I-35
Strokovni prispevek/Professional article
NAŠE IZKUŠNJE ZDRAVLJENJA BOLNIKOV
Z DLAKASTOCELIČNO LEVKEMIJO
S KLADRIBINOM
FOLLOW-UP OF PATIENTS WITH HAIRY CELL LEUKEMIA AFTER TREATMENT WITH
CLADRIBINE
Peter Černelč
Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-03-01, sprejeto 2004-03-11; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 35–7
Key words: hairy cell leukaemia; cladribine; responses;
toxicities
Abstract – Background. The long-term outcome in 16 pa-
tients with hairy cell leukemia (HCL) treated with cladribine
between 1995 and 2003 is reported.
Patients and methods. Cladribine was administered to 13
patients in a dose 0.1 mg/kg/day for 7 days, and the same
daily dose was applied once a week for 6 weeks in 3 patients.
Their mean age was 57 years (range 32–67) and the male to
female ratio 8:1. Four patients had also received a prior
therapy with interferon and one was splenectomised.
Results. Complete remission (CR) was achieved in 12 (75%)
patients and partial remission (PR) in 4 (25%) of cases. With
a follow up of 9 years in 12 patients CR lasted between 18 and
88 months (mean 68), 3 (25%) of them relapsed after 54–80
months (mean 71) while 4 patients with PR progressed after
40 to76 months (mean 63). Six patients had an infection
prior to or during the treatment.
Conclusions. In HCL patients cladribine treatment yields high
percentage of CR and durable response, tolerable toxicity and
prolonged survival.
Ključne besede: dlakastocelična levkemija; kladribin; us-
peh zdravljenja; zapleti
Izvleček – Izhodišča. Uspešnost zdravljenja s kladribinom
ocenjujejmo pri 16 bolnikih z dlakastocelično levkemijo (DCL)
v obdobju od leta 1995 do 2003.
Bolniki in metode. Srednja starost bolnikov z DCL je bila 57 let
(32–67 let), odnos med moškimi in ženskami je bil 8:1. 4 bol-
nike smo pred tem zdravili z interferonom alfa, enega pa s
splenektomijo. 13 bolnikov je prejemalo kladribin 0,1 mg/kg/
na dan 7 dni, 3 bolniki so dobivali enak dnevni odmerek
enkrat na teden 6 tednov.
Rezultati. Popolno remisijo bolezni (PR) smo dosegli pri 12
(75%) bolnikih, delno remisijo (DR) pa pri 4 (25%) bolnikih.
Po 9 letih ugotavljamo, da so bili bolniki v PR od 18 do 88
mesecev (mediana 68), bolezen se je ponovila pri 3 (25%)
bolnikih, ki so bili v PR od 54–80 mesecev (mediana 71), in
pri vseh 4 bolnikih, ki so bili v DR od 40 do 76 mesecev (medi-
ana 63). Šest bolnikov je imelo okužbo pred ali med zdravlje-
njem s kladribinom.
Zaključki. Po zdravljenju s kladribinom dosežemo velik delež
dolgih PR. Okužbe so glavni zaplet zdravljenja, zato profilak-
tično dajemo protibakterijska in protiglivična zdravila.
Uvod
Dlakastocelična levkemija (DCL) je redka novotvorba malih lim-
focitov B z značilnimi lasastimi citoplazemskimi izrastki. Napre-
dovanje bolezni je običajno počasno, prepoznamo jo s pancito-
penijo, povečano vranico in ponavljajočimi se okužbami (1). Po
zdravljenju z interferonom alfa pri večini bolnikov dosežemo le
delno remisijo bolezni, popolno remisijo pa le pri nekaterih. V
velikem deležu dosežemo dalj časa trajajočo popolno remisijo
bolezni s purinskima analogoma, kot sta 2,-deoksicoformicin
(pentostatin) in 2-klorodeoksiadenozin (kladribin).
Piro in sod. (2) so zdravili 12 bolnikov z DCL s kladribinom 0,1
mg/kg telesne mase intravensko na dan 7 dni. Pri 11 bolnikih so
dosegli popolno remisijo bolezni, pri enem pa delno remisijo.
Prikazujemo izkušnje devetletnega zdravljenja 16 bolnikov z
DCL s kladribinom na Kliničnem oddelku za hematologijo v
Ljubljani od leta 1995 do 2003.
Bolniki in načini zdravljenja
Dlakastocelično levkemijo smo opredelili na osnovi pregleda
krvne slike, citološkega in histološkega pregleda kostnega mo-
zga in izsledkov določitve celičnih označevalcev (CD25+,
CD11c+, CD103+, FMC7+) v kostnem mozgu.
Srednja starost bolnikov je bila 57 let (32–67 let), odnos med
moškimi in ženskami je bil 8:1.
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-35–7
I-36 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
Med 16 bolniki je 13 bolnikov prejemalo kladribin 0,1 mg/kg/
na dan 7dni, 3 bolniki so dobivali enak dnevni odmerek enkrat
na teden 6 tednov.
Štiri bolnike smo prej zdravili z interferonom alfa, enemu smo
napravili splenektomijo.
Uspešnost zdravljenja smo ocenjevali po naslednjih načinih:
PR (popolna remisija bolezni) – odsotnost dlakastih celic v krvi
in kostnem mozgu in brez drugih znakov bolezni, DR (delna
remisija) – zmanjšanje števila dlakastih celic v krvi in kostnem
mozgu za več kot 50%. V nasprotnem primeru smo zdravlje-
nje ocenili kot neuspešno.
Rezultati
Dvanajst bolnikov je imelo pred zdravljenjem s kladribinom
nevtropenijo s številom nevtrofilcev manj kot 1,0 × 109/L, 6 od
njih pa 0,5 × 109/L ali manj. Vsi bolniki z nevtropenijo so med
zdravljenjem profilaktično prejemali ciprofloksacin ali trime-
toprim/sulfametoksazol in flukonazol. Šest bolnikov je imelo
okužbo pred ali med zdravljenjem s kladribinom: 5 bolnikov
okužbo dihal, eden pa septični fasciitis noge. Vsi bolniki z
okužbo, razen enega, so imeli število ne-
vtrofilcev pred zdravljenjem manj kot
0,5 × 109/L.
Pet od 16 bolnikov (31%) je imelo pred
zdravljenjem povečano vranico od 3 do
20 cm pod levi rebrni lok, 14 od 16 bol-
nikov (88%) je imelo anemijo, 15 od 16
bolnikov (94%) pa trombocitopenijo
(Razpr. 1).
Po 6-mesečnem preverjanju od začet-
ka zdravljenja smo popolno remisijo bo-
lezni (PR) dosegli pri 12 (75%) bolni-
kih, delno remisijo (DR) pa pri 4 (25%)
bolnikih. Po 9 letih zdravljenja bolnikov
s kladribinom smo ugotovili, da je bilo
12 bolnikov, pri katerih smo dosegli PR
bolezni, v remisiji med 18 in 88 mese-
cev (mediana 68). Bolezen se je pono-
vila pri 3 (25%) bolnikih, ki so bili v PR
od 54–80 mesecev (mediana 71), in pri
vseh 4 bolnikih, ki so bili v DR od 40 do
76 mesecev (mediana 63) (Razpr. 2).
Razpravljanje
Z zdravljenjem DCL s purinskima ana-
logoma, kot sta 2,-deoksicoformicin
(pentostatin) in 2-klorodeoksiadenozin
(kladribin) dosežemo znatno večji de-
lež popolnih remisij kot z drugimi nači-
ni, kot sta interferon alfa in splenekto-
mija. Izsledek 75% popolnih remisij in
25% delnih remisij po zdravljenju s kla-
dribinom je primerljiv s Hoffmanom in
sod. (3), ki so ugotovili 76% popolnih in
24% delnih remisij. Čas do ponovitve bo-
lezni je bil pri 88% bolnikih 55 mese-
cev. Podobni so izledki tudi pri naših bol-
nikih, čeprav so vsi prejeli le en krog
zdravljenja. Pri uporabi več krogov
zdravljenja (od enega do štirih) poročajo
o še večjem deležu popolnih remisij,
čeprav nekateri poročajo o več kot 90%
popolnih remisij ne glede na prvotni
način zdravljenja (4). Obdobje do nasled-
njega zdravljenja DCL s kladribinom je
bilo pri naših bolnikih znatno daljše, kot ga zasledimo v litera-
turi. Pri naših bolnikih se je bolezen ponovila pri 3 (25%) bolni-
kih, ki so bili v PR od 54–80 mesecev (mediana 71), in pri vseh
4 bolnikih, ki so bili v DR od 40 do 76 mesecev (mediana 63),
medtem ko se je pri 24% bolnikov bolezen ponovila že po 30
mesecih (4). Pri bolnikih z DCL, ki so bili po zdravljenju v PR, in
tistih v DR čas do ponovitve bolezni ni bil znatno različen. Ugo-
tavljanje trajanja PR je težko natančno določiti, saj je pogosto
ponavljanje biopsije kostnega mozga neprijeten poseg za bol-
nika, zato jo praviloma ponovimo šele, ko se pokažejo klinični
znaki ponovitve bolezni.
Zdravljenje ponovitve bolezni ponovno s kladribinom je manj
uspešno, saj so dosegli 62% PR in 28% DR, s tretjim zdravlje-
njem s kladribinom po drugi ponovitvi bolezni pa le 33% PR in
67% DR (4). V teh primerih priporočajo poskusiti zdravljenje
s pentostatinom.
Neugodna posledica zdravljenja s kladribinom pa je večja po-
gostnost sekundarnih novotvorb, celo do 8% (4), tako krvot-
vornih organov kot karcinomov, čeprav so opisane sekundar-
ne novotvorbe tudi po zdravljenju z interferonom alfa (5).
Pogostnost sekundarnih novotvorb, okužb in kožnih reakcij,
kot je makulopapulozni izpuščaj (6) pripisujejo zmanjšanemu
Razpr. 1. Klinične značilnosti 17 bolnikov z dlakastocelično levkemijo.
Table 1. Clinical characteristics of the 17 patients with hairy cell leukaemia.
Bolnik
Starost Vranica
Levkociti Nevtrofilci Hemoglobin
Trombociti Infiltracija
(leta) (cm) KM
Patient
Age Spleen
Leucocytes Neutrophils Hemoglobin
Platelet Infiltration
(years)  (cm) of KM
(× 109/L) (× 109/L) (g/L) (× 109/L) (%)
1 FŠ 63 0 2,7 0,8 123 118 90
2 DJS 63 7 3,7 0 55 9 90
3 ŠL 62 0 2,3 0,8 79 143 90
4 MM 39 0 2,8 1,1 139 68 90
5 AB 57 16 1,7 0,7 106 22 30
6 IL 46 16 0,5 0,1 90 17 90
7 CK 47 0 0,7 0,4 95 86 90
8 DK 67 3 3,6 1,4 123 53 95
9 JJ 60 0 3,4 1,1 162 59 80
10 RČ 38 0 9,7 0,8 139 212 90
11 DC 50 0 3,1 0,9 141 93 65
12 VH 57 0 3,8 2,7 104 147 90
13 AL 62 0 1,5 0,6 109 55 80
14 ZL 32 20 2,8 0,2 105 75 80
15 DR 42 0 1,3 0,3 73 50 80
16 FŠ 44 0 1,6 0,5 113 78 60
KM – kostni mozeg / bone marrow
Razpr. 2. Uspešnost zdravljenja s kladribinom in okužbe.
Table 2. Response to cladribine therapy and infections.
Bolnik Zdravljenje Uspešnost Trajanje remisije Okužba med
zdravljenja (meseci) zdravljenjem (da / ne)
Patient Therapy Response Duration of Infection between
(kladribin)  to therapy  response (months) therapy (yes / no)
1 FŠ 6 mg/d, 7d PR 88 ne / no
2 DJS 6 mg/d, 7d PR 76 da / yes
3 ŠL 8 mg/d, 7d PR 71 da / yes
4 MM 10 mg/t, 7 × PR 31 ne / no
5 AB 7 mg/d, 7d PR 54 ne / no
6 IL 7 mg/d, 7d DR 50 ne / no
7 CK 10 mg/t, 6 × PR 55 da / yes
8 DK 8 mg/d, 7d PR 68 ne / no
9 JJ 10 mg/d, 3 × PR 18 ne / no
10 RČ 7,5 mg/d, 7d DR 76 ne / no
11 DC 8 mg/d, 7d PR 79 ne / no
12 VH 6 mg/d, 7d DR 76 da / yes
13 AL 7 mg/d, 7d DR 40 ne / no
14 ZL 7 mg/d, 7d PR 43 da / yes
15 DR 5 mg/d, 7d PR 83 ne / no
16 FŠ 10 mg/d, 7d PR 80 da / yes
d – dan / day, t – teden / week, PR – popolna remisija / complete response, DR – delna remisija / partial
response
I-37
celičnemu imunskemu odzivu po zdravljenju s kladribinom,
saj znatno zniža število CD4 limfocitov v krvi za več kot dve
leti.
Zaključki
Po zdravljenju s kladribinom dosežemo velik delež dolgih po-
polnih remisij bolezni. Okužbe so glavni zaplet med zdravlje-
njem, zato profilaktično dajemo protibakterijska in protigli-
vična zdravila. Upoštevati pa moramo povečano pogostnost
pojavljanja tudi sekundarnih novotvorb.
Literatura
1. Golomb HM, Catovsky D, Golde DW. Hairy cell leukemia: A clinical review of
71 cases. Ann Intern Med 1978; 89: 677–86.
2. Piro LD, Carrera CJ, Carson DA, Beutler E. Lasting remission in hairy-cell
leukemia induced by single infusion of 2-chlorodeoxyadenosine. New Engl
J Med 1990; 322: 1117–21.
3. Hoffman MA, Janson D, Rose E, Rai KR. Treatment of hairy cell leukemia with
cladribine: Respons, toxicity and long-term follow-up. J Clin Oncol 1997; 15:
1138–46.
4. Saven A, Burian C, Koziol JA, Piro LD. Long-term follow-up of patients with
hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998; 92: 1918–26.
5. Kampmeier P, Spielberger R, Dickstein J, Mick R, Golomb H, Vardiman JW.
Increase incidence of second neoplasms in patients treated with interferon
alfa-2b for hairy cell leukemia: A clinicopathologic assessment. Blood; 1994;
83: 2931–7.
6. Chubar Y, Bennett M. Cutaneous reaction in hairy cell leukaemia treated with
2-chlorodeoxyadenosine and allopurinol. Brit J Haematol 2003; 122: 768–70.
ČERNELČ P. NAŠE IZKUŠNJE ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z DLAKASTOCELIČNO LEVKEMIJO S KLADRIBINOM