MašaSkelinKlemen1 Pre va ja nje ak cij ske ga po ten cia la po živč nem vlak nu Conduction of the Action Potential Along the Nerve Fiber IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:akcijskipotencial,hitrostprevajanja,mielinizacija,dolžinskakonstanta,časovnakonstanta Osnovnanalogaaksonov,kilahkovdolžinomerijotudivečkotenmeter,jeprenosinforma- cijenadaljšerazdalje.Dražljajsprožitokionovprekomembrane,karpovzročispremembo vmembranskempotencialu.Tasenezgodisamonamestutokaionovprekomembrane, temvečtudinaboljoddaljenihmestihnamembrani.Temupravimopasivnooz.elektro- toničnoširjenjepotenciala.Vendarspremembapotencialanaboljoddaljenemmestupo amplitudinienakaspremembipotencialanamestunastankadražljaja,temvečtaekspo- nentnopadazrazdaljoodmestanastankaelektričnegatoka.Kakohiterjetapadec,jeod- visnoodelektričnihlastnostiživčnegavlakna.Izkažese,daživčnavlaknavečjegapremera hitrejeprenašajoinformacijoindakhitrejšemuprenosuprispevatudiizolacijaživčnega vlaknavoblikimielinizacije.Priljudehzdemielinizacijskimiboleznimi,kotjenpr.mul- tiplaskleroza,jeprevajanjedražljajevupočasnjeno.Kerjezanastanekinprenosdražlja- japoživčnemvlaknuključnoodpiranjenapetostnoodvisnihkanalov,lahkosfarmakološko blokadotehkanalovprekinemoprevajanjedražljaja.Natemmehanizmutemeljidelovanje lokalnihanestetikov. aBSTaCT KEYWORDS:actionpotential,conductionvelocity,myelinization,lengthconstant,timeconstant Theprimaryroleofaxons,whichcanbemorethanonemeterlong,isthepropagation ofsignalsoveralongdistance.Stimulustriggersionflowthroughthemembranecausing changeinmembranepotential.Thisdoesnothappenonlyatthepointofthestimulus but alsoattheadjacentsectionsofthemembrane,whichiscalledpassiveorelectroto- nicpotential.Theamplitudeofthemembranepotentialchangeatamoredistantsiteis notthesameasatthesiteofthestimulus,butdecreaseswithdistance.Therateofam- plitudedeclinedependsontheelectricalpropertiesofthenervefiber.Itturnsoutthat nervefibersoflargerdiameterhavehigherconductionvelocity.Furthermore,insulation ofnervefibersbymyelinizationalsocontributestofastertransmission.Inhumanswith demyelinatingdiseases,suchasmultiplesclerosis,theconductionvelocityisdecreased. Sincevoltage-dependentionchannelsarecrucialforthegenerationandpropagationof stimulus,thepharmacologicalblockageofthesechannelscaninterruptthepropagation ofthestimulus,whichisthemodeofactionoflocalanaesthetics. 1 Doc. dr.MašaSkelinKlemen,dr. vet.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru, Taborskaulica8,2000Maribor;masa.skelin@um.si 23MedRazgl.2020;59(1):23–38 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 23 UvOD Kadarkotodgovornadražljajnastanepo- sinaptični,receptorskialiakcijskipotencial (AP),senapetostnamembrani(Vm)stalno spreminja.Kajdoločahitrostspremembe potencialainkakosetaspremembaširipo živčnemvlaknu?Alikratkotrajentokionov enakeamplitudeprekomembranezmeraj povzročienakospremembovpotencialu, neodvisnoodvelikosticelice?Tojenekaj vprašanj,nakaterabomoposkušaliodgo- voritivtemčlanku. CELIČNa MEMBRaNa KOT UPORNIK IN KONDENZaTOR Čeželimorazumeti,nakakšennačinsezgo- dispremembavpotencialuprekomembra- neinkakosetaspremembaširipomem- brani,moramonajprejpogledatilastnosti celičnemembranevjezikuelektrotehnike. Plazemskomembranosestavljafosfo- lipidnidvosloj,kijezelodoberizolator.Zato nepresenečažedobroznanodejstvo,dana- bitidelci(ioni)prekomembranenemore- joenostavnoprehajati.Velektrotehniški terminologijipravimo,damembranadelu- jekotupornikinkondenzator,karimenu- jemoRC-vezje(slika1)(1).Tamodelcelične membrane,kigalahkoopišemokotelek- tričnovezje,staleta1952razvilaangleš- ka znanstvenika Alan Lloyd Hodgkin in AndrewFieldingHuxley(2).Danesmate- matičnimodel,kiopisujemehanizemna- stankainširjenjaAPpoaksonu,imenujemo Hodgkin–Huxleyjevmodel.Zanjstaome- njenaznanstvenikaleta1963prejelatudi Nobelovonagradozafiziologijoalimedi- cino. Upornostmembrane (rm) jeposledica tega,damembranaoviraprehodionov zene straninadrugo,sajlahkoioniprehajajopre- komembranesamoprekoionskihkanalov, kisenahajajonamembrani(3).Večkotje na membraniodprtihionskihkanalov,manj- šijerm.Delovanjemembranekotkonden- zatorjapaizhajaizdejstva,damembrana kotizolatorločujedveploščikondenzatorja, karstavnašemprimeruznotraj-inzunaj- celičnaraztopina.Kerjefosfolipidnidvosloj zelotanek,akumulacijanabitihdelcevna enistranimembraneprivlačinasprotnona- bitedelcenadrugistranimembraneintako povzročinastanekelektričnegapolja. Poglejmo,kakosespremeniVm,kadarpre- komembranestečetok(Im).Slika2 nampri- kazujeodnosmedIm inVm.Tokionovpov- zročisorazmernoinsimetričnospremembo v potencialu med notranjostjo in zuna- njostjoceliceinstemspremembonapeto- stiprekomembrane(ΔVm).Amplitudaspre- membe potenciala spominja na preprost upor,vendarčasovnipotekspremembeni takšen,kotjezauporznačilen.Praviupor- nikbisenahitrospremembotokaodzval zenakohitrospremembovnapetosti(V); zenakimkvadratnimpulzom.Nasliki2Č vidimo,dajespremembavΔVm počasnejša 24 MašaSkelinKlemen Pre va ja nje ak cij ske ga po ten cia la po živč nem vlak nu zunaj znotraj Vm + – – + Cm Ic Im Ir rm Sli ka 1.Analognoelektričnovezjecelice.Membrana delujekotelektričnovezje,v kateregastavzpored- novezanaupornikinkondenzator.Tokprekomem- branepoganjarazlikav potencialumednotranjostjo in zunanjostjo celice (napetost membrane). Del tokatečeprekoupora,delprekokondenzatorja.Im – tokprekomembrane,Ir –tokprekoupornika,IC –tok prekokondenzatorja,rm –upornik,Cm –kondenza- tor,Vm –napetostmembrane(razlikav potencialu mednotranjostjoinzunanjostjocelice). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 24 kotspremembavIm (slika2A).Dotegapri- de,kerimamembranalastnostikondenza- torja.Dabirazumeli,kakokondenzatorupo- časnispremembovV, sespomnimo,daje V nakondenzatorjusorazmernaznabojem (Q),kijeshranjennanjem(enačba1): (1), pričemerjeQ vcoloumbihinkapacitivnost (C)vfaradih.DalahkospremenimoV na kondenzatorju,jetrebadodatiQ nakonden- zatoraligaskondenzatorjaodvzeti(enač- ba2): (2). Spremembanaboja(ΔQ) nakondenzatorju jeposledicatokanakondenzator(Ic)vča- su(∆t),sajveljaenačba3: (3). Zatolahkospremembonapetosti(ΔV)na kondenzatorjuizračunamopoenačbi4: (4). Amplituda∆V nakondenzatorjujeposle- dicatokaionovprekokondenzatorjainje odvisnaodtega,kakodolgotrajatokionov, kajtizadodajanjealiodvzemQ sploščkon- denzatorjajepotrebenčas. 25Med Razgl. 2020; 59 (1): A) B) C) Č) Imax IR Imax Imax ∆Vm ∆Vmax 63 % 37 % Čas (ms)τ τ Im Ic Slika2. Na sli ki vi di mo, da tok pre ko mem bra ne (A) pov zro či spre mem bo v na pe to sti s ča sov nim za mi - kom (Č). Po leg tega se tok pre ko mem bra ne raz de li na upor ni tok, ki te če sko zi ion ske ka na le (B), in ka - pa ci tiv ni tok, ki do da ja na boj na kon den za tor in ga s tem pol ni (C). Tok na kon den za tor ju uvo do ma na ra ste, nato pa eks po nent no pada, do kler v ne kem tre nut ku ne pre ki ne to ko kro ga. Po sle dič no upor ni tok eks po - nent no na raš ča. Za ra di ka pa ci tiv no sti mem bra ne tudi spre mem ba v na pe to sti na raš ča eks po nent no. Čas, v ka te rem na pe tost na kon den za tor ju (in s tem na pe tost pre ko mem bra ne) na ra ste do 63 % mak si mal ne vred no sti, pred stav lja ča sov no kon stan to. Ena ko ve lja, ka dar pre ki ne mo tok io nov pre ko mem bra ne. V tem pri me ru čas, v ka te rem na pe tost na kon den za tor ju (in s tem na pe tost pre ko mem bra ne) pade do 37 % maksi - mal ne vred no sti, pred stav lja ča sov no kon stan to. Imax – naj več ji tok, Im – tok pre ko mem bra ne, IR – uporni tok, IC – ka pa ci tiv ni tok, ∆Vmax – naj več ja spre mem ba na pe to sti, ∆Vm – spre mem ba na pe to sti pre ko membra - ne, τ – ča sov na kon stan ta. Kapacitivnostmembrane Zadoločitevkapacitivnostimembrane(Cm) so pomembne njene dimenzije in jakost električnegapolja,kiioneprivlači.Kermem- brana predstavljaploščatkondenzator,ve- lja,davečja,kotjepovršinamembrane,več Q lahkoshranipridoločeniV. VrednostC kondenzatorjajeodvisnatudiodizolacijske- gamedijainrazdaljemedobemaploščama kondenzatorja,kajtizvečjorazdaljomed ploščamakondenzatorjajakostelektričnega poljapada.TakojeCm premosorazmerna spovršinomembrane(A) inobratnosoraz- mernaznjenodebelino(d),kotkažeenačba5: (5), pričemerpredstavljaεr dielektričnokon- stantomembrane.Vseživeceliceimajore- lativnokonstantnod (5–10nm),pravtako sobiološkemembranesestavljeneizlipid- negadvoslojazenakimiizolacijskimispo- sobnostmi,kijihzdružujemopodpojmom εr.ZatolahkoC celiceizračunamotudi z upo- rabospecifičnekapacitivnostinaenotopo- vršine (CM), ki je enaka za vse biološke membraneinznaša1μF/cm2 (2, 4).Če pred- postavimo,dajenašacelicaokrogla,lahko Cm takšneceliceizračunamopoenačbi6: (6), pričemerjea polmercelice.KerCm narašča znjenoA, jeprivečjihživčnihvlaknihpo- trebnovečQ instemvečtokazaenakoΔVm kotvživčnihvlaknihmajhnegapremera.Cm nampredstavljadobroocenosameveliko- sticeliceoz.njeneA, karspridomizkoriš- čamovelektrofiziologiji. Sodečpoenačbi4,biseVm povečeva- latakodolgo,doklerbitekeltok.Vnevro- nihVm narastesamododoločenevredno- sti, sajmembrana deluje kot vzporedno vezan upornik in kondenzator, kar je analognoelektronskemuRC-vezjucelice zvzporednovezanimupornikominkon- denzatorjem. Im nasliki2setakorazdelinatok,kiteče prekoupornika(IR),innatok,kitečepre- kokondenzatorja,kapacitivnitok(IC).IR je tokskoziionskekanale,zatogaimenujemo tudiionskimembranskitok.Tok,kidodajaQ nakondenzatoringastempolni,jeIC.Skup- niIm jetakoseštevekIR inIC (enačba 7): (7). Vidimo,daIC uvodomanaraste,natopaeks- ponentnopada,doklervnekemtrenutkune prekine tokokroga.Na računCm je spre- membavΔVm počasnejša,kotbibilavpri- meru,čebiimelivtokokrogvezansamo upornik(slika2). Časovnakonstantamembrane Ponovnospomnimo,damembranadeluje kotRC-vezje,vkateremstaupornikin kon- denzatorvezanavzporedno.Zatostanape- tostnauporu(VR)innapetostnakonden- zatorju (VC) zmeraj enakakotΔVm.Velja torejenačba8: (8). ΔVm instemtudiVC stavnekemtrenut- ku(t)takoenaki(enačba9): (9), pričemerjee osnovanaravnegalogaritma in τ časovnakonstantaRC-vezja. Slednjo izračunamopoenačbi10: (10). Kolikočasajepotrebno,daVm narastedo 63% maksimalnevrednosti(kojet = τ,je kondenzatornapolnjen1–e–1 odsvojega maksimuma (Im × rm = Vm) oz. do 63 %), nampoveτ. Vsplošnemvelja,dabopolnjenjekon- denzatorjahitrejše,čebormmajhna(oz.Im večji)inčeboC kondenzatorjamajhna(1). Stembomanjšitudiτ. 26 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu ZaradiCm tako vsak tok ionov preko membranepovzročiΔVm sčasovnimzami- kom.Večjikot je τ,počasnejša jeΔVm in stemjepočasnejšetudiširjenjetespre- membenaprejpomembrani.Zdrugimibe- sedami,τ jeobratnosorazmerenshitrostjo prevajanjaimpulzov(3). Zdajsmosipogledali,kakšenječasov- nipotekΔVm,kadarprekomembraneste- četok.ΔVm selahkozgodizaradilokalnega tokaionovvzdolždendritaaliaksona,kot jetoznačilnozapasivnooz.elektrotonič- noširjenjestopenjskegapotenciala.Zatosi vnadaljevanjupoglejmo,kakoseΔVm širi pomembrani. Dolžinskakonstantamembrane Zazačeteksidendritaliaksonprikažimokot cilinder,sestavljenizvečenot,kisomed sebojločenesčrtkanočrto,kotkažeslika 3A.Takšensestavljencilindersedajprika- žimovoblikielektričnegavezja(slika3B). Vsaka enota cilindra ima svoj lastni to- kokrogzrm inCm.Pritokuionovvzdolžci- lindranamcitoplazma,kijezaionesicer mnogoboljprevodnakotmembrana,pred- stavljaprecejšenupor,sajprihajadotrkov ionovzostalimimolekulami.Enakovelja zazunajceličnoraztopino.Zatosoposamez- neenotecilindramedsebojpovezanezdve- maupornikoma –tostauporznotrajcelične tekočine(ri)inuporzunajceličneraztopi- ne(re). Kakosebotorejspremenilanapetost membranevzdolžcilindra,čevanjname- stu0injiciramotok,kotprikazujeslika4? Zalažjerazumevanjesipredstavljamo,da tokinjiciramodovoljčasa(t >> τ),damem- branskipotencialnamestuinjiciranjadose- žemaksimalnovrednost(V0) –kondenzator se napolni na 100%. Zato je na mestu, kjer smoinjiciralitok,IC= 0.Poenačbi7je zatoIm= IR. Tok,kismogainjiciralinamestu0,se bosedajširilvzdolžcilindrainpovzročil ΔVm tudinasosednjemdelumembraneci- lindra. Z razdaljo narašča skupen upor vnotranjosticilindra(posamezniri sese- štejejo;večjetrkovzdrugimimolekulami). rm vzdolžcilindraostajastalen.Kertokio- novvednosledimanjšemuuporu,boveč tokastekloprekomembranenamestih,ki 27Med Razgl. 2020; 59 (1): A) membrana citoplazma zunajcelična raztopina membrana citoplazma ri rm rm rm rm rm rmcm cm cm cm cm cm ri ri ri ri re re re re re B) Slika3. Ana log no elek trič no vez je den dri ta ali ak so na. Den drit ali ak son si lah ko pred stav lja mo kot ci lin - der, se stav ljen iz več dol žin skih enot, ki jih lo či črt ka na čr ta (A). Ana log no elek trič no vez je ci lin dra. Vsa ka eno ta ci lin dra pred stav lja last no elek trič no vez je z vzpo red no ve za nim upo rom in kon den za tor jem. Vsi toko - kro gi so med se boj po ve za ni z upo rom v ci to plaz mi in upo rom v zu naj ce lič ni raz to pi ni (B). re – upor v zunaj - ce lič ni te ko či ni, rm – mem bra na kot upor nik, Cm – mem bra na kot kon den za tor, ri – upor v ci to plaz mi. soblizutočkeinjiciranja,kotnaboljodda- ljenihmestih.Tokionovvzdolžaksonabo takovednomanjši,karnadeluAslike4,oz- načujejorazličnedebelinepuščic.Kerbo zrazdaljoIm vednomanjši,bomanjšatudi ∆Vm.Tabonarazdaljix odtočkeinjicira- njatokatakoenaka(enačba11): (11), pričemerjespremembapotencialavtoč- kix= 0 (vtočkiinjiciranjatoka),x razdalja odmestainjiciranjainλ dolžinskakonstan- tacilindra. Λ nampove,kajsevnekemtrenutku znapetostjodogajananekioddaljenostix 28 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu odmesta,kjerjeprišlodospremembevna- petosti V0 (1). Narazdaljix= λ jespremembanapeto- sti membrane enaka∆V0 × e –1 oz. 37% maksimalnevrednostiV0.Λ jetorejtistaraz- dalja,nakateriprvotnaspremembavna- petosti(V0)padena37%začetnevrednosti. Takonamλ pove,kakodalečpoaksonute- čepasivnitokionov,predenzaradipušča- jočemembraneinri spremembevnapetosti večnezaznamo. Boljkotjeplazemskamembranaprevodna zaione,večjebodoizgubeprekomembra- neinmanjšaboλ (3).Tajetorejodvisnaod fizikalnihlastnostiaksonasamega,zlastiod A) Generator toka Zunajcelična elektroda Razdalja x0 λ Znotrajcelična elektroda B) ∆V0 λ∆V =m(x) ∆V e0 –e =0,37∆V0e ∆V0 Slika4. Elek tro to nično šir je nje de po la ri za ci je. Tok, ki ga in ji ci ra mo z ge ne ra tor jem toka, teče vzdolž ci lin - dra in elektro to nično de po la ri zi ra so sed nje dele mem bra ne. Ker tok io nov ved no sle di manjšemu upo ru, bo več toka ste klo pre ko mem bra ne na me stih, ki so bli zu točke in ji ci ra nja, kot na bolj od da lje nih me stih. Tok io nov vzdolž ak so na bo tako ved no manjši, kar je po nazorje no z ved no tanjšimi puščica mi (A). Ve li - kost spre mem be na pe to sti vzdolž den dri ta ali ak so na eks po nent no pada z raz da ljo od me sta na stan ka elek tričnega toka. Dolžin ska ali pro stor ska kon stan ta je ti sta raz da lja od me sta na stan ka elek tričnega toka, pri kate ri znaša vred nost na pe to sti 37 % mak si mal ne vred no sti (B) (3). ∆V0 – mak si mal na spre mem ba na - pe to sti mem bra ne, ∆Vm(x) – spre mem ba na pe to sti mem bra ne na raz da lji x, x – raz da lja med me stom začetka spre mem be na pe to sti mem bra ne in mer je nim me stom mem bra ne, e – os no va na rav ne ga lo ga rit ma, λ – dolžin ska kon stan ta. rm inri aksona,patudiodre,injozatoizra- čunamopoenačbi12: (12). Spremembanapetostinasosednjemdeluci- lindrajepravtakoodvisnaodrm,ri inre. Takorm kotri inre somerezaupornost,ki pripada1cmcilindra(torejenemusegmen- tucilindraizslike3A),pričemerjerm po- danazenotoΩcm,ri inre pazenotoΩ/cm. Vsplošnemveljaenačba13: (13), pričemerjeRm specifičnaupornostenote površinemembrane(vΩcm2)inOm obseg membrane(vcm).Rm jeodvisnaodgosto- teionskihkanalov,kisoodprtivmirova- nju,innjihoveprevodnosti. Zari veljaenačba14: (14), pričemerjeRi specifičnaupornostcitoplaz- me(vΩcm)inAi površinaprečnegaprere- zacilindra(vcm2). Podobnoveljazazunajceličniprostor. Ker je površina zunajceličnega prostora vprimerjavizznotrajceličnimzelovelika, jere praktično0.Zatolahkovnadaljeva- nju re zanemarimo.λ takoizračunamopo enačbi 15: (15). Izenačb13in14vidimo,dajeλ odvisna od Om inAi,torejodvelikostisamegacilindra. Zadendriteinaksonevelja,daimajore- lativnookrogelprečniprerez.ZatozaOm in Ai takšnegacilindraspolmeroma veljata enačbi16in17: (16)in (17). Izenačb11in14sledi,dajerm (enačba18): (18) inri aksona(enačba19): (19). Čeenačbi18in19vnesemovenačbo15, veljaenačba20: (20). Izenačbe20torejvidimo,daboλmembra- nevečjatakrat,kobovečjipolmerdendrita aliaksonainkobovečjaRm.Slednjajevečja takrat,kadarjenapovršinimembranemanj ionskihkanalov,torejkojemembranabolje izolirana.Večjaλ pomeniširjenjespremem- be napetosti dlje pomembrani in s tem hitrejšeprevajanjeimpulzov.Hitrostpreva- janjaimpulzovjetakopremosorazmerna zλinobratnosorazmernasτ(enačba21): (21). NAČINŠIRJENJASPREMEMBE NAPETOSTIPOMEMBRANI Vsakoživčnocelicosestavljajonaaferent- nemdeluedenalivečdendritov,pokaterih živčnacelicasprejemainformacijo,celično teloinnaeferentnemdeludolgakson,po kateremživčnacelicapreneseimpulzdo mesta,kjerkomunicirazefektorskocelico (slika5). Dražljaj,kisprožitokionovprekomem- brane,povzročispremembovnapetostimem- brane.Otem,dajespremembanapetosti membranenaposinaptičnimembranipo- sledicadelovanjaživčnegaprenašalcainda potencial,kinadendritunastane,imenu- jemoposinaptičnipotencial,silahkobra- lecpreberevprispevkuoAPavtoriceSkelin KlemenM.(5).Natemmestuzgoljspom- nimo,dajeposinaptičnipotencialposvoji 29Med Razgl. 2020; 59 (1): naravistopenjski potencial,kiseelektroto- ničnoprenašavzdolž dendritavsmeritelesa nevrona.Kotsmovidelizgoraj,seprielek- trotoničnem širjenju spremembe poten- ciala sicer res širi tudi na sosednje dele membrane zaradi lokalnega toka ionov, vendarzoddaljevanjemodmestanastan- kadražljaja,spremembavnapetostimem- branepadainnadoločenirazdaljitudiiz- gine(6).Zatotakšennačinširjenjazagotavlja prenosinformacijesamonakratke razdalje. Kersodendritirelativnokratkipodaljš- kinevrona,jeelektrotoničninačinširjenja spremembepotencialazanjeprimeren.Če 30 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu jebilposinaptičnidražljaj,kijepovzročil spremembovpotencialudendrita,dovolj velik,sebonamrečnamestu,kjeriztelesa izhajaakson,membranadepolariziralado vzdražnegapragainnastalboAP.Alibosto- penjskipotencialsprožilnastanekAPaline, jeodvisnoodjakostidražljaja,odpolmera dendritainodmestanastankastopenjske- gapotenciala.Vkolikorjetablizuizvora aksona,bopotrebenmanjšidražljajzaspro- žitevAP,kotčestopenjskipotencialnasta- nenazelooddaljenemdendritu(3). Spomnimo,dajeAPhitrainprehodna depolarizacijaceličnemembrane,kinasta- dendriti jedro telo akson živčni končiči antidrom no prevajanje ortodrom no prevajanje Slika5. Zgrad ba ne vro na. Ne vron se stav lja jo na afe rent nem delu eden ali več krajših po daljškov – den - dri tov, pre ko ka te rih ne vron spre je ma in for ma ci jo, ce lično telo z je drom in na efe rent nem delu dolg akson, po ka te rem živčna celica pre ne se im pulz do me sta, kjer ko mu ni ci ra z efek tor sko ce li co. ne zaradi odpiranja napetostno odvisnih Na+-inK+-kanalov.APseodpodpražnega dražljajainpasivnegastopenjskegapoten- cialarazlikujevtem,dagrepriAPzamno- govečjiodgovornadražljaj,pričemerse polarizacijamembraneobrne;notranjostce- licepostaneboljpozitivnaodzunanjosti. V primeru nadpražnih dražljajev ostane APenak.Stopenjskipotenciallahkotakobo- disisprožinastanekAPbodisine,zatogovo- rimooAPkotodgovorutipa»vsealinič« (5). Nadendritihjegostotanapetostnoodvisnih ionskihkanalovmajhna,zatovelja,daAP tamnemorenastati,čepravvliteraturiza- sledimotudidrugačnepodatke(7, 8). Kersoaksoninevronovzelodolgi(vdol- žinolahkomerijotudivečkotmeter),elek- trotoničnoširjenjespremembepotenciala zanjeniprimerno.Čebiseinformacijapo aksonunevronaprenašalazgoljelektroto- nično,karsezgodivprimerupodpražnega dražljaja,lahkozvelikogotovostjotrdimo, daelektričnisignalnebidosegelkoncaak- sona,ampakbiprejzamrl.Daelektričniim- pulzprepotujecelotnodolžinodolgegaak- sona,jetakopotrebnopotovanjepotenciala znezmanjšanojakostjo.Prenosinformaci- jevzdolžaksonazatopotekasširjenjemAP, sajsevzdolžcelotnemembraneaksonana- 31Med Razgl. 2020; 59 (1): hajajo napetostno odvisni ionski kanali, čepravjegostotatehkanalovnajvečjaprav namestu,kjeriztelesaizhajaakson(okrog 2000 kanalov/μm2,karje1000-kratvečkot napodročjutelesaindendritovnevrona)(3). Takšnarazporeditevnapetostnoodvisnih kanalovjevarovalo,kizagotavlja,dadovolj velikdražljajzanesljivopovzročinastanek AP. Tok ionov, ki steče prekomembrane včasuAP,jedovoljvelik,daelektrotonično depolariziratudisosednjidelmembranedo vzdražnegapraga,kjernastanenovAP.In- formacija,kiseprenašavzdolžaksona,se natanačinsamoojači.Kerstaamplitudain oblikaAPstalni,jeinformacija,kisepre- naša vzdolž aksona, največkrat kodirana sfrekvencoproženjaAP.Ekscitacijanevro- natakopovišafrekvencoproženjaAP,in- hibicijapafrekvencozniža (3). Čezelektrodoinjiciramotokvakson, kotnamprikazujeslika4,bovprimerude- polarizacije do vzdražnega praga nastal AP,kiseboprevajalnaobestraniaksona. Fiziološko,vnevronuAPnastanenamestu, kjeriznevronaizhajaaksoninseširi vzdolž aksona.Lokalnitokionovizdepolarizirane- gadelamembranesenatoširivobesmeri; vsmerpotovanjaAPinnazajprotimestu, odkodersejeAPrazširil(slika6).Kakšen depolariziran del membrane refraktaren del membrane smer širjenja AP Slika6. Eno smer no šir je nje ak cij ske ga po ten cia la. Lo kal ni tok io nov se iz de po la ri zi ra ne ga dela mem brane širi na obe stra ni, ven dar nov ak cij ski po ten cial na sta ne samo na delu mem bra ne, kjer na pe tost no od visni Na+-ka na li niso inak ti vi ra ni. jetorejrazlog,daAPvnaslednjemtrenut- ku nastane samo na mestu pred delom membrane,kijetrenutnodepolariziran?Od- govornatoseskrivavlastnostihnapetost- noodvisnihNa+-kanalov.Spomnimo,dase Na+-napetostnoodvisnikanaliaktivirajoob depolarizaciji membrane do vzdražnega praga,natosezelohitropoaktivacijitudi inaktivirajo(v~0,7ms)(9).Nadeluplazem- skemembrane,kjersonapetostnoodvisni Na+-kanaliinaktivirani,APtakonemorepo- novnonastati,zatotudiveliktokionov,ki elektrotoničnodepolariziratadelmembra- ne,nemoresprožitinastankanovegaAP, lahkopanovAPnastanenamestu,kjerše ni nastal,torejvsmeriprotiživčnimkončičem. Fiziološkasmerprevajanjadražljajajetorej vsmeriodtelesanevronadoživčnihkončičev, čemur pravimo ortodromno prevajanje. VprimeruprevajanjaAPvnasprotnismeri govorimooantidromnemprevajanju(9). VPLIVMIELINANAHITROST PREVAJANJAAKCIJSKEGA POTENCIALA HitrostprevajanjaAPpoživčnemvlaknuje torejodvisnaodλ inτ terstemodlastno- stiaksona.Kotsmovideli, jedolg,cilin- dričenaksonpomnogihlastnostihpodoben električnemuvodniku.Njegovpremerlah- kovariiraodmanjkot1 μmdo20 μmpri človeku,medtemkoimagigantskiakson lignjapremertudido1mm.Informacijapo aksonihpotujeshitrostjovseod0,6doveč kot100m/s.Hitrostprevajanjalahkopove- čamospovečanjempolmeraaksona,ven- darjetreba,čeželimopodvojitihitrostpre- vajanja,polmerpovečatizaštirikrat(enačba 20).Iztegalahkosklepamo,damorazapos- pešitevprenosaobstajatišedruga,boljša pot.Hitrostprenosalahkopovečamotudi tako,dapovečamoRm inzmanjšamoCm.To lahkostorimozizolacijoplazemskemem- brane,karjeznačilnozamieliniziranaživč- navlakna.Jedroaksonalahkotorejobdaja zgoljmembrana(vprimerunemielinizira- negaaksona)alipamnogodebelejšaovoj- nica,sestavljenapretežnoizlipidov(zvi- soko vsebnostjo holesterola in fosfolipi- dov), imenovanamielinskaovojnica.Mielin sestavlja plazmalema Schwannovih celic vperifernemživčnemsistemu(PŽS)inoli- godendrocitovvosrednjemživčnemsiste- mu(OŽS),kiovijaživčnovlaknoinga stem izolira.Mielinskoovojnicolahkosestavlja tudi 300 plasti membran celic glie (10). Težava,kibiseprimielinizacijilahkopo- javila,je,dabipriovijanjuaksonazmieli- nomzakrilinapetostnoodvisneionskeka- naleinAPzatonebimogelnastati.Dado teganepride,jenavsakihnekajmmvmie- linskiovojnicinekajμmširokavrzel,kijo imenujemoRanvierovzažetekinkjersena- hajaglavninanapetostnoodvisnihionskih kanalov,kiomogočajonastanekAP.Vtele- sumieliniziranaživčnavlaknanajdemona mestih,kjerjepotrebapohitremprenosu velika(npr.priprenosumotoričnihinfor- macij),medtemkonemieliniziranaživčna vlakna po telesu prenašajo informacije, kjerhitrostprenosaniizrednegapomena (npr.informacijeotemperaturi). Nemielinizirana živčna vlakna pred- stavljajopribližnodvetretjinivsehživčnih vlakenvčloveškemtelesu.Njihovpolmer znašaod0,05do1,3 μm.Nemieliniziranih živčnihvlakenzvečjimpolmeromvtele- suni,sajvišjohitrostprenosadosežemo zmielinizacijo.Hitrostprevajanjaponemie- liniziranihživčnihvlaknih jeodvisnaod polmeraživčnegavlaknainpoempiričnih podatkihznaša , pričemerje a polmeraksona(6). Mieliniziranaživčnavlaknasorelativno velikegapremera,njihovzunanjipremerznaša od0,5do10μm.Kotrečeno,somielinizira- naživčnavlaknaobdanazmnogimiplastmi mielina,pričemervelja,dajezunanjipolmer takšnegaživčnegavlakna(enačba22): (22), pričemerjea notranjipolmeraksonainb debelinamielinskeovojnice,kotprikazuje slika7. 32 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu ≈ 1800 √a ionovvzdolžmembranedoseženaslednji Ranvierovzažetek,semembranadepolari- ziradovzdražnegapragainznekajzamika setvorinovAP.Impulzpreskakujesseg- mentanasegment,karimenujemoskoko- vitooz.saltatornoprevajanje.Skokoz.raz- dalja,nakateripotencialzamre, jedaljši od razdaljemeddvemaRanvierovimaza- žetkoma(doseželahkocelotriRanvierove zažetke), kar omogoča večjo zanesljivost prenosa informacije. Saltatorno prevaja- njesignalapoaksonujetakohitrejšeod kontinuiranegainporabimanjenergije,saj vzdolžaksonanastanemanjAP(slika8). Stemjetokionovprekomembranemanjši, karolajšadeloNa+-/K+-črpalkam,zakatere je biloizračunano,daprečrpajo200Na+-ionov 33Med Razgl. 2020; 59 (1): Ranvierovizažetkisenahajajonavsa- kihnekajmm.Razmikmednjimi (D) je pomembeninjesorazmerenzunanjemu premeruterpopodatkihizliteratureznaša (enačba23): (23). Zaradimielinskegaovojanamembrani seaktivirajoleposamezniodsekinaakso- nu.Dodepolarizacijeplazemskemembra- neinnastankaAPpridetakolenaRanvie- rovih zažetkih, kjer se nahaja glavnina Na+-napetostnoodvisnihkanalov.Vmieli- niziraniregijiaksonajeprevajanježivčnega impulzaelektrotonično,sajnatemdeluna- petostnoodvisnihionskihkanalovni.Kotok A) B) a+b a a b D M ELINI Ranvierov zažetek Slika7. Idea li zi ra na struk tu ra mie li ni zi ra ne ga živčnega vlak na. Vzdolžni pre rez vlak na (A). Raz da lja med Ran vie ro vi mi zažetki znaša 100-krat nik pre me ra ak so na. Kri vu lja zgo raj nam pri ka zu je na sta nek ak cijske - ga po ten cia la na Ran vie ro vem zažetku. Spre mem ba v po ten cia lu se nato elek tro to nično širi do na sled nje - ga Ran vie ro ve ga zažetka, kjer po nov no na sta ne ak cij ski po ten cial. Prečni pre rez mie li ni zi ra ne ga živčnega vlak na (B). a – pol mer živčnega vlak na, b – pol mer mie lin ske ovoj ni ce, D – raz da lja med Ran vie ro vi mi zažetki. Slika8. Šir je nje ak cij ske ga po ten cia la vzdolž mie li ni zi ra ne ga in ne mie li ni zi ra ne ga živčnega vlak na. Nad - pražni dražljaj sproži lo kal no od prt je na pe tost no od vi snih Na+-ka na lov in na sta nek ak cij ske ga po ten ciala, ki se elek tro to nično (pa siv no) širi vzdolž ak so na (A). V mie li ni zi ra nem ak so nu novi ak cij ski po ten cial nasta - ne na po dročju na sled nje ga Ran vie ro ve ga zažetka (daljša dolžin ska kon stan ta), med tem ko na ne mie li - ni zi ra nem ak so nu lo kal ni tok io nov Na+ sproži na sta nek ak cij ske ga po ten cia la na so sed njem me stu (krajša dolžin ska kon stan ta) (B). V mie li ni zi ra nem ak so nu se spre mem ba na pe to sti mem bra ne sko ko vi to širi od enega do dru ge ga Ran vie ro ve ga zažetka, kar zviša hi trost pre no sa in for ma cij po ak so nu v pri mer ja vi z nemielinizi - ra nim živčnim vlak nom (C). Za ra di manjšega toka io nov je po ra ba ener gi je v mie li ni zi ra nem živčnem vlaknu manjša, saj je po tre ba po de lo va nju Na+-/K+-ATP az manjša in se te na ha ja jo samo na po dročju Ranvierovih zažetkov. stran 34 p 34 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu Ranvierjev zažetek A) Na + Na + MIELINIZIRAN AKSON B) Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + MIELINIZIRAN AKSON C) Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + MIELINIZIRAN AKSON Na + Na + NEMIELINIZIRAN AKSON Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + NEMIELINIZIRAN AKSON Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + NEMIELINIZIRAN AKSON večkot1 μmhitrejeprenašajoinformaci- jo,česomielinizirana,medtemkoživčna vlaknamanjšegapremerahitrejeprenašajo informacijo,čenisomielinizirana(12). VOŽSjekritičnipremerživčnegavlak- na,prikateremsepojavimielinskaovojni- ca,manjši,insicerznaša0,2 μm(13).Kajje razlogzatorazliko,šenipopolnomarazi- skano,najverjetnejepaknjejprispevajodru- gačnelastnostiaksoplazmenevronovPŽS inOŽS. MOTNJEV HITROSTIPREVAJANJA FiziološkavlogamielinapriširjenjuAPje šeposebejočitnapri ljudehzdemielini- zacijskimiboleznimi,kotjenpr.multipla skleroza(MS).VzrokzanastanekMSnipo- polnomajasen.Pomembnovlogoprirazvo- ju bolezni ima brez dvoma imunski si- stem,vendarvzrokzanjegovoaktivacijoni popolnomaraziskan.Najverjetnejšahipo- 35Med Razgl. 2020; 59 (1): nasekundoinseprimieliniziranihživčnih vlaknihpravtakonahajajovglavnemsamo naRanvierovihzažetkih(9). Saltatornoprevajanjeimpulzovvmie- liniziranemživčnemvlaknulahkodoseže hitrosti tudi do120m/s.Medpolmerom mieliniziranegavlaknainhitrostjoveljaok- virnapovezava(enačba24)(6): (24). Mieliniziranaživčnavlaknamajhnegapre- merasotakolahkopočasnejšakotnemie- liniziranavlaknaenakegapremera,sajje premersamegaaksonavprimerumielini- ziranegaživčnegavlaknazaradiprisotne mielinskeovojnicedejanskomnogomanjši kot premer aksona v nemieliniziranem živčnemvlaknu,kigaobdajazgoljplazem- skamembrana(11).Meritvesopokazale(sli- ka9),davPŽSživčnavlaknaspremerom A) B) 120 100 H it ro st p re va ja n ja ( m /s ) Premer živčnega vlakna ( m)µ Nemielinizirano vlakno M ie lin iz ira no v la kn o 80 60 40 20 0 5 10 15 20 0 B H it ro st p re va ja n ja ( m /s ) Premer živčnega vlakna ( m)µ Nem ielin izira no v lakn o M ie lin iz ir an o vl ak n o 8 6 4 2 0 1 2 3 4 0 Slika9.Hi trost pre va ja nja po živčnem vlak nu v pe ri fer nem živčnem si ste mu v od vi sno sti od pre me ra živčnega vlak na. Hi trost pre va ja nja po živčnem vlak nu v od vi sno sti od pre me ra živčnega vlak na in mie li ni za ci je vlak - na (A). Hi trost pre va ja nja v ne mie li ni zi ra nih vlak nih v pe ri fer nem živčnem si ste mu je višja kot pri mie li ni - zi ra nih vlak nih samo v pri me ru zelo majh ne ga pre me ra vlak na (B). tezaje,dagrepriMSzaavtoimunskobo- lezen,prikateriprogresivnopropadamie- linskaovojnica,kiobdajaaksonevOŽS(14). Izpropadlihmielinskihovojnicnastanejo različno velikainrazpršenavnetnažarišča, kipovzročijošedodatnenepopravljiveok- vareživčnihvlaken.Bolezensenajpogoste- je razvijapostopomainsepojavimed20. in40.letomstarostitersekažespojavom nevrološkihmotenj,kitrajajonekajdniali tednov,natosezanekajčasaumirijo.Red- ko je vnetni proces priMS zelo akuten (Marburgovaoblika)inžeodzačetkazelo napredujoč(15).Zrazvojemboleznipride pogostodookvarevidanaenemočesuza- radi poškodbe optičnega živca, mišične šibkostialiparalizezaradipoškodbkorti- kospinalnegatraktaalidovrtoglaviceza- radipoškodbevestibularnepoti.Postopna demielinizacijajeodgovornazapostopen pojavnevroloških simptomov.V začetku se lahkopropadlemielinskeovojnicena- domestijo z novimi, vendar so te tanjše, zmanjšasetudirazdaljamedposameznimi Ranvierjevizažetki,zrazvojemboleznido remielinizacijeneprideveč(16).Zizgubo mielinasezmanjšaRm (zmanjšanjaλ)inpo- večanjenaCm (zvečanjaτ),zaradičesarse zmanjša hitrost širjenja AP. Obstaja ne- varnost,davprimeruobsežnejšedemie- linizacije AP ne doseže več naslednjega Ranvierovegazažetka.Taknevronniveč sposobenprenašanjaimpulzavzdolžaksona. AP lahko posnamemo z elektrodami, takodale-tepostavimonapovršinotelesa. Tatehnikasevklinikiuporabljazaugotav- ljanjedisfunkcijedoločeneskupinenevro- nov.ZaocenodelovanjaPŽSuporabljamo metodo meritev prevajanja v perifernih živcih(elektronevrografija).Zaocenodelo- vanjaOŽSspomočjosenzoričnihizvablje- nihodzivov(evociranihpotencialov)odkri- vamospremembevvidnemsistemu(vidni evociranipotencial,VEP),slušnemsistemu (akustičnipotencialimožganskegadebla, APMD),somatosenzoričnemsistemu(so- matosenzoričnievociranipotencial,SEP)in motoričnemsistemu(motoričnievociran potencial,MEP).Periferneživceinmnogo živčnihpovezavOŽS sestavljajo skupine aksonovzrazličnimipremeri,nekateriso mielinizirani,drugine.PosledičnoAPpo- tujevrazličnihaksonihzrazličnimihitrost- mi. Rezultat snemanja aktivnosti živcev zzunanjimielektrodaminamtakonedasin- hronegaodziva,temvečvrstoodzivov,kise razlikujejovčasu(karodražarazličnehi- trostiprevajanjavrazličnihaksonih)inve- likosti(karodražarazličnošteviloaksonov vrazličnihhitrostnihskupinah).Takšenod- zivimenujemosestavljenAP,kateregatra- janjeinoblikastaodvisniodštevilainlast- nostiživčnihvlaken,kiživecsestavljajo. Hitrostprevajanjapoživcunavadnoodraža hitrostprevajanjaponajhitrejšihvlaknih. PriMSsoevociranipotencializaradiupo- časnjenegaprevajanjaimpulzovzapozne- lialivprimerupopolneprekinitveprenosa odzivacelonezabeležimo(17).Zaradiraz- vojadrugihmetod,predvsemslikovnih,je uporabnostmeritevhitrostiprevajanjaAP poživčnihvlaknihvdiagnostikiMSvse manjša. Mnogovečjipomenimadandanesmeri- tevhitrostiprevajanjaAPnapodročjuperi- fernenevrologije,zlastivrutinskidiagnosti- kiokvarperifernegaživčevja,najpogosteje utesnitvenihnevropatijinpolinevropatij. Perifernonevropatijoprepoznamoposimp- tomih,kotsoizpadsenzibilitete,zmanjšana občutljivostnabolečino,pojavnevropatske bolečineinmišičnaoslabelost.Utesnitvene nevropatijeserazvijejozaradikroničnega stisnjenjaintrenjaživcapripremikihsko- zipretesneanatomskeožine,medtemkoje najpogostejšivzrokkroničnepolinevropa- tijesladkornabolezen.Pridiabetičninevro- patijiimajobolnikiobčutekmravljinčenja inpekočebolečine,izgubijoobčutekza do- tik,bolečino,temperaturoinvibracije(18). 36 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu vPLIv LOKaLNIH aNESTETIKOv Na PREvaJaNJE IMPULZOv Naprevajanjepotencialovvživčnihvlaknih vplivajo tudi lokalni anestetiki. Lokalni anestetikisoučinkovine,kizavirajonasta- nekinprevajanjeAPvživčnihvlaknihin povzročijolokalnoinpovratnoneobčutlji- vosttkivanazunanjedražljaje(19).Kljub temudasevkliničnipraksiuporabljajože večkotstoletje,jemolekularnimehanizem njihovegadelovanjaznanšelezadnjihne- kajdesetletij(20). V80.letih19.stoletjastaCarlKollerin SigmundFreudprvičuporabilakokain,ki jebilizoliranizlistovkoke(Eryt hroxy lon coca),kotlokalnianestetik(21).Kokainna- mrečmeddrugimnespecifičnoblokirana- petostnoodvisneNa+-kanale,zatovmajh- nih dozah deluje kot anestetik, v višjih dozahpalahkozaradiblokadetehkanalov povzročisrčnizastoj(22).Kljubsvojimsla- bostim (visoka toksičnost, kratek čas anestezije,zasvojenostitd.)jebilauporaba kokainazalokalnoanestezijozelorazširje- na.Vpoznih20.letihprejšnjegastoletjasta GasserinErlangerssvojimiposkusiugo- tovila,dajeglavnidejavnik,kivplivana to, alilokalnianestetikblokiraprenosim- pulzov v živčnih vlaknih ali ne, polmer živčnegavlakna(23).Kasnejesejeizkaza- lo,dasotarčedelovanjalokalnihanesteti- kovrazličnepopulacijeionskihkanalovin dasevnekaterihživčnihvlaknihmajhne- gapremera(vlaknatipaC,odgovornatudi zaprenostopebolečine)nahajajonapetost- noodvisniNa+-kanali,odporninalokalne anestetikeoz.jezanjihovoblokadopotreb- natri-dopetkratvišjakoncentracijalokal- negaanestetika(odvisnoodvrstelokalne- gaanestetika) kot zablokadona lokalne anestetikeobčutljivihkanalov(20).Lokal- nianestetikipaneblokirajozgoljnapetost- noodvisnihNa+-kanalov,temvečtudina- petostnoodvisneK+-inCa2+-kanale.Zlasti slednjisoposvojistrukturiprecejpodob- niNa+-kanalom,zatoomenjenodejstvone preseneča.Pravblokadatakonapetostnood- visnihK+-kotCa2+-kanalovjevzrokzane- katereneželeneučinkepriuporabiklinično relevantnihkoncentracijlokalnihanesteti- kov. ZaKLJUČEK Nastanekinprenosstopenjskegainakcij- skegapotencialajeključenzaprenosinfor- macijpoživčnihvlaknihvOŽSinPŽS.Na hitrostprenosainformacijevplivatatako premerživčnegavlaknakotprisotnostmie- linskeovojnice.Pomembnostslednjeposta- neočitnašelepriljudehzdemielinizacij- skimiboleznimi.Nadrugistranipalahko naprevajanjeimpulzovvplivamotudifar- makološko, karmedicina s pridom izko- rišča, zatojepoznavanjelastnostiživčnih vlaken inprevajanjainformacijeizjemne- gapomena. 37MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 37 LITERaTURa 1. BreuerHansBR.Atlasklasičneinmodernefizike.Ljubljana:DržavnazaložbaSlovenije;1993. 2. HodgkinAL,HuxleyAF.Propagationofelectricalsignalsalonggiantnervefibres.ProcRSocLondBBiolSci. 1952;140(899):177–83. 3. BoronWF,BoulpaepEL.Medicalphysiology,2eupdatededition.2nded.Philadelphia:SaundersElsevier;2012. p.147–211. 4. HodgkinAL,HuxleyAF.A quantitativedescriptionofmembranecurrentanditsapplicationtoconduction andexcitationinnerve.JPhysiol.1952;117(4):500–44. 5. SkelinKlemenM.Akcijskipotencial.MedRazgl.2014;53(2):203–17. 6. HobbieRK,RothBJ.Intermediatephysicsformedicineandbiology.4thed.NewYork:Springer;2007.p.135–66. 7. StuartG,SprustonN,SakmannB,etal.Actionpotentialinitiationandbackpropagationinneuronsofthe mammalianCNS.TrendsNeurosci.1997;20(3):125–31. 8. LlinasR,NicholsonC.Electrophysiologicalpropertiesofdendritesandsomatainalligatorpurkinjecells.J Neurophysiol.1971;34(4):532–51. 9. SmithCUM.Elementsofmolecularneurobiology.3rded.Chichester:JohnWiley&Sons;2002.p.259–68. 10. GuytonAC,HallJE.Textbookofmedicalphysiology.11thed.Philadelphia:ElsevierSaunders;2006.p.57–71. 11. RushtonWAH.A theoryoftheeffectsoffibresizeinmedullatednerve.JPhysiol.1951;115(1):101–22. 12. DuncanD.A relationbetweenaxonediameterandmyelinationdeterminedbymeasurementofmyelinated spinalrootfibers.J.Comp.Neurol.1934;60(3):437–71. 13. WaxmanSG,BennettMVL.Relativeconductionvelocitiesofsmallmyelinatedandnon-myelinatedfibresin thecentralnervoussystem.NatNewBiol.1972;238(85):217–9. 14. NicholasR,RashidW.Multiplesclerosis.AmFamPhysician.2013;87(10):712–4. 15. SimonJH,Kleinschmidt-DeMastersBK.Variantsofmultiplesclerosis.NeuroimagingClinNAm.2008;18(4): 703–16. 16. DenišličM.Multiplaskleroza.MedRazgl.1998;37(1):33–51. 17. BreceljJ.Vidnievociranipotencialiinelektrofiziološkoocenjevanjevidnepoti.MedRazgl.1994;33(3):339–59. 18. MisraUK,KalitaJ,NairPP.Diagnosticapproachtoperipheralneuropathy.AnnIndianAcadNeurol.2008;11 (2):89–97. 19. HumarM,KorbarJŠ,ObrezaA,eds.Farmacevtskiterminološkislovar[internet].Ljubljana:ZaložbaZRC;2011 [citirano2018Apr19].Dosegljivona:https://isjfr.zrc-sazu.si/sl/terminologisce/slovarji/farmacevtski 20. ScholzA.Mechanismsof(local)anaestheticsonvoltage-gatedsodiumandotherionchannels.BrJAnaesth. 2002;89(1):52–61. 21. dosReisA Jr.SigmundFreud(1856-1939)andKarlKöller(1857-1944)andthediscoveryoflocalanesthesia. RevBrasAnestesiol.2009;59(2):244–57. 22. O’LearyME,HancoxJC.Roleofvoltage-gatedsodium,potassiumandcalciumchannelsinthedevelopment ofcocaine-associatedcardiacarrhythmias.BrJClinPharmacol.2010;69(5):427–42. 23. GasserHS,ErlangerJ.Therôleoffibersizeintheestablishmentofa nerveblockbypressureorcocaine.Am JPhysiol.1929;88(4):581–91. Prispelo19. 4. 2018 38 MašaSkelinKlemen Pre va ja nje ak cij ske ga po ten cia la po živč nem vlak nu mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 38