367 Slov Pediatr 2018; 25: Pregledni članek / Review article VLOGA VITAMINA D: OD PLODA DO DOJENČKA THE ROLE OF VITAMIN D: FROM THE FOETUS TO INFANCY J. Peček 1 , A. Soltirovska Šalamon 2 (1) Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija (2) Klinični oddelek za Neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Vlogo vitamina D pri vzdrževanju homeostaze kalcija in vpliv kalcija na zdravje kosti poznamo že dolgo. Glede na nove ugotovitve v zadnjem desetletju lahko pomanjkanje vitamina D prispeva k tveganju za razvoj širokega spektra kroničnih bolezni. Vitamin D namreč ugodno biološko učinkuje preko številnih ge- nomskih, negenomskih in endokrinih mehanizmov ter tako prispeva k izboljšanju zdravja. Nekateri izmed njih so posebej pomembni v času nosečnosti. Podatki raziskav na živalih in ljudeh kažejo, da je pomanjka- nje vitamina D med nosečnostjo pomemben dejavnik tveganja za zdravje matere, ploda in otroka ter se v obdobju novorojenčka odraža predvsem na zdravju kosti, telesni rasti in imunskem odzivu. Ključne besede: vitamin D, pomanjkanje, izid, nosečnost, novorojenček. ABSTRACT Over the past decade, new evidence has shown that vitamin D deficiency may contribute to the risk of developing a wide range of common chronic diseases that are different from the classic action of vitamin D on calcium and bone homeostasis. Vitamin D can produce a wide array of favourable biological effects via genomic, non-genomic and endocrine mechanisms, thus contributing to the improvement in overall health. Some of these effects may be especially important during pregnancy. Data from animal and human studies implicate maternal vitamin D deficiency as a significant risk factor for several adverse outcomes affecting maternal, foetal and child health. In the newborn period, these comprise bone health, growth and the immune response. Key words: vitamin D, deficiency, outcome, pregnancy, newborn. 367-376 368 Slov Pediatr 2018; 25 UVOD Od spočetja naprej se otrok razvija pod vplivom niza bioloških dogodkov, ki omogočajo zorenje tkiv, rast in prilagajanje. Ta večfaktorski proces je prepleta- nje genetskih, okoljskih in prehranskih dejavnikov, med katere uvrščamo tudi vitamin D (VD). Biolo- ško ozadje različnih vplivov na proces razvoja je bilo v zadnjih nekaj letih predmet številnih raziskav na živalih. Dokazali so, da je v določenem časov- nem okviru znotrajmaterničnega razvoja, t. i. oknu ranljivosti, razvoj ploda dovzeten za spreminjajoče se okolje, ki omogoča fenotipsko raznolikost (1, 2). V tem času lahko določeni parametri, povezani z materjo (npr. pomanjkanje VD), vplivajo na zgrad- bo telesa, kostno maso in fiziologijo otroka (2, 3). Že dolgo vemo, da je pomanjkanje VD pri otroku povezano z različnimi boleznimi. V zadnjem dese- tletju raziskovalci status VD pri nosečnicah pove- zujejo tudi z izidom nosečnosti, zdravjem ploda in novorojenčka ter z zdravjem potomstva v otroškem in odraslem obdobju (3). Klasično delovanje VD pri vzdrževanju homeostaze kalcija in njegov vpliv na zdravje kosti sta že dolgo znana. Novejša spoznanja kažejo, da ima VD vlogo tudi v procesu imunomo- dulacije, celične proliferacije in diferenciacije ter v številnih drugih fizioloških funkcijah v različnih tkivih in organih, vključno z možgani, trebušno sli- navko, ledvicami, posteljico in srcem (4). Pomanjkanje VD med nosečnostjo je v mnogih predelih sveta zelo razširjeno, obstaja pa tudi po- vezanost med nizkim statusom VD in verjetnostjo neželenih izidov. Skrb za zadostno raven VD med nosečnostjo bi morala biti v splošnem zdravstve- nem interesu. Kljub poročanju o veliki razširjenosti pomanjkanja VD in morebitnih posledicah njegove- ga pomanjkanja so si merila za določitev optimalne ravni VD v telesu in s tem tudi količina vnosa VD, potrebna za vzdrževanje ustrezne ravni, še vedno nasprotujoča (5). V prispevku predstavljamo podatke iz strokovne literature ter razpravljamo o vlogi VD med noseč- nostjo ter vplivu pomanjkanja VD pri materi na zdravje kosti in celotnega organizma (t. i. neskele- tno zdravje) pri njihovih potomcih. FIZIOLOGIJA VITAMINA D VD (kalciferol) je skupina v maščobah topnih se- kosteroidov z najpomembnejšima predstavnikoma VD2 (ergokalciferol) in VD3 (holekalciferol). VD2 in VD3 lahko zaužijemo s hrano, VD3 pa nastaja tudi v koži iz 7-dehidroholesterola pod vplivom svetlobe (ultravijolično valovanje v območju UVB). Glavni prehranski vir VD so živila živalskega izvora, pred- vsem mastne ribe (npr. losos, skuše in tuna), ter nekatera živila, umetno obogatena z VD. Zadostne količine VD v koži nastanejo pri zmerni izposta- vljenosti soncu (dvakrat tedenska 5- do 30-minutna izpostavljenost obraza, rok in nog sončni svetlo- bi), vendar strokovnjaki namernega izpostavljanja soncu zaradi vzdrževanja normalne ravni VD ne svetujejo. Kreme z zaščitnim faktorjem, pokrivala in temna polt močno zmanjšajo sposobnost kože za sintezo VD, na manjšo izpostavljenost žarkom UVB pa vpliva tudi večja onesnaženost zraka (6, 7). VD, ki ga zaužijemo s hrano oz. ki nastane v koži, je biološko neaktiven. Za njegovo aktiviranje je najprej potrebna hidroksilacija v jetrih, kjer iz VD preko de- lovanja mikrosomskega encima VD 25-hidroksilaza nastane prohormon 25-hidroksivitamin D (25(OH) D) ali kalcidiol. V ledvicah nato iz 25(OH)D pre - ko delovanja encima 25-hidroksivitamin D 1-al - fa-hidroksilaza nastane 1,25-dihidroksivitamin D (1,25(OH) 2 D) ali kalcitriol, biološko aktivna oblika VD. Delovanje encima 25-hidroksivitamin D 1-al - fa-hidroksilaza povečujejo paratiroidni hormon ter nizke vrednosti kalcija in fosfata, zavira pa jih fibro- blastni rastni dejavnik. Biološko aktiven kalcitriol se nato po telesu prenaša vezan na VD-vezavno belja- kovino ter deluje preko vezave na jedrne receptorje v celicah večine tkiv in organov v telesu (5, 8). 369 Slov Pediatr 2018; 25 Klasična vloga VD je uravnavanje homeostaze kal- cija in fosfata. VD zvišuje raven serumskega kal- cija in fosfata tako, da poveča njuno absorpcijo v črevesu in mobilizira zaloge kalcija v kosteh preko zviševanja števila osteoklastov. VD preko ohranja- nja ravni kalcija in fosfata spodbuja osteoidno mi- neralizacijo kosti, je ključen za remodeliranje kosti in tudi omogoča primerno delovanje paratiroidnega hormona (4, 5). Receptorje za aktivno obliko VD vsebujejo številna telesna tkiva, med drugim posteljica, prostata, doj- ka, debelo črevo, pljuča, kosti, obščitnice, trebušna slinavka, imunski sistem in žilna stena. Številna izmed njih vsebujejo tudi encim za pretvorbo 25(OH)D v 1,25(OH) 2 D. Lokalno nastala aktivna oblika VD kot avtokrini in parakrini dejavnik vpli- va na proliferacijo, diferenciacijo in apoptozo celic, inhibira angiogenezo in ima vlogo v imunomodu- laciji. Neklasična oz. zunajskeletna vloga VD je zmanjševanje proliferacije rakavih celic, vpliv na delovanje imunskega sistema, srčno-žilni sistem in krvni tlak ter vpliv na izločanje hormonov, vključno s spodbujanjem izločanja inzulina (4, 5, 8). DOLOČANJE RA VNI VITAMINA D V TELESU Najpomembnejši kazalnik ravni VD v telesu je vre- dnost 25(OH)D v serumu. 25(OH)D je namreč sta - bilen metabolit serumskega VD z dolgo razpolovno dobo (3 tedne), medtem ko ima 1,25(OH) 2 D razpo- lovno dobo zgolj nekaj ur in zato za diagnosticiranje pomanjkanja VD ni uporaben kazalnik (7). Pri razvoju klasifikacije stopenj statusa VD pri odraslih so bili sprva v pomoč predvsem izsledki raziskav, v katerih so ocenjevali povezanost med ravnijo VD ter izgradnjo in razgradnjo kosti. Da- nes velja, da je optimalna raven VD koncentracija 25(OH)D, ki je potrebna za doseganje ne le dobrega zdravja kosti, ampak tudi zdravja celotnega orga- nizma. Tako je endokrinološka zveza (angl. Endo- crine Society) kot optimalno koncentracijo VD pri odraslih in otrocih opredelila vrednosti 25(OH)D 75–125 nmol/l (30–50 ng/ml), kot suboptimalne koncentracije 50–75 nmol/l (20–30 ng/ml), kot po - manjkanje VD pa vrednosti 25(OH)D < 50 nmol/l (< 20 ng/ml), kar velja tudi v obdobju nosečnosti in med dojenjem (7). Obstaja tudi povezava med nizkimi koncentracija- mi VD in debelostjo oz. višjim indeksom telesne mase (ITM), ki jo lahko pojasnimo z več vzročnimi mehanizmi. VD je topen v maščobah in se shran- juje v telesnem maščevju, kjer je manj biološko razpoložljiv, zato je koncentracija VD v serumu pri čezmerno prehranjenih lahko znižana. Obsta- jajo tudi dokazi o spremenjeni presnovi VD pri prekomerni prehranjenosti, po drugi strani pa lah- ko nižjo raven VD pri čezmerno prehranjenih po- jasnimo tudi z enostavno volumsko razredčitvijo VD v maščevju. Pomen nizkih ravni VD za zdravje prekomerno prehranjenih posameznikov zato še ni jasno opredeljen (9). RAZŠIRJENOST POMANJKANJA VITAMINA D Razširjenost (prevalenca) pomanjkanja VD se po- večuje, predvsem na račun čedalje večje ozavešče- nosti o nevarnosti izpostavljanja neposredni sonč- ni svetlobi, večje onesnaženosti zraka, modernega življenjskega sloga (neuravnotežena in enostranska prehrana, sedeč način življenja, zadrževanje prete- žno v zaprtih prostorih) in bolezni malabsorpcije (npr. cistična fibroza in kronične vnetne črevesne bolezni) (4, 7). Dokazov o smiselnosti presejanja celotne populacije na stanje VD zaenkrat še ni. Glede na trenutna priporočila naj bi raven 25(OH) D določali pri osebah z dejavniki tveganja, kot so rahitis, osteomalacija, osteopenija ali osteoporoza, kronične ledvične in jetrne bolezni, malabsorpcija in debelost, zdravljenje z protiepileptičnimi zdra- 370 Slov Pediatr 2018; 25 vili, antiretrovirusnimi zdravili ali glukokortikoidi, pri nosečnicah in doječih materah, pri osebah, ki se malo izpostavljajo soncu, in pri temnopoltih (7). Razširjenost pomanjkanja VD med nosečnostjo je 18–84 % in je odvisna od zemljepisne širine, le - tnega časa, izpostavljenosti soncu, pigmentiranosti kože in vnosa VD (7, 10). V slovenski raziskavi smo pomanjkanje in nezadostno raven VD odkrili pri 14 in 41% nosečnic, optimalno raven VD pa pri manj kot polovici (11). Nacionalni podatki o pomanjkanju VD pri otrocih tudi v nekaterih najbolj razvitih državah še niso znani (12). Ocenjujejo, da vnos VD pri kar 80 % mladih ni zadosten. V nedavni nacionalni reprezen- tativni raziskavi o prehranskih navadah slovenskih mladostnikov ugotavljajo dnevni vnos VD samo 4 μg (160 IE), medtem ko je priporočen vnos 20 μg (800 IE) VD dnevno (13). POSLEDICE POMANJKANJA VI- TAMINA D MED NOSEČNOSTJO – ZAPLETI MED NOSEČNOSTJO IN NEUGODNI IZIDI NOSEČNOSTI V zadnjih letih so opravili veliko raziskav, v katerih so ugotavljali morebitne posledice pomanjkanja VD pri materi v času nosečnosti. Predlagali so številne mehanizme, preko katerih VD v nosečnosti morda vpliva na zdravje matere in potek nosečnosti, na zdravje ploda in novorojenčka ter tudi na dolgoroč- no zdravje otroka v otroštvu in mladostništvu ter ka- sneje v življenju. Raziskovali so predvsem vpliv VD na delovanje posteljice. Celice posteljice namreč vsebujejo receptorje in encim za pretvorbo VD iz neaktivne v aktivno obliko, hkrati pa imata nepra- vilna zgradba in delovanje posteljice pomembno vlogo v patogenezi nekaterih zapletov nosečnosti, kot so znotrajmaternični zastoj rasti, preeklampsija ali smrt ploda v maternici (14). VD lahko izboljša delovanje imunskega sistema v znotrajmaterničnem okolju, uravnava pa tudi sintezo in izločanje hormo- nov, kot sta humani horionski gonadotropin (hCG) in prolaktin (15). Pokazali so tudi, da VD olajša transport hranilnih snovi preko posteljice (16). Preeklampsija Eden zapletov, ki jih najbolj tesno povezujejo s po- manjkanjem VD med nosečnostjo, je preeklampsi- ja. Novorojenčki mater s preeklampsijo imajo večje tveganje nedonošenosti in so pogosteje majhni za nosečnostno starost. V številnih opazovalnih razi- skavah so ugotovili, da je tveganje preeklampsije pri nosečnicah z nizko ravnijo VD bistveno večje (17, 18) in bi ga z nadomeščanjem VD lahko po - membno zmanjšali (19). Baker in sodelavci so v raziskavi ugotovili, da so imele nosečnice, pri ka- terih se je kasneje razvila huda preeklampsija, v zgodnji nosečnosti pomembno nižjo raven VD kot zdrave nosečnice, pri katerih je nosečnost potekala brez zapletov in so rodile ob roku (17). Bodnar in sodelavci ob tem ugotavljajo tudi nižje koncentraci- je VD pri nosečnicah s preeklampsijo v času poroda in zato tudi nižje koncentracije VD v popkovni krvi novorojenčkov. Pri novorojenčkih mater s pree- klampsijo naj bi bilo tveganje pomanjkanja VD tako bistveno večje (18). Mehanizmov, preko katerih pomanjkanje VD lahko vpliva na nepravilen razvoj posteljice, ki je ena iz- med osnovnih sprememb pri preeklampsiji, je več. Zlasti pomemben je vpliv VD na imunski in vnetni odziv. VD uravnava tudi prepis in delovanje genov, ki so povezani z normalno invazijo, ugnezdenjem in angiogenezo posteljice, ter vpliva na aktivnost celic imunskega sistema, ki so preko vzpostavitve imun- ske tolerance ključne za uspešno ugnezdenje poste- ljice (20). S pomanjkanjem VD je povezana tudi višja raven vnetnih citokinov v trofoblastu, ki imajo osrednjo vlogo pri razvoju preeklampsije (21). Pre - ko neposrednega učinka na prepis gena za ledvični žilni endotelni rastni dejavnik (VEGF) morda VD vpliva tudi na pojav proteinurije (22). 371 Slov Pediatr 2018; 25 Nosečnostna sladkorna bolezen (gestacijski di- abetes) Znana je tudi povezava med ravnijo VD in tvega- njem za hiperglikemijo in nosečnostno sladkorno bolezen. Pri nosečnicah z nosečnostno sladkorno boleznijo so ugotovili pomembno obratno soraz- merje med ravnijo glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) in ravnijo VD ter med vrednostmi gluko - ze na tešče in ravnijo VD (23). VD namreč preko uravnavanja vrednosti serumskega kalcija vpliva na nastajanje in izločanje inzulina iz trebušne slinavke ter posledično na homeostazo glukoze. Hkrati iz- boljšuje delovanje celic beta trebušne slinavke in jih varuje pred delovanjem različnih celic imunskega sistema ter znižuje raven vnetnih citokinov. Pove- čuje tudi občutljivost tarčnih celic na inzulin, npr. v maščevju, jetrih in skeletnih mišicah (23, 24). V metaanalizi so Aghajafari in sodelavci potrdili, da je nosečnostna sladkorna bolezen povezana z nezado- stno ravnijo VD. Verjetnost nosečnostne sladkorne bolezni je bila ob nezadostnih vrednostih VD kar 1,5-krat večja kot pri kontrolni skupini z normalno ravnijo VD. Potrdili so tudi obratno povezavo: no- sečnice z nosečnostno sladkorno boleznijo so imele pomembno nižje vrednosti VD kot nosečnice v kon- trolni skupini (v povprečju 7,4 nmol/l manj) (25). Prezgodnji porod S protivnetnim delovanjem bi VD lahko vplival tudi na preprečevanje okužb in na zmanjšanje šte- vila prezgodnjih porodov, ki jih pogosto povzročijo prav okužbe in so med najpomembnejšimi vzroki zbolevnosti in umrljivosti novorojenčkov. Natančne vloge VD v patogenezi prezgodnjega poroda sicer še niso opredelili, izsledki številnih opazovalnih in intervencijskih raziskav pa kažejo nasprotujoče si rezultate, kar je posledica številnih dodatnih mo- tečih dejavnikov. Izsledki prospektivne kohortne raziskave na primer nakazujejo, da raven VD v pr- vem ali tretjem trimesečju nosečnosti ni povezana z verjetnostjo prezgodnjega poroda (14). Tudi v retrospektivni raziskavi s kontrolnimi spremenljiv- kami niso ugotovili pomembnih razlik v ravni VD v času poroda pri ženskah, ki so rodile ob roku in pred rokom (26). V nasprotju s tem pa so v nedavni metaanalizi randomiziranih kliničnih in opazoval- nih raziskav ugotovili, da je bilo pomanjkanje VD pri materi (VD < 50 nmol/l) povezano z večjim tve- ganjem prezgodnjega poroda, medtem ko se je ob nadomeščanju VD med nosečnostjo tveganje pre- zgodnjega poroda pomembno zmanjšalo (27). V ne - katerih raziskavah so odkrili tudi povezanost ravni VD in spontanega splava, saj je bila nižja raven VD v zgodnji nosečnosti povezana z večjo verjetnostjo spontanega splava (14). Porod s carskim rezom Poročajo tudi o večjem deležu porodov s carskim rezom pri nosečnicah s pomanjkanjem VD, kar lah- ko pojasnimo z vplivom VD na moč proksimalnih mišičnih skupin, delno neposredno preko recep- torja za VD v skeletnih mišicah, delno posredno preko ohranjanja homeostaze kalcija, ki vpliva na delovanje gladkih mišic. Ugotovili so, da je z ver- jetnostjo carskega reza povezana raven VD tako v zgodnji nosečnosti kot tudi ob koncu nosečnosti. V eni prospektivnih raziskav so namreč ugotovili, da je pomanjkanje VD v zgodnji nosečnosti povezano z dvakrat večjim tveganjem poroda s carskim rezom zaradi zastoja poroda (28), medtem ko so v drugi raziskavi pri ženskah, ki so rodile s primarnim car- skim rezom, v 72 urah po porodu izmerili nižje kon - centracije VD kot pri ženskah, ki so rodile vaginal- no. Tveganje carskega reza je bilo ob pomanjkanju VD (VD < 37,5 nmol/l) štirikrat večje (29). Kljub številnim raziskavam, ki poročajo o statistič- no pomembnih povezavah med ravnijo VD v no- sečnosti ter različnimi maternalnimi in fetalnimi iz- idi, pa v drugih raziskavah vpliva ravni VD na izid nosečnosti niso potrdili. Presečna raziskava, ki so jo opravili Fernandez-Alonso in sodelavci (30), je pokazala, da v skupini 466 nosečnic pogostost pree - klampsije, nosečnostne sladkorne bolezni, inducira- nega poroda, poroda s carskim rezom, prezgodnjega 372 Slov Pediatr 2018; 25 poroda, nizke ocene po Apgarjevi in rojstva novo- rojenčkov, lahkih za nosečnostno starost, ni bila po- membno različna glede na raven VD v 1. trimesečju (30). VPLIV POMANJKANJA VITAMINA D MED NOSEČNOSTJO NA ZDRA VJE PLODA IN NOVOROJENČKA Medtem ko fiziološko aktivni metabolit 1,25(OH) 2 D ne prečka posteljice, je raven 25(OH)D v popkov - ni krvi pozitivno soodvisna od ravni 25(OH)D pri materi (vrednost v popkovni krvi je 60–89 % ma- ternalne vrednosti) (1). Zato je ohranjanje optimal - ne ravni VD pri materi med nosečnostjo ključno za preprečevanje pomanjkanja VD v fetalnem, neona- talnem in zgodnjem otroškem obdobju (3, 31). Hipokalcemija Hipovitaminoza D pri materi lahko poveča tveganje hipokalcemije pri novorojenčku (3, 12) in njenega najbolj resnega zapleta – konvulzij. Hipokalcemija v obdobju novorojenčka ima sicer številne vzroke; s pomanjkanjem VD je povezana zlasti t. i. pozna hipokalcemija (angl. late-onset neonatal hypocalce- mia), ki se pojavi 5–10 dni po rojstvu (31). Izsledki nekaterih raziskav kažejo, da višje ravni VD (> 62 nmol/l oz. 25 ng/ml) novorojenčka ne varujejo pred hipokalcemijo (31) in da tveganje hipokalcemije pri novorojenčku lahko zmanjšamo z nadomeščanjem VD pri materi med nosečnostjo. Delvin in sodelavci so namreč že pred več kot 30 leti na osnovi rezul - tatov raziskave pokazali, da vsakodnevni odmerek 1000 IU VD v tretjem trimesečju nosečnosti vpli - va na homeostazo kalcija v novorojenčkovem ob- dobju. Pri starosti 4 dni je bila raven kalcija v krvi pomembno višja pri novorojenčkih mater, ki so pre- jemale dodatek VD (32). Mineralizacija in morfologija kosti Ugotovili so tudi, da pomanjkanje VD pri materi med nosečnostjo morda vpliva na mineralizaci- jo in morfologijo kosti pri plodu in novorojenčku (3). Weiler in sodelavci so pri novorojenčkih s po - manjkanjem VD (vrednosti < 27,5 nmol/l) ugotovili nižjo kostno maso (angl. whole-body bone mineral content, BMC) (33). O podobnih rezultatih poroča Viljakainen s sodelavci, ki je kostno maso povezal s pomanjkanjem VD pri materi: pri novorojenčkih mater s koncentracijo VD < 43 nmol/l je kostna masa golenice manjša kot pri novorojenčkih mater s povprečno koncentracijo VD < 43 nmol/l (34). V raziskavah poročajo tudi o povezanosti pomanjka- nja VD pri materi med nosečnostjo s kostno gostoto kasneje v otroškem obdobju (35, 36). V prospektivni kohortni raziskavi, v katero je bilo vključenih skoraj 70.000 otrok, so Sayers in sodelavci ugotovili, da je izpostavljenost matere sončni svetlobi UVB v 3. trimesečju nosečnosti povezana z otrokovo kostno maso pri starosti 9,9 leta, kar kaže, da je VD vklju- čen v razvoj okostja pri otrocih (36). Mehanizmi, ki so vzrok dolgoročnega učinka znotrajmaternič- nega okolja, še niso povsem pojasnjeni, vključujejo pa t. i. fetalno programiranje endokrinega sistema, ki vpliva na presnovo okostja. Morda pomanjkanje VD med nosečnostjo moti transport kalcija preko posteljice in tako zmanjša kopičenje mineralov v kosteh pri plodu, kar kasneje vpliva na otrokov ra- zvoj (3, 35). Porodne mere Povezanost med porodno telesno težo novorojenčka in ravnijo ali vnosom VD pri materi ostaja nejasna, patofiziološka osnova pa je predvsem vpliv VD na delovanje posteljice. Pomanjkanje VD v nekaterih raziskavah povezujejo z večjo verjetnostjo nizke porodne teže pri novorojenčku (14, 37, 38), izsledki drugih raziskav pa kažejo, da so bili novorojenčki s pomanjkanjem VD v povprečju celo težji in daljši od novorojenčkov z zadostno ravnijo VD (33). V vseh raziskavah tudi niso potrdili manjšega tvega- nja nizke porodne teže ob nadomeščanju VD oz. ob višjih ravneh VD pri materi (25, 30, 39). Bärebring in sodelavci so preučili povezanost med ravnijo VD v zgodnji in pozni nosečnosti ter spre- 373 Slov Pediatr 2018; 25 membami v statusu VD med nosečnostjo z verjetno- stjo rojstva novorojenčka, majhnega za nosečnostno starost (angl. small for gestational age, SGA), in z nizko porodno težo (angl. low birth weight, LBW). V prospektivno kohortno raziskavo so vključili 2052 nosečnic, pri katerih so raven VD določili v prvem trimesečju in v tretjem trimesečju nosečno- sti. Višja raven VD v 3. trimesečju (≥ 100 nmol/l v primerjavi z < 30 nmol/l) je bila povezana z manjšo verjetnostjo rojstva novorojenčka, majhnega za no- sečnostno starost, ali novorojenčka z nizko porodno težo. Raven VD v 1. trimesečju z verjetnostjo roj - stva novorojenčka, majhnega za nosečnostno sta- rost, ali novorojenčka z nizko porodno težo ni bila povezana. Ugotovili so tudi, da je bilo s tveganjem za rojstvo novorojenčka, majhnega za nosečnostno starost, ali novorojenčka z nizko porodno težo po- vezano spreminjanje ravni VD med nosečnostjo. Na porodne telesne mere torej ni vplivala samo enkra- tno izmerjena raven VD, ampak tudi spreminjanje (dinamika) ravni VD med nosečnostjo (14). Ker so neonatalni izidi, kot je rojstvo novorojenčka, majhnega za nosečnostno starost, povezani s pree- klampsijo, rezultati sovpadajo z izsledki raziskav, ki potrjujejo večje tveganje preeklampsije ob pomanj- kanju VD. Ker so rezultati Bärebringa in sodelavcev tudi po izključitvi primerov preeklampsije iz anali- ze ostali nespremenjeni, se zdi, da preeklampsija ni edini dejavnik, ki prispeva k povezavi med ravnijo VD in porodnimi telesnimi merami (14). Okužbe in alergijske bolezni Ugotovili so tudi povezavo med ravnijo VD v pop- kovnični krvi ter tveganjem okužb in alergijskih bo- lezni v zgodnjem otroštvu. Nizke vrednosti VD v popkovnični krvi so povezali s pojavom ekcema in atopijskega dermatitisa ter astme, saj naj bi bil VD v patogenezo morda vključen preko vpliva na delova- nje imunskega sistema (40, 41). VD namreč preko receptorjev na celicah imunskega sistema sodeluje v procesih pridobljene in prirojene imunosti (8). V nekaterih poročilih omenjajo tudi zaščitno vlogo zadostnega vnosa VD v času nosečnosti, ki naj bi zmanjšala tveganje astme in alergijskega rinitisa pri otrocih v starosti 5 let (42). Rezultati raziskav sicer niso skladni, saj dokazov za zaščitni vpliv izposta- vljenosti VD v maternici na razvoj imunskega sis- tema še ni dovolj (43). V nekaterih izmed raziskav niso pokazali nikakršne povezave med ravnijo VD v popkovnični krvi in tveganjem nastanka astme ali atopije (44). Preučevali so tudi povezavo med ravnijo VD in akutnim bronhiolitisom ter v nekaterih raziskavah pokazali, da je razširjenost hipovitaminoze D pri dojenčkih z bronhiolitisom pomembno večja kot pri zdravih dojenčkih ter da resnost akutnega bronhio- litisa z zmanjšanjem koncentracije serumskega VD narašča (45), medtem ko glede na rezultate drugih raziskav raven VD med prebolevanjem bronhioliti- sa ni povezana z resnostjo bolezni (46). ZAKLJUČEK Zavedanje odločilnega pomena zadostnega vnosa VD in vzdrževanja primerne ravni VD za doseganje optimalnega otrokovega zdravja je vse večje. Čeda- lje bolj je tudi jasno, da na zdravje otroka vplivajo že vrednosti VD pri materi v času nosečnosti. Poleg tradicionalne vloge VD, ki je povezana z ohranja- njem homeostaze kalcija in zdravjem kosti, naj- novejše ugotovitve potrjujejo, da imajo vrednosti VD pri materi pomembno vlogo pri zagotavljanju ustreznega poteka nosečnosti, razvoja ploda in op- timalnih vrednosti VD pri otroku ter da nato preko številnih fizioloških in patofizioloških procesov tudi dolgoročno vplivajo na zdravje otrokovega organiz- ma. Večina novih spoznanj o pomenu VD temelji na izsledkih opazovalnih raziskav, ki bi jih morali potrditi z dobro načrtovanimi, randomiziranimi in s placebom kontroliranimi raziskavami. Čeprav je etiologija različnih maternalnih in fetalnih izidov na eni strani ter bolezni v otroštvu in odraslosti na drugi strani kompleksna in večfaktorska, je pomanj- kanje VD eden spremenljivih dejavnikov tveganja, 374 Slov Pediatr 2018; 25 na katerega vplivamo najlažje. Skrb za ohranjanje zadostne ravni VD bi se morala utrditi kot sestavni del zdravstvenega varstva v času nosečnosti. LITERATURA 1. Kovacs CS. Vitamin D in pregnancy and lac- tation: maternal, fetal, and neonatal outcomes from human and animal studies. Am J Clin Nutr 2008; 88: 520s–8s. 2. Specker B. Vitamin D requirements during pre- gnancy. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1740s–7s. 3. Karras SN, Anagnostis P, Bili E, Naughton D, Petroczi A, Papadopoulou F et al. Maternal vitamin D status in pregnancy and offspring bone development: the unmet needs of vitamin D era. Osteoporos Int 2014; 25: 795–805. 4. Holick MF. Resurrection of vitamin D defi- ciency and rickets. J Clin Invest 2006; 116: 2062–72. 5. Pludowski P, Holick MF, Grant WB, Kon- stantynowicz J, Mascarenhas MR, Haq A et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol 2018; 175: 125–35. 6. Misra M, Pacaud D, Petryk A, Collett-Solberg PF, Kappy M. Vitamin D deficiency in chil- dren and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008; 122: 398–417. 7. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP et al. Evaluation, treatment, and prevention of vita- min D deficiency: an Endocrine Society clini- cal practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911–30. 8. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 26–34. 9. Vanlint S. Vitamin D and Obesity, Nutrients 2013; 5(3): 949–56. 10. Wagner CL, Taylor SN, Dawodu A, Johnson DD, Hollis BW. Vitamin D and its role du- ring pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus. Nutrients 2012; 4: 208–30. 11. Soltirovska Salamon A, Benedik E, Bratanic B, Velkavrh M, Rogelj I, Fidler Mis N et al. Vitamin D status and its determinants in he- althy Slovenian pregnant women. Ann Nutr Metab 2015; 67: 96–103. 12. Ariganjoye R. Pediatric hypovitaminosis D: molecular perspectives and clinical impli- cations. Glob Pediatr Health. 2017; 4. Do - segljivo na: http://journals.sagepub.com/doi/ abs/10.1177/2333794X16685504. 13. Fidler Mis N, Kobe H, Stimec M. Dietary in- take of macro- and micronutrients in Slovenian adolescents: comparison with reference values. Ann Nutr Metab 2012; 61: 305–13. 14. Bärebring L, Bullarbo M, Glantz A, Hulthén L, Ellis J, Jagner Å, et al. Trajectory of vitamin D status during pregnancy in relation to neonatal birth size and fetal survival: a prospective co- hort study. BMC Pregnancy Childbirth 2018; 18: 51. 15. Ji JL, Muyayalo KP, Zhang YH, Hu XH, Liao AH. Immunological function of vitamin D du- ring human pregnancy. Am J Reprod Immunol 2017; 78: e12716. 16. Cleal JK, Day PE, Simner CL, Barton SJ, Ma- hon PA, Inskip HM et al. Placental amino acid transport may be regulated by maternal vita- min D and vitamin D-binding protein: results from the Southampton Women’s Survey. Br J Nutr 2015; 113: 1903–10. 17. Baker AM, Haeri S, Camargo CA, Jr., Espinola JA, Stuebe AM. A nested case-control study of midgestation vitamin D deficiency and risk of severe preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5105–9. 18. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF, Powers RW, Roberts JM. Maternal Vita- min D deficiency increases the risk of pree- clampsia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3517–22. 19. Haugen M, Brantsaeter AL, Trogstad L, Alexander J, Roth C, Magnus P et al. Vitamin D supplementation and reduced risk of pree- clampsia in nulliparous women. Epidemiology 2009; 20: 720–6. 375 Slov Pediatr 2018; 25 20. Evans KN, Bulmer JN, Kilby MD, Hewison M. Vitamin D and placental-decidual function. J Soc Gynecol Investig 2004; 11: 263–71. 21. Diaz L, Noyola-Martinez N, Barrera D, Her- nandez G, Avila E, Halhali A et al. Calcitri- ol inhibits TNF-alpha-induced inflammatory cytokines in human trophoblasts. J Reprod Immunol 2009; 81: 17–24. 22. Cardus A, Parisi E, Gallego C, Aldea M, Fer- nandez E, Valdivielso JM. 1,25-Dihydroxyvi - tamin D3 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through a VEGF-mediated pathway. Kidney Int 2006; 69: 1377–84. 23. Lithy AE, Abdella RM, El-Faissal YM, Sa- yed AM, Samie RMA. The relationship be- tween low maternal serum vitamin D levels and glycemic control in gestational diabetes assessed by HbA1c levels: an observational cross-sectional study. BMC Pregnancy Child- birth 2014; 14: 362. 24. Al-Shoumer KA, Al-Essa TM. Is there a rela- tionship between vitamin D with insulin resis- tance and diabetes mellitus? World J Diabetes 2015; 6: 1057–64. 25. Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O’Beirne M, Rabi DM. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of obser- vational studies. BMJ 2013; 346: f1169. 26. Thota C, Menon R, Fortunato SJ, Brou L, Lee JE, Al-Hendy A. 1,25-Dihydroxyvitamin D deficiency is associated with preterm birth in African American and Caucasian women. Reprod Sci 2014; 21: 244–50. 27. Zhou SS, Tao YH, Huang K, Zhu BB, Tao FB. Vitamin D and risk of preterm birth: Up-to-date meta-analysis of randomized con- trolled trials and observational studies. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43: 247–56. 28. Scholl TO, Chen X, Stein P. Maternal vitamin D status and delivery by cesarean. Nutrients 2012; 4: 319–30. 29. Merewood A, Mehta SD, Chen TC, Bauchner H, Holick MF. Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 940–5. 30. Fernandez-Alonso AM, Dionis-Sanchez EC, Chedraui P, Gonzalez-Salmeron MD, Pe- rez-Lopez FR. First-trimester maternal serum 25-hydroxyvitamin D(3) status and pregnan - cy outcome. Int J Gynaecol Obstet 2012; 116: 6–9. 31. Thomas TC, Smith JM, White PC, Adhikari S. Transient neonatal hypocalcemia: presentation and outcomes. Pediatrics 2012; 129: e1461–7. 32. Delvin EE, Salle BL, Glorieux FH, Adeleine P, David LS. Vitamin D supplementation during pregnancy: effect on neonatal calcium home- ostasis. J Pediatr 1986; 109: 328–34. 33. Weiler H, Fitzpatrick-Wong S, Veitch R, Kova- cs H, Schellenberg J, McCloy U et al. Vitamin D deficiency and whole-body and femur bone mass relative to weight in healthy newborns. CMAJ 2005; 172: 757–61. 34. Viljakainen HT, Saarnio E, Hytinantti T, Miet- tinen M, Surcel H, Makitie O et al. Maternal vitamin D status determines bone variables in the newborn. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1749–57. 35. Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC, Gale CR, Dennison EM, Boucher BJ et al. Maternal vita- min D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet 2006; 367: 36–43. 36. Sayers A, Tobias JH. Estimated maternal ul- traviolet B exposure levels in pregnancy influ- ence skeletal development of the child. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 765–71. 37. Wang H, Xiao Y , Zhang L, Gao Q. Maternal early pregnancy vitamin D status in relation to low birth weight and small-for-gestational-age offspring. J Steroid Biochem Mol Biol 2018; 175: 14–50. 38. Khalessi N, Kalani M, Araghi M, Farahani Z. The relationship between maternal vitamin D deficiency and low birth weight neonates. J Family Reprod Health 2015; 9: 113–7. 39. Perez-Lopez FR, Pasupuleti V , Mezones-Hol- guin E, Benites-Zapata V A, Thota P, Desh- 376 Slov Pediatr 2018; 25 pande A et al. Effect of vitamin D supple- mentation during pregnancy on maternal and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2015; 103: 1278-88.e4. 40. Palmer DJ, Sullivan TR, Skeaff CM, Smithers LG, Makrides M. Higher cord blood 25-hy - droxyvitamin D concentrations reduce the risk of early childhood eczema: in children with a family history of allergic disease. World Al- lergy Organ J 2015; 8: 28. 41. Baiz N, Dargent-Molina P, Wark JD, Sou- berbielle JC, Annesi-Maesano I. Cord serum 25-hydroxyvitamin D and risk of early child - hood transient wheezing and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 147–53. 42. Erkkola M, Kaila M, Nwaru BI, Kronberg- -Kippila C, Ahonen S, Nevalainen J et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and aller- gic rhinitis in 5-year-old children. Clin Exp Allergy 2009; 39: 875–82. 43. Fried DA, Rhyu J, Odato K, Blunt H, Karagas MR, Gilbert-Diamond D. Maternal and cord blood vitamin D status and childhood infection and allergic disease: a systematic review. Nutr Rev 2016; 74: 387–410. 44. Visness CM, Sandel MT, O’Connor G, Gern JE, Jaffee KF, Wood RA et al. Cord blood vi- tamin D concentrations are unrelated to atopy and wheeze in two diverse birth cohort studies. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 1108-10. 45. Moreno-Solis G, Fernandez-Gutierrez F, Torres-Borrego J, Torcello-Gaspar R, Go- mez-Chaparro Moreno JL, Perez-Navero JL. Low serum 25-hydroxyvitamin D levels and bronchiolitis severity in Spanish infants. Eur J Pediatr 2015; 174: 365–72. 46. Beigelman A, Castro M, Schweiger TL, Wil- son BS, Zheng J, Yin-DeClue H et al. Vita- min D levels are unrelated to the severity of respiratory syncytial virus bronchiolitis among hospitalized infants. J Pediatric Infect Dis Soc 2015; 4: 182–8. Kontaktna oseba/Contact person: asist. dr. Aneta Soltirovska Šalamon, dr. med. Klinični oddelek za neonatologijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva ulica 20 1000 Ljubljana Slovenija Prispelo/Received: 10. 6. 2018 Sprejeto/Accepted: 30. 10. 2018