ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 20. in 21. NOVEMBER 2015 Onkološki inštitut Ljubljana Sektor za internistič no onkologijo Sekcija za internistič no onkologijo 11. DNEVI INTERNISTIČ NE ONKOLOGIJE IMUNOTERAPIJA V ONKOLOGIJI Strokovni odbor: prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. mag. Erika Matos, dr.med. Organizacijski odbor: prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. mag. Erika Matos, dr.med. doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. dr. Marina Mencinger, dr.med. Tanja Ovč arič ek, dr.med. Lidija Kristan Urednika zbornika: mag. Erika Matos, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Sektor za internistič no onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Ljubljana, 2015 2 PROGRAM SREČANJA: ................................................... ................................................... ................................................... ............. PETEK, 20.11.2015 ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: E. Matos 11.00-11.30 S. Novaković: Imunski sistem in rak: medsebojni vplivi 11.30-12.15 S. S. Agarwala: Integrating Immuno-Oncology Therapy Into Clinical P ractice 12.15-12.45 A. Ihan: Imunoterapevtiki in (ne)želeni učinki ................................................... ................................................... ................................................... ............. 12.45-13.45 ODMOR (KOSILO) ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: B. Šeruga 13.45-14.30 M. P. Colombo: Co-inhibition and Co-stimulation Tune the Immune Re sponse in Cancer 14.30-15.00 T. Čufer: Imunoterapija, novo učinkovito biološko zdravljenj e raka pljuč 15.00-15.30 B. Jezeršek Novaković: Imunoterapija pri limfoproliferativnih obolenjih ................................................... ................................................... ................................................... ............. 15.30-16.00 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: M. Mencinger 16.00-16.30 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje metastatskega melanoma z imu noterapijo 16.30-17.00 B. Šeruga: Imunoterapija pri raku ledvice in sečnega mehurja ................................................... ................................................... ................................................... ............. 17.00 ZAKLJUČEK PRVEGA DNEVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. ................................................... ................................................... ................................................... ............. SOBOTA, 21.11.2015 ................................................... ................................................... ................................................... ............. PRIKAZI PRIMEROV 1. del (moderator: E. Matos) 08.30-09.00 R. Devjak, A. Žist, A. Demšar, B. Škrbinc: Vloga imunoterapije pri zdravljenju raka ledvic 09.00-09.30 L. Boltežar, U. Rugelj, S. Zver, B. Jezeršek Novako vić: Primera zdravljenja limfoproliferativnega obolenja z imunoterapijo ................................................... ................................................... ................................................... ............ 09.30-10.00 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............ PRIKAZI PRIMEROV 2. del (moderator: E. Matos) 10.00-10.30 J. Pahole-Goličnik, D. Mangaroski, M. Unk: Primer zdravljenja razsejanega raka pljuč z imunoterapijo 10.30-11.00 N. Hribernik, M. Ignjatović, M. Reberšek, J. Ocvirk : Primera zdravljenja razsejanega malignega melanoma z imunoterapijo ................................................... ................................................... ................................................... ............ 11:00 ZAKLJUČEK SREČANJA ................................................... ................................................... ................................................... ............ 3 SODELUJOČI Mario P. Colombo, PhD Deputy Director, Department of Experimental Oncolog y and Molecular Medicine Director of Molecular Immunology Unit Fondazione IR CCS Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy Sanjiv S. Agarwala, MD, Professor of Medicine Chief, Oncology & Hematology St. Luke's University Hospital and Temple Universit y, Bethlehem, USA Prof. dr. Tanja Čufer, dr.med. specialistka internistične onkologije Univerzitetna klinika Golnik Medicinska fakulteta Ljubljana Znan. svet. dr. Srdjan Novaković, univ. dipl. biol. pomočnik strokovnega direktorja za raziskovanje in izobraževanje vodja Oddelka za molekularno diagnostiko na Onkološ kem inštitutu Ljubljana Prof. dr. Alojz Ihan, dr.med. specialist klinične mikrobiologije, Inštitut za mik robiologijo in imunologijo Medicinska fakulteta Ljubljana vodja Oddelka za imunologijo na Inštitutu za mikrob iologijo Medicinske fakultete v Ljubljani Izr. prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. specialistka internistične onkologije, Onkološki in štitut Ljubljana Izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. specialistka internistične onkologije, Onkološki in štitut Ljubljana Medicinska fakulteta Ljubljana predstojnica Sektorja za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. specialist internistične onkologije, Onkološki inšt itut Ljubljana Medicinska fakulteta Ljubljana Dr. Breda Škrbinc, dr.med. specialistka internistične onkologije, Onkološki in štitut Ljubljana Mag. Mojca Unk, dr.med. specialistka internistične onkologije, Onkološki in štitut Ljubljana Dr. Martina Reberšek, dr.med. specialistka internistične onkologije, Onkološki in štitut Ljubljana Prof. dr. Samo Zver, dr.med. specialist internist hematolog, Klinični oddelek za hematologijo, Univerzitetni klinični center Ljublj ana Medicinska fakulteta Ljubljana Specializanti internistične onkologije: Dr. Rok Devjak, dr.med. Andrej Žist, dr.med. Lučka Boltežar, dr.med. Urška Rugelj, dr.med. Jana Pahole Goličnik, dr.med. Dušan Mangaroski, dr.med. Marija Ignjatović, dr.med. Nežka Hribernik, dr.med. Ana Demšar, dr.med. 4 VSEBINA: Program sreč anja..................................................................................................................................... 3 I. IMUNOTERAPIJA V ONKOLOGIJI S. Novaković : Imunski sistem in rak: medsebojni vplivi............................................................................................... 7 S. S. Agarwala: Integrating Immuno-Oncology Therapy Into Clinical Practice ………………………………………18 A. Ihan: Imunoterapevtiki in (ne)želeni uč inki................................................................................................... 38 M. P. Colombo: Co-inhibition and Co-stimulation Tune the Immune Response in Cancer........................................... 51 T. Č ufer: Imunoterapija, novo uč inkovito biološko zdravljenje raka pljuč …………………………………….. 68 B. Jezeršek Novaković : Imunoterapija pri limfoproliferativnih obolenjih…………………………………………………….. 78 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje metastatskega melanoma z imunoterapijo........................................................ 88 B. Šeruga: Imunoterapija pri raku ledvice in seč nega mehurja.............................................................................. 99 II. PRIKAZI PRIMEROV R. Devjak, A.Žist, A. Demšar, B. Škrbinc: Vloga imunoterapije v zdravljenju raka ledvic................................................................................... 112 L. Boltežar, U. Rugelj, S. Zver, B. Jezeršek Novaković : Primer zdravljenja limfoproliferativnega obolenja z imunoterapijo................................................... 123 J. Pahole-Golič nik, D. Mangaroski, M. Unk: Primer zdravljenja razsejanega raka pljuč z imunoterapijo................................................................ 136 N. Hribernik, M. Ignjatović , M. Reberšek, J. Ocvirk: Primer zdravljenja razsejanega malignega melanoma z imunoterapijo....................... .......................141 5 6 IMUNSKI SISTEM IN RAK: MEDSEBOJNI VPLIVI Srdjan Novaković NEOPLASTIČNA PREOBRAZBA CELICE –KANCEROGENEZA NORMALNA CELICA INICIACIJA PROMOCIJA GENSKA / IMUNSKA SESTAVA CELICE KANCEROGENI NEOPLASTIČNA CELICA S. NOVAKOVIĆ NASTANEK TUMORJA -TUMORIGENEZA S. NOVAKOVIĆ 7 PRIDOBITVE RAKASTIH CELIC S. NOVAKOVIĆ S. NOVAKOVIĆ Samozadostnost za lastno proliferacijo. Neodzivnost na signale, ki uravnavajo število celič nih delitev. Neodzivnost na signale, ki sprožajo apoptozo. Preureditev tvorbe citokinov in izražanja celičnih antigenov. Zmožnost prehoda rakastih celic v limfni in krvni o btok. Pritrditev v drugih organih in ponovna klonalna rast . OSNOVNE LASTNOSTI RAKASTIH CELIC • Sestava : polimorfma αveriga in nepolimorfna ß2 -microglobulin • Prisotnost : HLA razredI je prisoten na skoraj vseh humanih celicah • Funkcija : predstavljanje antigenih peptidov CTL (CD8+) • Sestava : polimorfma αveriga inß veriga • Prisotnost : omejena; na antigen predstavitvenih celicah - makrofagi, dendritske celice, B limfociti • Funkcija : predstavljanje antigenih peptidov T H (CD4+) limfocitom Razred I Razred II MHC/HLA MOLEKULE S. NOVAKOVIĆ 8 PROTITUMORSKA IMUNOST CELICE PRIROJENE IMUNOSTI CELICE PRIDOBLJENE IMUNOSTI DENDRITSKE CELICE (DC) NARAVNE CELICE UBIJALKE (NK) LIMFOCITI T •Citotoksični limfociti T •Celice T pomagalke LIMFOCITI B NARAVNE CELICE T UBIJALKE (NKT) MAKROFAGI S. NOVAKOVIĆ IMUNSKI SISTEM KOT SISTEM ZA PREPREČEVANJE NASTANKA TUMORJEV S. NOVAKOVIĆ IMUNSKO PREUREJANJE Eliminacija Ravnovesje Toleranca S. NOVAKOVIĆ 9 RAZVOJ IMUNOSTI IN ELIMINACIJA TUMORSKIH CELIC: prepoznavanje tumorskih celic s strani efektorjev pr irojene imunosti – NK, NKT, γδT, in različnih APC nespecifično uničevanje tumorskih celic: • sproščanje večje količine tumorskih antigenov v okolico in povečana tvorba pro-inflamatornih citokinov (npr. IL12 inIFNγ) • usmerjanjemigracijskih tokovimunsko zmožnih celic: efektorske celiceiz bezgavkpotujejo na mesto,kjerjepove čana količina antigena, dozorele (maturirane) DC, ki so fagocitirale tumorske celi ce, se premaknejo v bezgavke, kjerpovečajopredstavljanje tumorskih antigen ov FAZA ELIMINACIJE TUMORSKIH CELIC S. NOVAKOVIĆ Rezultat: nastanek specifičnih T in B limfocitov in njihova k lonalnapomnožitev FAZA RAVNOVESJA MED DELOVANJEM IMUNSKEGA SISTEMA IN NAMNOŽITVIJO TUMORSKIH CELIC Imunski sistem še vedno nadzira razraščanje tumorja, venda r tumorske mase ne more več zmanjševati - ravnovesje med aktivnim odstranjevanjem tum orskih celic in povečevanjem števila celic v tumorju. S. NOVAKOVIĆ Prilagajanje tumorskih celic na pogoje, ki jih narek uje imunski sistem! Rezultat: selekcioniranje manj imunogenih (razpoznavnih) tumo rskih celic FAZA RAVNOVESJA MED DELOVANJEM IMUNSKEGA SISTEMA IN NAMNOŽITVIJO TUMORSKIH CELIC lastno preoblikovanje • regulacije izražanja antigenskih struktur • regulacije tvorbe citokinov • produkcija rastnih dejavnikov… aktivno poseganje v imunski sistem • regulacije tvorbe citokinov in uravnavanja klonalni h razmerij med različnimi vrstami imunsko zmožnih celic • polarizacija Th1/Th2 v korist stimulacije nadaljnje imunske supresije S. NOVAKOVIĆ Prilagoditve, ki jih tumorske celice sprožajo 10 TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA spremenjen antigenski profil tumorskih celic zmanjšano izražanje tumorskih antigenov preko MHC I molekul popolna odsotnost MHC/HLA I molekul na površini cel ice zmanjšanje izražanja adhezijskih molekul spremembe v efektorskih celicah, ki jih sprožijo tu morske celice z izločanjem imuno-regulatornih citokinov Zmanjšana prepoznavnost tumorskih antigenov S. NOVAKOVIĆ TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA Zmanjšana prepoznavnost tumorskih antigenov Dejstvo: odsotnost MHC /HLA molekul na površini tumorski cel ic -signal za NK celice Prilagoditev tumorskih celic: izražajo ne-klasične MHC/HLA molekule: HLA-G in HLA -E topni HLA-G1 sproži apoptozo CD8+ celic T preko Fas -FasL mehanizma; topni HLA-E, HLA-F in HLA-C pa sprožijo apoptozo NK ravno tako preko Fas-FasL mehanizma; prisotne pri malignem melanomu, raku dojke in ovari jev. S. NOVAKOVIĆ TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA Zmanjšana prepoznavnost tumorskih antigenov S. NOVAKOVIĆ Dejstva: MIC ligandi NKG2D receptorji (T, NK) MIC molekul več na celicah, ki so pod stresom, kar omogoča NK, da jih prepoznajo Prilagoditve tumorskih celic: Izločajo topne MIC se vežejo na NKG2D na T in NK ce licah, znižajo ekspresijo NKG2D receptorjev in s tem inhibirajo delovanje NK. Blokirajo delovanje TAP proteinov in izražanje adhe rentnih molekul. 11 izločajo imuno-supresorske citokine - IL10 in TGFβ Izločajo kemokine –CCL2, CCL22, CCL5 TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA Tvorba imunomodulatornih snovi S. NOVAKOVIĆ Rezistenca na perforin NK in T celice lahko uničijo tumorske celice s pomočjo granci ma B in perforina. Tumorji se uničenju z grancimom B in perforinom i zognejo tako, da razvijejo rezistenco na perforin s povečano ekspresijo P I-9 (inhibitor serinske proteaze) in katepsina B. PI-9 inhibira grancim B, sicer pa je njegova fiziološka vloga, da zaščiti CTL pred grancimom B ob lastni degranulaciji. Podobno vlogoima katepsin B, kiinaktivira perforin. TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA Razvoj rezistence tumorskih celic za apoptotične in /ali nekrotične signale S. NOVAKOVIĆ Tumorji tvorijo: topne Fas receptorje, Fas ligande PDL1 in PDL2 nefunkcionalne DR receptorje. TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA Sprememnjeno Izražanje receptorjev in ligandov za r eceptorje smrti S. NOVAKOVIĆ 12 STANJE PO ZAKLJUČENEM PROCESU IMUNSKE PREUREDITVE Koncentracija regulatornih celic: • MDSC (CD11b + CD33 + HLA-DR - ), • T reg (CD4 + CD25 + ), • T H 17, • B reg (CD25 + B220 + ). Zmanjšana prepoznavnost tumorskih antigenov (bodisi zaradi sprememb v samih tumorskih celicah ali v efektorskih celicah). Inhibicija namnoževanja in diferenciacije T limfoci tov. Neobčutljivost tumorskih celic za apoptotične in/al i nekrotične signale, ki jih posredujejo efektorske celice (npr. CTL). Blokada sinteze aktivacijskih citokinov. S. NOVAKOVIĆ TOLERANCA ZA TUMORSKE CELICE IN DOKONČEN IZOGIB DEL OVANJU IMUNSKEGA SISTEMA S. NOVAKOVIĆ Rezultat: Tumorji so zgrajeni iz slabo imunogenih celic IMUNSKI SISTEM KOT SISTEM ZA PREPREČEVANJE NASTANKA RAKA S. NOVAKOVIĆ 13 IMUNSKI SISTEM KOT SPODBUJEVALEC PRIMARNE TUMORSKE RASTI Imunski sistem s produkcijo bioaktivnih molekul spo dbuja razrast tumorjev rastni dejavniki (EGF, IGF, TGF), proangiogeni dejavniki, ki omogočajo neovaskulariza cijo (VEGF, FGF2). S. NOVAKOVIĆ IMUNSKE CELICE KOT SPODBUJEVALKE METASTAZIRANJA Mieloidne celice -MDSC (CD11b + CD33 + HLA-DR - ) (monocitne CD14 hi CD15 - , in granulocitne CD14 low CD15 + ) različne podskupine makrofagov („tumor-associated macrophages“ -TAM, „metastasis associated macrophages“ -MAM), nevtrofilci („tumor-associated neutrophils“ - TAN, „neutrophil e xtracellular trap“ -NET), mastociti . Limfoidne celice nekateri podtipi T limfocitov (CD4 + CD25 + FOXP3 + ), T H 17 nekateri podtipi B limfocitov (CD25 + B220 + ). Trombociti S. NOVAKOVIĆ število cirkulirajočih tumorskih celic je premo sora zmerno z velikostjo tumorja število metastaz ni odvisno od števila cirkulirajoč ih tumorskih celic »pozitivno« okolje -ki naj bi stimuliralo pritrdite v tumorskih celic in rast metastaz »negativno« okolje – ki naj bi onemogočalo te proces e METASTAZIRANJE PRIMARNIH TUMORJEV S. NOVAKOVIĆ Sproščanje tumorskih celic iz tumorja Prehod skozi ekstracelularno bazalno membrano Vdor v ožilje METASTATSKA KASKADA: 14 METASTAZIRANJE PRIMARNIH TUMORJEV S. NOVAKOVIĆ Ločitev tum. celic iz primarnega tumorja Širitev v lokalna tkiva, kri in limfni sistem Cirkulacija tumorskih celic Nastanek novih kolonij Metstatska razrast in razvoj rezistence nazdravila Ekstravazacija Razvoj premetastatskih niš IMUNSKE CELICE SOUDELEŽENE PRI PRIPRAVI METASTATSKI H NIŠ Mieloidne matične celice! Mieloidne celice - MDSC (CD11b + ), T limfociti: T (CD4 + ) in njihova produkcija ligandov za NF- kB receptor - RANKL („receptor activator of nuklear factor- kB ligand“). S. NOVAKOVIĆ IMUNSKE CELICE SOUDELEŽENE PRI LOČITVI TUMORSKIH CE LIC IZ PRIMARNEGA TUMORJA Mieloidne celice TAM produkcija metaloproteinaze in cistein katepsinske proteaze, heparanaze različnih angiogenih dejavnikov (VEGFA, angioprotei n 2 -ANG2) rastnih dejavnikov (EGF) TAN S. NOVAKOVIĆ 15 TUMORSKI MAKROFAGI („TUMOR ASSOCIATED MACROPHAGES“ –TAM) Suprimirajo citotoksične limfocite Neposredno Izražanje inhibitornih ligandov kot so PDL1 in B7-H 4 Posredno Produkcija CCL22 in aktivacija Treg. S. NOVAKOVIĆ IMUNSKE CELICE SOUDELEŽENE PRI LOČITVI TUMORSKIH CE LIC IZ PRIMARNEGA TUMORJA Mieloidne celice in EGF-CSF1 zanka Makrofagi v tumorju izločajo EGF, s katerim spodbuj ajo pomnoževanje tumorskih celic ter večjo produkcijo CSF-1 v tumorskih celicah CSF-1 spodbuja delitev makrofagov in večjo produkci jo EGF Končni rezultat sodelovanja med tumorskimi celicami in makrofagi je v tem primeru učinkovitejši prehod tumorskih celic v krvni obtok in metastaziranje S. NOVAKOVIĆ IMUNSKE CELICE SOUDELEŽENE PRI RAZVOJU TOLERANCE ZA TUMORJE Mieloidne celice (makrofagi in neutrofilci) - MDSC ( CD11b + CD33 + HLA-DR - ), T limfociti: T reg (CD4 + CD25 + ), T H 17 B limfociti: B reg (CD25 + B220 + ) S. NOVAKOVIĆ 16 IMUNSKE CELICE SOUDELEŽENE PRI EKSTARVAZACIJI Makrofagi – MAM (CCR2+) Izločanje angiogenih dejavnikov, predvsem VEGFA Neutrofilci -NET Trombociti Soudeleženi pri formiranju fibrinskih mrež v katere se vgenzdijo tumorske celice Produkcija TGFβki sproži dediferenciacijo celic (EM T proces) S. NOVAKOVIĆ Imunski sistem je odgovoren za prepoznavanje in odstranjev anje tumorskih celic. Pri tem sodelujejo celice prirojene in pridobljene imunosti. Proc es imenujemo imunsko preurejanje (»immunoediting«). Je slojevit in vključuje v grobem trifa ze delovanjaimunskega sistema: Ifaza – razvoj imunosti ineliminacija IIfaza - ravnovesje medaktivnim odstranjevanjem tumorski h celic inpovečevanjem številacelicv tumorju III faza - razvoj tolerance za večino tumorskih celic in doko nčen izogib tumorskih celic delovanju imunskegasistema. ZAKLJUČEK S. NOVAKOVIĆ Proti tumorsko delovanje Pro tumorsko delovanje Imunski sistem s tvorbo bioaktivnih molekul kot so rastni de javniki, pro-angiogeni dejavniki, različni encimi, ki omogočajoneo-vaskularizacijo in meta staziranje, spodbujarazrasttumorjev. 17 Integrating Iimmuno-Oncology Into Clinical Practice Sanjiv S. Agarwala, MD Professor of Medicine Temple University School of Medicine Chief, Oncology & Hematology St. Luke’s Cancer Center, Bethlehem, PA Overview • Background • Immunotherapy clinical decision questions 2015 • Clinical issues with immunotherapy – Toxicity management – Response assessment The History of Cancer Immunotherapy 10 1863 1957 1991 1995 1998 2010 2011 Description of immune infiltrates in tumors by Virchow 1 Hypothesis of cancer immunosurveillance by Burnet 1 Characterization of human tumor-associated antigens by Rosenberg and Boon 1 Approval of IFNα as adjuvant therapy for malignant melanoma 3 Approval of high-dose IL-2 for metastatic melanoma 2 FDA approval of sipuleucel-T in prostate cancer 1 Approval of Ipilimumab for unresectable or metastatic melanoma 4 18 New Paradigm in the treatment of melanoma: Hit a Target Target host Target tumor Immunotherapy Targeted Therapy Current Immuno-Oncology Era Check-Point Inhibitors • Anti CTLA4 antibody: Ipilimumab – Approved for melanoma 2011 • Anti PD-1 inhibitors: pembrolizumab nivolumab – Approved for melanoma and lung cancer 2014, 2015 • Others in Development What is a “Check-Point”? 19 T-Cell Activity Is Regulated By Immune Checkpoints to Limit Autoimmunity 1 TUMOR CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen 4; PD-1 = programmed cell death protein 1; LAG-3 = lymphocyte activation gene 3; TIM-3 = T-cell immunoglobulin and mucin protein 3. 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264. Activated T cell Immune checkpoints, such as CTLA-4, PD-1, LAG-3, and TIM-3 function at different phases in the immune response to regulate the duration and level of the T-cell response. Checkpoints Checkpoints - - Inactivated T cell Inactivated T cell LYMPH NODE Dendritic cell What is a “Check-Point” Inhibitor? T-cell receptor: Antigen-MHC CD-28: B7 CTLA-4: B7 T-Reg Ipilimumab 20 Overview • Background • Immunotherapy clinical decision questions 2015 • Clinical issues with immunotherapy – Toxicity management – Response assessment Immunotherapy for Melanoma Questions in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? Clinical Results with Ipilimumab (2 nd and 1st line) Ipilimumab vs vaccine and Ipi + DTIC vs DTIC HR: 0.66 and 0.68 Pre-treated pts Ipi 3 mg/kg +/-gp100 HR: 0.72 First line Ipi 10 mg/kg + DTIC Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-23. Robert C, et al. N Engl J Med . 2011;364:2517-26. 21 Ipilimumab (anti CTLA-4) is better than chemotherapy or vaccines Immunotherapy for Melanoma Questions in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? [TITLE] Presented By Mario Sznol, MD at 2013 ASCO Annual Meeting 22 Pembrolizumab Post-ipilimumab Robert et al Lancet 2014 KEYNOTE-002 (NCT01704287): International, Randomized, Pivotal Study • Primary end points: PFS and OS • Secondary end points: ORR, duration of response, sa fety Ribas et al SMR 2014 Keynote 002: Progression-Free Survival (Post ipilimumab, RECIST v1.1, Central Review) Analysis cut-off date: May 12, 2014. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % Time, months Arm Median (95%CI), mo Rate at 6 mo HR (95% CI) P Pembro2 Q3W N=180 2.9 (2.8-3.8) 34% 0.57 (0.45-0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W N=181 2.9 (2.8-4.7) 38% 0.50 (0.39-0.64) <0.0001 Chemotherapy N=179 2.7 (2.5-2.8) 16% — — Ribas A et al SMR 2014 23 Phase 3 CA209-037: Study Design Stratified by: • PD-L1 expression: PD-L1 positive vs PD-L1 negative/indeterminate (positive: ≥5% tumor cell surface staining cut-off by immunohistochemistry) • BRAF status: BRAF wild-type vs BRAF V600 mutant • Best overall response (BOR) to prior ipilimumab: Clinical benefit (BOR=CR/PR/SD) vs no clinical benefit (BOR=PD) Eligible patients with advanced melanoma (N = 405) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W Investigator’s choice of chemotherapy (ICC): • Dacarbazine 1000 mg/m 2 Q3W OR • Carboplatin AUC 6 IV and paclitaxel 175 mg/m 2 Q3W Treat until • Progression OR • Unacceptable toxicity Patients receiving nivolumab may be treated beyond initial progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug Open Label R 2:1 AUC = area under the curve; CR = complete response; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD-L1 = programmed death ligand 1; PR = partial res ponse; Q2W = every 2 weeks; SD = stable disease. Weber et al ESMO 2014 Co-Primary Endpoint: ORR By Central Review per RECIST 1.1 a Confirmed response. b Independent radiology review committee based on REC IST 1.1. PD = progressive disease; RECIST = Response Evaluat ion Criteria In Solid Tumors; UNK = unknown. Treatment N CR+PR, n ORR a ,% (95% CI) Best Overall Response a , % CR PR SD PD UNK Central review b Nivolumab 120 38 32 (24–41) 3 28 23 35 10 ICC 47 5 11 (4–23) 0 11 34 32 23 Weber et al ESMO 2014 After ipilimumab, anti PD-1 is better than chemotherapy 24 Immunotherapy for Melanoma Questions in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? Phase 3 CA209-066: Study Design Eligible patients with unresectable stage III or IV melanoma (N=418) • BRAF wild-type • Treatment- naïve Stratified by: • PD-L1 status (≥ 5% cell-surface staining cutoff) • M-stage R 1:1 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + Placebo IV Q3W N=210 (206 treated) Placebo IV Q2W + Dacarbazine 1000 mg/m 2 IV Q3W N=208 (205 treated) Treat until progression * or unacceptable toxicity Primary endpoint: • OS Secondary endpoints: • PFS • ORR • PD-L1 correlates Double- blind Long G et al SMR Presentation 2014 Zurich Best Overall Response Nivolumab (N=210) Dacarbazine (N=208) ORR, % (95% CI) 40% (33–47%) 14% (10–19%) Best overallresponse Complete response 8% 1% Partial response 32% 13% Stable disease 17% 22% Progressive disease 33% 49% Unable to determine 11% 15% Robert et al NEJM 2014 and Long et al SMR 2014 25 Primary Endpoint: OS HR 0.42 (99.79% CI, 0.25–0.73; P < 0.0001) Patients who died, n/N Median OS mo (95% CI) Nivolumab 50/210 NR DTIC 96/208 10.8 (9.3–12.1) Nivolumab (N=210) Dacarbazine (N=208) Months 100 90 80 70 60 0 50 40 30 20 10 0 3 6 9 12 15 18 Patients Surviving (%) 1-yr OS 73% 1-yr OS 42% Follow-up since randomization: 5.2–16.7 months Long, G et al SMR Presentation 2014 Zurich Anti PD-1 is better than chemotherapy front-line Immunotherapy for Melanoma Questions in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? 26 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 30 40 50 60 70 80 90 100 Time, months Overall Survival, % No. at risk 279 266 248 233 219 212 177 67 277 266 251 238 215 202 158 71 278 242 212 188 169 157 117 51 19 18 17 0 0 0 OS at the Second Interim Analysis (IA2) Analysis cut-off date: March 3, 2015. Treatment Arm Median (95%CI), mo Rate at 12 mo HR (95% CI) P Pembrolizumab Q2W NR (NR-NR) 74.1% 0.63 (0.47-0.83) 0.00052 Pembrolizumab Q3W NR (NR-NR) 68.4% 0.69 (0.52-0.90) 0.00358 Ipilimumab NR (12.7-NR) 58.2% — — 27 -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 100 -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 100 -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 100 Best Percentage Change From Baseline in Target Lesions at IA1 (RECIST v1.1, Central Review) Analysis cut-off date: September 3, 2014. 53.8% 70.0% 71.4% Maximum Change From Baseline in Sum of Longest Diameters of Target Lesions, % Pembrolizumab Q2W Pembrolizumab Q3W Ipilimumab Anti PD-1 is better than ipilimumab front line 28 Immunotherapy for Melanoma Questions in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? [TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting Improved Clinical Response in Patients With Advanced Melanoma Treated With Nivolumab Combined With Ipilimumab Compared With Ipilimumab Alone F. Stephen Hodi, 1 Michael A. Postow, 2 Jason Chesney, 3 Anna C. Pavlick, 4 Caroline Robert, 5 Kenneth Grossmann, 6 David McDermott, 7 Gerald Linette, 8 Nicolas Meyer, 9 Jeffrey Giguere, 10 Sanjiv S. Agarwala, 11 Montaser Shaheen, 12 Marc S. Ernstoff, 13 David R. Minor, 14 April Salama, 15 Matthew H. Taylor, 16 Linda Rollin, 17 Christine Horak, 18 Paul Gagnier, 17 Jedd D. Wolchok 2 1 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 2 Ludwig Center at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 3 University of Louisville, Louisville, KY, USA; 4 New York University, New York, NY, USA; 5 Gustave, Roussy and INSERM U981, Villejuif-Paris-Sud, France; 6 Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT, USA; 7 Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA; 8 Washington University, St Louis, MO, USA; 9 Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; 10 Greenville Health System, Greenville, SC, USA; 11 St Luke’s Cancer Center and Temple University, Bethlehem, PA, USA; 12 University of New Mexico, Albuquerque, NM, USA; 13 Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH, USA; 14 California Pacific Center for Melanoma Research, San Francisco, CA, USA; 15 Duke University, Durham, NC, USA; 16 Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA; 17 Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA; 18 Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville, NJ, USA AACR (2015) Abstract 4214 29 Slide 6 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting Slide 10 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting Slide 11 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting 30 Slide 16 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting Slide 13 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting Combination anti ipilimumab and anti PD-1 is better than ipilimumab and maybe better than anti PD-1 31 Immunotherapy for Melanoma Questions in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? FDA Approved BRAF Inhibitors IC50 vemurafenib dabrafenib Wt BRAF 39nM 3.2nM CRAF 16nM 5nM V600E BRAF 8nM 0.65nM V600K BRAF NR 0.5nM V600D BRAF NR 1.84nM Chapman et al, N Engl J Med 2011;364:2507 Vemurafenib Improves Overall Survival in Previously Untreated Stage IV BRAF V600 Mutant Melanoma 32 Slide 6 Presented By Antoni Ribas at 2014 ASCO Annual Meeting COMBI-d: Overall Survival Presented By Georgina Long at 2015 ASCO Annual Meeting Slide 34 Presented By Axel Hauschild at 2014 ASCO Annual Meeting 33 2015 USA Approach to Metastatic Melanoma Diagnosis of metastatic melanoma BRAF mutation test Ipilimumab Anti PD-1 Combo anti CTLA4/antiPD-1 Chemotherapy BRAF/MEK combo Ipilimumab Anti PD-1 Combo anti CTLA4/anti PD-1 Chemotherapy BRAF V600 mutation positive BRAF V600 mutation negative EA6134: Ipi/Nivo to D/T vs D/T to Ipi/Nivo Presented By Michael Atkins at 2015 ASCO Annual Meeting Immunotherapy for Melanoma Answers in November 2015 • Is Check point inhibition with CTLA-4 better than chemotherapy and vaccines? – YES! • Is anti PD-1 better than chemotherapy second line after anti CTLA-4? – YES! • Is anti PD-1 better than chemotherapy first line? – YES! 34 Immunotherapy for Melanoma Answers in November 2015 • Is anti PD-1 better than ipilimumab first line? – YES! • Is combination anti CTLA-4 and anti PD-1 better than either one alone? – MAYBE! • What is the correct sequence of treatment for BRAF+ patients? – NOT SURE! Overview • Background • Immunotherapy related questions in 2015 • Clinical issues with immunotherapy – Toxicity management – Response assessment Ipilimumab Toxicity management Potential immune-related side effects, sometimes se vere Adverse events 10mg/kg All grade % Grade 3 -4 % Skin 50-70 0-4 Gastro-intestinal 30-45 8-25 hepatitis 3-10 3-8 endocrine 5-10 1-5 35 The Good News! • Toxicity of anti PD-1 antibodies is in general half of that of anti CTLA-4 • Efficacy of anti-PD-1 antibodies is double that of anti CTLA-4 Overview • Background • Immunotherapy clinical decision questions 2015 • Clinical issues with immunotherapy – Toxicity management – Response assessment Screening Week 12 Initial increase in total tumor burden (mWHO PD) Week 16 Responding Week 96 Durable & ongoing response without signs of IRAEs Courtesy of K. Harmankaya, Vienna New Response Profiles mWHO = modified World Health Organization. Harmankaya K, et al. Presented at the 5th Congress of the European Association of Dermato-Oncology, November 5-16, 2009; Vienna, Austria. 36 ASCO 2010 58 Early Pseudoprogression: 56-Year-Old Woman With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab Week 12 Baseline Week 24 Week 52 Case courtesy of C. Robert, Gustave Roussy, Villejuif, France. ASCO 2010 59 Defining Response: RECIST v1.1 vs irRC Category RECIST v1.1 1 irRC 2 (immune-related response criteria) Measurement of tumor burden • Unidimensional • Bidimensional Complete response (CR) • Disappearance of all target and non-target lesions • Nodes must regress to <10 mm short axis • No new lesions • Confirmation required Partial response (PR) • ≥ 30% decrease in tumor burden compared with baseline • Confirmation required • ≥ 50% decrease in tumor burden compared with baseline a • Confirmation required Progressive disease (PD) • ≥ 20% + 5 mm absolute increase in tumor burden compared with nadir • Appearance of new lesions or progression of non target • ≥ 25% increase in tumor burden compared with baseline, nadir, or “reset” baseline a • New lesions added to tumor burden • Confirmation required Stable disease (SD) • Neither PR nor PD a If an increase in tumor burden is observed at the first scheduled assessment, baseline is reset to the value observed at the first assessment. 1. Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247. 2. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-7420. Presented by: F. Stephen Hodi • For this study: patient management by irRC per investigator Summary & Conclusions • Immunotherapy has revolutionized the treatment of melanoma • Anti PD-1 or anti PD-1/ipi combination will be the new standard of care for patients treated with immunotherapy • For BRAF+ patients, correct sequencing is still a focus of research • Special clinical issues with immunotherapy include toxicity management and response assessment 37 Imunoterapevtiki in (ne)željeni uč inki Alojz Ihan, M.D. Professor of Medicine University Ljubljana Faculty of Medicine Institute of microbiology and immunology Ljubljana, Slovenia http://www.imi.si/ Biološka – tarč na zdravila • Biološka zdravila vsebujejo kompleksne molekule, ki jih ni mogoč e s postopki biosinteze „prekopirati“ z vsemi njihovimi lastnostmi • Biološko zdravilo je kompleksna uč inkovina (cepivo, kri, krvni produkt, pripravek antigena ali alergena, protitelo, rekombinantni protein, celič ni pripravek). Uč inkovina se zaradi njene kompleksnosti navadno pripravi s pomoč jo biološkega procesiranja in ne s kemijsko sintezo. • Pri malih molekulah, pridobljenih s kemijsko sintezo, je mogoč e v celoti reproducirati lastnosti originalne zdravilne uč inkovine – generič no zdravilo Biološka zdravila – uporaba celic v kulturi za proizvodnjo proteinskega produkta • Izbor celič ne linije • Vstavitev gena za prič akovan produkt (napr. EPO) • Določ itev optimalnih pogojev za največ ji pridelek produkta (temp, pH, kisik, hranila) • Gojenje v bioreaktorjih • Kompleksno č išč enje produkta (adsorbcijske kolone) • Umerjanje koncentracije produkta 38 Proizvodnja • Zaprti sistemi • Sterilno okolje • GMP standardi (monitoring, standardne surovine, č išč enje, dokumentacija) Slakdorji, ki se enakemu proteinu dodajo v GA kvasovke, živalske in č loveške celice Glikozilacija – lastnost celič ne vrste, hranilnega medija, temperature • Prenos aktivirane sladkorne molekule (nukleozidni sladkor) z membranskimi transporterji (glikozilne transferaze) v ER/GA • Nastajajo: • N-glikani, (na N asparagina ali arginina) • O-glikani (na O serina, treonina, tirozina, OH-serina, OH-prolina), • fosfoglikani (prek fosfo-skupine na OH-prolin), • C glikani (na C triptofana) • Glede na vrsto evkariontske celice (različ ni transporterji) se na proteine v ER/GA vežejo različ ni razpoložljivi sladkorji 39 EPO INFβ INFβ -1a: AVONEX ® 30mcg 1x/teden i.m. REBIF ® 22mcg, 44mcg 3x/teden s.c. INFβ -1b: BETAFERON ® 250 mcg vsak 2.dan s.c. DELOVANJE: • Protivirusno, • protivnetno, • imunomodulatorno: inhibira aktivacijo in proliferacijo imunskih celic (specifič no blokira MHC II molekule), adhezijo in migracijo celic prek HEB, ima regulatorni uč inek na citokine, • antiproliferativno. Z zdr. moramo zač eti zgodaj v poteku bolezni in ga nadaljevati neprekinjeno! NEVTRALIZIRAJOČ A PROTITELESA (NAbs)* • po 6-18 mesecih terapije • ↓ terapevtski uč inek Tako klinič na preskušanja kot neodvisne študije so pokazali: • da se NAbs pogosteje pojavijo pri zdr. z IFNbeta-1b kot pri zdr. Z IFNbeta-1a • med INFbeta-1a se NAbs pogosteje pojavijo pri uporabi Rebif-a kot Avonex-a ZAKAJ PRIDE DO RAZLIK V IMUNOGENOSTI? 1. Razike v kvartarni strukturi (INFbeta-1b ni glikoziliran---- nastajajo agregati---- ↑ imunogenost). 2. Razlike v proizvodnji, postopkih preč išč evanja in shranjevanju (posttranslacijske modifikacije) so vzrok za različ no imunogenost med obema INFbeta-1a. 3. Nač in aplikacije, odmerek in pogostnost odmerkov: Študije, ki so prouč evale te razlike, je pogosto težko interpretirati! VERJETNO NA IMUNOGENOST VPLIVA KOMPLEKSNA KOMBINACIJA VSEH TEH FAKTORJEV: a. Nač in aplikacije: ni jasnih dokazov, da naj bi bila i.m. administracija ↓ imunogena (pri i.m. Aplikaciji INFbeta-1b so se NAbs pojavili kasneje in v manjših titrih) b. Odmerek: ni dokazano, da ↑ odmerek INFbeta ↑ pojav NAbs!!! c. Pogostnost aplikacije: ↑ pogosti odmerki naj bi ↑ pojav NAbs ----- tudi to ni bilo dokazano! • Potrebno je testiranje po 12 in 24 mesecih terapije. * Pojav NAbs pri različ nih INFbeta: Betaferon 28-47% Rebif 12-28% Avonex 2-6% 40 Različ na glikozilacija vodi v razlike v uč inkovitosti in imunogenosti • Glikozilacija vpliva na zvijanje proteinov, vezavo na receptorje, fizikalne lastnosti proteinov v raztopini (agregati, topnost, biorazpoložljivost), farmakokinetiko • Glikozilacija vpliva na antigenske lastnosti (imunogenost) – posledice so lahko izrazite (nevtralizacija zdravila, spremenjena biorazpoložljivost • nevtralizacija lastnega naravnega proteina (napr eritropoetina pri PRCA (č ista aplazija rdeč ih krvnih celic) ob navzkrižnih protitelesih Posledice nastajanja protiteles Izguba uč inka Insulin Streptokinaza Stafilokinaza kalcitonin factor VIII Interferon alfa 2 Interferon beta IL-2 TNFR55/IgG1 HCG GM-CSF/IL3 Nevtralizacija nativnega proteina EPO Imunološki stranski uč inki Alergija Anafilaksija Bolezni imunskih kompleksov Monoklonska protitelesa kot tarč na zdravila • 5 izotipov: IgA, IgG, IgE, IgD, IgM • fragmenti: Fc, Fv, scFv, F(ab) 2 • CDR regije • monoklonska/poliklonska • konč nica mab, omab, ximab, zumab 41 Priprava mišjih monoklonski protiteles 1.priprava antigena 2. imunizacija 3. fuzija 4. izolacija 5. kultiviranje Himerna in humanizirana protitelesa Himerna protitelesa: 60-70% č loveška Humanizirana protitelesa: 90-95% č loveška Imunogenost pada obratno sorazmerno z deležem aminokislin č loveškega proteina 42 Anti-TNF Biologic Agents Infliximab (Remicade) Chimeric 75% human IgG 1 isotype Certolizumab Pegol (Cimzia) Pegylated Humanized FAb’ fragment 95% human Adalimumab (Humira) Fully Human 100% human IgG 1 isotype VL VH CH1 Cκ κ κ κ PEG PEG Mouse Mehanizmi delovanja monoklonskih protiteles • Direktna inhibicija rasti Blokada receptorjev za rastne faktorje in mitogene citokine Protitelesa proti Fas, APO-1, integrinom inducirajo apoptozo • Citotoksič nost povzroč ena s komplementom Proteolitič na kaskada komponent komplementa-nastanek MAC • S protitelesi povzroč ena celič na citotoksič nost Vezava celic z receptorji za Fc del na vezana protitelesa- fagocitoza ali liza tumorskih celic Lastnosti idealnega pripravka monoklonskih protiteles kot tarč nega zdravila • izkazuje monospecifičnost do tarčnega antigena • ne kaže navzkrižne reaktivnosti do drugih vezanih a li topnih antigenov • sproži hiter in močan imunski odziv • sterilen in apirogen, brez neželenih proteinov, DNA , mikroorganizmov in endotoksinov • ne povzroči nastanka protiteles proti terapevtskim protitelesom • prosto, nevezano protitelo ne povzroči aktivacije komplementa po klasični ali alternativni poti • se ponovljivo pridobiva iz stabilnih celičnih klono v 43 Monoklonska protitelesa 1 Protitelo Lastniško ime Leto odobritve Tip Tarč a Indikacija Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 1986 mišje T celič ni CD3 receptor reakcije zavrnitve presadka Abciximab ReoPro 1994 himerno inhibicija glikoproteina IIb/IIIa ishemič na bolezen srca 111In-capromab 1996 himerno PSA staging raka prostate Imciromab Myoscint 1996 himerno miozin prikaz nekroze srč ne mišice Daclizumab Zenapax 1997 humanizirano IL-2 receptor zavrnitvena reakcija presadkov Rituximab Rituxan, Mabthera 1997 himerno CD20 Ne-Hodgkinov limfom Basiliximab Simulect 1998 himerno IL-2 receptor zavrnitvena reakcija presadkov Monoklonska protitelesa 2 Protitelo Lastniško ime Leto odobritve Tip Tarč a Indikacija Infliximab Remicade 1998 himerno inhibicija signaliziranja z TNF vnetne avtoimune bolezni Palivizumab Synagis 1998 humanizirano epitop F proteina RSV virusne infekcije (RSV) Trastuzumab Herceptin 1998 humanizirano ErbB2 rak dojke Gemtuzumab ozogamicin Mylotarg 2000 humanizirano CD33 akutna mielogena levkemija Alemtuzumab Campath 2001 humanizirano CD52 kronič na limfocitna levekemija Gemtuzumab Mylotarg 2001 humanizirano CD33 vnetne bolezni (psoriaza) Adalimumab Humira 2002 humano inhibicija signalizacije z TNF sistemske tkivne vnetne bolezni Efalizumab Raptiva 2002 humanizirano CD11a akutna levkemija Monoklonska protitelesa 3 Protitelo Lastniško ime Leto odobritve Tip Tarč a Indikacija Tositumomab Bexxar 2003 mišje CD20 Ne-Hodgkinov limfom Bevacizumab Avastin 2004 humanizirano žilni endotelijski rastni faktor kolorektalni rak Cetuximab Erbitux 2004 himerno epidermalni rastni faktor kolorektalni rak, rak glave in vratu Omalizumab Xolair 2004 humanizirano IgE vnetne bolezni (astma, alergije) Natalizumab Tysabri 2006 humanizirano T celič ni VLA4 receptor avtoimune vnetne bolezni (multipla skleroza)) Panitumumab Vectibix 2006 humano epidermalni rastni faktor kolorektalni rak 44 Monoklonska protitelesa (mAb) proti tumorjem • Inhibicija receptorjev za rastne faktorje tumorja (Herceptin - anti HER-2 Neu mAb) • Odstranitev z mAb označ enih tumorskih celic indukcija apoptoze, ADCC, od komplementa odvisna citoliza (Rituksimab - anti CD20 Ab) • Poveč ana uč inkovitost ob kombinaciji mAb s toksini, radionuklidi ali citotoksič nimi zdravili (Mylotrag - anti CD33 imunotoksin) Kompleksna imunoregulacija ob vnetju - Inhibicijski receptorji za limfocite, ki jih izzove vnetni odziv (napr. PD-L1 Programmed death-ligand 1) TGF-β VEGF IL-10 CCL21 IDO B7.1 PD-L1 PD-1 MHC I TCR APC Monoklonska protitelesa, ki ciljajo proteine, s katerimi si tumor ustvarja toleranco Mehanizmi, s katerimi se tumor izogne imunskemu odzivu • Tumorske celice neuč inkovito predstavljajo tumorske antigene • Indukcija anergije ali delecije tumorsko specifič nih limfocitov T • Imunoregulatorni limfociti T CD4+CD25+ • Imunoregulatorne nadzorne toč ke • (CTLA 4, B7-H1, B7-H4) • Izloč anje imunosupresivnih citokinov in imunostimulacija tumorjev • Tumorsko mikrookolje 45 Izogibanje tumorske celice pri prepoznavanju s Tc Down-regulation of antigen presentation leading to impaired recognition by T cells 1 Reduced expression of ligands for co-stimulatory molecules such as B7.1 and inducible co- stimulator ligand (ICOSL) on APCs leading to defective immune functions 2 Creation of an immunosuppressive microenvironment leading to recruitment of, or promotion of, suppressive immune cell differentiation or expansion 2 Expression of inhibitory receptors, e.g. PD-L1 and PD-L2, leading to T-cell inhibition 3 TGF-β VEGF IL-10 CCL21 IDO B7.1 PD-L1 PD-1 MHC I TCR Tumour cell or APC 1. Topfer, et al. 2011; 2. Nurieva, et al. 2013 3. Mellman, et al. 2011 PD-L1/PD-1 pot za izogibanje protitumorskemu odzivu TCR MHC PD-1 PD-L1 T cell Tumour cell PI3K RAS AKT SHP1 SHP2 Gene transcription Constitutive immune resistance PD-L1 expression on tumour cells can be up-regulated by constitutive oncogenic signalling 1. Merelli, et al. 2014; 2. Pardoll, 2012 Tumour cells upregulate PD-L1 to evade immune- mediated destruction Activation of the PD-1 receptor by binding of PD-L1 causes inhibition of T cell signalling Binding of the MHC-antigen complex to the TCR triggers T cell signalling TCR MHC PD-1 PD-L1 T cell Tumour cell PD-L1/PD-1 pot za izogibanje adaptivnemu imuskemu odzivu IFN-γ γ γ γ Increased PD-L1 expression Binding of the antigen-MHC class I/II complex to the TCR initiates the T-cell response IFN-γ γ γ γ release by T-cell activation induces PD-L1 expression Merelli, et al. 2014; Pardoll, 2012 Adaptive immune resistance Anti-tumour immune responses such as inflammation can induce increased PD-L1 expression TCR MHC T cell Tumour cell IFN-γ γ γ γ production IFN-γ γ γ γ production 46 PD-L1/PD-1 in imunski odziv PD-1 PD-L1 B7.1 CD28 PD-1 PD-L2 TCR MHC I B7.1 PD-L1 Tumour cell CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL) Tumour-associated fibroblast Macrophage IFN-γ γ γ γR Dendritic cell PD-L1/PD-1 priming and activation of T cells Immune modulation of Treg cells Stromal PD-L1 modulation of T cells IFN-γ γ γ γ-mediated up- regulation of tumour PD-L1 PD-L1/PD-1-mediated inhibition of tumour cell killing PD-L2/PD-1-mediated inhibition of Th2 T cells PD-L1 is expressed on a range of cell types in the immune system and activation of PD- L1/PD-1 signalling can regulate many functions Chen, et al. 2012; Keir, et al. 2008 Merelli, et al. 2014; Pardoll, 2012 Th2 T cell T reg cell PD-L1/B7.1 immunosuppressio n of T cells Tumour-associated APCs can regulate anti-tumour T cell responses through the PD-L1 pathway Anti-PDL1/PD1 terapije Therapeutic Lead company Antibody type Affinity/K 2 * Reference Anti-PDL1 MPDL3280A Roche Engineered IgG1 (no ADCC) 0.4nM Herbst, et al. ASCO 2013 MEDI-4736 AstraZeneca Modified IgG1 (no ADCC) Not available Stewart, et al. Cancer Res 2011 BMS-936559 Bristol-Myers Squibb IgG4 Not available Brahmer, et al. NEJM 2012 Anti-PD1 Nivolumab Bristol-Myers Squibb IgG4 2.6nM Brahmer, et al. J Clin Oncol 2010 MK3475 (pembrolizumab) Merck & Co IgG4 (humanised) 29pM Patnaik, et al. J Clin Oncol 2012 AMP-224 GlaxoSmithKline PD-L2 IgG1 Fc fusion Not available Smothers, et al. Ann Oncol 2013 *Affinity/K 2 describes the strength of binding of an antibody to PD-L1 or PD-1; the lower the value, the higher the affinity PD-L1kot tarč a Anti-PDL1 Anti-PD1 PD-1 PD-1 B7.1 X PD-L1 PD-L2 Tumour cell PD-L1 T cell X B7.1 Macrophage PD-1 PD-1 B7.1 X PD-L1 PD-L2 Tumour cell PD-L1 T cell X B7.1 Macrophage Blocks PD-L2/PD-1 interactions involved in immune homeostasis, potentially increasing autoimmunity 1,4 Targeting of PD-L1 can block co-inhibitory signalling between the tumour cell and both PD-1 and B7.1, preventing down-regulation of T-cell activity 1,2,3 1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011 3. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012 Preserves PD-L2/PD-1 interaction, minimising effects on immune homeostasis. This interaction may contribute to the prevention of autoimmune responses, particularly in the lung 1 Targeting of PD-1 blocks co-inhibitory signalling between the tumour cell and PD-1, sparing the interaction between the tumour cell and B7.1 1,2,3 47 Terapije, ki ciljajo tumorsko okvaro apoptoze Neželjeni uč inki mAb, ki ciljajo različ ne populacije imunskih celic • OKT3 je mišje monoklonsko protitelo tipa IgG2a, ki se veže na T-celič ni receptorski kompleks (CD3), prisoten na vseh zrelih T- celicah. Protitelesa OKT3 moč no zavrejo imunost, ki jo posredujejo celice, in poveč ajo obč utljivost za oportunistič ne okužbe z glivami (aspergilusi, kandide, kriptokoki), virusi (CMV, EBV, HSV, VZV, RSV, adenovirusi, virusi hepatitisov), paraziti (toksoplazma). Protitelesa proti CD20 (limfocitom B) • Pripravki anti-CD20 se vežejo na CD20, ki je na limfocitih B (na normalnih in maligno spremenjenih). S tem unič ujejo limfocite B, zato jih uporabljamo za zdravljenje levkemij in limfomov, zraslih iz limfocitov B. Zaradi hkratnega unič enja zdravih, netumorskih limfocitov B je zač asno prepreč en tudi bolnikov protitelesni imunski odziv, zato lahko zdravilo uporabimo tudi kot imunosupresiv. 48 Rituksimab • Med pripravki anti-CD20 je v uporabi rituksimab (MabThera®), prvo monoklonsko protitelo, ki so ga zač eli uporabljati v onkologiji. Zdravilo, ki se prav tako veže na CD20, je ibritumomab tiuksetan (Zevalin®), sestavljen iz protitelesa ibritumomaba in kelatorja tiuksetana, ki protitelo povezuje z radioaktivnim izotopom. Vir sevanja, ki ga k tumorju »pripelje« protitelo pomaga unič evati maligne celice. Protitelesa proti CD52 (limfocitom T in B) • Protitelesa MabCampath (alemtuzumab) se vežejo na CD52, ki je na površini vseh limfocitov. Povzroč ajo hudo in dolgotrajno limfopenijo in široko imunosupresijo, zato uporaba zdravila moč no poveč a obč utljivost za oportunistič ne okužbe z virusi (CMV, EBV, HSV, VZV, RSV), glivami (aspergilusi, kandide, kriptokoki) in paraziti (toksoplazma). Protitelesa proti CD33 (granulocitom) • Mylotarg (gemtuzumab, ozogamicin) so protitelesa, ki z vezavo na CD33 unič ujejo granulocite, levkemič ne in tudi zdrave. Posledič na nevtropenija pomeni tveganje nastanka seps, pljuč nic in vroč inskih stanj zaradi okužb z obič ajnimi bakterijskimi povzroč itelji (rodovi psevdomonas in stafilokoki), pa tudi z neobič ajnimi, na primer agrobakterijami. 49 Varnost • Varnost in uč inkovitost bioloških zdravil je odvisna od številnih dejavnikov, med katere sodi tudi proizvodni proces in formulacija, kar še posebej velja za glikozilirane proteine, saj imajo že minimalne razlike lahko pomembne imunogene posledice • Biološka zdravila so povezana z redkimi neželenimi uč inki ali medicinsko pomembnim poveč anjem števila teh dogodkov, ki jih ni mogoč e prepoznati v predregistracijskem obdobju. Zato je ključ nega pomena, da sledimo postopkom in doktrini zdravljenja, ki omogoč a, da se posamezni neželeni uč inek res pripiše pravemu zdravilu in da se nepotrebnemu zamenjevanju teh zdravil brez medicinske indikacije izognemo. Navedeno velja tako za biološko podobna, kot za originalna biološka zdravila. 50 !"#$%"&'&(((()*(+,-./$.0()*12( 3&04,(56(7,%,/$,( Co-inhibition and Co-stimulation Tune the Immune Response in Cancer Trastuzumab/Herceptin ¨ !"!"#$%&!'()*#+,)%-,)'&*# 51 8$(','(94:(;40.<(=,'>0,(8?(@#%(>#/,0.(/&(( -.0@,(/,%.=,%.(;.%(@4@>./&(4//#'4>&04,( A(=.%%(&=B-&B,'(( &';(C#'=B,'@( >#/,0( D4%%( AE+1F1)( G(7H)I( 52 !J/9K,=J>.(&=B-&B,'(90,=.@@( A(=.%%(C#'=B,'@( A(=.%%(&=B-&B,'( 7HI*LIMN7H)I( A'&4-.( A&=B-&>.;( A(=.%%(C#'=B,'@( A&=B-&>.;( A/./,0J( A(=.%%(C#'=B,'@( T naive T activated T late activation TCR TCR R TCR TC TC TC TC TC TC APC T memory !"#$%&#'(")*+,"#-.-( HJ'&/4=(,C(=,L@B/#%&B,'( 53 54 7,@B/#%&>,0J(/,%.=#%.@(/./$.0@(,C(>K.(( 7H)ILC&/4%J( !"#$%&'%(')*+' ,)(-.%'/%01%23' 455-&6*678+' 9:;<'=>.?;<@ABC 99DEA9' LOPP3( Q7!LM( ( 7P7R2( ( ACS( T!L)1( !LM( 7P7R ACS 7,L@4?'&%%4'?(4'(A(=.%%@( !"#$%&'%(')*+',)(-.%'/%01%23'455-&6*678+'9:;<'=>.?;<@ABC99DEA9' 55 !"#$%&'%(')*+',)(-.%'/%01%23'455-&6*678+'9:;<'=>.?;<@ABC99DEA9' 7,L@4?'&%%4'?(4'(A(=.%%@( The issue of inhibiting only one of two partners 5H!L)( /0123( /0124( 56 7,@B/#%&>,0J(/,%.=#%.@(/./$.0@(,C(>K.(( 7H)ILC&/4%J( !"#$%&'%(')*+' ,)(-.%'/%01%23' 455-&6*678+' 9:;<'=>.?;<@ABC 99DEA9' LOPP3( Q7!LM( ( 7P7R2( ( ACS( T!L)1( !LM( 7P7R ACS 57 T''&>.(-.0@#@(&;&9B-.(4//#'.(0.@4@>&'=.( 5(67*8.95:%+;(<#=.+;(>(?4@( R.9#%@4-.(?#4;&'=.(/,%.=#%.(Q( U.-.0.(9'.#/,'4B@( 58 Nutrient Competition between Tumor Cells and T Cells Controls Immune Function within Tumors Madhusudhanan Sukumar, Rahul Roychoudhuri, Nicholas P. Restifo http://dx.doi.org/10.1016/j.cell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¥! ^0@>(=,@B/#%&>,0J(/,%.=#%.@(4;.'B^.;(&@(/./$.0(,C(>K.(A+VRLA+V(C&/4%J( ¥! 857(=,'@B>#B-.%J(._90.@@(7HF*( ¥! A(=.%%@(._90.@@(7HF*!(#9,'(&=B-&B,'( ¥! 7HF*L7HF*!(&_4@(4@(=0#=4&%(C,0(Q(&';(H7(&=B-&B,'(&';(C#'=B,'@( 3S7TTL8?( 7HI*L7HIM( 7H)I( A7R( 7HF*!( 7HF*( T!L1)( 7A!(0.@9,'@.@( XPF*!( 60 Potential mechanisms of action of agonistic CD40 mAb on various immune effectors. Vonderheide R H , and Glennie M J Clin Cancer Res 2013;19:1035-1043 ©2013 by American Association for Cancer Research XPF*(&';(FL1QQ(4'(A0.?($4,%,?J(( 70,`(36W(+&>#0.(0.-4.a(T//#',%,?JW()[)W(bW()**b( !<#=H( ¥!7HF G V,_9\ G( =.%%@( ¥!H.-.%,9( $,>K( 4'( >KJ/#@( Y'A0.?Z( &';( 4'( 9.049K.0J( C0,/( 7HFGV,_9\L( =.%%@( 4'( >K.( 90.@.'=.(,C(AEV$(&';(T!L1*(Y4A0.?Z( ¥!7,'>0,%(9.049K.0&%(>,%.0&'=.( ¥!U#990.@@(A(.c.=>,0(=.%%@W(H7W(+DAW(37( ¥!7,'@B>#B-.%J( ._90.@@( A+VR( /,%.=#%.@( Y7HF*!W(XPF*WFL1QQW(7H)[Z(( ( IJ@GK@23LL(,<.==#<.;=(+;(!<#=H( ¥!T'K4$4>@(A0.?(;4c.0.'B&B,'(C0,/(A'( ¥!U#990.@@.@(A0.?(4'K4$4>,0J(C#'=B,'@( ¥!+.?&B-.%J( &c.=>@( >K.( @>&$4%4>J( ,C( A0.?( Y;,a'L/,;#%&B,'( ,C( V,_9\( &';( T!L1*( 4'( 4A0.?Z( ( ( ( +**+-.,#(#M#5,-(+;(!<#=(:;&(!#M( 61 7HF*W(XPF*W(FL1QQ](\(=,/9%./.'>&0J( 9&>Ka&J@( !! UB/#%&B,'(d4%%.0(&';(K.%9.0(AL=.%%@(-4&(;.';04B=(=.%%@( !! R.90,?0&//4'?(/J.%,4;(=.%%@(4'(>#/,0(/4=0,.'-40,'/.'>( !! H40.=>(@B/#%&B,'(K.%9.0(AL=.%%@( !! +.#>0&%4e&B,'(@#990.@@,0(AL=.%%@( !! H40.=>(@B/#%&B,'(d4%%.0(AL=.%%@( 3S7TTL8?( A7R( 7HF*( 5HL1( 7A!8LF( XPF*( FL1QQ( 7HI*L7HIM( 7H)I( AK.(=,/9%._(%&';@=&9.(,C(=.%%(@#0C&=.(@4?'&%4'?(/,%.=#%.@(4'(>K.(=,'>0,%(,C(4//#'.(0.@9,'@.( 62 A#/,0(>0.&>/.'>($J(( ( /,;#%&B,'(,C(=,@B/#%>,0J(&_4@( /,;#%&B,'(,C(=,4'K4$4>,0J(&_4@( /,;#%&B,'(,C(=,@B/#%>,0J(&';(=,4'K4$4>,0J( A#/,0(>0.&>/.'>($J(/,;#%&B,'(,C( =,@B/#%>,0J(&_4@( IJ@G(,<.==#<.;=( .;(,N7+<(7.5<+#;O.<+;7#;,( 3,;4^.;(C0,/(U#?&/#0&(D6(f>(&%W(+&>#0.(R.-4.a( T//#',%,?JW()**F((( A#/,0(/,;.%](Q1M(/.%&',/&(Y;&J(*Z( 7AP](=J=%,9K,@9&/4;.(Y&%dJ%&B'?(&?.'>@Z(Y;&J(MZ( XPIM(Y&?,'4@>(,C(XPF*Z(Y;&J([Z( bHb](&'B(7A!8LF( VEDF2](&?,'4@>(7HF*( S40@=KK,0'67J/.0/&'(H6(.>(&%W(g,#0'&%(f_9(3.;W()**F( 63 A#/,0(>0.&>/.'>($J(/,;#%&B,'(,C( =,4'K4$4>,0J(&_4@( A#/,0(/,;.%](7A)M(( 34=.(a.0.(>0.&>.;(a4>K]( 1**(h?(,C(&'BiA4/L\(4696(,'(;&J@(*W()W(F( )**(h?(,C(&'Bi5HL!1(,'(;&J@(*W(\W(MW(bW(1)(( A#/,0(>0.&>/.'>($J(/,;#%&B,'(,C( =,@B/#%>,0J(&';(=,4'K4$4>,0J(&_4@( P;":;5#7#;,(+Q(6;%2!N7+<(R77N;.,)(!"<+N="(1+5:8(S+&N8:%+;(+Q(F!162@(:;&(TR!C(E)(0#;&<.%5(F#88-( 50#4j(U6D6(f>(&%W(f#06(g6(T//#',%6W()*11( A#/,0](Q1MNV1*6b(Y/.%&',/&(>#/,0Z( k!l&==4'&B,'](@#$=#>.(4'".=B,'(,C(H7@(>0&'@C.=>.;(a4>K(/R+8(C,0(>#/,0(&'B?.'(>J0,@4'.(0.%&>.;(90,>.4'L)(AR5L)(Y,0( =,'>0,%(&?ZW()(;&J@(&`.0(>#/,0(4'".=B,'( k!T//#'4e&B,'](H7@(>0&'@C.=>.;(a4>K(>K.(/R+8(C,0(S(&';N,0(!(=K&4'@(,C(&'BL/,#@.(7A!8LF(&';(&'B(ETAR(/8$@(4'".=>.;(4'( >K.(.&0(94''&( 7A!8LF](=,4'K4$4>,0J(/,%.=#%.( ETAR](=,@B/#%&>,0J(/,%.=#%.( 64 AK.(=&'=.0(4//#',.;4B'?(=,'=.9>( /'F'GH$.%1I%.'%(')*"'GH1%&H%'9:;;?<<;C;JKJE;JD:' Fig. 2 Estimate of the neoantigen repertoire in human cancer. Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74 Published by AAAS 65 dendritic cell CD40 Tumor cell CD40L GM-CSF Tumor cell T lymphocyte TCR CD28 B7s MHC-I IL-2 SURROGATE APC LIAISON WITH DC TV+m( 7HI( T!L1*( T!L1*( >#/,0( 7HI( T!L1*( T!L1*( >#/,0( fn=&=J(,C(o5HL1!N5H1(( V&4%#0.(,C(o5HL1!N5H1((( p( 66 fn=&=J(,C(oL5HL1(>0.&>/.'>( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( 7HI( U( U( U( lfEV8( 5Ef)( T!L1*( V8U!( 7HI( 7HI( U( U( U( U( U( lfEV8( 5Ef)( T!L1*( U( U( U( U( U( U( U( U( U( U( U( U( U( V8U! V8U! V8 V8 V8 V8 V8 V8U! V8 V8 V8 U( U( U( U( U( V8U! U! U! U! U!(( U! V8U! U! U! U! U! U!((( U! U! V8U! U! U! 7K4/.04=(8'B?.'(R.=.9>,0( 67 Imunoterapija: Nov obetaven nač in zdravljenja raka pljuč prof.dr. Tanja Č ufer, dr.med. Klinika Golnik Medicinska fakulteta Ljubljana DIO, Ljubljana 2015 Rak pljuč (RP) Uvod • Dosedanja sistemska terapija RP Imunoterapija • Uč inkovitost nedrobnocelič ni rak pljuč (NDRP) • Uč inkovitost drobnocelič ni rak pljuč (DRP) • Toksič nost Prediktivni biomarkerji Bodoč nost Kemoterapija in NDRP NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995, J Clin Oncol 2008; Schiller JH et al., N Engl J Med 2002 NDRP: KT vs. BSC: podaljšanje preživetja za okoli 1,5 mes ( HR 0.77); absolutna dobrobit 9% pri 1 letu 3.generacija platina vsebujoč e KT : RR 20% - 30%, mTTP 3,5 – 5 mes, mOS 8 -10 mes . Survival Distribution Function 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 Months Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel 68 Dopolnilna kemoterapija NDRP Pignon et al., J Clin Oncol 2008. 5.4% LACE metanaliza: Adj. KT na osnovi platine zniža tveganje smrti za 11%, ugotovljena 5.4 % absolutna dobrobit za vse bolnike z PS do 2, ne glede na starost in histologijo. 2015: Onkogeni vozniki, tarč e in tarč no zdravljenje NDRP Onkogeni voznik Tarč na zdravila Prič akovani RR Prič akovani mPFS (mes) Prič akovani mOS (mes) EGFR mutacije Aziati: 30-40% Kavkazijci: 10-20% EGFR TKIs ( več ina mutacij) Erlotinib, Gefitinib, Afatinib: 60-83% 9-14 mes 19-35 mes ALK prerazporeditve 4-7% , brez rasnih razlik ALK inhibitorji Crizotinib, Ceritinib: 60-74% 9-18 mes do 23 mes ROS1 prerazporeditve okoli 1.7% ALK inhibitor Crizotinib: 72-80% 9-19 mes Še neznan EGFR and ALK testiranje je danes standard za bolnike z razsejanim neplošč atocelič nim RP. Tarč no zdravljenje z proti EGFR in proti ALK usmerjenimi zdravili je danes standard (CAP 2013, ESMO 2014) Portreti bolnikov na tarč nem zdravljenju 70-let, nekadilka, EGFR+ del19 75-let, nekadilec, EGFR+ del19 45-let,kadilka EGFR+ L858 37-let,nekadilka EGFR+ del 19 62-year, nekadilka, ALK+ TKI1 PR 24M KT PR 15M TKI2 S 8M TKI1 PR 38M + TKI1 PR 41M KT1 S 7M KT2 S 4 TKI2 S 5M TKI1 PR 14M KT1 PR 9M TKI2 PR 11M TKI2+KT S 5M KT P TKI1 PR 16M TKI2 PR 5M 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 mes T790? 69 Imunoterapija: Novo še bolj uč inkovito zdravljenje raka pljuč ? CD28 OX40 GITR CD137 CD27 HVEM CTLA-4 PD-1 TIM-3 BTLA VISTA LAG-3 T celič ni receptorji Stimulatorna stikala Inhibitorna stikala T cell stimulation Agonistic Antibodies Blocking Antibodies Mellman, Nature 2011; Pardoll, Nat Rev Cancer 2012 Zdravila Anti CTLA4 • Ipilimumab Anti PD-1 • Nivolumab • Pembrolizumab Anti PD-L1 • Atezolizumab …..... Inhibicija imunskih stikal T limfocitov Cancer cells evade T cell killing by expres sing PD-L1 X PD-1 PD-L1 MHC I T cell receptor Tumor cell CD8+ Cytotoxic T Lymphocyte (CTL) Mutation B7.1 Imunoterapija z Inhibitorji imunskih stikal ! Raki z več mutacijami so bolj imunogeni! Rak pljuč : Veliko število mutacij, visoka imunogenost B Vogelstein et al., Science 2013 Število mutacij glede na rak: Colorectal (MSI) ~700 SCLC 163 NSCLC 147 Melanoma 135 Esophageal SCC 79 Colorectal (MSS) 66 Head and Neck 66 Gastric 53 Breast 33 Glioblastoma 35 70 1. Brahmer J et al., NEJM 2015; 2. Borghaei H et al., NEJM 2015; 3. Vansteenkiste, ECC 2015, 14 LBA; 4. Garon EB et al., NEJM 2015 * significant , TC+ tumor cells, IC Tumor-infiltrating immune cells Raziskava Štev. bolnikov Shema PD-L1 izraženost Odgovor (RR, %) Srednji PFS (mes, HR) Srednji OS (mes4, HR) CheckMate 017 1 (Phase III) 272 pts with Sq Nivolumab vs. Doce All 20 vs. 9* 3.5 vs 2.8 (0.62)* 9.2 vs 6.0 (0.59)* CheckMate 057 2 (phase III) 582 pts non-Sq Nivolumab vs. Doce All 19 vs 12* 2.3 vs 4.2 (0.92) 12.2 vs 9.4 (0.73)* POPLAR 3 (phase II) 287 pts NSCLC Atezolizumab vs. Doce ITT 15 vs 15 2.7 vs 3.4 (0.94) 12.7 vs 9.7 (0.73)* TC0 and IC0 8 vs 10 1.7 vs 4.0 (1.12) 9.7 vs 9.7 (1.04) TC1/2/3+ or IC1/2/3+ 18 vs 17 3.8 vs 3.0 (0.85) 15.5 vs 9.2 (0.59)* TC3+or IC3+ 38 vs 13* 7.8 vs 3.9 (0.60)* 15.5 vs 11.1 (0.49)* KEYNOTE 001 4 (phase I) 394 pts NSCLC Pembrolizumab All 19 3.7 12.0 ≤ 1% 10 4.0 10.4 1-49% 16 4.1 10.6 ≥ 50% 45 6.4 NR Uč inkovitost inhibitorjev imunskih stikal (IIS) pri razsejanem NDRP v 2 liniji Uč inkovitost nivolumaba proti docetakselu pri razsejanem NDRP Brahmer J et al., NEJM 2015, Paz-Ares, LBA 109 ASCO 2015 Squamous-cell (CheckMate 017) Non-squmaous (CheckMate 057) IPASS: Gefitinib vs Chemo 2 Potek preživetvene krivulje pri CheckMate 057 - déjà vu? 1 Paz-Ares et al., ASCO 2015; 2 Mok TS et al., N Engl J Med 2009 CheckMate057: Nivo vs Chemo 1 CheckMate057 Non-SQ & IPASS: Cross-over nato loč itev krivulj. Dve populaciji bolnikov – Biomarker ? 71 Spigel et al., ASCO 2015, Uč inkovitost nivolumaba glede na izraženost PD-L1 CheckMate 017, Sq Borghaei H et al., NEJM 2015 CheckMate 057, Non-Sq Uč inkovitost pembrolizumaba (proti PD-1) pri razsejanem NDRP glede PD-L1 izraženost Garon EB et al., NEJM 2015 PS: izraženost PD-L1 v deležu pozitivnih celic. Izraženost PD-L1 v tumorju je napovedni dejavnik odgovora na proti PD-L1 in PD-1 usmerjeno IT raka pljuč . n= 42 44 34 94 30 53 113 129 65 55 411 Response Rates Unselected 21% 32% 29% 22% 23% 23% 40% 19% 26% 18% 40% PD-L1 + 36% 67% 44% 39% 27% 46% 49% 37% 43% 46% 49% PD-L1 - 0% 19% 17% 13% 20% 15% 13% 11% 11% 11% 13% from Callahan: ASCO 2014 Izraženost PD-L1 v tumorju in odgovor na PD-L1/PD-1 blokado 72 PD-L1 imunohistokemič na izraženost 1 - D’Incceco A. BJC. 2015; 2 - Kim MY . Lung Cancer. 2015; 3 - Tang Y . Oncotarget. 2015; 4 - Brahmer J. ASCO 2014. Abstract 8112; 5 - Brahmer J. NEJM. 2015; 6 - Paz-Ares L. JCO. 2015; 7 - Herbst RS. Nature. 2014 ; 8 - Vansteenkiste. ESMO 2015; 9 - Garon EB. NEJM. 2015 Referenca Število bolnikov PD-L1 PT TC/IC Mejna vrednost PD-L1 poz. PD-L1 according to histology 1 - D’Incecco 125 Ab58810 (AbCam) Yes/No H score ≥ 10 55% Non-Sq 63%/ Sq 30% 2 - Kim 331 E1L3N XP (Cell Signaling) Yes/No ≥ 10% 27% NA (All Sq) 3 - Tang 170 E1L3N XP (Cell Signaling) Yes/No H score ≥ 5 66% Non-Sq 66%//Sq + NOS 64% 4 - Brahmer 129 28-8 (Dako) Yes/No ≥ 5% 49% ND 5 - Brahmer (CheckMate 017) 272 28-8 (Dako) Yes/No > 1% 47% NA (All Sq) > 5% 31% >10% 27% 6 - Paz-Ares (CheckMate 057) 455 28-8 (Dako) Yes/No > 1% 54% NA (All Non-Sq) > 5% 40% >10% 36% 7 - Herbst 184 SP142 (Ventana) Yes/Yes ≥ 5% 24% TC / 26% TIL ND 8 - Vansteenkiste (Poplar) 287 SP142 (Ventana) Yes/Yes ≥ 1% 68% ND ≥ 5% 37% ≥ 10% 16% 9 - Garon (Keynote 001) 220 22C3 (Dako) Yes/No 1% - 49% 51% Non-Sq 51% / Sq 50% ≥ 50% 14% Non-Sq 13% / Sq 18% PDL-1 izraženost pri NDRP Janžič U et al., CEOC Abstract 2015 n Tumor specimens PD-L1 positivity in TCs n Specimens infiltrated by lymphocytes PD-L1 positivity in TILs Total 54 19 (35%) 47/54 (87%) 42 (77%) Adenocarcinoma 29 6 (21%) 26/29 (90%) 22 (76%) Squamous-cell carcinoma 25 13 (52%) 21/25 (84%) 20 (80%) p value 0,016 0,240 BIRCH :Odgovor na atezolizumab glede na linijo zdravljenja in PD-L1 TC2/3 or IC2/3 TC3 or IC3 N= 253 N= 115 N= 267 N= 122 N= 139 N= 65 17% 27% 17% 24% 19% 26% 30 20 10 3L+ 2L 1L ORR % Besse B et al., atezolizumab in NSCLC (BIRCH) 73 Uč inkovitost inhibitorjev imunskih stikal pri razsejanem DRP v 2 liniji 1. Ott PA et al., ASCO 2015, Abstr 7502; 2. Antonia SJ et al., ASCO 2015, Abstr 7503 * significant , TC+ tumor cells, IC Tumor-infiltrating immune cells Raziskava Štev. bolnikov Shema PD-L1 izraženost Odgovor (%) KEYNOTE-28 1 (phase Ib) 17 pts SCLC Pembrolizumab (2 mg/kg Q3W) ≥ 1% cells ORR 27% DCR 31% CA209-032 2 75 pts SCLC Nivolumab Nivo + ipilimumab ND ORR 15% ORR 25% Odgovor na zdravljenje z imunoterapijo Ne veljajo standardni RECIST kriteriji Zaradi nekroze se lahko posamezne lezije poveč ajo, postanejo vidne Posebni kriteriji odgovora (modified irRECIST, Wolchok JD et al, Clin Cancer Res 2009) Pred IT 8 tednov po IT Neželeni uč inki imunoterapije pri raku pljuč 74 Najpogostejši neželeni uč inki IT NDRP, glede na stopnjo 1 - Brahmer J et al., NEJM 2015; 2 - Borghaei H et al., NEJM 2015; 3 - Garon E et al., NEJM 2015; 4 - Vansteenkiste et al., ESMO 2015, LBA014. NIVOLUMAB CheckMate 017 1 NIVOLUMAB CheckMate 057 2 PEMBROLIZUMAB Keynote 001 3 ATEZOLIZUMAB Poplar 4 Any G (%) G 3-4 (%) Any G (%) G 3-4 (%) Any G (%) G 3-4 (%) Any G (%) G 3-4 (%) All 58 7 69 10 NR 9.5 67 11 Fatigue 16 1 16 1 19 1 NR NR apetite 11 1 10 0 10 1 NR NR Nausea 9 0 12 1 7 1 NR NR Diarrhea 8 0 8 1 8 1 NR NR Arthralgia 5 0 16 1 9 <1 NR NR Pneumonitis 5 1 6 3 4 2 NR 2 Rash 4 0 13 <1 10 <1 NR NR Anemia 2 0 2 <1 4 0 NR NR Neutropenia 1 0 1 0 NR NR NR NR ↑ AST, ALT 2 0 6 <1 3 <1 NR 2 Hypothyroidism 1 0 7 0 7 1 NR NR Inf. reaction NR NR NR NR 3 0.2 NR NR Neželeni uč inki nivolumaba v primerjavi z docetakselom 1 - Brahmer J et al., NEJM 2015; 2- Borghaei H et al., NEJM 2015 Nivolumab (n=131) Docetaxel (n=129) Nivolumab (n=287) Docetaxel (n=268) Nivolumab (n=131) All 58 7 86 55 69 10 88 54 Fatigue 16 1 33 8 16 1 29 5 Nausea 9 0 23 2 12 1 26 1 Diarrhea 8 0 20 2 8 1 23 1 Arthralgia 5 0 7 0 16 1 12 1 Pneumonitis 5 0 0 0 1 1 0 0 Rash 4 0 6 2 13 <1 5 0 Anemia 2 0 22 3 2 <1 20 3 Neutropenia 1 0 33 30 1 0 31 27 FN 0 0 11 10 0 0 10 10 Periph. neuropathy 1 0 12 2 3 0 9 1 ↑ AST, ALT 2 0 1 1 6 <1 2 <1 Hypothyroidism 1 0 0 0 7 0 0 0 CheckMate 017 1 CheckMate 057 2 Č as pojava določ enih neželenih uč inkov imunoterapije Weber et al., JCO 2012 75 Leigh N, Presented at WCLC 2015 Immunsko pogojeni neželeni uč inki in uporaba GKK: Pembrolizumab pri NDRP Zaključ ki Imunoterapija z inhibitorji imunskih stikal, je uč inkovita pri okoli 20% vseh bolnikov, z razsejanim rakom pljuč Uč inkovitost se poveč a na okoli 40% v primeru pozitivnega označ evalca PD-L1 Pri bolnikih v remisiji, so zazdravitve dolgotrajne, tudi več letne Imunoterapija z inhibitorji imunskih stikal, je povezana z relativno malo neželenimi uč inki, zlasti hudimi Več ino NU je mogoč e dobro obvladati z GKK in prekinitvami zdravljenja, ki kot kaže ne vplivajo pomembno na uč inkovitost zdravljenja Kako dalje … Potrebno je razpoznati zanesljiv molekularni označ evalec odgovora na imunoterapijo z inhibitorji imunskih stikal (verjetno to ni samo PD-L1) Prouč iti uč inkovitost in varnost kombinacij • IIS plus KT • IIS plus tarč na zdravila (EFGR TKI, ALK TKI,..) • Več ih IIS (Anti PD-1/PD-L1 plus ipilimumab, tramelimumab,..) Uč inkovitost IIS samih ali v kombinaciji s KT proti KT v prvi liniji (CheckMate 227, Keynote-024/042, Impower 110/111/130/131,.. ) Uč inkovitost in varnost IIS v adj zdravljenju (Pearls) 76 Randomizirana raziskava faze III dopolnilnega zdravljenja z pembrolizumabom proti placebu pri bolnikih z operabilnim NDRP po standardnem adjuvantnem zdravljenju Pearls Intergroup Study (EORTC-1416-LCG) NSCLC Stage IB-III, R0 adj KT allowed adj RT not allowed Patients eligible to be registred; Any PD-L1 Random (1:1) Pembrolizumab for 1 year Placebo 1 year Collect tumor material for PD-L1 IHC testing Primary endpoints: DFS in PD-L1 strong positive, DFS in overall population Secondary endpoints: OS in both sub-groups, LCSS, Toxicity 77 BARBARA JEZERŠEK NOVAKOVIĆ BARBARA JEZERŠEK NOVAKOVIĆ BARBARA JEZERŠEK NOVAKOVIĆ BARBARA JEZERŠEK NOVAKOVIĆ IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH OBOLENJIH OBOLENJIH OBOLENJIH OBOLENJIH Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA Limfoproliferativna obolenja so heterogena skupina rakav ih bolezni, ki nastanejo z maligno transformacijo imunskih ce lic – limfocitov B, T ali naravnih celic ubijalk (NK). Najosnovnejša delitev limfomov vključuje neHodgkinove li mfome (NHL) in Hodgkinove limfome (HL). NHL pa se naprej delijo na B - celične in T/NK-celične neoplazme, obe skupini pa vključuj eta nezrele in zrele limfome. IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA Uveljavljeno zdravljenje NHL je sistemsko zdravljenje s kl asično kemoterapijo z ali brez dodatka bioloških zdravil (glede na histološki tip limfoma). Obsevanje prihaja redkeje v poštev predvsem v primeru lokalizirane bolezni. V primeru neuspeha s konvenc ionalnim zdravljenjem prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenj e in presaditev krvotvornih matičnih celic. 78 IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA Uveljavljeno zdravljenje HL je klasična kemoterapija v kom binaciji z obsevanjem ali sama kemoterapija. V primeru neuspeha tudi tu prihaja v poštev visokodozno zdravljenje in presaditev krv otvornih matičnih celic ali pa uporaba monoklonskega protitelesa konjiguranega s celičnim toksinom – brentuksimab vedotina . IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA Dolgoletni napori raziskovalcev, da bi izkoristili delova nje imunskega sistema za uničevanje rakastih celic, so postali realnost ob izrazitem napredku na področju poznavanja interakcij im unskega sistema in tumorskih celic v zadnjih letih. IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA IZHODIŠČA Številni hematološki malignomi vključno z limfoprolifera tivnimi obolenji so občutljivi na delovanje imunskega sistema, kar je bilo potrjeno z odličnimi (kurativnimi) rezultati ene od oblik a doptivne imunoterapije in sicer alogenične presaditve krvotvornih matičnih celic. Posledično so te bolezni idealne tarče za tovrstno zd ravljenje. 79 IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA Definicija: učinkovine in postopki, ki spodbujajo priroje no sposobnost imunskega sistema za uničevanje rakastih celic . Glede na specifične značilnosti imunskega sistema ima tovr stno zdravljenje prednost pred konvencionalnim zdravljenjem z aradi močnejšega učinka na rakaste celice, dolgotrajne zaščite, manj izraženih neželenih učinkov in delovanja pri večih bolniki h z različnimi vrstami raka. IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA Lokalno zdravljenje Sistemsko zdravljenje Neusmerjeno zdravljenje RADIOTERAPIJA KEMOTERAPIJA Usmerjeno –tarčno zdravljenje KIRURŠKO ZDRAVLJENJE IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH OBOLENJIH IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH OBOLENJIH IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH OBOLENJIH IMUNOTERAPIJA PRI LIMFOPROLIFERATIVNIH OBOLENJIH Nespecifični imunomodulatorji Specifični imunomodulatorji in imunotoksini Monoklonska protitelesa: gola, konjugirana z radionuklid i, konjugirana s celičnimi toksini Bispecifična protitelesa – bispecifični T celični povezov alci (bispecific T cell engagers – BiTEs) Inhibitorji zaviralcev imunskega sistema (immune checkpo int inhibitors) Celice T s himernimi antigenskimi receptorji (chimeric ant igen receptor T cells – CAR T) – prve, druge in tretje generacije Alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic in infuz ija donorskih limfocitov Tumorske vakcine 80 NESPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI NESPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI NESPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI NESPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI Imunomodulatorji so snovi, ki oponašajo, povečujejo, spod bujajo, zavirajo ali kako drugače spreminjajo odziv gostitelja na r akavo bolezen. Nespecifični imunomodulatorji so derivati talidomida , ki imajo v primerjavi z njim večjo učinkovitost in manjšo toksičnost. Mehanizem delovanja te skupine zdravil še ni povsem jasen, aktivirajo različne poti v celici – antiangiogenezne poti, kaspazo 8, proteasom, NF- κB. Zavirajo tvorbo TNF-α, IL-6, IL-10 in IL-12, vplivajo na tvorbo IFN-γ ter povečujejo tvorbo IL-2, IL-4 in IL-5 v imunsko zmožnih celicah. Lenalidomid ima imunomodulatorno in antiangiogeno aktivnost. Učinkovit je pri bolnikih z multiplim mielomom. Pomalidomid je učinkovit pri bolnikih z napredovalim multiplim mielomom. SPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI IN IMUNOTOKSINI SPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI IN IMUNOTOKSINI SPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI IN IMUNOTOKSINI SPECIFIČNI IMUNOMODULATORJI IN IMUNOTOKSINI Interferon alfa - IFN- α α α α (IFN-α 2a, IFN- α 2b). Interferoni so proteini in glikoproteini, ki jih izločajo aktivirane celi ce T in druge celice kot odgovor na virusno okužbo. Ločimo IFN- α, IFN-β in IFN-γ. IFN-α tvorijo limfociti T, limfociti B in makrofagi po izpostavitvi ustreznemu antigenu. IFN- α 2b je edini v klinični uporabi za zdravljenje dlakastocelične levkemije, malign ega melanoma, kronične mieloične levkemije, folikularnih lim fomov, karcinoidnih tumorjev in Kaposijevega sarkoma, povezaneg a z aidsom. Denileukin diftitoks je rekombinanten produkt, ki vključuje del IL-2 proteina in fragment toksina difterije. Veže se na CD25 -del IL-2 receptorja, čemur sledi internalizacija toksina v cit oplazmo. Učinkovit je pri kožnem limfomu T. MONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESA Delujejo direktno na rakave celice in spodbujajo imunsko zm ožne celice za delovanje na rakave celice. Rituksimab je protitelo proti CD20-antigenu. Deluje preko s protitelesi posredovane celične citotoksičnosti in s komplementom posredovane citotoksičnosti, regulatorno n a celični ciklus, zmanjšuje ekspresijo B-celičnega recepto rja in sproži apoptozo CD20+ celic. Uporabljamo ga za zdravljenje bolnikov s CD20+ NHL samostojno, ter v kombinaciji s kemoterapevtiki. Ofatumumab je protitelo proti CD20-antigenu. Njegov epitop je različen kot pri rituksimabu. Deluje preko s protitelesi posredovane celične citotoksičnosti in s komplementom posredovane citotoksičnosti. Uporabljamo ga za zdravljen je refraktarne KLL, učinkovit je pri folikularnem limfomu in difuznem velikoceličnem limfomu B. 81 MONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESA Obinutuzumab je humanizirano protitelo proti CD20-antigenu. Deluje kot imunomodulator in uničuje CD20+ limfocite B. Učinkovit je pri KLL. Alemtuzumab je humanizirano protitelo proti CD52-antigenu. Deluje preko s protitelesi posredovane celične citotoksič nosti. Uporabljamo ga za zdravljenje bolnikov s KLL, učinkovit je t udi pri kožnem limfomu T in perifernih limfomih T. Povzroča hudo zavoro delovanja imunskega sistema. Daratumumab je humano protitelo proti CD38. Učinkovit je pri multiplem mielomu. MONOKLONSKA PROTITELESA Z RADIONUKLIDI MONOKLONSKA PROTITELESA Z RADIONUKLIDI MONOKLONSKA PROTITELESA Z RADIONUKLIDI MONOKLONSKA PROTITELESA Z RADIONUKLIDI Ibritumomab tiuksetan je mišje monoklonalno protitelo proti CD20 konjugirano s tiuksetanom, ki helira β sevalec itrij 90 . Mehanizem delovanja vključuje s protitelesi posredovano citotoksičnost in radioterapijo usmerjeno neposredno na c elice, ki izražajo CD20. Učinkovit je pri CD20+ NHL. Jod 131 tositumomab je mišje protitelo proti CD20 konjugirano z jodom 131 (kombiniran β in γ sevalec). Mehanizem delovanja vključuje s protitelesi posredovano citotoksičnost in radioterapijo usmerjeno neposredno na celice, ki izražajo CD20. Učinkovit je pri CD20+ NHL. MONOKLONSKA PROTITELESA S CELIČNIMI TOKSINI MONOKLONSKA PROTITELESA S CELIČNIMI TOKSINI MONOKLONSKA PROTITELESA S CELIČNIMI TOKSINI MONOKLONSKA PROTITELESA S CELIČNIMI TOKSINI Brentuksimab vedotin je himerno protitelo proti CD30 konjugirano z monometil auristatinom E, ki deluje kot zavir alec mitoze. Uporabljamo ga za zdravljenje ponovljenega ali refraktarnega HL in sistemskega anaplastičnega velikocel ičnega limfoma. 82 MONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESAMONOKLONSKA PROTITELESA Nekatera nova protitelesa na področju limfomov so: Mogamulizumab- protitelo proti CCR4, ki je v fazi preskušanja (faza III) za kutane limfome T in (faza II) pri odraslih z limfomom/levkemijo T. Različna protitelesa proti CD19: MOR00208 , ki je vključen v dve raziskavi faze II pri NHL, MEDI-551 , ki je vključen v raziskavo faze II za difuzni velikocelični limfom B in DI-B4 , ki je vključen v raziskavo faze I za bolnike z limfomi B. Milatuzumab – protitelo proti CD74, ki je vključeno v raziskavo faze I/II za NHL. BISPECIFIČNA PROTITELESA BISPECIFIČNA PROTITELESABISPECIFIČNA PROTITELESA BISPECIFIČNA PROTITELESA Bispecifična protitelesa (bispecifični T celični povezov alci) so fuzijski proteini sestavljeni iz dveh enoverižnih variabilnih frag mentov dveh različnih protiteles – od katerih se en variabilni fragment veže na ustrezen antigen na tumorski celici (CD19), drugi pa na CD3 podenoto kompleksa T celičnega receptorja na limfocitu T. T o povzroči aktivacijo citotoksičnih limfocitov T neodvisno od MHC razreda I. Blinatumomab je monoklonalno protitelo proti CD19 na limfocitih B. Omogoči, da bolnikovi limfociti T prepoznajo maligne celice B, saj ima poleg vezavnega mesta za CD19 tudi vezavno mesto za CD3, s čimer omogoči vezavo T limfocitov na maligne celice B. Učinkovit je pri ponovljeni ali refraktar ni Ph- akutni limfoblastni levkemiji B, pa tudi pri ponovljenem difuznem velikoceličnem limfomu B. BISPECIFIČNA PROTITELESA BISPECIFIČNA PROTITELESABISPECIFIČNA PROTITELESA BISPECIFIČNA PROTITELESA Blinatumomab- bispecifično protitelo proti CD19 na limfocitih B in proti CD3 na limfocitih T. 83 INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA Obetajoč pristop v imunoterapiji limfoproliferativnih ob olenj predstavlja uporaba inhibitorjev zaviralcev imunskega si stema (immune checkpoint inhibitors). Ti delujejo zaviralno na z aviralne mehanizme imunskega sistema, kamor prištevamo nekatere citokine/ligande (IL-10, TGF-β), inhibitorne molekule/r eceptorje celic T (CTLA-4, PD-1) in nekatere imunske celice (regulato rne celice T, mieloidne supresorske celice). Posledično lahko imunsk i sistem razvije ustrezen odgovor na rakavo bolezen. Z blokado teh zaviralnih molekul/mehanizmov inhibitorji zaviralcev im unskega odgovora sprostijo oziroma ojačajo pre-eksistentni proti tumorski imunski odgovor. INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA Različne učinkovine iz te skupine so v postopku preskušanja . Prvi iz te skupine učinkovin je bil ipilimumab (monoklonaln o protitelo proti CTLA-4), ki se ga uporablja za zdravljenje metastatskega melanoma. Ipilimumab je protitelo proti CTLA-4 (receptor na citotoksičnih limfocitih T, ki po vezavi liganda B7.1 ali B7.2 zavre njihov o citotoksično delovanje). Na ta način ipilimumab prepreči zaviralno delovanje CTLA-4 na citotoksičnost limfocitov T in omogoči citotoksičnim limfocitom T prepoznavo antigenov rakavih celic in uničenje rakavih celic. Z ipilimumabom pot eka raziskava faze I pri odraslih s ponovitvijo limfoma po aloge nični presaditvi matičnih celici (vključuje NHL in HL). INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA Nivolumab je monoklonalno protitelo, ki se veže na PD-1 receptor (receptor programirane celične smrti 1) na aktivi ranih celicah T. Deluje kot imunomodulator, saj zavre vezavo liga nda PD- L1 ali PD-L2 na PD-1, ki sicer sproži apoptozo limfocitov T. K linična raziskava faze I poteka na področju ponovljenih in refrakta rnih NHL in HL, druga veja iste raziskave pa s kombinacijo nivolumaba in ipilimumaba. Nivolumab je dobil s strani FDA oznako “revolucionarne terapije" pri HL na osnovi preliminarnih r ezultatov zgoraj navedene raziskave. 84 INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA Pembrolizumab je protitelo proti PD-1 receptorju, ki je vključeno v raziskavo faze I pri nekaterih ponovljenih in refraktarni h NHL in HL. Preliminarni rezultati potrjujejo učinkovitost pri HL . Pidiluzumab je protitelo proti PD-1, ki je vključeno v raziskave faze II pri hematoloških malignomih. Siltuksimab je protitelo, ki se veže na IL-6 in s tem prepreči vezavo IL-6 na topne in membranske IL-6 receptorje. Na ta nač in zavre z IL-6 posredovano proliferacijo B-limfocitov in pla zmatk, izločanje VEGF in avtoimune fenomene. Učinkovit je pri multicentrični Castlemanovi bolezni, raziskave na področ ju NHL in napredovalega multiplega mieloma še potekajo. INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA INHIBITORJI ZAVIRALCEV IMUNSKEGA SISTEMA Anti-LAG-3 je vključen v raziskavo faze I z odraslimi bolniki s hematološkimi malignomi. Varlilumab* je protitelo proti CD27, ki je vključeno v raziskavo faze I z odraslimi bolniki z različnimi raki, vključno z limf omi. Urelumab* (proti 4-1BB/CD137) je vključen v dve raziskavi faze I pri odraslih z limfomi. PF-05082566* je protitelo proti 4-1BB/CD137, ki je vključeno v raziskavo faze I za odrasle bolnike z NHL. ADOPTIVNI PRENOS CELIC T ADOPTIVNI PRENOS CELIC T ADOPTIVNI PRENOS CELIC T ADOPTIVNI PRENOS CELIC T Pri tem pristopu bolniku odvzamejo celice T, jih gensko spre menijo ali kemično obdelajo, da povečajo njihovo aktivnost in jih v račajo bolniku z namenom izboljšati protitumorski imunski odgovo r. Posebna oblika tega pristopa je terapija s celicami T s himer nim antigenskim receptorjem ( chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy) , ki se je izkazala kot posebno učinkovita pri limfoproliferativnih obolenjih. Bolniku odvzamejo celic e T in jih gensko spremenijo, da izražajo receptor, ki prepoznava spe cifični antigen (CD19) na limfomskih celicah. Receptor je označen k ot himeren, saj ga normalno ne najdemo na celicah T. Pomnožene gensko spremenjene celice T zatem vračajo bolniku, kjer uni čujejo limfomske celice. 85 ADOPTIVNI PRENOS CELIC T ADOPTIVNI PRENOS CELIC T ADOPTIVNI PRENOS CELIC T ADOPTIVNI PRENOS CELIC T Doslej so v raziskavah največkrat uporabili CAR celice T pro ti CD19 - tovrstna terapija se je izkazala kot učinkovita pri ponovlj eni ali refraktarni KLL, folikularnem limfomu, refraktarnem difu znem velikoceličnem limfomu B in drugih napredovalih limfomih B (raziskava faze I/IIa), ponovljeni akutni limfoblastni le vkemiji. Potekajo pa še druge raziskave tako pri odraslih kot pri otro cih z limfomi. ALOGENIČNA PRESADITEV KRVOTVORNIH MATIČNIH ALOGENIČNA PRESADITEV KRVOTVORNIH MATIČNIH ALOGENIČNA PRESADITEV KRVOTVORNIH MATIČNIH ALOGENIČNA PRESADITEV KRVOTVORNIH MATIČNIH CELIC IN INFUZIJA DONORSKIH LIMFOCITOV CELIC IN INFUZIJA DONORSKIH LIMFOCITOV CELIC IN INFUZIJA DONORSKIH LIMFOCITOV CELIC IN INFUZIJA DONORSKIH LIMFOCITOV Princip tovrstnega zdravljenja je infundiranje genetsko p odobnih (vendar ne identičnih) krvotvornih matičnih celic z nameno m ponovne vzpostavitve hematopoeze in eradikacije preostal ih malignih celic (z aloreaktivnimi celicami T). Neželen učin ek je delovanje teh celic T na zdrava tkiva prejemnika (graft vers us host disease). TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE Terapevtske tumorske vakcine so oblikovane z namenom sprož enja imunskega odgovora na za tumor specifične in na tumor vezane antigene, kar privede do uničenja tumorskih celic, ki nosij o te antigene. BiovaxID (dasiprotimut-T) je protilimfomska vakcina usmerjena proti celicam folikularnega limfoma, potencialno pa tudi d rugih limfomov B. V randomizirani multicentrični raziskavi faze III je pokazala 15.4 mesečno podaljšanje remisije in je v postopku pri EMA za odobritev pri bolnikih s folikularnim limfomom, ki so v popolni remisiji po prvolinijskem zdravljenju. 86 TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE TERAPEVTSKE TUMORSKE VAKCINE CDX-301 (proti Flt3L) plus Poly-ICLC raziskava vključuje bolnike z limfomi B. ImprimePGG je v postopku raziskave faze II pri NHL. Imunotransplantacija je v fazi preskušanja pri limfomu plaščnih limfocitov. Bolnikove lastne tumorske celice so aktiviran e z imunomodulatorjem in nato uporabljene kot vakcina pri boln ikih v remisiji po kemoterapiji. Limfocite T odvzamejo bolniku in jih vračajo skupaj z matičnimi celicami po visokodozni kemoter apiji. 87 Sistemsko zdarvljenje metastatskega melanoma z imunoterapijo Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. 2 B7 APC Peptide–MHC complex TCR CD-28 CTLA-4 B7 molecule Peptide–MHC complex TCR CTLA-4 CD-28 Inhibitory signal Delovanje CTLA-4 pri imunskem odgovoru na tumor Signal 1 Vezava B7 na CTLA-4 namesto na CD-28 prepreč i kostimulatorni signal in inducira inhibitorni uč inek na T-celič no aktivacijo in proliferacijo 1 T-cell 1 Gabriel EM & Lattime EC. Clin Cancer Res 2007; 13 (3): 785-788. T cell TCR CTLA4 APC MHC CD28 B7 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: Ni T-celič ne activnosti Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4 Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008 T cell TCR CD28 CTLA4 APC MHC B7 Ipilimumab blokira CTLA-4: T-celič na aktivnost ipilimumab T cell TCR APC MHC CD28 B7 ko-stimulacija preko CD28: T-celič ne aktivacije 88 Ipilimumab • Protitelo proti CTLA- 4 • Klinična raziskava faze III: • Ipilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 • Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) MDX010-20: Study Design Details • Accrual: September 2004 – July, 2008 – 125 Centers in 13 Countries • Randomized (3:1:1), Double-Blind • Stratified for M-Stage and prior IL-2 • Induction – Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses – gp100: 1mg q 3 weeks X 4 doses • Re-induction (same regimen) in eligible patients Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 1 year 44% 46% 25% 2 year 22% 24% 14% Kaplan-Meier analiza preživetja Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) 1 2 3 4 Years 89 Neželeni učinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: • Gastrointestinalni- driska, kolitis • Kožni – srbečica, urtika • Endokrini – hipotiroidizem, hipopituitarizem Ipilimumab + DTIC • Klinična raziskava faze III v 1. liniji metastatske ga melanoma ne glede na BRAF mutacijo • Ipilimumab + DTIC vs DTIC • Kombinirano zdravljenje podaljša celokupno preživet je – HR 0,72, p=0,0009 • Trajanja odgovora na zdravvljenje 19,3 meseca vs. 8 ,1 meseca 90 PD-L1 in PD-l2 so lahko izraženi na nekaterih tumorskih celicah • Ekspresija PD-L1 v nekaterih tumorjih lahko z vezavo na PD-1 zmanjša delovanje Tumorsko specifičnih T celic • PD-L2 ima pomembno vlogo pri tem, da se zaobide imunski sistem • Imonologija pri raku, ki zajema tudi PD 1 in njegova liganda PD-L1 in PD-L2, je v fazi intenzivnih raziskav 91 CheckMate 066 92 93 KEYNOTE-002 (NCT01704287): International, Randomized, Pivotal Study Patients • Advanced melanoma • PD within 24 weeks after ≥2 IPI doses • Previous BRAF or MEK inhibitor (if BRAF mutant) • ECOG PS 0-1 • Resolution of IPI-related AEs • No chronic systemic steroid therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent) • No active autoimmune disease Pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W Inv. Choice Chemotherapy R 1:1:1 • Primary end points: PFS and OS • Secondary end points: ORR, duration of response, sa fety • Prespecified exploratory end point: health-related quality of life at week 12 (HRQoL) • Paclitaxel + carboplatin • Paclitaxel • Carboplatin • Dacarbazine • Temozolomide Stratification factors: • ECOG PS (0 vs 1) • LDH (normal vs elevated) • BRAF status (mutant vs wild type) Pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W PD Crossover Eligible Patient Disposition • Enrollment period: November 2012 to November 2013 • Analysis cutoff date: May 12, 2014 540 patients randomly assigned Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W • 180 allocated • 178 received treatment Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W • 181 allocated • 179 received treatment Chemotherapy • 179 allocated • 171 received treatment a • 52 ongoing • 126 discontinued – 89 progressive disease – 21 adverse events – 0 deaths – 16 other b • 61 ongoing • 118 discontinued – 76 progressive disease – 24 adverse events – 1 death – 17 other b • 14 ongoing • 86 crossed over • 71 discontinued without crossover – 42 progressive disease – 18 adverse events – 1 death – 10 other b a Paclitaxel + carboplatin, n = 42; paclitaxel, n = 2 8; carboplatin, n = 13; dacarbazine, n = 45; temozo lomide, n = 43. b Includes physician decision, withdrawal by patient, and noncompliance with study drug. • Median follow-up duration: 10 months 94 Primary End Point: PFS (RECIST v1.1, Central Review) a Restricted mean PFS time based on 12 months of foll ow-up. Analysis cut-off date: May 12, 2014. 179 128 43 22 15 4 2 1 0 0 180 181 153 158 74 82 53 55 26 39 9 15 4 5 2 1 0 1 0 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % Time, months Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean, a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45-0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39-0.64) <0.0001 Chemotherapy 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — — PFS Assessed by Investigator Review Analysis cut-off date: May 12, 2014. RECIST v1.1 Modified RECIST v1.1 (requires confirmation of PD) 179 128 47 26 15 4 2 1 0 0 180 152 94 64 36 15 5 2 0 0 181 156 107 69 50 19 7 2 2 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Chemotherapy Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W Progression-Free Survival, % Time, months 179 127 47 23 14 4 2 1 0 0 180 152 84 58 32 15 5 2 0 0 181 156 101 65 47 19 7 2 2 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % Time, months Chemotherapy Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo HR P Pembro 2 Q3W 3.7 (2.9-5.4) 39% 0.49 <0.0001 Pembro 10 Q3W 5.4 (3.8-6.8) 45% 0.41 <0.0001 Chemotherapy 2.6 (2.4-2.8) 15% — — Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo HR P Pembro 2 Q3W 4.2 (3.1-6.2) 43% 0.45 <0.0001 Pembro 10 Q3W 5.6 (4.2-7.7) 48% 0.39 <0.0001 Chemotherapy 2.6 (2.5-2.8) 17% — — PFS in Prespecified Subgroups (RECIST v1.1, Central Review) Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W vs Chemotherapy Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W vs Chemotherapy “N” and “n” refer to the sample size. Analysis cut-off date: May 12, 2014. 95 Summary of Exposure and Treatment-Related AEs Pembrolizumab 2 Q3W n = 178 Pembrolizumab 10 Q3W n = 179 Chemotherapy n = 171 Exposure, days Median (range) 112.5 (1-499) 145 (1-505) 61 (1-335) Mean (SD) 144.2 (107.7) 157.0 (115.1) 75.5 (66.4) Any grade AE 121 (68%) 133 (74%) 138 (81%) Grade 3-5 AE 20 (11%) 25 (14%) 45 (26%) Serious AE 14 (8%) 20 (11%) 17 (10%) AE leading to death 1 (<1%) 0 (0%) 0 (0%) AE leading to discontinuation 5 (3%) 12 (7%) 10 (6%) Analysis cut-off date: May 12, 2014. Time to First Treatment-Related Grade 3-5 AE 121 171 44 29 13 6 0 0 0 0 0 154 178 117 83 58 35 19 9 4 2 1 156 179 121 89 67 42 29 12 6 2 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 500 450 Chemotherapy Pembrolizumab 2 Q3W Pembrolizumab 10 Q3W Cumulative Event Rate, % T ime, days Keynote 006 Keynote 006 96 1. Hawkins LK, et al. Lancet Oncol 2002;3:17–26; 2. Fukuhara H, Todo T. Curr Cancer Drug Targets 2007; 7:149–155; 3. Pol JG, et al. Virus Adapt Treat 2012;4:1–21; 4. Melcher A, et al. Mol Ther 2011;19:1008–16; 5. Dranoff G. Oncogene 2003;22:3188–92; 6. Liu BL, et al. Gene Ther 2003;10:292–303. T-VEC – an HSV-1-derived oncolytic immunotherapy designed to produce local and systemic effects Proposed mechanism of action for T-VEC. Local effect: virus-induced tumour-cell lysis Systemic effect: tumour-specific immune response Selective viral replication in tumour tissue 1,2 Tumour cells rupture for an oncolytic effect 1–3 Systemic tumour-specific immune response 4,5 Death of distant cancer cells 4 –6 Oncology Infiltration of tumour-specific T cells into tumours 5 Dendritic cells process TSAs 2 T cells are primed and activated by dendritic cells presenting TSAs 3 Trafficking of tumour-specific T cells to tumours 4 Killing of tumour cells by tumour- specific T cells 7 Tumour cell death releases TSAs 1 Recognition of tumour cells by tumour-specific T cells 6 Adapted from Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39:1– 10; Liu BL, et al. Gene Ther 2003;10:292–303. Potential action points of T-VEC to enhance the cancer–immunity cycle The cancer– immunity cycle Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. Study design and endpoints *Responses were determined using modified WHO criteria by a blinded EAC; † TTF was defined as time from baseline to first clin ically relevant disease progression for which no objective response was subsequently achiev ed or until death. EAC, endpoint assessment committee; OPTiM, OncoVEX GM-CSF Pivotal Trial in Melanoma. Patients enrolled between May 2009 and July 2011. Discontinuation of treatment because of progressive disease per response assessment criteria was not required before 24 weeks unless alternate therapy was clinically indicated. Randomisation stratification: 1. Disease stage 2. Prior non-adjuvant systemic treatment 3. Site of disease at first recurrence 4. Presence of liver metastases 2:1 N = 436 Intralesional T-VEC ≤ 4 mL × 10 6 pfu/mL once, then after 3 weeks, ≤ 4 mL × 10 8 pfu/mL Q2W Subcutaneous GM-CSF 125 μg/m 2 daily × 14 days of every 28-day cycle Injectable, unresectable Stage IIIB–IV melanoma Primary endpoint • Durable response rate (DRR), defined as objective response (PR + CR) beginning within 12 months of initiating therapy and lasting continuously for ≥ 6 months* Key secondary endpoints • OS • Best overall response • Tumour burden • Onset and duration of response • Time to treatment failure (TTF) † 97 Andtbacka RHI, et al. SITC 2014: Abstract P263. Clinically meaningful improvement in final overall survival analysis with T-VEC vs GM-CSF Survival, months GM-CSF, % T-VEC, % Difference % (95% CI) 60 NE 33 NE HR, 0.79 (95% CI, 0.62–1.00) Log-rank P (descriptive) = 0.0494 Median follow-up = 49 months (range 37–63) Events/n (%) Median (95% CI), months 190/295 (64) 23.3 (19.5–29.6) 101/141 (72) 18.9 (16.0–23.7) T-VEC GM-CSF Patients at risk: T-VEC 295 269 230 187 159 145 126 114 86 57 32 15 GM-CSF 0 141 124 100 83 63 52 46 41 31 21 10 5 3 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 100 0 20 40 60 80 Kaplan–Meier (%) Time (months) Kaufman HL, et al. ASCO 2014: Abstract LBA9008a; An dtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 Exploratory subgroup analyses of OS by key covariates Hazard ratio (T-VEC/GM-CSF) Favours GM-CSF Favours T-VEC All randomly assigned HSV-1 negative HSV-1 positive HR (95% CI) 141 45 78 0.79 (0.62–1.00) 0.76 (0.51–1.15) 0.82 (0.59–1.13) 295 97 175 First-line therapy ≥ second-line therapy 65 76 0.50 (0.35–0.73) 1.13 (0.82–1.57) 138 157 Stage IIIB/C 43 0.48 (0.29–0.80) 88 Stage IV M1a 43 0.67 (0.42–1.07) 75 Stage IV M1b 26 1.06 (0.63–1.79) 64 ECOG PS 0 ECOG PS 1 97 32 0.85 (0.63–1.14) 0.56 (0.36–0.89) 209 82 Male Female 77 64 0.79 (0.57–1.09) 0.79 (0.54–1.14) 173 122 Stage IV M1c 29 1.08 (0.67–1.74) 67 1.8 1 0.2 T-VEC n GM-CSF n 98 Imunoterapija pri raku ledvic, sečnega mehurja in prostate Boštjan Šeruga Onkološki inštitut Ljubljana Dnevi internistične onkologije 2015 Izhodišča • Vakcine celične (dendritične, tumorske) peptidne • Zaviralci imunskih stikal (checkpointinhibitors) anti-PD-1/anti-PD-L1 anti-CTLA-4 Kombinacije • Kombinacija vakcin GVAX+CRS-207 (pankreas) • Kombinacija vakcine + zaviralca imunskih stikal Anti-CTLA4 + celična vakcina (pankreas) • Kombinacija zaviralcev imunskih stikal Anti-CTLA4 + anti-PD-1/PD-L1 (melanom) • Imumoterapija + tarčna zdravila/kemoterapija/radioterapija 99 Breme somatskih mutacij pri različnih rakih Lawrence et al, Nature, 2013 Pediatrični in hematološki raki Raki povezani z izpostavljenostjo kancerogenomiz okolja 2.7 vs. 4.0 vs. 4.2 mes 18.2 vs. 25.5 vs. 24.7 mes Objektivni odgovor: 20% vs. 22% vs. 20% 100 Učinkovitost tarčnih zdravil v 2. liniji zdravljenj a Raziskava Primerjane skupine Skupni odgovor (%) Sred.preživ. brez napredovanja bolezni (mes) Srednje preživetje (mes) Motzeret al Lancet2008 RECORD-1 Everolimus Placebo (N=410) 1.8 0 4.0 1.9 14.8 14.4 Rini et al Lancet 2011 AXIS Aksitinib Sorafenib (N=723) 19 9 4.8 3.4 15.2 16.5 Hutsonet al ESMO2012 INTORSECT Temsirolimus Sorafenib (N=512) 8 8 4.3 3.9 12.3 16.6* * Statistično značilno NEJM, 2015 ORR: 25% vs. 5% NEJM, 2015 101 NEJM, 2015 25 % 5 % Pri raku ledvice trenutno potekajoče klinične raziskave faze III z zaviralci imunskih stikal Eksperiment. roka Standardna roka Preskušano zdravljenje Primarni cilj ClinicalTrials.gov 1. Linija zdravljenja Atezolizumab+ Bevacizumab Sunitinib CPI+standard PFS NCT02420821 (IMmotion151) Ipilimimab+ Nivolumab Sunitinib CPI+standard PFS/OS NCT02231749 (CheckMate214) CPI: CheckpointInhibitor Rini, SeminalOncol, 2015 102 Sunitinibje imunomodulator 61.9 mes 30.2 mes 9.1 mes 5-letno prež: 24% (2 bolnika v remisiji že več kot 5 let) 103 104 Pri raku ledvice trenutno potekajoče klinične raziskave faze III z vakcinami Eksperiment. roka Standardn a roka Preskušano zdravljenje Primarni cilj ClinicalTrials.gov 1. Linija zdravljenja AGS-003+ Sunitinib Sunitinib Vakcina+ standard OS NCT01582672 IMA901/GM- CSF+Cy+Sunitinib Sunitinib Vakcina+ standard OS NCT01265901 Cy: Ciklofosfamid Rini, SeminalOncol, 2015 Rak prostate • Vakcine Celične (G-VAX, Sipuleucel-T) Peptidne (TRICOM-VF) • Zaviralci imunskih stikal (checkpoint inhibitors) Ipilimumab Zaključene negativne klinične raziskave faze III z imunoterapijo pri raku prostate • GVAX (celična vakcina) VITAL-1 (GVAX v monotherapiji) in VITAL-2 (GVAX v kombinaciji z docetakselom) negativni V VITAL-2 raziskavi preživetje v eksperimentalni ro ki slabše kot v kontrolni roki • Tasquinimod(inhibitor proteina S100A9 izraženega na regulatornih mieloičnihcelicah) V primerjavi s placebom nobenega izboljšanja v skup nem preživetju • Ipilimumab+RT (zaviralec imunskih stikal) V primerjavi s placebom Ipilimumab+RT ne izboljša skupnega preživetja 105 Proces proizvodnje in mehanizem učinkovanja sipuleucela-T T-46% B-7% NK-13% Monociti 25% Srednje skupno preživetje: 25.8 vs21.7 mes HR: 0.78, p=0.03 RR: 1 bolnik, ki je prejel sipuleucel-T mPFS: 3.8 vs. 3.7 mes PSA odg.: 2.6% vs. 1.3% Nenavadno je, da je srednje preživetje pri asimptom atskih strarejšihbolnikih zdravljenih s placebom samo 17 m esecev in da je imunoterapija učinkovita samo pri teh boln ikih 106 Izhod mlajših bolnikov zdravljenih s placebom je bo ljši od izhoda strarejšihbolnikov zdravljenih s sipuleucelo m-T Pri samo enem bolniku PSA odgovor, noben bolnik del ežen objektivnega odgovora Pri nobenem bolniku razvoj protiteles proti PSA, sk oraj pri vseh na vektor T-celični odgovor ni bil preučevan (v predhodni raz iskavi faze II dokazano, da boljši T-celični odgovor povezan z boljšim prežive tjem). Cross-over: 19/40 107 PFS: 4.0 vs. 3.1 mes(p<0.0001) PSA odg.: 13% vs. 5% Dobra prognoza (↓AF, ↑Hb, brez visceralnih zas. Slaba prognoza (↑AF ali↓Hb ali visceralni zas. Pri raku prostate trenutno potekajoče klinične raziskave faze III z imunoterapijo Eksperiment.roka Standard na roka Preskušano zdravljenje Primarni cilj ClinicalTrials.go v a-ali minim. simptomatski rKORP PROSTVAC-VF +/- GM-CSFvs. Placebo Peptidna vakcina OS NCT01322490 (PROSPECT) a-ali minim. simptomatski rKORP Ipilimumab Placebo Zaviralec imunskih stikal OS NCT01057810 Rini, SeminalOncol, 2015 rKORP: razsejan, na kastracijo odporen rak prostate 108 BacillusCalmette Guerin (BCG) • Živ oslabljen sev Mycobacteriumbovis • Prvič BCG pri raku sečnega mehurja uporabljen 1976 • Za učinkovitost potrebni 4 pogoji (živalski modeli): Ustrezen imunski odziv Zadostno število živih BCG Tesen stik med BCG in rakavimi celicami Majhno tumorsko breme Morales, J Urol, 1976 Zbar, Cancer, 1974 Rekombinantni BCG (rBCG) • Izločanje Th1 citokinov (IL-2, IL-18, IFN-α, IFN-γ) • SubkomponenteBCG Kompleks mikobakterijskecelične stene Skelet BCG celične stene Wang, ExpertRev AnticancerTher, 2015 Vakcine • β-HCG CDX-1307 (monoklonalnoprotitelo, ki sicer deluje ko t vakcina) Faza II (adj/neoadj) zaprta zgodaj zaradi slabega v ključevanja • Cancer/Testis antigeni (MAGE-A3, NY-ESO-1) • V kliničnih raziskavah faze II (adj.) • CEA, MUC-1 PANVAC (CEA+MUC-1+TRICOM) • HER-2 Preskušajo 2 dendritični vakcini DN24-02-podobna sipuleucelu, zaključena faza II AdHer2 109 Primerjava imunoterapije in historične terapije v 2. liniji zdravljenja (po platini) Atezolizumab (faza 1a) Pembrolizumab (faza 1b) Historična kontrola Tarča PD-L1 PD-1 Kemoterapija in zaviralci tirozinskihkinaz Toksičnost G3-4 8% 15% ~ 40-50% Objektivni odgovor 35% 28% 12% Srednje skupno preživetje 10-14 mes 13 mes 7 mes Hahn, ASCO, 2015 Atezolizumabin patients(pts) withlocally-advanced or metastatic urothelialcarcinoma (mUC): Resultsfroma pivotal multicenter phaseII study(IMvigor210) IC2/3 (~ 1/3) IC1/2/3 All N 100 208 311 ORR,%; pvalue RECIST v1.1 27% p<0.0001 18% p=0.0004 15% p=0.0058 mRECIST 26% p<0.0001 21% p<0.0001 18% p<0.0001 Median DOR, m NR (6.0-NE) Median PFS, m 2.1 (2.1–4.1) 2.1 (2.1–2.1) 2.1 (2.1–2.1 ) Median OS, m NR (7.6-NE) 8.0 (6.7-NE) 7.9 (6.7-NE) Rosenberg et al, 21 LBA # ECC 2015 ORR: Objectiveresponserate; DOR: Durationof response ; PFS: Progression-freesurvival; NR: Not reached; OS: Overallsurvival Pri raku sečnega mehurja trenutno potekajoče klinične raziskave faze III z imunoterapijo Eksperiment.roka Standard na roka Preskušano zdravljenje Primarni cilj ClinicalTrials.go v 2. linija Atezolizumab MPDL 3280A KT Zaviralec imunskih stikal OS NCT02302807 (IMvigor211) 2. linija Pembrolizumab KT Zaviralec imunskih stikal OS NCT02256436 (KEYNOTE-045) Rini, SeminalOncol, 2015 KT: Kemoterapija 110 A phaseIII open labelstudymulticenterrandomizedstudyt o investigate the efficacyand safetyof MPDJ 3280A comparedwithche motherapyin patientswithlocallyadvancedor metastaticurothelialb laddercancer afterfailurewithplatinum-containingchemtherapy 111 Imunoterapija pri raku ledvic -s prikazom primerov Avtor: dr. Rok Devjak dr.med. Mentor: dr. B. Škrbinc dr.med . Uvod • Hipoteza učinkovanja imunskih manipulacij pri raku ledvice izvira iz (redkih) dokumentiranih primerov spontatinh tumorskih regresij pri RCC (Snow et al. , Urology, 1982). • Prvi predstavniki imunskegazdravljenja napredovalega RCC so bili citokini: –INF alfa –IL-2 . Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10 112 Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10 INF alfa • Spodbuja: –citolitično aktivnostin proliferacijo NK celic, –fagocitozo in produkcijo drugih citokinov preko makrofagov ter izražanje MHC (pri večini) imunskih celic. INF alfa in študije 1. FazaIII študijaMPA vs INF alpha: tveganje za smrt v 1 letu0.72 (95% CI 0.55-0.94) P=0.017 (Lancet, 1999) 2. INF alpha + Vinblastinvs Vinblastin/MPA. Roka z INF alfa je bilasuperiorinav stopnji odgovora (Fossa et al, 1986 in 1988; Kriegmeieret al, Urolog y, 1995) 3. Cochrane 2005: celokupno tveganje za smrt (HR) 0.74 (95% CI 0.63-0.88) (Copinet al., 2005) 113 INF alpha in študije II 4. Nefrektomija + INF vs INF alone: 11.1 mesecev vs 8.1 mesecev zasrednji čas preživetja. (Lara et al ., J Urol, 2009) IL-2 • IL-2 je citokin, kije pomembenza –aktivacijospecifičnegaimunskega odgovorapreko T celic, kottudiza –aktivacijonespecifičnegaimunskega odgovora prekostimulacijeNK celicin makrofagov. IL-2 študije • FazaII : 14% odgovor(zmanjšanjelezijzavečkot 50%). Srednji čas preživetja je bil 16.2 meseca. Že v tejanaliziso opazilidolgotrajneodgovore(4 do 10 let). (Fyfe GA et al, 1994, 1995) • IL-2 -viskodozniodmerki(600.000 –720.000 IE/kg) stranskiučinkivezaninaKVS: hipotenzija med aplikacijo, aritmije. • IL-2 -nižjiodmerki(najnižji testirani odmerek 72.000 IE/kg) so povezani z manjS.U., vendar tudiučinkovitostmanjša 114 Kombinacije: INF alpha+IL-2 • FazaII: IL-2 vsIL-2 + INF alpha. Rezultat: IL-2 v monoterapiji- večobjektivnihin dolgotrajnih odgovorov. (Atkins et al., J ClinOncol1993) • FazaII: kombinacija(14 dni dnevni IL-2 in INF alpha na 6 tednov), brezprimerjalneskupine. Od 36 bolnikov j ih je 30 zaključilo vsaj 2 ciklusa, 9 objektivnih odgo vorov, 7 relapse free več kot 6 mesecev. (Bergman et al , Cancer 1993 • FazaIII: 3 roke–INF alpha/ IL-2/ kombinacija(1998): nekajrazlikmed odgovori(v pridkombinacije) vendar brezrazlikv OS (Negrier et al , NEJM 1998) Kombinacije: citokin+ kemoterapijain biološkazdr. • Vinblastin+ INF alpha: fazaIIpokaže boljši odgovor ( 16% proti 39%), medtem ko fazaIII enakovredno celokupno preživetje (Pectasides et al, Oncology, 1998) • 5-FU + INF alpha+ IL-2 vs INF alpha :1006 bolnikov vključenih v fazoIII. Primarni cilj je bil celokupn o preživetje: enakovredno18.6 proti 18.8 mesecev (INF alpha mono) (Atzopodien et al , Br J Cancer, 2000) • Nadaljnještudijecitokinovsopreizkušalekombinacije I NF alpha zVEGF inhibitorjembevacizumabom vs monoterapi ja INF alpha, ugotovljenajasnadobrobitrok, kiso vsebov ale kombinacijo zVEGF inhibitorjem. AVOREN: med OS 23.3 vs 21.3 mesecev; CAGB 90206: med PFS 8.5 vs 5.2 meseca Primer 1 • 75 letni moški –metastatski RCC leve ledvicez zasev ki v pljučih • Brez pridruženih obolenj • Primarno zdravljenje:december 2000 -radikalna levostranska nefrektomija • Histološki izvid: svetlocelični karcinom ledvice, zm erno diferenciran, nuklearni Gradus II, prisotna infiltr acija v okolno maščevje in fascio Geroto -pT4 N0 115 Primer 1 • Rtg pc december 2000: difuzni pljučni zasevki oboj estransko • Rtg pc junij 2001: progres zasevkov ( največji > 3cm) • 4.7.2001 uvedeno sistemsko zdravljenje: – Vinblastin (4mg) iv v 14 dnevnih intervalih in INF alfa (3Mio IE) sc 3x tedensko • Ob kontrolnih pregledih pomembnejših neželenih učin kov zdravljenja ni navajal • 13.9.2001 prvi kontrolni RTG pc: – regres pljučnih zasevkov. • 10.1.2002 ponoven kontrolni RTG pc: – nadaljni regres, le še en rezidualen zasevek velik osti 6 mm Primer 1 • Junij 2002 kontrolni RTG pc: – stagnacija v primerjavi s preiskavo iz januarja 200 2 • Junij 2002 -po enem letu neprekinjenega kombinirane ga zdravljenja gospod z Vinblastinom zaključi (prakti čno popolna remisija), nadaljuje z INF alfa do decembra 2002 • Od decembra 2002 do decembra 2012 redno sledenje, v tem času ni prišlo do ponovitve bolezni. • Nadaljno sledenje v ambulanti izbranega osebnega zdravnika Primer 2 • 65 letnabolnica, brez pridruženih obolenj • Primarno zdravljenje: oktober 1998-razširjena levost ranska nefrektomijas splenektomijo • Histološko: lokalno napredovali svetlocelični karcin om ledvice z vraščanjem v lumbalne mišice in vranico - pT4N0 • Januar 2000:progresz zasevki v kolondescedens( groz eč ileus ), retroperitonealne bezgavke inzasevki v plj učih • Zdravljenje: operativno(januar2000): resekcijazasevko v v področju črevesain retroperitonealnihbezgavk. 116 Primer 2 • Junij 2000 -UZ trebuha: zasevek v podkožju levo ledv eno, citološko verificiran kot zasevek svetloceličnega R CC • Junij 2000 -RTG pc : številni pljučni zasevki 1 cm - 1.5 cm, največji zasevek pod l hilusom 4.5 cm • 9.6.2000 uvedba kemo-imunoterapije: – Vinblastin (4mg) iv v 14 dnevnih intervalih in INF alfa (3Mio IE)sc 3x tedensko • 14.8.2000 RTG pc ter UZ abdomna: – regres pljučnihzasevkovin stagnacijazasevkav trebuš ni steni, • 9.10.2000 RTG p.c.: – praktično popolna remisija v pljučih. Primer 2 • 8.3.2001 UZ abdomna:popolna remisija mehkotkivne spremembe podkožju • Neželeni učinki: – s paracetamolom dobro obvladljivi porasti tel T z mrzlico – intenziviranebolečine lumbosakralno, -na podlagi slikovne diagnostike opredeljene kot degenerativnespremembe – občasna slabost – Julij 2001 –zaradi protrahirane levkopenije, hiponatremije ( sum na SIADH ) in splošnega slabega počutja sistemsko zdravljenje prekinjeno ( konziliarno predvideno za 2 meseca ) – September 2001 ponovna uvedba Vinblastina v polnem odmerku in IF alfa (3MIO IE) sc 2 x tedensko - December 2001 ukinjen Vinblastin - Maj 2002 zaključeno zdravljenje z IF alfa ← splošn a utrujenost, izpadanje las, naveličanost - Po zaključku zdravljenja pomembno izboljšanje splo šnega počutja in razpoloženja V 13-letnem obdobju rednega sledenj do ponovitve bo lezni ni prišlo Primer 2 117 Prikazprimera: imunoterapija razsejanegarakaledvicez interferon α-2a Avtor:Andrej Žist, Ana Demšar Mentor: dr. Breda Škrbinc, dr. med. Izhodiščna obravnava • 48-letni bolnik, popoklicuprodajalec • V septembru 2005 hospitalizirannaklinikiGolnikzaradidispneje, bolečinev prsnem košuin pešanja splošnega počutja • Dosedajzdrav, brezredneterapije • Status: PS 100%, prekomerno hranjen, nalevinadlaktipodkožna rezistenca, v ostalemv mejahnormalnega Izhodiščna obravnava • LAB: L 9.0, Hb147, T 390 kreatinin, urea, Na, K, Cl, Ca norm. AF 2.34, GGT 1.7 , AST, ALT, BIL, LDH norm. CRP 92 • Slikovnepreiskave (CT glave, prsnegakoša, trebuha) • Glava: brezposebnosti • Prsnikoš: številnenodularnelezijepopljučihdo 37mm, tri večjezgostitvepoplevri 34mm, 34mm in 28mm; desnoparatrahealnobezgavka12mm; osteoliza11. in 12. rebradesno • Trebuh: tumordesneledvice100x80mm, zasevekv levinad ledvičnici68x85mm, 2 zasevkav trebušnislinavki, zasevekv 1. segment jete r 118 Izhodiščna obravnava • Bronhoskopija: normalen izvid, pordela sluznica LB6a • Scintigrafija okostja: kopičenja v 2.rebru levo, akrom ionu desno, L in D femurju, sternum • Ekscizija rezistence na levi nadlakti • Histologija • Ekscizija lezije na levi nadlakti: zasevek sarkomat oidnega karcinoma ledvice • Biopsija bronha: zasevek svetloceličnega karcinoma ledvičnih celic Uvedba imunoterapije • Dg.: Primarno razsejan svetlocelični karcinom desne ledvic e (s sarkomatoidno diferenciacijo?) z zasevki v pljučih, plevri, bezgavkah, kosteh, jetrih in trebušni slinavki • Prognostična skupina po Motzerju:srednja (seštevek 1) • 23.9.2005 uvedba terapije z interfenom α-2a (IFN α-2a) • 3 x tedensko • začeti 3x10 6 IE, po 14 dneh dvig na 6x10 6 IE, po 14 dneh dvig na 9x10 6 IE Ambulantna kontrola po 1 mesecu (+1m) • 26/10/2005 • Izboljšanje počutja, bolečinmanj • Dihanje lažje • Ob aplikacijah blagagripoznasimptomatika obvladljiva s paracetamolom • Status: PS 100% • LAB: L 6.3, Hb126, T 436 kreatinin 138, urea7.9, Na, K, Cl, Ca norm. AF 3.23, GGT 2.43 , AST, ALT, BIL, LDH norm. CRP / • RTG p.c.: progres pljučnihzasevkov, pojav novihpljučn ihzasevkov • Gledenadober kliničniučinekbolniknadaljuje terapijoz IFN α-2a 119 Kontrolne slikovne preiskave (+3m) • 1/12/2005 • prsni koš: difuzno številne metastaze do 10mm, najv ečja plevralna metastaza 10mm, ostali dve skoraj popolno regredirali, manjše več niso vidne, bezgavka desno paratrahealno 12mm. V primerjavi s prejšnim C T-jem izrazit delni odg. • trebuh: delni regres primarnega tumorja in zasevka v L nadledvičnici. V pankreasu viden le še en zasevek 20mm, jetrni zasev ek v 1. seg nespremenjen • Odličen delni odgovor (PR), terapijo z IFN α-2a nad aljuje Ambulantni pregled (+6m) • 29/3/2006 • Odličnopočutje, brezdispneje, hojado 8km • Ob terapijile blagagripoznasimptomatika, kispremlja aplikacije • Status: PS 100% • LAB: L 4.0, Hb 152, T 229 kreatinin, urea, Na, K, Cl, Ca norm. GGT 1.13 , AF,AST, ALT, BIL, LDH norm. CRP / • CT prsnega koša21/3/20065: popolenregres pljučnihzase vkov • Terapijo z IFN α-2a nadaljuje Kontrolne slikovne preiskave (+9m) • 28/6/2006 • Prsni koš: v pljučih brez okroglih lezij. • trebuh: ostanek bolezni le v desni ledvici (tumor 5 0x36mm) in levi nadledvičnici (zasevek 44x43mm). V skeletu brez pre pričljivih patoloških lezij. • Popolen odgovor v pljučih, dober delni odgovor v tr ebuhu. 120 Dodatno zdravljenje (+15m) • December 2006 • Pacient kljub dobremu odgovoru na terapijo vztraja po dodatni terapiji: • dvig odmerka interferona? • lokalna terapija tumorskih rezistenc? • Konzilij dodatno svetuje radiofrekvenčno ablacijo t umorja desne ledvice • 11/12/2006 RFA tumorja desne ledvice: poseg poteka brez zapletov Hospitalizacija (+19m) • April 2007 • Doživi parcialni epileptični napad, sicer brez nevrološki izpa dov • Slikovne preiskave: • CT glave: levo frontalno 22x26mm zasevek z obsežni m edemom • MRI glave: levo frontalno 16mm zasevek z obsežnim e demom • CT trebuha: tumor desne ledvice večji 60x36mm, zase vek leve nadledvičnice v stagnaciji, prikazani deli pljuč brez zasevkov • Prekinitev terapije z IFN, kirurško zdravljenje solitar nega zasevka v CŽS Nadaljno zdravljenje Datum Red Tarčnaterapija Dodatna terapija Dosežen odgovor Trajanjeodgovora 05/2007 – 01/2008 2. sorafenib / SD 9 mesecev 01/2008 – 10/2009 3. sunitinib embolizacija primarnega tumorja; desnostranskanefrektomija PR 21 mesecev 10/2009 – 08/2010 / / metastazektomijasolit. zasevka v CŽS; paliativnoobsevanje CŽS / / 08/2010 – 11/2010 4. everolimus / PD 3 mesece 11/2010 / / paliativninevrokiruški poseg / / 121 Povzetek • 48 letni bolnik sprimarno razsejanim rakom ledvice z visok im tumorskim bremenom • Ob imunoterapiji z IFN α-2a odličen odgovor (CR v pljučih, PR v trebuhu) • Obvladljiva (minimalna) toksičnost zdravljenja • Terapija kot premostitev do novejših metod zdravljenja (TK I) 122 Predstavitev primera bolnika z limfoproliferativno boleznijo Lučka Boltežar, dr.med. Izr. prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. Prof. dr. Samo Zver, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana Hematološki oddelek UKC LJ D.M., rojen 22.5.1987 • 23.8.2009 prvič pregledovan na OI – en mesec suh kašelj, povečane bezgavke na vratu levo, zanika hujšanje, nočno potenje in povišano temperaturo • 20.8.2009 tankoigelna punkcija bezgavke – sum na Hodgkinov limfom • Status: povečane bezgavke levo na vratu, levo supraklavikularno, desno supraklavikularno • Diagnostika: LAB, RTG pc, RTG obnosnih votlin, UZ trebuha, ekstirpacija bezgavke supraklavikularno le vo, punkcija ter biopsija kostnega mozga, PET/CT Novoodkrita bolezen • Histološka diagnoza: Hodgkinov limfom , tip nodularne skleroze, sincicijska varianta, CD30+, CD20-, EBV negativen (biopsija bezgavke) • Stadij: II.3.B.X (tik pred uvedbo zdravljenja nočno potenje); lokalizacije na vratu v regiji IV in V de sno, v zgornjem in sprednjem mediastinumu, v obeh pljučni h hilusih, ob subklavijskem žilju levo, v bezgavki v višini aortnega loka zadaj, bezgavkah pod desnim glavnim bronhom, v bezgavkah obojestransko parasternalno, v medrebrju med 2. in 3. rebrom desno spredaj 123 Prvo zdravljenje • 4 ciklusi ABVD ( doksorubicin, vinblastin, dakarbazin,bleomicin ) do februarja 2010; med ciklusi nevtropenije, ki niso potrebovale hospitalizacije; • Učinek prve kemoterapije: delni odgovor ( PR ) na vseh lokalizacijah • Prvo zdravljenje zaključil z obsevanjem prizadetih regij s TD 30,6 Gy do druge polovice marca 2010; med obsevanjem blage težave s požiranjem • Učinek prvega zdravljenja: D traheobronhialno dodat no zmanjšanje bezgavk, sicer ostaja enako kot pred RT -PR Prva ponovitev • Septembra 2010 - slabih 6 mesecev po zaključenem prvem zdravljenju histološko potrjena prva ponovite v enakega tipa limfoma z lokalizacijami ponovitve (PET/CT, punkcija in biopsija kostnega mozga): ob subklavijskem žilju desno in v desni aksili, v zade beljeni plevri desno spredaj, infiltrat sega v mišice torak alne stene od 2. do 4. rebra desno spredaj, v bezgavki d esno SCL, paratrahealno levo in desno, v zgornjem mediastinumu levo, v sprednjem mediastinumu, v levem hilusu, morda desnem hilusu Drugo zdravljenje • Uvedena kemoterapija II. reda: nemška shema – 2x DHAP, visokodozni Ciklofosfamid, visokodozni MTX in Etopozid (po prvem ciklusu citofereza -15x10^6/kg telesne teže CD34 celic) • Decembra 2010 febrilna nevtropenija ter krvavitev o b trombocitopeniji – tazocin+vankomicin • Učinek konvencionalne kemoterapije II.reda: PR 124 Drugo zdravljenje • 5.1.2011 opravljena avtologna transplantacija krvotvornih matičnih celic po kondicioniranju z BEAM • Februarja 2011 hospitaliziran na OI zaradi dražečeg a kašlja in febrilnega stanja – glede na CT toraksa in bronhoskopijo: vnetno-reaktivni proces, brez izolir anih kužnin, stagnacija limfomskih bezgavk v mediastinum u, desni aksili in desno hilarno • Aprila 2011 glede na PET/CT v primerjavi s septembrom 2010 manj infiltratov, ki imajo nižjo intenziteto kopičenja – PR na vseh lokalizacijah prve ponovitve, ostaja vitalna maligna bolezen Tretje zdravljenje • konzultacija s hematologom – svetuje tipizacijo sorodnikov za mieloablativno alogenično transplantacijo - 18.4.2011 brat potrjen kot ustrezn i dajalec • Maja 2011 uvedena terapija III. reda CHLVPP ( klorambucil, vinblastin, prokarbazin, kortikosteroid ) prejel 3 cikluse • Kontrolni CT 12.8.2011 –dobra PR • Avgusta 2011 hospitaliziran na Infekcijski kliniki zaradi herpes zostra, i.v. terapija, začasno odložena Tx Tretje zdravljenje • 31.8.2011 uspešna alogenična transplantacija krvotvornih matičnih celic , kondicioniran z mieloablativno terapijo fludarabinom in melfalanom , na imunosupresiji (ciklosporin, mikofenolat mofetil ) • Glede na kontrolni PET/CT po Tx 21.11.2011: bezgavk a v desnem pljučnem hilusu, pod karino traheje, v pljučnem parenhimu pred levim pljučnim hilusom ter bezgavka v desni aksili PR limfomski konzilij obsevanje lokalizacij opisanih s PET/CT 125 Tretje zdravljenje • Reiradiacija s 30,6 Gy – na mesta kopičenja po PET/CT problem maksimalna tolerančna doza pljučnega parenhima (nevarnost restrikcijske bolezni pljuč) i n požiralnika (nevarnost striktur požiralnika) • Spirometrija v grobem v mejah normale • Med obsevanjem ugotovljena latentna hipotiroza, uveden Euthyrox 50 mcg • Zaključil obsevanje 13.1.2012 Kontrola pri hematologu • Februar 2012 – patološki jetrni testi, napravljena biopsija jeter, postavljen sum na GVHD izključen GVHD, hemokromatoza, Wilsonova bolezen, avtoimunski hepatitis, zaključeno kot medikamentozn i hepatitis po Exjade; ukinjen ciklosporin • Opaža izpuščaje po dlaneh, rdečkaste, srbeče. Pri hematologu sum na kožno obliko GVHD histologija biopsije kože to potrdi, ponovno uvedena imunosupresija (ciklosporin) Sum na progres • 28.3.2012 (7 mesecev po alogenični Tx) na PET/CT ugotovljena nova kopičenja v tretjem in četrtem desnem rebru spredaj, parenhimske zgostitve v levem zgornjem režnju, v le vem hilusu, nodularna sprememba desno apikalno spredaj, drobna bezgavka na vratu desno v regiji IV oziroma desno supraklavikularno UZ vodena punkcija bezgavke: brez jasnih tumorskih celic 126 Progres po tretjem zdravljenju • Maja 2015 histološko verificiran progres (bronhoskopija) z infiltracijo stene bronha s Hodgkinovim limfomom, močno CD30 pozitivnim , 4.5.2012 kontrolni PET/CT: intenzivnejša in obsežne jša kopičenja • kljub ciklosporinu še vedno kožne spremembe; suh dražeč kašelj, težje požira; jetrni testi se izbolj šujejo, funkcija ščitnice stabilna Progres po tretjem zdravljenju • premeščen po bronhoskopiji na OI oslabel, ne more v eč požirati, shujšal 10 kg (TT 54 kg, TV 179 cm), lušč eč rdečkast izpuščaj nad ravnjo kože po obrazu in trup u, ki se zliva v plake za gastroskopijo in parenteralno prehrano • GSK: soor požiralnika, refluksni ezofagitis, antral ni gastritis • pri bolniku indiciramo zdravljenje z brentuksimab vedotinom (še ni dostopen v SLO, odobreno zdravljen je po prošnji) Četrto zdravljenje - Brentuksimab vedotin • 2.7.2012 začne z brentuksimab vedotinom • Nevrolog zaradi disfagije indicira RTG s kontrastom : zožitev lumna za polovico v srednji tretjini požira lnika - pritisk od zunaj ali postobsevalne spremembe - 23.7. 2012 prvo bužiranje požiralnika pri torakalnem kiru rgu • Do februarja 2013 11 aplikacij brentuksimaba • Občasno mravljinčenje v dlaneh in stopalih (+/-) • 11.9.2012 (po 5. brentuksimabu) CT toraksa: CR v pljučih, PR v D hilusu, mediastinumu, na vratu D 127 Četrto zdravljenje - Brentuksimab vedotin • Spremembe kože so počasi regredirale – kontrola pri hematologu: stabilni GVHD, novembra 2012 ukinejo imunosupresijo • Vsake tri tedne potreboval bužiranje požiralnika, v mes imel vstavljen biorazgradljiv stent Progres med brentuksimabom • 15.2.2013 CT toraksa: bezgavka na vratu desno v regiji IV, v zgornjem mediastinumu drobne bezgavke, 3 nodularne spremembe v pljučih in 2 nodularni zadebelitve plevre - sumljivo za progres ob brentuximabu citološka punkcija bezgavke desno supraklavikularno - sumljivo za HL • Za peto zdravljenje (konvencionalno kemoterapijo I V. reda GemOx) se ne odločimo, ker je s strani progres a HL asimptomatski in zdravljenje odklanja Nadaljnji progres • Februarja 2013 ponovno razgradljiv stent v požiralni k, avgusta 2013 - razgradila se je opornica, torakalni kirurg: ni več kandidat za opornico, temveč le za bužiranja. Z gastrostomo se ne strinja. Ponovno shuj šal, ima 48 kg; ima kožno razjedo zgoraj na hrbtu, ki ga boli, premera 1,5 cm • 6.9.2013 PET/CT - progres bolezni, nova lokalizacija D na vratu, v L in D spodnjem režnju, v 2. rebru D, ostale lokalizacij e iste kot aprila z nižjo intenziteto kopičenja • Ves čas pokašljuje z rumenim sputumom, povečane bezgavke se mu zdijo iste, ves čas potrebuje redna bužiranja požiralnika 128 Kontrole • 7.10.2013 predčasen pregled – počila mu je koža nad VAP, odstranitev VAP. • Še vedno redna bužiranja/3 tedne • Kontrola februarja 2014 – velika razjeda na koži velikosti 12x12cm, ki ga boli. Dermatolog antiseptik in silikonska pena na razjede, za srbenje – Atarax https://www.google.si/search?q=graft+versus+host+di sease+skin&source=lnms&tbm=isch&sa =X&ved=0CAcQ_AUoAWoVChMIh7usqeTvyAIVxCkPCh1iBgzf&bi w=1310&bih=831#imgrc=ggua xAbRYU9-UM%3A Kontrole • Zaradi stenoz požiralnika smo uvedli terapijo z Medrolom 40 mg iv, nato 24 mg po in zniževanje odmerkov bužiranje na 5 tednov. Predstavimo možnost ekstrakorporealne fotofereze, za katero pa se ne odloči. • Prihaja na preveze, brisi ran, občasni izolati stafilokokov, občasne antibiotične terapije. Ekstrakorporealna fotofereza • Hematolog: generaliziran kožni GVHD z dodatno prizadetostjo sluznic (rane na jeziku), predvsem požiralnika s strikturami. Predlaga ekstrakorporeal no fotoferezo. Mnenje: na račun aktivnega GVHD progres Hodgkinovega limfoma zamejen https://www.google.si/search?q=graft+versus+host+di sease+skin&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0CAcQ_AUoA WoVChMIh7 usqeTvyAIVxCkPCh1iBgzf&biw=1310&bih=831#tbm=isch&q= extracorporeal+photopheresis&imgrc=8wmQINYrRjvyOM%3 A 129 Ekstrakorporealna fotofereza • Od julija 2014 fotofereze: sprva na 14 dni, nato na 1 teden, nato dvakrat tedensko (kožne spremembe se ne izboljšujejo), hematologi želijo uvesti imunosupre sijo, a ob tem nevarnost progresa limfoma • Bužiranja požiralnika enkrat mesečno • Kontrola 1.10.2014 - stanje kože se mu zdi boljše, P ET/CT ni zmogel opraviti (ne more ležati na hrbtu), jemlj e Medrol 8 mg vsak 2. dan Zadnje kontrole • 9.12.2014 PET/CT: progres glede na september 2013 v zgornjem abdomnu, v mediastinumu, torakalni steni, v L in D zgornjem pljučnem režnju, v skeletu-L2, 2. in 3. rebro spredaj • Ponovno svetovana konvencionalna kemoterapija IV. reda, za katero se ne odloči • Od januarja 2015 ponovno na ciklosporinu, redne kontrole pri hematologu Zadnje kontrole • Zadnja kontrola na OI 8.5.2015: še fotofereze dvakrat tedensko, anemija Aranesp, bužiranja na 6 tednov, koža: razjede na hrbtu, na prsnem košu spredaj velikosti 7x7cm, hude hiperpigmentacijena mestu zaceljenih razjed • Zadnja kontrola pri hematologu 20.10.2015: razjede na koži zaceljene, še na ciklosporinu, fizična kondicija boljša, lažje požira, ukinejo Aranesp(Hb 139 g/l), ECP vsakih 14 dni, bužiranja vsaka 2 meseca 130 Nove možnosti? • Nivolumab protitelo proti PD-1; trenutno študija NCT01592370 (faza I), objective response 87% (razlika prej ASCT ali brentuksimab), 17% CR, 70% PR • Pembrolizumab protitelo proti PD-1; trenutno KEYNOTE-013 (faza I), 15 bolnikov, RR 53%, 33% PR, 20% CR) 131 Predstavitev primera zdravljenja limfoproliferativnega obolenja z imunoterapijo Urška Rugelj, dr.med. SB Celje Izr. prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana DIO 21.11.2015 Bolnik 71 letni bolnik (l.1944) Ob KLO zaradi analgetične nefropatije sprva na HD L. 1992 opravljena kadaverska transplantacija leve ledvice, Imunosupresivna terapija z medrolom in sandimunom Obravnavan na OI od l. 1997 1997 Bolnik prvič pregledan na onkološkem inštitutu zara di limfoma v zg. lobusu desnih pljuč, ki naj bi se pojavila po transp lantaciji ledvice Anamnestično bolnik sicer pove, da so senco na plju čih ugotovili že ob pojavu ledvične bolezni, zaradi česar je bil že l. 1991 obravnavan na Golniku V statusu ni zunanjih znakov limfoproliferativne bol ezni Laboratorijski izvidi: hemogram v mejah normale, v DKS NG 81%, limfociti 1 6%, monociti 2% BKE: kreatinin 99 umol/l, urati 437 umol/l, Ca 2,7mm ol/l, serološke preiskave: EBV: EBNA-IgG poz., CMV IgG poz. 1:13000, toksoplasmoza: IgG poz., hepatitisi: HepA IgG poz., He pB in HepC neg. RTG p.c.: v zgornjem lobusu desno vidna dokaj gosta, vendar nepravilno omejena tumorozna formacija, ki se nahaja pretežno v apikoposteriornem delu. V zgornjem mediastinumu, pre težno desno traheobronhialno so vidne tudi povečane bezgavke. 132 UZ trebuha: kronično spremenjeni ledvici z vidno transplantirano ledvico, ostalo v mejah normalnega Aspiracija kostnega mozga: blage reaktivne sprememb e v negranulocitnivrsti Histološki izvid sprememb na pljučih: histološka in imunohistološkaslika govori v prid nizkomalignemulim fomu B, ni možno izključiti zgolj vnetne narave Biopsija kostnega mozga: brez limfomskihinfiltratov S preiskavami ne potrdimo razširjene posttransplant acijske limfoproliferativnebolezni nadaljnekontrole pri pulmologinji dr. Skralovnik 2003 Lečeča pulmologinja ponovno napoti bolnika v limfom sko ambulanto zaradi progresa posttransplantacijske limfoprolifer ativne bolezni pljuč po ukinitvi glukokortikoidov, sedaj le na terapiji s s andimun 50mg+75mg Bolnik ponovno opravi zamejitvene preiskave, edina ugotovljena lokalizacija bolezni so pljuča histološki izvid: pretežno drobnocelični infiltrat, su mljivo za B celični limfom, najverjetneje tipa MALT Bolnik asimptomatski, brez B simptomov V statusu tipni 2 bezgavki na vratu, ki pa glede n a citološko preiskavo nista maligni Lab: brez bistvenih odstopov z izjemo povišanih duš ičnih retentov in GGT UZ trebuha: vidna le formacija ob pankreasu, za kat ero se izkaže, da je najverjetneje žilna anevrizma RTG o.v.: zadebeljen maksilarni sinus- zaradi deviac ije nosnega pretina zaradi strahu pred hemodializami je bolnik odklonile n do kemoterapevtskega zdravljenja limfomski konzilij indicira obsevanje pljuč bolnik opravi obsevanje desnega toraksa (15Gy) in n ato infiltrata v desnih pljučih v skupni dozi do 30 Gy po zdravljenju dosežen regres bolezni Bolnik dalje opravlja redne kontrole v limfomski am bulanti 133 2006 – prvi recidiv Bolnik pride na predčasno kontrolo, ker si je konec decembra zatipal oteklino glandule parotis levo. Ob tem drugih težav ni navajal, B simptome je zanikal Prve citološke punkcije malignih celic niso pokazal e Aspiracijska biopsija iz treh mest: infiltracija z malignimi celicami ne-Hodgkinovega limfoma, B celičnega Drugje brez znakov progresa V marcu 2006 opravil lokalno obsevanje z elektroni (TD 31Gy) Klinično dober odgovor, sprememba je netipna Nato ponovno indicirana klinična spremljava 2013 – sum na drugi recidiv Na rednem kontrolnem pregledu v marcu 2013 RTG p.c. pokaže homogen infiltrat desno apikalno, ki je v počasnem progresu glede na predhodne posnetke in nove noduse v levih p ljučih bolnik je sicer v februarju preboleval pljučnico Novih simptomov ne navaja Status in laboratorijske preiskave niso sumljivi za progres bolezni V aprilu opravi še CT, kjer je infiltrat apikalno še večji, vidna sta tudi novonastala infiltrata levo Glede na možno precejšno okvaru pljuč v primeru pono vne RT, konzilij sklene, da bo bolnik ponovno opravil kontr olni CT Kontrolni CT brez dinamike, zato zdravljenje in inv azivna diagnostika še nista indicirana, bolnik ostaja na k linični spremljavi 2014 - progres Tekom rednih kontrol beležimo napredujoč upad števila trombocitov – vrednost 2.6.2014: 29 x 10/9 / l Bolnik ob tem brez znakov krvavitev, s strani limfo ma je asimptomatski Dodatno kontroliramo serumske nivoje folatov in B12, ki niso znižani V krvi dokažemo z direktnim in indirektnim testom prisotnost trombocitnih protiteles Opravljen RTG p.c. pokaže počasen progres že znani h limfomskih sprememb nad pljuči glede na posnetke iz l. 2013, novih sprememb pa ne opisuje UZ trebuha ne pokaže sprememb sumljivih za progres 134 Zdravljenje avtoimune trombocitopenije (in limfoma) Predlagano zdravljenje prvega izbora pri našem bolniku: metilprednisolon 1mg/kgTT po mnenju nefrologa bi bolnik ob terapiji z medrolo m potreboval dodatno antibiotično in antimikotično zaščito ter zaščito pred o steoporozo, drugih zadržkov ni Alternativna možnost: monoterapijaz rituximabom Neregistrirana indikacija! Manj toksična od visokih doz metilprednisolona Ob sumu na progres sprememb v pljučih terapija izbora Bolnik je junija 2014 pričel s prvim krogom zdravljen ja z rituximabom, prejel je 4 cikluse v tedenskih razmikih Vrednost trombocitov že po prvi aplikaciji naraste na 142 Po končanem 4. ciklusu bolnik opravi RTG p.c. za ocen o infiltratov nad pljuči, kjer so spremembe nad pljuči v regresiji glede na tip limfoma bolnik nadaljuje z vzdrževalni m zdravljenjem z rituximabom na 8 tednov Zadnja kontrola Bolnik je zadnjo kontrolo opravil 6.10.2015, kjer j e prejel 8 aplikacijo vzdrževalnega rituximaba Zdravljenje prenaša brez težav Vrednost Tr 236 Spremembe nad pljuči so v stagnaciji Brez znakov progresa osnovne bolezni Posttransplantacijske limfoproliferativne bolezni Nastanejo kot posledica imunosupresijske terapije Večina povezana z okužbo z EBV Štiri podskupine glede na WHO klasifikacijo: Plazmatska hiperplazija in infekcijski mononukleozi p odobna PTLB Polimorfna PTLB Monomorfna PTLB Klasičnemu Hodgkinovem limfomu podobna PTLB Zdravljenje: Zmanjšanje imunosupresije Immunoterapija z rituximabom Kemoterapija Obsevanje Kombinacija 135 Prikaz bolnika z razsejanim rakom pljuč na imunoterapiji Dušan Mangaroski, dr. med. Jana Pahole Goličnik, dr. med. Mag. Mojca Unk, dr. med. 11. DIO Onkološki inštitut v Ljubljani 20. –21.11.2015 Prikaz primera EGFR neg Prikaz premera • Februar 2014 – redni kontrolni pregled na KO za tora kalno KRG:RTG p.c. – ovalna sprememba v predelu preostanka pljučnega krila levo . - CT prsnega koša(25.2/2014): zgostitev sumljiva za nov primarni pljučni tumor levega spodnjega pljučnega režnja (LSpPR), velikosti 2,5 x 3 cm, sumljivo za vraščanje v visceralno plevro. Brez znakov metastatske bolezni v prsnem košu. - CT trebuha: Sumljivo za metastazi v jetrih. - PET/CT (12.3/2014): primarni pljučni tumor v api kalnem delu levega spodnjega pljučnega režnja z oddaljenim zasevkom v levem jetrnem režnju . • Dobro splošno počutje, pojav dispneje ob zmernem na poru, PS po WHO 1, klinični status brez večjih posebnosti. • Laboratorijski izvidi v mejah normalnega; S-CEA 5.8 (↑); S- NSE 20.2 (↑); S- Cyfra 21-1 2.6; • Redna terapija: Aspirin protect 100 mg, Plavix 75 m g, Nebilet 5 mg zj, Tertensif SR 1tbl. zj, Bioprexanil 2x5 mg, Preductal MR 2x1 tbl., Sinvacor 40 mg zv., NTG p.p. ob stenokardiji 136 Prikaz primera • 16.4/2014: sprejem in potek nadaljne obravnave na O I - Rtg p.c.: Tu formacija v projekciji LZPR, velikos ti 62 x 32 mm (predhodno 2,5 x 3cm na CT) - CT glave: ni znakov za razsoj osnovne bolezni. -Citološki pregled punktata lezije v levem jetrnem režnju pridobljene z UZ vodeno aspiracijsko biopsijo (17.4.2014): metastaza slabo diferenciranega velikoceličnega karcinoma (ALK -) -Naknadno iz operativnega vzorca: PD-L1 + • Plan: hitra rast bolezni v jetrih (povečanje za več kot polovico v 2 mesecih)- sistemska terapija KT na osnovi platine s pemetreks edom, ni časa za čakanje na začetek študije BIRCH • 2 ciklusa KT I. reda v sestavi Pemetrexed, Karbopla tin, več kašlja, porast LDH in yGT • Slikovne preiskave za oceno učinka zdravljenja po 2 .ciklusih Prikaz primera • Junij 2014: RTG p.c.: Tu formacija se je povečala na 6,6 x 3,9 c m (prej 6,2 x 3,2 cm) UZ abdomna: 5 zasevkov v jetrih, največja je merila 3,5 cm – pr ogres od zadnje kontrole. • Plan: študijsko zdravljenje v sklopu študije BIRCH BIRCH Multicentrična, odprta, faza 2, neslepa, z eno roko študija •Varnost in učinkovitost atezolizumaba pri bolnikih z lokalno razširjenim ali metastatskim NSCLC, kjer je izražen PD-L1 •Določanje PD-L1 na tumorskih celicah (TC) in imunsk ih celicah v tumorju (IC) z IHC •Kot prvo zdravljenje ali po predhodni KT s platino Skupina 1 (prva linija) Brez prejšnje KT (n=142) Skupina 2 (druga linija) 1 red KT na osnovi platine (n=271) Skupina 3 (≥ tretja linija) ≥ 2 redov KT (vsaj 1 s platino) (n=39) • Primarni cilj: delež odgovorov (ORR) • Sekundarni cilj: trajanje odgovora (DOR), čas do progresa bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS) Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA 137 Prikaz primera • Junij 2014 – avgust 2014: štiri aplikacije anti PD-L1 (atezolizumab) zdravila (že po 1. aplikaciji klinično pomembno zmanjšanje n apadov kašlja, manj bolečin v levem hemitoraksu ter prenehanje hemoptiz ; mukozitis II. stopnje po drugi in tretji aplikaciji) • 15.9.2014: CT prsnega koša in trebuha: regres tumor ske formacije v pljučih, regres zasevkov v jetrih, stagnacija bolez ni v abdominalnih bezgavkah ter kosteh. 20.6.2014 15.9.2014 Prikaz primera • Januar 2015: po 10 aplikacijah porast vrednosti kreatinina v kon trolnih lab. izvidih (razlog: kontrast?, statin in rabdomioliza?..) začasno prekinjeno anti PD-L1 zdravljenje • kontrolni CT prsnega koša in trebuha januar 2015: stagnacija tumorskih sprememb v pljučih in zasevkov v jetrih, še vedno regres glede na izhodiščne CT preiskave, stagnacija zasevkov v bezgavkah trebuha ter v kosteh. • Februar 2015 : dobro splošno počutje, blage bolečine v stegnih, br ez večjih posebnosti v kliničnem statusu, v laboratorijskih izvidih nada ljnje višanje vrednosti kreatinina in encimov skeletno-mišičnega razpada • Avtoimuno? S statini povzročena avtoimuna miopatij a? Toksična miopatija? Paraneoplastično?.... • Februar 2015: anamnestično in klinično brez večjih posebnosti, v lab. povišana vrednost TSH ob znižanih vrednosti ščitničnih hormonov pregled pri tirologu : kronični limfocitni tiroiditis, uvedeno nadomestno z dravljenje z Euthyrox 138 Prikaz primera • Marec 2015 –CT prsnega koša in trebuha (8 tednov po zadnji aplikaciji): stagnacija tumorskih sprememb v pljučih in jetrih, še vedno regres glede na izhodiščne CT preiskave, stagnacija zasevkov v bezgavkah trebu ha in kosteh. • April 2015 (3 mesece po zadnji, 10. aplikaciji): anamnestično in klinično brez večjih posebnosti, v laboratorijskih izvidih normal izacija vrednosti encimov mišično- skeletnega razpada, prav tako tudi izrazito izboljš anje vrednosti ščitničnih hormonov. Nadaljuje z anti PD-L1 študijskim zdravilom. • Do septembra 2015 (16 mesecev-skupno 18 aplikacij): med zdravljenjem klinično brez večjih težav blaga utrujenost ob zmernem naporu PS po WHO 1 razen rabdomiolize z ledvičnim popuščanjem, kot pos ledica tiroiditisa, v lab. izvidih brez večjih odst opanj od referenčnih vrednosti. • Kontrolne CT preiskave v vmesnem času niso pokazale napredovanja bolezni. Dosežen je bil delni odgovor po RECIST kriterijih, ki vztraja Prikaz primera • Oktober 2015 (CT prsnega koša): na novo nastale spre membe v pljučih., drugod delni odgovor, ki vztraja • 14.10/2015: Pulmološki konzilij:napredovanje bolezn i ni jasno potrjeno, prekinitev zdravljenja zaradi dodatne diagnostike (sum na pnev monitis) Prikaz primera • Oktober 2015 kontrolni pregled: anamnestično brez večjih posebnosti, PS po WHO 0, v kliničnem statusu slišni inspiratorni poki nad bazalnimi predeli pljuč. V laboratorijskih izvidih brez večjih odstopanj od no rmale, nizki vnetni kazalci. • Zaradi suma na pneumonitis ob zdravljenju z atezoli zumabom je bil napoten na Univerzitetno kliniko Golnik za dodatno diagnostiko . • Histološka verifikacija sprememb na pljučih (TBB): organizirajoča pljučnica 139 BIRCH- prvi rezultati Ključni rezultati - Večina odgovorov traja (dolgotrajni odgovor) - Srednje trajanje odgovora (DOR) je bilo 7 mesecev za 3. ali višji red; za 1. oz. 2. red srednje trajanje odgovora ni bilo doseženo, kot tudi ne pri skupini TC3 ali IC3 . 17 17 19 27 24 26 0 10 20 30 First-line Second- line ≥Third-line ORR, % TC2/3 or IC2/3 TC3 or IC3 TC-tumorske celice IC-imunske celice Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA BIRCH- prvi rezultati • Zaključki: – Pri PD-L1 izbranih bolnikih z napredovalim NSCLC, j e atezolizumab v monoterapiji pokazal klinično pomem bno učinkovitost, čeprav je čas opazovanja prekratek. – Varnostni profil atezolizumaba je bil v skladu s pr ičakovano toksičnostjo. – Večja PD-L1 izraženost na IC in TC je bila povezana z višjim deležem odgovorov; potrebne so nadaljnje prospektiv ne študije za izbiro bolnikov z NSCLC, ki bi lahko ime li korist od zdravljenja z atezolizumabom Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA 140 IMUNOTERAPIJA PRI OKULARNEM MELANOMU Klinični primer NEŽKA HRIBERNIK, DR. MED. ASIST. DR. MARTINA REBERŠEK, DR.MED. ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA, 21.NOVEMBER 2015 Bolnica KM, l. 1950 Junija 2001 operirana zaradi melanoma levega očesa Narejena enokulacija Pridružene bolezni: sarkoidoza, brez redne terapije Bivša kadilka Sledenje z RTG p/c in UZ abdomna Septembra 2007: UZ abdomna: opisovana okrogla lezija v jetrih CT abdomna: 4 lezije v jetrih Citološka punkcija jetrne lezije: metastaza melanom a RTG p/c: skupek povečanih in kalcinirani bezgavk, k ronična granulomatoza, brez jasnih znakov za metastaze Zdravljenje na OI Lj (I.) 18.12.2007: prvi pregled na OI Brez simptomov bolezni, S-100 0.02, LDH 2.07 Uvedena sistemske terapije (ST) I. reda: dakarbazin 10.3.2008: po 4 ciklusih DTIC UZ abd: regres jetrni h meta 12.5.2008: po 7 ciklusih DTIC CT abd: stagnacija je trnih meta 31.7.2008: po 12 ciklusih DTIC: stagnacija jetrnih meta Dokumentacija predstavljena na konziliju: neoperabi lno, sledenje 25.3.2009: glede na UZ abd: progres v jetrih (po pr ostem intervalu [PI] 8 mes) Uvedena ST II. reda: karbo/pakli (utrujenost,mialgija, alopecija) 13.7.2009: po 4 ciklusih karbo/pakli UZ abd: regres jetrnih meta 18.12.2009: po 8 ciklusih karbo/pakli UZ abd: stagn acija jetrnih meta 141 Zdravljenje na OI Lj (II.) 5.10.2010: na kontroli, UZ abd: progres jetrnih met a s pojavom dveh novih (po PI 10 mes), S-100 0.032, LDH 2.21 Uvedba ST III. reda CCV (utrujenost) 24.1.2011: po 4 ciklusih CCV UZ abd: stagnacija jet rnih meta 28.2.2011: prejme zadnji 6. ciklus CCV, sledenje 10.5.2011: CT abd: stagnacija jetrnih meta 21.1.2014: UZ abd: počasen progres jetrnih meta (po PI 33 mes): Opravila PET/CT: progres v jetrih (pojav dveh novih meta v 1. in 8. segmentu jeter), S-100 0.04, LDH 2.57, brez simptom ov bolezni Uvedba ST IV. reda –imunoterapija z ipilimumabom (+ budezonid, loratadin) Zdravljenje na OI Lj(III.) 2.4.-8.4.2014: hospitalizacija na OIL po 3. ciklusu ipilimumaba zaradi splošne oslabelosti, hepatopatije st. III (AST 6.82, ALT 6.47), febrilnegastanja, suhega kašlja Uvedena empirična antibiotična terapija ter sistem ski glukokortikoid (odmerek: 1 mg/kg/TT, i.v.) → jetrni testi v upadu, od odpustu AST 2.27, ALT 4.20 Za domov metilprednizolonv padajočih odmerkih 14.4.2014: zadnja 4. aplikacija ipilimumaba, takrat AST 0.59, ALT 1.58 30.6.2014: PET/CT pokaže stagnacijo, S-100 0.045, L DH 2.84, sledenje 14.9.2015: brez kliničnih znakov progresa, v lab me jno zvišan S-100 0.107 (normalno < 0.105), LDH 4.00, dodatna slikovna diag nostika 5.10.2015: glede na PET/CTstagnacija, v lab mejno zvišan LDH 4.39, S-100 0.06 Molekularna diagnostika pri MM BRAF V600E/K mutacija –50%, mlajši, slabša prognoza, ob prisotnosti mutac ije možno zdravljenje z BRAF inhibitorji (vemurafenib –EAP program v SVN od leta 2011) NRASmutacija –15-20%, slabša prognoza c-KITmutacija –10%, akralni,mukozni, lentigomaligna GNAQ/GNA11 onkogena mutacija –povezana z okularnim melanomom (≥ 80%), zaenkrat še ni razvitega tarčnega zdravljena, za ra ziskovalne namene Bolnica KM: • primarni preparat očesa in preparat jetrne aspiraci jske punkcije iz leta 2007 nista več na voljo (preparat aspiracijske biopsije se hrani le 7 dni) • BRAF mutacija ni značilna za okularni melanom 142 IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IMUNOTERAPIJA IPILIMUMAB -anti-CTLA-4 Mab proti citotoksičnemu T-limfocitnemu antigenu Od merjanje: 3mg/kg tt/3 tedne, 4 aplikacije, nato evalvuacija po 3 mesecih Ob progresu možna reindukcija Bolniki z primarno uvealnim melanomov izključeni iz kliničnih raziskav (slabi odgovori na zdravljenje), tudi izključeni iz faze I II registracijske raziskave MMDX010-20 Analize manjših skupin bolnikov z metastatskim uvea lnim melanomom v sklopu EAP programa pokazale odgovor na zdravljenje Največkrat dosežena SD, dolgotrajni odgovori Pomemben vpliv: PS po WHO, nivo serumskega LDH Zgodaj v poteku bolezni Ipilimumab: Mehanizemdelovanja T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell inhibition T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell activation T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell potentiation IPILIMUMAB blocks CTLA-4 CD28 CD28 Neželeni učinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora (aktiv acija Tlimfocitov), pojavijo se pri60 % bolnikov Gastrointestinalni –diareja, kolitis Stopnja 3/4 v 7% Običajno med 6.-7. tednom po uvedbi, tudi opisani p rimeri pojava tedne/mesecepo zaključeniterapiji Izključevanje infekcijskih vzrokov Kožni –srbečica, urtika Endokrini –hipopituitarizem, hipotiroidizem Toksični hepatitis Zdravljenjez rednimspremljanjemin zgodnjoaplikacijokortik osteroidov 143 Neželeniučinkiipilimumaba JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft Volume 9, Issue 4, pages 277-286, 17 NOV 2010 DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07568.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1610-0387.2010.07568.x/full#f2 Pogostost neželenih učinkov ipilimumaba Ipilimumab Stopnja 1-4 Stopnja 3–4 Kožna toksič nost 47–68% 0–4% GI toksič nost 31–46% 8–23% Hepatotoksič nost 3–9% 3–7% Hipofizitis 4–6% 1–5% JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesell schaft Volume 9, Issue4, pages277-286, 17 NOV 2010 DOI: 10 .1111/j.1610-0387.2010.07568.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1610-0 387.2010.07568.x/full#f2 144 Bolnica KM Kako naprej v primeru progresa? 1. Reindukcija in vzdrževalno ipilimumab 2. Uvedba anti-PD-1: pembrolizumabv sklopu EAP progra ma (hitrejši in boljši odgovor in manj neželenih učinkov) 3. Kombinacija ipilimumabain pembrolizumaba? (faza III klinične raziskave CheckMate067, daljši PFS s kombinacijo in večja toksičnost) Hvala za pozornost 145 METASTATSKI MELANOM: IMUNOTERAPIJA –PEMBROLIZUMAB (CASE REPORT) Marija Ignjatović, dr.med. Izredni prof. Janja Ocvirk, dr.med. JR (1945, ♂): ANAMNEZA • Maj 2010: znamenje na hrbtu JR (1945,♂): ANAMNEZA • DA: negativna • DB: • po operaciji diskusa hernije ter po preboleli TBC • AH, hiperplazija prostate • RT: Tensopril, Prostide • Alergija na zdravila: ni znana • SB: 3 mesece pred pregledom – prvič opazil znamenje na hrbtu 146 JR (1945, ♂): ANAMNEZA • Splošni: bp • brez tipnih perefirenih bezgavk • Lokalno (Th5): papilomatozna tvorba • asimetrična • rdeče/črna • 13 x 10 mm ( JR (1945,♂): OPERATIVNI POSEG • Diagnostična ekscizija (2 mm varnostni rob) • HP: MM • nodularni • Clarku IV • Breslow 3.2 • št.mitoz na 1mm²: 2 • brez ulceracije • brez regresije • ne sega v ekscizijske robove • Stadij primarnega tumorja: pT3a JR (1945,♂): REEKSCIZIJA T DEBELINA VARNOSTNIROB pTis Melanomain situ 0.5 cm pT 1/pT 2 < 2 mm 1 cm pT 3/pT 4 > 2 mm 2 cm HP: brazgotina brez rezidualnega melanoma 147 JR (1945, ♂): BIOPSIJA VAROVALNIH BEZGAVK • Predopertaivna limfoscinitgrafija: • Desna pazuha: 2 vroči bezgavki • Proti nadlahti: 1 vroča bezgavka • Odstranjene bezgavke: • 1. reda (3) • 2. reda (1) HP: zasevki MM JR (1945,♂ ): ZAMEJITEV BOLEZNI • PET CT: brez jasnih patoloških kopičenj JR (1945,♂): OPERATIVNO ZDRAVLJENJE • Aksilarna disekcija desno • N (0/25) 148 JR (1945,♂): STADIJ TU - IIIC T3a N3 M0 Adjuvantno zdravljenje Interferon JR (1945,♂): INTERFERON • december 2010 – december 2011 • 40 millijonov i.e. (20x, i.v.)/20 milijonov i.e. (s .c.) 15 milijionov i.e. • SU: • Suha usta, kovinski okus, slabši apetit (prehranska ambulanta) • Občasni glavobol • Prehodna subfebrilnost • Utrujenost JR (1945,♂): REDNE KONTROLE •December 2011 – maj 2014 (kirurgi) 149 JR( 1945, ♂ ): PROGRES BOLEZNI čvrstiinpremakljivi bezgavki L supraklavikularno & L aksilarno • Citološka punkcija • Metastaze MM • LDH n, S100= 0,114 • PET CT • Metastaze v bezgavkah: • levo na vratu • v levi aksili • levo pod pektorno muskulaturo JR (1945,♂ ):B RAF MUTIRAN TUMOR (V600E) • Vemurafenib 240 mg tbl • 4 tbl./12h 3 tbl./12h 2 tbl./12h • PET CT/19.09.2014: regres bolezni JR (1945,♂ ):II RED TERAPIJE PET CT/30.01.2015: progres bolezni – LAB n Ipilimumab (3mg/kgTT) 4 cikluse 150 JR (1945,MOŠKI): III RED TERAPIJE PET CT/25.06.2015: nadaljni progres bolezni Anti PD-1 protitelo PEMBROLIZUMAB 2 mg/kg TT/3 tedne JR (1945,♂ ):PEMBROLIZUMAB • STRANSKI UČINKI • Splošna utrujenost • Bolečina v sklepih • Izpuščaj • Srbečica kože • Driska JR (1945,♂): PEMBROLIZUMAB • Evaluacija: po 5 ciklusu • Kontrolni PET CT : IZRAZIT regres bolezni 151