RAF. Ker je razvoj tarčnega zdravljenja pLGG šele na začetku, lahko pričakujemo, da bomo v prihodnje kljub dejstvu, da se številni pLGG glede na dosedanje izku- šnje odzivajo na monoterapijo, upo- rabljali kombinacije obstoječih tarčnih zdravil oziroma kombinacije terapev- tskih učinkovin zunaj signalne poti MAPK. Spekter možnih neželenih učin- kov tovrstnih načinov zdravljenja kot tudi število otrok, deležnih zdravljenja, bo verjetno vse večji, zato bo bistvene- ga pomena, da so pediatri na vseh rav - neh zdravstvene oskrbe otrok z njimi čim bolje seznanjeni. Literatura 1. Collins KL, Pollack IF. Pediatric Low-Grade Glio- mas. Cancers 2020; 12(5): 1152. 2. Bale TA, Rosenblum MK. The 2021 WHO Classifi- cation of Tumors of the Central Nervous System: An update on pediatric low-grade gliomas and glioneu- ronal tumors. Brain Pathol 2022; 32: 13060. 3. Sturm D, Pfister SM, Jones DTW. Pediatric Gliomas: Current Concepts on Diagnosis, Biolo- gy, and Clinical Management. Journal of Clinical Oncology 2017; 35(21): 2370–7. 4. Kitanovski L, Rajić V, Jazbec J. Novosti v otroški onkologiji. Onkološki vikend 2016. Ljubljana: Onkološki inštitut 2019: 95–111. 5. De Blank P, Bandopadhayay P, Kogan HD, Fouladi M, Fangusaro J. Management of Pediatric Low Grade Glioma. Curr Opin Pediatr 2019; 31(1), 21–7. 6. Manoharan N, Choi J, Chordas C, Zimmerman MA, Scully J, Clymer J et al. Trametinib for the treatment of recurrent/progressive pediatric low-grade glioma. J Neurooncol 2020; 149: 253–62. 7. Selt F, van Tilburg CM, Bison B, Sievers P, Harting I, Ecker J et al. Response to trametinib treatment in progressive pediatric low-grade glioma patients. J Neurooncol 2020; 149(3): 499–510. 8. Cheng Y, Tian H. Current Development Status of MEK Inhibitors. Molecules 2017; 22(10): 1551. 9. Ryall S, Tabori U, Hawkins C. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuro- pathol Commun 2020; 8: 30. 10. Klesse LJ, Jordan JT, Radtke HB, Rosser T, Schorry E, Ullrich N et al. The use of MEK Inhibitors in Neurofi- bromatosis Type 1-Associated Tumors and Manage- ment of Toxicities. The Oncologist 2020; 25: 1109–16. 11. Hill CS, Devesa SC, Ince W, Borg A, Aquilina K. A systematic review of ongoing clinical trials in optic pathway gliomas. Childs Nerv Syst 2020; 36: 1869–86. Urša Jenko, dr. med. Osnovno zdravstvo Gorenjske, Zdravstveni dom Jesenice, Jesenice, Slovenija Milica Stefanović, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva 20, Ljubljana, Slovenija e-naslov: milica.stefanovic@kclj.si doc. dr. Barbara Faganel Kotnik, dr. med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani doc. dr. Lidija Kitanovski, dr. med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 25. 5. 2023 sprejeto / accepted: 11. 9. 2023 Jenko U, Stefanović M, Faganel Kotnik B, Kitanovski L. Gliomi nizkega gradusa pri otrocih in zdravlje - nje z inhibitorji MEK – prikaz primera. Slov Pedia- tr 2023; 30(3): 131−136. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2023-3-03. Slovenska pediatrija 3/2023.indd 136 09/10/2023 20:33