Preprečevanje in zdravljenje invazivne aspergiloze v Sloveniji: podatki, pridobljeni z opazovalno klinično raziskavo »OSPIA«
Prevention and treatment of invasive aspergiLLosis in SLovenia: data obtained in »OSPIA« observational clinical study
Samo Zver,1 Barbara Skopec,1 Darja Herman^
1	Klin. oddelek za hematologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7,1525 Ljubljana
2	Merck Sharp & Dohme d.o.o., Šmartinska 140, 1000 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
doc. dr. Samo Zver, dr. med., KLinični oddelek za hematologijo, UKc ljubljana, Zaloška 7, 1525 ljubljana samo.zver@kcLj.si tel.: 01 522 53 66
Ključne besede:
invazivna aspergiloza, preprečevanje, dejavniki tveganja, zdravljenje, posakonazol
Key words:
invasive aspergillosis, prevention, risk factors, treatment, posoconasoL
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2012; 81 supL 2: II-143-52
Prispelo: 24. apr. 2012, Sprejeto: 4. jun. 2012
Opazovalno raziskavo OSPIA je omogočil in finančno podprl Merck Sharp &Dohme d.o.o., Šmartinska 140, 1000 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča: Invazivna aspergiloza (lA) je pogosta okužba pri bolnikih s kritično nevtropenijo. Večina teh bolnikov se zdravi na hematoloških oddelkih. V Sloveniji je problem toliko večji, saj za omenjene bolnike nimamo na voljo ustreznih bivalnih pogojev. Z opazovalno klinično raziskavo OSPIA (»Observational Study of Patients with Invasive Aspergillosis«) smo zabeležili stanje na področju preprečevanja, diagnostike in zdravljenja IA.
Metode:V triletnem obdobju smo vključili 55 bolnikov z IA. Poleg osnovne bolezni smo beležili dejavnike tveganja za nastanek IA, način preprečevanja in diagnostične pristope pri sumu na IA, način in izid zdravljenja IA.
Rezultati: V večini primerov je šlo za bolnike z akutno levkemijo, glavni dejavnik tveganja pa kritična nevtropenija. Zaradi neustreznih bivalnih pogojev so bolniki večinoma prejemali preventivo s posakonazolom. Pri diagnostiki se najpogosteje poslužujemo določanja galak-tomananskega antigena in rentgenske slikovne diagnostike. IA zdravimo z amfotericinom, sledi kaspofungin. Zdravljenje IA ni učinkovito, če gre za neodzivno zdravljenje na osnovno krvno bolezen.
Zaključki: IA ostaja resen problem bolnikov s kritično nevtropenijo v Sloveniji. Glavni vzrok za to so neurejene bivalne razmere za zdravljenje. Problem poskušamo omiliti s preventivnim zdravljenjem s posakonazolom.
Abstract
Background: Invasive aspergillosis (IA) is a common opportunistic infection in patients with critical neutropenia. Mostly, patients are located on hematological wards. In Slovenija, because of unsuitable hospital enviroment the problem of IA is huge. With clinical observational study OSPIA (»Observational Study of Patients with Invasive Aspergillosis«) we tried to evaluate prevention, diagnostics and treatment of IA.
Methods: During three-year period we included 55 patients with IA. Besides the primary disease, we evaluated risk factors, prevention measures, diagnostic approaches and treatment of IA.
Results: In most cases, patients had acute leukemia and major risk factor was critical neutrope-nia. Because of inadequate hospital conditions, almost every patient received prophylaxis with posoconasol. The most frequently used diagnostic procedure is test for galactomannan antigen-emia, followed by radiological approach. Most casas were treated with amphothericin, followed with caspofungin. The treatment was not effective in cases of therapy-refractory primary he-matological disease.
Conclusions: In Slovenia, IA remains a huge problem in patients with critical neutropenia. The primary reason lays in inadequate hospital treatment conditions for hematological patients. The latter we try to mitigate with posoconasole prophylaxis.
Slika 1; Hematološki bolniki, vključeni v opazovalno raziskavo OSPIA.
Uvod
V širokem pomenu »aspergilozo« razumemo kot bolezen, ki se lahko pojavi kot alergija, kolonizacija ali invazivna tkivna oblika bolezni. Zbrani podatki se nanašajo zgolj na zadnjo obliko bolezni, to je invaziv-no aspergilozo (IA). V obdobju od pomladi 2008 do pomladi 2011 je v slovenskih bolnišnicah potekala opazovalna, klinično naravnana raziskava zdravljenja IA v Sloveniji (OSPIA). IA je v Sloveniji velik problem, saj nikjer v državi nimamo na voljo primernih preventivnih pogojev/ukrepov, ki bi jih morali biti deležni ogroženi bolniki. Sem sodijo filtri »HEPA« (angl. »high efficiency particulate air filter«), s katerimi odstranjujemo glivične spore iz rodu aspergillus iz bolnikovega okolnega vdihanega zraka, in bolniške sobe, opremljene z nadtlakom.^ Zato so podatki dobljeni s klinično opazovalno raziskavo OSPIA za nas, ki v Sloveniji bolnike zdravimo pomembni. Poleg okvirne epidemiološke slike smo pridobili tudi podatke o preventivnem zdravljenju, diagnostiki in nato ciljanem zdravljenju same IA. Za vse omenjeno v Sloveniji nimamo vedno enotnega pristopa.
Metode dela
Klinična raziskava OSPIA je zajela bolnike, ki so z IA zboleli od aprila 2008 do aprila 2011. Bolniki so bili ob vključitvi v klinično raziskavo v pogovoru primerno obveščeni in so tudi podpisali informirano privolitev. Raziskavo je odobrila komisija republi-
ke Slovenije za medicinsko etiko (številka 46/04/08). V raziskavo je bilo vključenih 55 bolnikov. Večina bolnikov je bila vključenih na Kliničnem oddelku za hematologi-jo (KOH) UKC Ljubljana. Poleg osnovnih osebnih podatkov smo beležili osnovno bolezen (praviloma rakavo krvno bolezen) in stanje le-te (prvo zdravljenje, remisija, re-laps, napredovanje bolezni) ob nastanku IA.
Glede na uveljavljena diagnostična merila za glivično okužbo smo IA razdelili na dokazano, verjetno in mogočo (Tabela 1, Tabela 2).2 Upoštevali smo anamnestične in klinične podatke, izvide radioloških preiskav (rentgen in računalniško tomografijo; CT-preiskava pljuč), in laboratorijskih mikrobioloških preiskav. Pri slednjih smo posebej določali vrednosti galaktomanan-skega aspergillusnega antigena (GM AG) in 1,3-beta-D glukana v periferni krvi. Vrednosti GM AG smo razdelili na manjšo od 0,5; 0,5-1,0; 1,0-1,5, večjo od 1,5.3 Vrednost smo smatrali za pozitivno, če je bila večja od 0,5.
Med dejavniki tveganja za nastanek IA smo bili posebej pozorni na pojav in trajanje kritične nevtropenije v dneh (definirane kot število nevtrofilnih granulocitov - NG manjše od 500/mm3 oz. 0,5 x 109/L), presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC), prisotnost akutne ali kronične reakcije pre-sadka proti gostitelju (GVHD), zdravljenje s kortikosteroidi in imunosupresivnimi zdravili. Spremljali smo obliko IA oziroma vrsto organske prizadetosti.
Pri zdravljenju nas je zanimala vrsta pro-filaktičnega zdravljenja in kasneje tudi izbira zdravljenja prvega reda. V nadaljevanju smo
Slika 2: Število dni s kritično nevtropenijo pred začetkom zdravljenja invazivne aspergiloze.
ocenjevali uspešnost zdravljenja in vpliv sta- Rezultati nja osnovne (največkrat krvne) bolezni nanj. Uspešnost zdravljenja smo vrednotili klinično (telesna temperatura, splošno počutje, kašelj, dispnea), z radiološkimi (rentgenska slika in CT pljuč) in mikrobiološkimi preiskavami (dinamika antigenemije).
Vključili smo 55 bolnikov. Povprečna starost je bila 48,5 let, s starostnim razponom od 18-70 let. V večini primerov je šlo za bolnike z akutno levkemijo (Slika 1), bodisi zdravljenih prvič (35,2 "/o), s krvno boleznijo v remisiji (22,2 %) in z boleznijo, neod-zivno na predhodno zdravljenje. Bolnikov s kritično nevtropenijo je bilo 48 (87,3 /) z
Slika 3: Izbira preventivnega protiglivičnega zdravljenja.
	N	%
Amfotericin	2	5
FLukonazoL	2	5
ItrakonazoL	0	0
PosakonazoL	32	80
Caspofungin	1	2,5
AniduLafungi	0	0
VorikonazoL	3	7,5
£
Slika 4: Število dni jemanja preventivnega protiglivičnega zdravljenja pred začetkom kliničnih težav.
razponom od 3 do 49 dni in mediano dni (interkvantilni razpon 11) (Slika 2). 19 bolnikov (35,2 %) je sočasno prejemalo kortiko-steroide, 5 bolnikov (9,1 "%) je imelo akutno oz. kronično GVHD.
40/55 bolnikov (72 %) je preventivno prejemalo protiglivično zdravilo, praviloma posokonazol. V primeru kontraindikacije ali neželenih sopojavov zdravljenja s poso-konazolom so bolniki preventivno prejemali vorikonazol, flukonazol, caspofungin ali amphothericin B (Slika 3).
V veliki večini primerov so bolniki prejemali preventivno protiglivično zdravljenje več kot teden dni pred začetkom kliničnih težav, kar je skladno s kliničnimi pričakovanji (Slika 4).
GM AG smo določili kar 52/55 (96 "%) bolnikom s sumom na IA. Delež pozitivnih vrednosti GM AG je bil 34,6 %, to je pri 18/55 bolnikov (Slika 5). V primeru pozitivne ali mejne vrednosti GM AG smo opravili tudi potrditveno testiranje. Pričakovano je bil delež pozitivnih vrednosti pri potrditvenem testiranju primerljiv (Slika 6). 1,3-beta-D glukan smo določili pri osmih bolnikih, pri dveh je bila vrednost pozitivna. V sklopu diagnostičnega postopka je 45/55 bolnikov (83,3 %) opravilo slikanje pljuč, 26/55 bolni-
kov (48,1 %) pa je opravilo tudi CT-preiska-vo pljuč.
Na osnovi vseh kliničnih in laboratorijskih dejavnikov tveganja za nastanek IA ter izvidov diagnostičnih preiskav smo IA opredelili kot dokazano, verjetno ali mogočo (Slika 7).
Ob sumu na IA smo začeli protiglivič-no zdravljenje. Antimikotik prve izbire je bil amphothericin B, sledil pa je caspofun-gin (Slika 8). Štirje bolniki so bili primarno zdravljeni z vorikonazolom.
V dobri polovici primerov (53,8 %) je protiglivično zdravljenje trajalo manj kot 15 dni, 30,8 "/o bolnikov pa je protiglivično zdravljenje prejemalo 15 do 30 dni. Štirje bolniki z obliko primarne rakave krvne bolezni, odporno na zdravljenje, so bili zdravljeni dlje kot 45 dni.
Zdravljenje je bilo uspešno pri 31 bolnikih (56,4 %). V primeru neuspešnega zdravljenja je bil najpogostejši vzrok zanj napredovanje osnovne rakave krvne bolezni (14 bolnikov; 45,2 %) oziroma smrt zaradi drugih vzrokov, povezanih z zdravljenjem krvne bolezni (npr. bakterijske okužbe in krvavitve).
Slika 5; Vrednosti galaktomananskega antigena pred začetkom zdravljenja invazivne aspergiloze.
Razpravljanje
Glive iz rodu aspergillus so stalno prisotne v človekovem okolju. Najpogosteje gre za A. fumigatus, pogostejši so še A. flavus, A. terreus in A. niger. Spore gliv najdemo v gozdovih, kjer so kupi odpadlega listja, kompostih na vrtu, skladiščih žit, tam kjer lahko naletimo na gnijočo zelenjavo, v vlažnih kleteh stanovanjskih hiš, v iztrebkih
ptic in vedno praviloma tudi tam, kjer potekajo kakršnakoli gradbena in vzdrževalna dela.1'4
V bolnišnicah na spore gliv naletimo tam, kjer zrak ni filtriran, v ventilacijskih sistemih, na mestih, kjer se nalaga prah zaradi gradbenih in vzdrževalnih del, pri postopkih čiščenja (sesanje), na mestih, kjer se zadržujejo ptice in izločajo svoje iztrebke (okenske police bolnišnic), kjer so okra-
Tabela 1 : MeriLa za dokazano invazivno glivično okužbo.
Preiskava in vrsta vzorca	Plesni	Kvasovke
Mikroskopski pregled sterilni vzorci	histopatološki, citopatološki ali neposreden mikroskopski pregled vzorcab, ki smo ga pridobili z igelno aspiracijo ali biopsijo iz normalno sterilnega mesta, v katerem so vidne hife ali glivične strukture in poškodovano okolno tkivo	histopatološki, citopatološki ali neposreden mikroskopski pregled vzorcab, ki smo ga pridobili z igelno aspiracijo ali biopsijo iz normalno sterilnega mesta (ne sluznice), v katerem so vidne celice kvasovk - npr. psevdohife ali prave hife pri kandidahc
Kultura sterilni vzorci	razrast plesni ali črnih kvasovk v kulturi iz vzorca, ki smo ga pridobili s sterilnim odvzemom iz običajno sterilnega mesta ali klinično in radiološko neobičajnega mesta, kjer so prisotni znaki okužbe (izključen BAL, urin in vzorci iz sinusov)	razrast kvasovk v kulturi, ki smo ga pridobili s sterilnim odvzemom (tudi iz drena, ki je vstavljen < 24 ur) iz običajno sterilnega mesta, kjer so prisotni klinični ali radiološki znaki okužbe
kri	iz hemokulture porastejo plesnid (npr. vrste Fusarium)	iz hemokulture porastejo kvasovke (npr. vrste Criptococcus, Candida) ali kvasovkam podobne glive (npr. vrste Trichosporon)
Serološke preiskave likvor	se ne uporabljajo	kriptokokni antigen nedvomno dokazuje razširjeno kriptokokozo
a Če imamo kulturo gliv, identificiramo tudi rod in vrsto oz. podvrsto.
b Vzorce tkiv ali celic za histopatološke in citopatološke preglede pobarvamo po metodi Grocott-Gomorri ali »periodic acid Schiff« (PAS), kar olajša mikroskopski pregled glivičnih struktur. Če imamo možnost, vlažna objektna stekelca z vzorci pobarvamo s fluorescenčnim barvilom.
c Candida, Trichosporon, Geotrichum in Blastoschizomyces capitatus lahko tvorijo hife in psevdohife. d Če iz hemokulture porastejo vrsta Aspergillus, nedvomno gre za kontaminacijo.
Slika 6; Vrednosti galaktomananskega antigena pri potrditvenem testiranju.
sne rastline.4'5 Spore so odlično prilagojene prenosu po zraku in zato gre za eksogeno pridobljeno okužbo. Seveda pa lahko bolnik »prinese« spore glive v bolnišnico že od doma.
Z IA zbolijo imunsko močno pomanjkljivi bolniki. Najbolj ogroženi so bolniki, zdravljeni z alogenično presaditvijo krvo-tvornih matičnih celic (PKMC) in AL zaradi dolgih, nekaj tednov trajajočih obdobij hude nevtropenije.6-8 Pri slednji mislimo na število nevtrofilcev, manjše od 0,5 x 109/L. Sledijo bolniki, zdravljeni s kortikosteroi-di in drugimi imunosupresivnimi zdravili (npr. revmatološki bolniki in bolniki z drugimi avtoimunskimi boleznimi), bolniki po presaditvah solidnih organov, sladkorni bolniki, alkoholiki, bolniki na intenzivnih oddelkih bolnišnic.^ Torej je glavnina teh ogroženih bolnikov na hematoloških oddelkih bolnišnic. To so potrdili tudi rezultati opazovalne raziskave OSPIA. Ker pa je v Sloveniji zdravljenje teh bolnikov centralizirano, je obolevnost zaradi IA največja na KOH UKC Ljubljana. Večina bolnikov je ob postavitvi diagnoze imela kritično nevtro-penijo, ki je bila v veliki večini dolgotrajna, daljša od dveh tednov.
Zelo verjetno bi z bolnikom primernim bivalnim okoljem lahko zmanjšali obolevnost za IA. Ključni so t. i. »HEPA filtri« (angl. »high efficiency particulate air filter«), s katerimi iz okolnega zraka odstranimo več kot 99,97 % delcev, ki so večji od 0,3 ^m (spore gliv iz rodu aspergillus so seveda večje), in nadtlak v bolniških sobah.^'^'® Pri slednjem zunanji zrak ne vstopa v bolnikovo mikro-
okolje in dobro zatesnjeni bolnikovi bivalni prostori onemogočijo stik z zunanjim okoljem. Potrebna je tudi hitra izmenjava zraka v bolnikovi sobi. Na žalost nič od omenjenega ni na voljo prav v nobeni bolnišnici v Sloveniji in tako tudi na KOH UKC Ljubljana ne. Najbolj ogrožene bolnike za razvoj IA zdravimo v okoljskih razmerah, kot da bi bili v letu 1970. Bolnike sicer osamimo v bolnišnični sobi, da ne hodijo po celotnem bolnišničnem oddelku. Ker pa bolniki, zaprti v sobi, »vseeno morajo dihati«, zračimo bivalni prostor navzven skozi okna, kjer neprestano potekajo gradbena dela (trenutno sicer počasi potekajoča gradnja urgentnega bloka UKC Ljubljana). Na okenskih policah bolniških sob posedajo golobi in posledično so police polne ptičjih iztrebkov. Z rednimi meritvami zraka in določanjem kolonij spor aspergillusa v njem daleč presegamo vse sprejemljive norme in priporočila.^
Na obstoječe razmere poskušamo vplivati s primarno protiglivično zaščito z zdravili. Bolniki prejemajo v obdobju hude nevtro-penije in/ali izrazite imunske pomanjkljui-vost protiglivično zdravilo posakonazol, ki sodi v skupino azolov. Uporabljamo odmerek 3x200 mg peroralno. Zdravilo zmanjša obolevnost in umrljivost hematoloških bolnikov zaradi IA, kar upoštevamo tudi v Slo-veniji.10 Če bolnik zaradi stranskih učinkov zdravila ne prenaša, prejema drugo zdravilo iz skupine azolov, vorikonazol." Flukonazol v preventivne namene praviloma ne uporabljamo, saj zdravilo učinkuje samo na glive iz rodu candida, medtem ko za rod aspergil-lus nima učinka.^"
Če menimo, da gre pri bolniku za lA,	v sicer sterilnem tkivu prizadetega organa.
potem bolezen opredelimo kot dokazano,	Zaradi sočasne hude trombocitopenije je pri
verjetno ali mogočo (Tabela 1, Tabela 2).^	hematoloških bolnikih invazivna diagnosti-
Pričakovano, tj. v 74,1 %, v raziskavi OSPIA	ka (biopsija pljuč, jeter, bezgavk v trebušnih
prevladuje delež verjetnih lA in samo v treh	votlinah, ^) le redko mogoča, saj je tvega-
primerih (5,6 "/o) je šlo za dokazano lA. Pri	nje za notranjo krvavitev veliko. Preventiv-
hematoloških bolnikih je namreč precejšen	no in kasneje terapevtsko jemanje antimi-
problem dokazati lA. Pri slednji je potreb-	kotikov pa »onemogoča« porast pozitivnih
no glivo osamiti iz hemokulture ali pa pri-	hemokultur, saj zavira rast gliv na glivičnih
sotnost glive neposredno histološko potrditi	gojiščih. Če bi na hematoloških oddelkih
Tabela 2: MeriLa za verjetno gLivično okužbo. Dejavniki gostiteLja:a
►	nedavna nevtropenija (nevtrofiLci < 0.5x109/L) > 10 dni, ki je časovno povezana z začetkom glivične bolezni;
►	alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic;
►	dolgotrajno zdravljenje zglukokortikoidi (> 3 tedne, razen bolnikov z alergijsko bronhopuLmonaLno aspergiLozo) v povprečnem najnižjem odmerku prednizoLona 0.3 mg/kg teLesne mase/dan;
►	zdravljenje z imunosupresivi, ki delujejo na limfocite T(cikLosporin, bLokatorji TNF aLfa, aLemtuzumab) aLi nukLeozidnimi anaLogi v zadnjih 90 dneh;
►	huda dedna imunska pomanjkljivost (npr. kronična granuLomatozna boLezen, huda kombinirana imunska pomanjkLjivost).
KLinična meriLa:b
gLivična okužba spodnjih dihaLc
prisotnost enega od treh spodaj naštetih znakov na CT pLjuč:
►	goste, okrogLe Lezije, z aLi brez "haLo" znaka
►	znak poLmeseca
►	votLina traheobronhitis
z bronhoskopijo vidne traheobronhiaLne razjede, noduLi, psevdomembrane, obLoge okužba obnosnih votLin
s sLikovno diagnostiko dokazan sinuzitis in prisotnost enega od treh spodaj naštetih znakov:
►	akutna, omejena boLečina
►	razjeda v nosu
►	širjenje okužbe preko okoLnih kosti, tudi v orbito okužba centraLnega živčnega sistema
prisotnost enega od dveh spodaj naštetih znakov:
►	s sLikovno diagnostiko dokazane žariščne spremembe
►	poudarjene možganske ovojnice vidne na MRI aLi CT razširjena kandidiazad
vsaj ena od dveh sprememb, ki so posLedica kandidemije v pretekLih 2 tednih:
►	majhni abscesi v jetrih aLi vranici, ki imajo izgLed tarče
►	napredujoči eksudati na mrežnici
MikoLoška meriLa
direktni testi (citoLogija, neposreden pregLed pod mikroskopom, kuLtura);
pLesen v izpLjunku, BAL-u, vzorcu krtačenja bronha, aspiratu obnosnih votLin, ki jo dokažemo s prisotnostjo:
►	gLivnih eLementov, značiLnih za pLesni aLi
►	osamitvijo gLiv iz kuLture (npr. AspergisLus, Fusarium, Zygomycetes, Scedosporium); indirektni testi (antigeni, dokaz eLementov ceLične stene);e
aspergiLoza
►	gaLaktomananski antigen v pLazmi, serumu, BAL-u, Likvorju invazivna gLivična okužba (razen kriptokokoza aLi zigomikoza)
►	beta D gLukan v serumu.
OPOMBA: postavitev diagnoze verjetna glivična okužba zahteva prisotnost gostiteljevega dejavnika in kliničnega merila. Če nimamo izpolnjenega mikološkega merila, govorimo o možni glivični okužbi.
a Sinonim za gostiteljeve dejavnike so dejavniki tveganja. Gre za značilnosti, ki pri posamezniku povečajo verjetnost za nastanek glivične okužbe.
b Klinična merila morajo biti v povezavi z mikološkimi merili in morajo biti časovno povezana z okužbo. c Potrebno je izključiti druge možne vzroke okužbe. d Prisotnost znakov sepse govori za akutno bolezen, odsotnost za kronično.
e Testi so uporabni za diagnsotiko okužb z Aspergillusom in Candido, ne pa za okužbe z vrsto Criptococcus in Zygomycetes.
Slika 7: Delež dokazanih, verjetnih in mogočih invazivnih aspergiloz pri vključenih bolnikih.
imeli ustrezne bivalne pogoje, ki bi omogočali opustitev preventivnega protiglivičnega zdravljenja, potem bi pričakovano začeli beležiti tudi pozitivne glivične hemokulture, če bi šlo za glivično povzročeno septikemijo.
V redni klinični praksi »iščemo« kolonizacijo ogroženih bolnikov z aspergillusom tudi v vzorcih nadzornih kužnin, kot so iz-pljunek, bris žrela, vzorec blata, in določamo glivične antigene v periferni krvi v rednem časovnem presledku enkrat do dvakrat tedensko. Večinoma smo v klinični raziskavi OSPIA spremljali GM AG, redkeje 1,3-beta--D- glukan. V literaturi poročajo, da je vrednost GM AG pred začetkom zdravljenja pozitivna (serumska vrednost > 0,5) kar pri 80 "% bolnikov, pri katerih upoštevaje znane dejavnike tveganja in izvide preiskav obstaja utemeljen sum na lA.^'^^ Manjši delež pozitivnih vrednosti GM AG v raziskavi OSPIA je moč razložiti s preventivnimi odmerki protiglivičnih zdravil (v večini primerov posokonazola). Zdravilo v zadostni meri zameji glivično okužbo in tako vpliva na iz-raženost antigenemije v periferni krvi. GM AG je lahko lažno pozitiven pri sočasnem zdravljenju z beta-laktamskimi antibiotiki, ciklofosfamidom, pri mukozitisu in se lahko navkrižno odziva tudi na nekatere druge glive (penicillum, histoplasma, kriptokok).
1,3-beta-D- glukan smo uporabili redkeje, saj gre za novejšo preiskavo, ki pa jo začenjamo vse pogosteje uporabljati. Preiskava je pozitivna tudi pri drugih glivičnih okužbah, ne samo pri lA.^^ Diagnostiko nadgradimo z rentgensko slikovno diagnostiko. Ohrabrujoče je, da je imela skoraj polovica bolnikov v klinični raziskavi opravljen CT
pljuč. Slednji lahko v primeru večih nodu-larnih sprememb, ki jih spremlja mlečni halo ali pa halo prostega zraka, odločilno pomaga v diagnostičnem postopku in olajša odločitev o zdravljenju lA.^^ Prav bi bilo, da bi imel vsak bolnik s sumom na IA opravljen CT pljuč, kar pa v slovenskih okoliščinah ni vedno mogoče.
Ob sumu na IA je bilo začeto protiglivič-no zdravljenje. Pri naših bolnikih je bil anti-mikotik prve izbire amphothericin B, sledil pa je caspofungin (Slika 10). Samo štirje bolniki so bili primarno zdravljeni z vorikona-zolom, ki sicer velja za zdravilo prve izbire pri sumu na lA. Slednje je posledica dejstva, da je večina bolnikov že preventivno prejemala zdravilo iz skupine azolov (kamor sodi tudi vorikonazol), posakonazol. Veljavno strokovno stališče je, da ni smiselno zamenjati »azol za azol«, kadar se odločimo zamenjati protiglivično zdravilo. Evropska in svetovna priporočila v tem primeru svetujejo zamenjati skupino zdravila, zato sta po-lien amfothericin B in ehinokandin caspo-fungin logični izbiri.^'^^'i«
V dobri polovici primerov (53,8 %) je protiglivično zdravljenje trajalo manj kot 15 dni. 30,8 % bolnikov pa je protiglivično zdravljenje prejemalo med 15 do 30 dni. Sorazmerno kratek čas trajanja zdravljenja je pričakovan, saj večina glivičnih okužb nastopi po dveh ali treh tednih trajanja kritične nevtropenije. To je obdobje, ko je v prihajajočih dneh že moč pričakovati prve regeneracijske spremembe v kostnem mozgu. Porast števila nevtrofilnih granulocitov pa je ključni dejavnik pri procesu zdravljenja lA, mnogo bolj kot samo zdravljenje s
Slika 8; Izbira protiglivičnega zdravljenja pri invazivni aspergilozi.
N %
Amfotericin 37 67,3
FLukonazoL
ItrakonazoL
PosakonazoL
Caspofungin
AniduLafungi
VorikonazoL
13
23,6
7,3
protiglivičnim zdravilom. Štirje bolniki so bili zdravljeni dlje kot 45 dni (Slika 11). Šlo je za bolnike z obliko primarne rakave krvne bolezni, odporne na zdravljenje. Pričakovano je bilo zdravljenje IA neučinkovito v primeru napredovanja ali neodzivnosti na predhodno zdravljenje sicer osnovne rakave krvne bolezni.^
Če zaključimo, smo s klinično opazovalno raziskavo OSPIA prišli do lastnih slovenskih rezultatov, ki zadevajo stanje, preprečevanje, zdravljenje in klinični izid IA. Okvirno so naši podatki in doktrinarna priporočila skladni z evropskimi oz. s svetovnimi. Obstaja pa ključna, pomembna razlika na račun preventivnega zdravljenja s poso-konazolom. Slednja značilno vpliva na naše podatke in je posledica neurejenih bivalnih razmer za bolnike s kritično nevtropenijo ši-rom v bolnišnicah po Sloveniji.
0
0
0
0
1
0
0
4
Literatura:
1.	Ocvirk R, Zver S, Matos T, Sever M. Spores of Aspergillus species in the air of the Department of Haematology in Ljubljana Clinical Center. Mycoses 2005; Volume 48: Suppl. 2: P095, page 55. 2nd trends in Medical Mycology.
2.	De Pauw, Walsh TJ, Donnely JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organisation for research and tretment of cancer/invasive fungal infections (EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-21.
3.	Marr KA, Balajee SA, McLaughlin L, Tabouret M, Bentsen C, Walsh TJ. Detection of galactomannan antigenemia by enzyme immunoassay for the diagnosis of invasive aspergillosis. J Infect Dis 2004; 190: 641-9.
4.	Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW. Treatment of aspergillosis: clinical practice and gudelines of the IDSA. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60.
5.	www. doctorfungus.org
6.	Zver S. Akutne levkemije. In: Kocijančič A, Mre-vlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. 3rd ed. Ljubljana: Littera picta, 2005: 1231-37.
7.	Thompson AT. Acute leukemias. In: Greer JP, Fo-erster J, Lukens JN, Rodgers GM eds. Wintrobe's Clinical Hematology. 11th ed. Vol 1. Philadelphia: Lippincott Williams & Wükins, 2004: 2077-142.
8.	Provan D, Singer CRJ. Leukemia. Provan D, Singer CRJ, Baglin T, Lüleyman J eds. Oxford han-
dbook of clinical haematology. Oxford; Oxford university press, 2006: 550-557.
9.	Hahn T, Cummings KM, Michalek AM, Lipman BJ, Segal BH, McCarthy PL. Efficacy of high-efficiency pariculate air filtration in preventing aspergillosis in immunocompromised patients with hemalological malignancies. Infect Control Hosp Epidemiol 2002, 23(9): 488-90.
10.	Cornely OA, Maertens J, Winston DJ. Posacona-sole vs. Fluconasole or itraconasole prophylaxis in patients with neutopenia. N Engl J Med 2007; 356:
348-59.
11.	Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Rex JH. Voriconasole vs. Amphothericin B for the primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 247. 408-15.
12.	Hope WW, Walsh TJ, Denninng DW. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2005; 5: 609-22.
Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH. Multicenter clinical evaluation of the (1-3) ß-D-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005; 41: 9-14. Green RE, Schlamm HT, Oestmann JW. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillo-sis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis 2007; 44. 373-9. www.aspergillus.org.uk
16. Cullen M, Steven N. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005; 142: 988-98.
13.
14
15.