DESETA ŠOLA O MELANOMU dne 21. marec 2014 LJUBLJANA, Onkološki inštitut, Zaloška 2, Predavalnica, stavba C Organizator: Sekcija internistične onkologije pri SZD, Onkološki inštitut Ljubljana in Katedra za onkologijo Organizacijski in Strokovni odbor: Janja Ocvirk, Primož Strojan, Marko Hočevar /fl-CP/l "S P LA- tr /\a~C i». UST, /fi^O DESETA SOLA O MELANOMU dne 21. marca 2014 Organizator: Sekcija internistične onkologije pri SZD, Onkološki inštitut Ljubljana in Katedra za onkologijo LJUBLJANA, Onkološki inštitut, Predavalnica, stavba C, Zaloška 2, Ljubljana Organizacijski in Strokovni odbor: Janja Ocvirk, Primož Strojan, Marko Hočevar PROGRAM 7.00 - 8.30 8.30 - 8.45 8.45-9.15 9.15 - 9.45 9.45- 10.15 10.15- 10.45 10.45- 11.00 11.00- 11.15 11.15- 11.45 11.45- 12.15 12.15- 12.30 12.30 - 12.45 Registracija udeležencev Uvod prof. dr. Marko Snoj dr. med. Praktični pristop k pregledu pacienta s številnimi pigmentnimi spremembami na koži Aleksandra Dugonik, dr. med. Kriteriji za nujnost napotitve k dermatologu zaradi kožnega tumorja asist. Tanja Ručigaj Planinšek Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom dr. Maja Marolt Mušič, dr. med. Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma asist. Jože Pižem, dr. med. doc. dr. Boštjan Luzar, dr. med. Razprava Odmor Bolnik z melanomom pri plastičnem kirurgu prof. dr. Uroš Ahčan, dr. med. Kirurško zdravljenje melanoma prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma prof. dr. Primož Stroj an Razprava 12.45 - 13.30 Kosilo 13.30 - 13.50 Sistemsko adjuvantno zdravljenje melanoma doc. dr. Janja Ocvirk, dr. med. (Sponzorirano predavanje MSD) 13.50-14.10 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma doc. dr. Janja Ocvirk, dr. med. (Sponzorirano predavanje MSD) 14.10-14.30 Klinična pot obravnave bolnika z melanomom in multidisciplinarni pristop k zdravljenju prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. doc. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 14.30 - 14.45 Razprava 14.45 - 15.00 Odmor 15.00 - 17.30 Predstavitev kliničnih primerov bolnikov ~ Z vidika dermatologa (30 min): Primer 1: Aleksandra Dugonik, dr. med. Primer 2: Katarina Šmuc Berger, dr. med. ~ Z vidika kirurga (30 min): Primer 3: dr., Nebojša Glumac, dr. med. Primer 4: prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. ~ Z vidika internista onkologa (30 min): Primer 5: mag. Tanja Mesti, dr.med., Primer 6: mag. Martina Reberšek, ar. med., Nežka Hribernik, ar. mea. Primer 7: Marko Boc, dr. med.; doc. dr. Janja Ocvirk, dr. med. ~ Z vidika radioterapevta (30 min): Primer 8: prof. dr. Primož Strojan, dr. med. Primer 9: mag Uroš Smrdel, dr. med ~ Primer bolnika z limfedemom (15 min): Primer 10: asist. Tanja Ručigaj Planinšek, dr. med. ~ Primer elektrokemotrapije (15 min): Primer 10: dr. Nebojša Glumac, dr. med., prof. dr. Gregor Serša 17.30 - 18.00 Razprava in zaključki 4/7/2014 t Praktični pristop k pregledu pacienta s pigmentnimi spremembami na koži ALEKSANDRA DUGONIK Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maiiboi odkrivanje melanoma v zgodnjem stadiju - • i H' ^ i:» i r diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi: sodobnih epidemioloških spoznanj sodobne diagnostike in organizacije dela primarne in sekundarne preventive 4 4/7/2014 diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi sodobnih epidemioloških spoznanj ÜL* Ik. ■»m > ^•Ln A n' 8S"r IP • »i Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM številne epidemiološke raziskave kažejo, da so določene fenotipske značilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM S* """ 2 3 > izredno povečano >100 Garbe C, Buttner P, Weiss J, Sojer HP, Stodter U, Kruger S et al. flisVfactors for developing cutaneous 1 ©¿5 f T W -i t * Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Melanocitni nevusi faktor tveganja za razvoj KM ~ linearno naraSča s Številom melanocitnih nevusov delitev števila nevusov na skupine do 10,50, 100 in več kot 100: v vsaki nadaljnji skupini se relativno tveganje podvoji iarbe C, Buttner P, Weils J, Soyer HP, Stockei nelanoma Registry of German Dermatologie, 2 4/7/2014 Fe noti p kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Atipični melanocitni nevusi relativno tveganje je nekoliko večje (1,6) že pri manjšem številu(l-4) atipičnih nevusov na koži pri večjem številu (>S) se poveča na 6.1 (zmerno tveganje) in se nato ne veča z večanjem števila atipičnih nevusov določanje kriterijev za AMS* zgolj na podlagi kliničnih znakov in ne histološke slike Garbe C, Büttner P, Weiss 1. Soyer HP, Stocker U, Kruger Set al. Risk factors (or developing :aneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multicenter case-eontot study of central malignant melanoma Registry of German Oermatofogical Society. I Invest Dermatol >4; 102(5): 695-9. Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM : Maligna transformacija melanocitnih nevusov (N + melanonii) le 20 - 30 % KM razvije iz melanocitnega nevusa življenjsko tveganje za razvoj KM iz MN do 80. leta starosti za osebo staro 20 let: 0,03 % (1 na 3.164) za moške in 0,009 % (1 na 10.800) za ženske za N+ melanome značilen fenotip z velikim številom nevusov značilna za mlajše bolnike tfup površinsko rastoči tip KM (SSM) tanjse KM Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • dejavnik tveganja za razvoj KM pri svetlih tipih kože je 1,4, ki pa se razviie zeoli ob dodatnem vplivu zunaniih dejavnikov oz. izDOStavlienosti kože UV svetlobi • Rplativno tveganje za rdeče lase 3.5 (zmerno) Barva kože in las Gartoe C.ButtnerP, Weiss J, Soyer HP, Stacker U, KnjgerSetai. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(S): 695-9. 3 4/7/2014 Dejavnik tveganja za razvoj KM: večje pri posamezniku, ki ima vsaj dva sorodnika s KM v prvem kolenu ali več boli oddaljenih sorodnikov, ki so prav tako oboleli za KM v povprečju 10-20 let erej kot pri sporadičnih primerih sorodniki z multiplimi KM Družinska obremenjenost s KM Stopnja tveganja za razvoj KM > 100. pri manjšem številu sorodnikov s KM se zmanjša na 8 -10 Dejavnik tveganja za razvoj KM: Kongenitalni nevusi (KMN) pri bolnikih s KMN pojavlja KM v 0,05 % do 10,7 % tveganje za razvoj KM pri posameznikih, ki imajo KMN, 465-krat večje v obdobju otroštva in adolescence tveganje za razvoj KM v KMN korelira z velikostjo KMN. KMN s 0 >20 cm imajo tveganje za pojav KM > 100 ni uporabnih raziskav, ki bi opredelile tveganje za pojav KM v srednje velikih KMN (0 1,5 do 20cm) tveganje za pojav KM v malih KMN I 0 < 1.5 cm) neznano: težko razločevanje od navadnih melanocitnih nevusov Dejavnik • relativno tveganje za razvoj sekundarnega KM je > 10 tveganja • največje v prvih dveh letih po primarnem KM za razvoj KM: • nemelanomskeoblikeraka: tveganje zmerno povečano, cca 4 KM in druge oblike kožnega raka 4 Dejavnik tveganja za razvoj KM: • Pri znakih, značilnih za aktinično okvaro kože, npr. aktinični oziroma solarni lentigo, že manjše število sprememb tega tipa na koži posameznika zveča relativno tveganje za 2.1. veliko število pa za 3,4 Aktinične okvare kože Garfce C, Buttner P, Weiss J, Soytr HP, Stacker U. Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-contol study of the centra! malignant melanoma Registry of German Dermatoiogical Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. diagnostične in terapevtske odločitve ob sodobni organizaciji dela ft. * V |. * i ' Kaj je dermoskopija ? Strukture v koži Unna (1885): v pigmentni leziji na koži je in področnih akumulacij pigmenta (posebej melanina) dermatoskopija - L-n ___ NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE • ne da vedno odgovora ali je lezija MM • pomoč pri odločitvi, ali naj bo suspektna lezija ekscidirana in histološko opredeljena primarna in sekundarna preventiva % * %! > «Li n P** C* ...,.,Ü. í 4/7/2014 Primarna preventiva • izobraževalni program "Varno s soncem" • popularizacija postopka samopregledovanja in prepoznavanja suspektnih lezij na koži • priporočila za zakonsko direktivo MZ o nevarnostih solarijev Priporočila za zakonsko omejitev uporabe solarijev ZSD, maj 2002 7 4/7/2014 preventiva na primarni ravni * lastno izobraževanje • načrtno vzpodbujanje samopregledovanja kože • poznavanje strokovnih smernic za obravnavo bolnika s suspektno ležijo na koži oz.po KM • presejalni pregledi? posamfiinikov t povetarvm tve(anj(m ta rane* KM sekundarna preventiva S Strani * diagnostika suspektnih lezij na koži dermatologov ... . ,., • presejalni pregledi ? Število dermatologov stroikl • pregledovanje bolnikov po primarnem melanomu digitalna dermoikopija • pregledovanje bolnikov s povečanim tveganjem za razvoj KM 8 7.4-2014 NUJNOST NAPOTITVE V DERMATOONKOLOŠKO AMBULANTO Kanja Planinšek Rufigaj Dermatovenerološka klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Čas obravnave isti dan v treh mesecih v šestih mesecih Način napotitve z uigentno z redno napotnico z redno napotnico napotnico z oznako HITRO oziroma z oznako (podpis NUJNO zdravnika) (podpis zdravnika) - triaža glede na priložene podatke in / ali izvide z osebnega zdravnika _ _ 1 7.4.2014 "ïsîkî4 ¿sss. ■sss' Stari j X A n bo» 1 O ■ T -wore JA NAPOTITEV NA ONKOLOŠKI fKimtT r pnlrui!}u obraza _ 3 7-4.2014 Nerizični BCC: ® dermatolog: terapija ® osebni zdravnik nadaljne kontrole Srednje rizični BCC: ® dermatolog: lx/letno, 3 leta Visoko rizični BCC: ® dermatolog: lx/na 6.mesecev, 3 leta SCC: ® dermatolog: terapija ® dermatolog: l.leto lx/na 6.mesecev, nato do 5. leta lx/letno Visoko rizični SCC: ® dermatolog: Ix/na ö.mesecev, do 5. leta I 55 Posamezne AK: ® dermatolog: terapija ® osebni zdravnik nadaljne kontrole Več AK: ® dermatolog individualno; lx/letno ? f 4 7-4.2014 i— -....... 1 Suspclfiii metanom NUJNO Figmcr.ini ncujsi REDNO 1.HITRO: -visoko tveganje za .a melanom (pozitivna osebna ali družinska anamneza) p 2. NUJNO: -sum na melanom Kongciiilatni ne\usi RF.DNO 1. HITRO: -v 1.mesecu 2. HITRO: -Če je nevus večji od 6 cm ali na izjemno neugodnih lokacijah (obraz, roka, stopalo, spolovilo) o T Poškočja pigmentnega REDNO 1.NUJNO: -sum na melanom Ncmclanomski koini REDNO l.lirTRO: rak: -hitro večanje tumorja -SCC ali tumor v področju -BCC cbraza Prckanceroze REDNO aktiiiiOiK- karato7e £hhi Šola prepoznavanja melanoma in drugih kožnih tumorjev: pomlad 2012, predavalnica DK Program A e Kviz prepoznavanja malignih in benignih kožnih tumorjev • Melanocitne proliferacije in melanogeneza P % Melanom (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni diagnozi) 0 a Bazalnocelični karcinom kože (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni diagnozi) -t-. ® Ploščatocelični karcinom kože (prepoznavanje, s poudarkom na ■ ■ diferencialni diagnozi) e Benigni tumorji kože (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni ■ diagnozi) Pristop k bolniku z melanomom ® Pristop k bolniku s številnimi melanocitnimi nevusi .g " « Kviz prepoznavanja malignih in benignih kožnih tumorjev v 5 Slikovne preiskave pri bolnikih z malignim melanomom asist dr. Maja Mušič, spec. radiologije Oddelek za radiologijo, OI Oktobf 201! Slikovne preiskave pri MM 1. Pregled slikovnih preiskav 2.Novejše metode pri zamejitvi bolezni 3. Slikovne metode pri sumu na progres Slikovne preiskave Funkcionalne: PET/CT MR Specifična KS Difuzija spektoskopija Morfološke: uz Rtg CT MR PET/CT FDG (povišan metabolizem fluor - deoksi glukoze v malignih tumorjih kri Z dovoljenjem dr Vidergar I- PET/CT- lažno pozitivno kopičenje po punkciji ali oper. posegu (celjenje rane) po radio in/ali kemoterapiji rastni faktorji (kopičenje v kostnem mozgu in vranici) benigne lezije (priželjc, paratroid. adenom, ginekomastija, polipi, miomi) fiziološko artefakti PET/CT- lažno negativno kopičenje Ni kopičenja zaradi začasne blokade • Mig lezije < 5-7 mm ■: Počasi rastoči in dobro diferencirani tumorji neuroendokrini tumorji, bronhoalveolarni ca, lobularni karcinom dojke, mucinozni karcinom, low grade sarcoma Napovedni dejavniki -MM ■ Status regionalnih bezgavk •:■ število •:• mikro-, makrometastaze i ■ Debelina primarnega tumorja i« m n\ M i\ + /- uleeracija Postopek ob sumu na MM ■:• Diagnostična ekscizija sumljive pigmentne lezije ( PL) z varnostnim robom 2- 5 mm i Radikalna ekscizija in biopsija varovalne bezgavke (BVB) •:• Disekcija bezgavčne lože Pomen UZ preiskave * Zamejitev bolezni ob odkritju UZ preiskava primarne lezije -:• UZ preiskava regionalne bezgavčne lože •:• Follow - up •:■ Ponovitev bolezni Hartera« C C el s', fli J Dematol. SOOO Smde' 2 Hiperehogen hilus Maligna bezgavka Maligna bezgavka spremenjeno razmerje D/Š_periferna prekrvavitev UZ- bezgavčna loža 10-15% bolnikov z MM ima zasevke v bezgavkah 5-10% bolnikov lahko prihranimo en operativni poseg • Metastaze <2-4 mm UZ niso vidne (teh je večina) • Različni rezultati med študijami Rossi el al Joni Suii; Oncoi 21)03 Mtarit t An Surg Uacol 2(1»? UZ region, bezgavčne lože- tollow up v UZ preiskava regionalne bezgavčne lože je visoko občutljiva Bolj občutljiva od palpacije . + TIAB : dokončna dg ••• Podaljšuje preživetje v Različna senzitivnost, specifičnost ■ Ponovitev bolezni- CT CT- pljučna metastaza MM- možganske metastaze t 0 /. \ —0 m r t A Metastaze v CŽS ' ; i 49-73% ©2001 bf Rad'ologrcs( Socwty d North Ameoca Ponovitev bolezni- UZ UZ - jetrne metastaze Ponovitev bolezni - CT Metastaza Lingvinalno RECIST- ocena odgovora na th Maksimalen premer 5 lezij Največ dve leziji na organ Vsota premerov Povečanje za > 20% - PROGRES Zmanjšanje >30% - REGRES STAGNACIJA KOMPLETEN REGRES Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma Prof. dr. Boštjan Luzar, Doc. dr. Jože Pižem Inštitut za patologijo Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Ljubljana Pregled predavanja ■ Zakaj je histološka analiza melanocitnih lezij (lahko) problematična ■ Histološki kriteriji za melanom ■ Klinično patološki tipi melanoma ■ Histološke različice melanoma ■ Standardiziran histološki izvid melanoma Nekaj dejstev o melanocitnih lezijah ■ Melanocitne spremembe lahko ustrezno in zanesljivo opredelimo (95%) Melanocitni nevus Melanom ■ Zanesljiva diagnoza občasno problematična (do 5%) Atipični Spitz nevus Atipični blue nevus ■ Natančna histološka diagnoza izjemoma ni mogoča Melanocitna lezija nejasnega malignega potenciala Najpogostejši vzroki neustreznih diagnoz ■ Neustrezni klinični podatki ■ Neustrezen vzorec za histološko preiskavo ■ Pomanjkanje izkušenj patologa ■ Subjektivnost histoloških parametrov za oceno melanocitnih sprememb Simetričnost Lateralna razmejenost Dozorevanje melanocitov v globini i Kaj vsebuje idealen izvid patologa .......... ■ Pravilno diagnozo ■ Histološke napovedne dejavniki « lokalne ponovitve tumorja « zasevkov ■ Ugotavljanje temeljitosti kirurškega posega t? resekcijski robovi ...... i Kaj patolog potrebuje za ustrezno diagnozo? ■ ustrezen vzorec ■ ustrezne klinične podatke «lokalizacijo spremembe «starost bolnika * anamnestične podatke - koliko časa, - kako hitro, - predhodni posegi, ... Pri melanocitnih lezijah se izogibamo ■ 'Punch' biopsij ■ 'Shave' biopsij ■ Probatornih ekscizij Melanocitni nevusi na posebnih mestih imajo arhitekturne in citološke posebnosti, ki na običajnih mestih niso prisotne! 3 Melanom Maligni tumor melanocitov Mesto vznika Koža (90%) Sluznice (ustna, nosna, požiralnik, anus, spolovila, veznica) Uvea (horoidea, ciliarnik, iris) Leptomeninge Mehka tkiva (svetlocelični sarkom = melanom mehkih tkiv) Melanom lahko vznikne ■ Brez predhodne lezije ('de-novo') ■ Melanocitnem nevusu kongenitalni pridobljeni displastični modri nevus dermalna dendrocitoza (Ota nevus, Ito nevus, ...) Melanom praviloma vznikne znotraj epidermisa. Primarni intradermalni melanomi So izjemno redki!!! Histološki kriteriji malignosti Epidermalni del ■ Nesimetričnost ■ Neostra omejenost ■ Neenakomerno velika gnezda ■ Velika gnezda s stanjšanim epidermisom ■ Posamezni melanociti ■ Lentiginozna rast ■ Pagetoidna rast ■ Atipični melanociti ■ Veliki nukleoli Dermalni del ■ Nesimetričnost ■ Odsotnost zorenja * Neenakomerno razporejen pigment ■ Pigment v globini ■ Prisotnost mitoz ■ Atipični melanociti ■ Veliki nukleoli [ Melanom - koncept radialne faze rasti ] ■ horizontalna rast tu morski h celic znotraj epidermisa papilarni dermis ■ tumorske celice nimajo sposobnosti zasevanja ■ ni tvorbe nodusa ■ odlična napoved bolezni !!! Radialna faza rasti ■ Vsi melanorni in situ ■ Invazivni melanorni Clark II: posamezne celice v papilarnem dermisu Izjemoma Clark III: izpolnjen papilarni dermis, vendar gnezda manjša od junkcijskih Mitotična aktivnost odsotna i Začetna stopnja progresije z zanemarljivim metastatičnim potencialom 5 Melanom v vertikalni fazi rasti brez radialne faze rasti nodularni melanom Klinično-patološki podtipi ■ površinsko rastoči 80% ■ akralni lentiginozni 10% ■ lentigo maligna melanom 5% ■ nodularni 5% Terminologija ■ Lentigo maligna = melanom in situ ■ Lentigo maligna melanom = invazivni melanom 6 Histološke različice melanoma ■ Nevoidni melanom ■ Spitzoidni melanom ■ Dezmoplastični / nevrotropni melanom ■ Pigment sintetizirajoči melanom (hipermelanotični, 'animal type') ■ Blue-nevus-u podoben melanom ■ Pečatnocelični melanom ■ Rabdoidni melanom ■ Melanom, ki tvori rozete Katere podatke vsebuje histopatološki izvid pri malignem melanomu? Koža, lokacija: Maligni melanom ■ Nivo in globina invazije Clark Breslow ■ Radialna rast ■ Vertikalna rast ■ Mitoze ■ Ulceracija ■ Pigmentacija ■ Limfocitna infiltracija ■ Regresija ■ Spremljajoč melanocitni nevus ■ Vaskularna invazija m Satelitski infiltrati ■ Kirurški robovi ■ Koža zunaj tumorja l-1 Debelina melanoma (Bresiow) ■ Najpomembnejši neodvisni napovedni dejavnik ■ Osnova za določanje stadija T ■ Merimo v milimetrih, na eno decimalno mesto ■ Princip merjenja: od zgornjega dela granularnega sloja do naglobje ležečega malignega melanocita od dna ulceracije do najglobje ležečega malignega melanocita [Ulceracija ■ Drugi najpomembnejši neodvisni napovedni dejavnik ■ Defekt celotnega epidermisa (odsotnost stratum korneuma in bazalne membrane) ■ Prisotnost reaktivnih sprememb (nevtrofilni granulociti, fibrin) ■ Reaktivne spremembe okolišnjega epidermisa (atrofija, hiperplazija) ■ Odsotnost travme oz. nedavnega kirurškega posega 8 Število mitoz (za melanome v vertikalni fazi rasti) ■ Število na 1 mm2 ■ Zelo pomemben neodvisni napovedni dejavnik Azzola MF et >1, 200] Klasifikacija melanoma glede na T Tla Tlb l/mm2 9 Regresija ■ Izginevanje melanomskih celic v dermisu ■ Fibroza ■ Vnetje ■ Pomnožene drobne žile ■ Melanofagi in inkontinenca melaninskega pigmenta ■ Napovedni pomen ? i .......- - ¡Primer histološkega izvida za bolnika z melanomom — ■ Koža desne rame, ekscizija: Maligni melanom, Clark III, globina invazije 0,6 mm (Breslovv). Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa. Prisotna je vertikalna rast epitelioidno-celičnega tipa. V dermalni komponenti je 1 mitoza na mm2. Ni ulceracije. Pigmentacija tumorja je blaga. V bazi tumorja ni limfocitne infiltracije. Ni zankov regresije tumorja. Prisoten je spremljajoč mešani (compound) melanocitni displastični nevus. Ni vaskularne invazije. Ni satelitskih mikroinfiltratov. Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani. Tumorje oddaljen 5,5 mm od stranskega resekcijskega roba. Kirurški rob v globini ni tumorsko infilfriran. Koža zunaj tumorja je brez posebnosti. pTlb —i Sklepi ■ Pogostost melanoma v Sloveniji narašča * Nujnost usklajenega delovanja Referenčni centri ■ Pomen patologa Postavitev pravilne diagnoze Opredeliti napovedne dejavnike The plastic surgeon and a patient with melanoma Prof.dr UroS Ahfcan dr.med Successful cooperation and team approach is the key! Family doctor - ABCDE criteria Dermatologist -Dermatoscopy Fact No 5 Plastic Surgeon -Excison -Reexcision -Sentinel node biopsy Pathologist -Standardized pathological report General Surgeon (Oncology) -Lymph node dissection -Adjuvant therapy (Oncologist) Plastic Surgery Protocol In cooperation with dermatologist and oncological surgeon we suggested the tasks of each team. Excission by plastic surgeon within 10 days after Dg Standardized pathological report (Breslow. ulceration mitotic index, regression) # Reexctston to safe margin according to Breslow thickness « Sentinel node biopsy if ^ Breslow thickness >lmm W Postive lymph node biopsy * Lymph node dissection done by surgical oncologist 7.4.2014 Safe margin T Breslow thickness Safe margin pTis melanoma in situ 5 mm pTI 0 - 1 mm 1 cm pT2 1 -2 mm 1-2 cm pT3-4 >2 mm 2 cm , I , Sentinel node biopsy Done within 3 months after primary excision if Breslow thickness is >1 mm. Nuclear In lymphoscintigraphy a radioactive medicine report substance is injected into the skin near the scar from primary excision The radioactive substance flows through the lymph ducts and is taken up by lymph nodes It is used to find the sentinel Ivmph node (the first node to receive lymph from , a tumor), which may be removed and checked for tumor cells 2 7.4.2014 Sentinel node biopsy tfe - % S?. • ; " , : "• V-- - . During reexcision we inject Patent blue, thus the sentinel lymph nodes are colored as well. I ^ f jjf f 1 Pv i 3 7.4.2014 4 7.4.2014 7.4.2014 6 Melanoma 2000, 2001,2006 and 2009 - Number of patients 7.4.2014 Per( too 90 SO entage (% Melanoma 2006 & 2009 - Breslow - " f ■ m hi 70 ' eo 55 | i -SI .9? L - r..... »--- 70 r 60 I" so r 40 r' 30 fl 20 r io H 0 ' :fl Fl S 1.0 I.C 1 m m 1-20 2.0-40 ¿4.01 ^LmdnMMlHlMMMMU^Hu^HMieM S1.0 1.01-2.0 20-4.0 Breslow 24.01 [mm) Conclusion In 2009 39 % more people with melanoma were treated at plastic surgery department in comparison to year 2006. Patohistological report showed that we operated 81% melanoma patients, whose Breslow thickness was <1, 0 mm, thus lymph node surgery was not needed (in 2006 the same Breslow thickness was represented in 52 %). Sentinel node biopsy was performed only in 8 % of melanoma patients (in 2006 in 36% ). Conclusion The incidence of melanoma is growing, however people's awareness of the disease as well as prevention strategies are getting better! 8 4/7/2014 Maligni melanom - kirurško zdravljenje Marko Hočevar Onkološki inštitut Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Primarna lezija • Ekscizijska biopsija - Varnostni rob 2-5 mm • Incizijska biopsija/punch biopsija - Celotna debelina najbolj suspektnega dela • Ablacija nohta (subungualni melanom) \ * Primarna lezija - histologija • Benigno • In situ melanom j 2-5 mm • Invazivni melanom • cm Primarna lezija - radikalna ekscizija N Engl J Med. 1988 :318(18):1159-62. • <2 mm 1-3 cm Ann Surg Oncol. 2001 ;8(2):101-8. • 1-4 mm 2-4 cm Cancer. 1996 ;77(9):1809-14. • 0.8-2 mm 2-5 cm N Engl J Med. 2004 :350(8):757-66. • >2 mm 1-3 cm Can J Surg 2003 Dec; 46(6): 419-26. J Am Acad Dermatol. 1997 37(3) 422-9. • Vecina<1.5mm - 6 mm (83%) - 9 mm^Si!:) - 12 mm (97%) Primarna lezija - radikalna ekscizija • Melanom in situ 5 mm • Melanom < 1 mm 1 cm • Melanom 1-4 mm 1-2 cm • Melanom > 4 mm >2 cm Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Melanom - regionalne metastaze • Najpomembnejši prognostični dejavnik • 65% bolnikov -> sistemski razsoj Sha.v HM Patho'ogy 1985 17 271-274 4/7/2014 Melanoma TNM Classification N1 1 node a micrometastasis b:macrometastasis N2 2-3 nodes amicrometastasis bmacrometastasis c:in transit met(s)/satetlite(s) without metastatic nodes N3 4 or more metastatic nodes, or matted nodes, or in transit met(s)/satellite(s) with metastatic nodes \ * 4/7/2014 Regionalne metastaze ■ Klinično ugotovljene Klinično okultne • Radikalna • SLNB (biopsija sentinel limfadenektomija bezgavke) - En-block odstranitev celotne bezgavčne lože Radikalna limfadenektomija . Vrat (>15LN) • Aksiia (>10LN) • Ingvine (>5LN) Vratna limfadenektomija Kompletna Selektivru^^^^ III (Xl.nerve, SCM. jugular InflE fi^^^B 6KO H1/ o« Mi pV» p*roltf»clomy ES ««>»•» P[J3 MHNO P*-« oaro!k:«ctom» ga^.v O'Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991:162. 320-323 \ * 4/7/2014 Vratna limfadenektomija Aksilarna limfadenektomiia Kompletna - Nivoji Nil p*: «a^uft*..... Ingvinalna limfadenektomija Superficialna (ingvinalna ) Globoka (ingvinoiliakalna) \ * Biopsija sentinel bezgavke • Nuklearna medicina • Kirurgija • Patologija_ • Bolnik Biopsija sentinel bezgavke Nuklearna medicina limfoscintigrafija Biopsija sentinel bezgavke kirurgija Biopsija sentinel bezgavke patologija serijsko rezanje imunohistokemija RT-PCR Biopsija sentinel bezgavke Bolnik II individualni pristop minimalno invaziven ■t histopatologška občutljivost Biopsija sentinel bezgavke • Breslow > 1mm • Breslow < 1 mm - Ulcercija - Mitoze > 1/mm2 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze In transit metastaze { število majhnih in-transit metastaz (< 5) - kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom številne in/ali velike in-transit metastaz na udih - Isolated limb perfusion (ILP) • Hipertermija (40-41^C) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor. oksigenator) • transfuzija - Isolated limb infusion (ILI) Mjlt g • Hipertermija (40-41 :C) • Melfalan. D actinomicin pf|j8# • Interventni radiolog , • Ni transfuzije m^S» Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 4/7/2014 Metastazektomija • Solitame metastaze -CŽS - pljuča -jetra - vranica - mehka tkiva • lleus \ * o MESTO RADIOTERAPIJE V ZDRAVLJENJU MELANOMA Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 19.10.2012 • UVOD • RADIOBIOLOGIJA • FRAKCIONACIJA • INDIKACIJE • OBSEVALNE TEHNIKE • ZAKLJUČKI UVOD_ _ PRVE IZKUŠNJE: - Primitivne obsevalne naprave - Nepoznavanje radiobioloških značilnosti - Napredovali tumorji RT = neučinkovita -» paliacija UVOD 70 leta - OBNOVLJENO ZANIMANJE ZA RT: - Moderne (MV) radioterapevtske naprave in računalniški sistemi za načrtovanje obsevanj kontrolo kakovosti - Nova spoznanja o radiobioloških značilnostih melanoma - Klinične izkušnje UVOD RT DANES: - Najbolj učinkovit ne-kirurški način zdravljenja - Lokoregionalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM • RADIOBIOLOGIJA - FRAKCIONACIJA RADIOBIOLOGIJA > Volumen tumorja - odgovor na RT > RT doza - učinek (odgovor) > Variabilnost občutljivosti tumorjev na RT RADIOBIOLOGIJA VOLUMEN TUMORJA vs. ODGOVOR TABLF. V Relationship between n lean tumour diameter and frequency complete response in lumouis treated with an ETD dose be- tween 106 and 132 Gy. Mean diameter Complete response/ (cm) no. of tumours <1.0 6/7 (86%)' 1.0-2.9 32/41(78%) 3.0-4.9 7/15(47%) 5.0-9.9 3/10(30%) ž 10.0 0/4 ( 0%) ■ Statistically significant related to tumour (p < 0.001). (hrrsaard et «L Kmliotlwr Oncol )»<■■, 5: 183-92________ RADIOBIOLOGIJA RT DOZA VS. UČINEK i» i 1" / / 4 1. > " 5 Gy/fx ,o i: / A S / y 1» i: / 9 Gy/fx „ */- Fig 1. Es'iaiatnl h < - ■■ ' *■ rtco„> U. r» " J.«nlS Nu lad im lo co.tr J EO ten of (unci liiUn« t Hon cm.ir-.il Ici^ra ri< ■vc.i K> otiufr iirpcf«1 , of noion .|ivoiO: 2 RADIOBIOLOGIJA INTRINZIČNA RADIOSENZIBILNOST - Visoka zmožnost popravila subletainih okvar DNA - Vloga: glutationa imunski odgovor oksigenacija nagnjenost k apoptozi - Nizko razmerje a/p (toda širok IZ -> velika variabilnost med tumorji v občutljivosti na različne režime frakcionacije) RADiGtsiOLuuiJA FRAKCIONACIJA Halbermalz, 1976 Overgaard, 1980 Harwood, 1981 Katz, 1981 Strauss, 1981 Doss, 1982 Overgaard, 1986 SKUPAJ Kostni zasevki Kožni & bezgavčni zasevki Možganski zasevki SKUPAJ ODGOVORNA NA RT <4Gy/odmerek >4 Gy/fx 21% 35% 25% 27% 46% 39% 42% 64/176 (36%) 73% 49% 38% 224/435 (51%) 92% 81% 71% 72% 81% 67% 86% 254/309 (82%) 84% 75% 50% 463/636 (73%) RADIOBIOLOGIJA FRAKCIONACIJA_ So visoke doze/fr res učinkovitejše??? >-le ena randomizirana raziskava: RTOG 83-05 (Sausctt al, Int JRadiat Onral Biol Phj* 1991; 2(1; 429-32) - RT režim (126 bol.): 50 Gy/20 fr vs. 32 Gy/4fr - brez razlike v deležu odgovorov na RT (PO+DO s 60%) - ni podatkov o trajanju odgovorov > Retro/prospektivne raziskave (pooperativna rt): RAZISKAVA LOK. ŠT. BOL. D/FR RECIDIVI Corry, 1999 vsa 42 2 Gy 10% Burmeister, 2006 vsa 234 2.4 Gy 6.8% Chang, 2006 vsa 14 1.71-2 Gy 12% 41 6 Gy ni razlike med skupinama INDIKACIJE INDIKACIJE ZA RT 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3) RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem splošnem stanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo - obsežen lentigo maligna metanom kože obraza - primarni mukozni melanom LENTIGO MALIGNA MELANOM llarnoml AR Int.) Radiat Oncol Biol i'hys l!>8j;9: 1019-21. iarshad Aelal Ur l Dirmalol 2IHI2; 146: 11142-6. RT LMM JE UČINKOVIT NAČIN ZDRAVLJENJA S KURATIVNIM POTENCIALOM ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČNO OKVARO MUKOZNI MELANOM <0.5% vseh primerov metanom« =B.5% nekožnlh melanomov =50% se )ih nahaja v področju G&V Terapija izbora: KIRURGIJA f RT: ^ najbolj učinkovit način zdravljenja neresektabilne bolezni Balle. M, \ng KK. Sure <1in N Am 20113:323-42. Mcndcnhal \VM cl al. Am J ( lin Oncol 20115; 58: «26-311. Krcngli M cl al (rit Rr> Omol llemalol 21108; 65: 121-H. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji: >primarnega tumorja > področnih metastaz INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji primarnecpa tumorja; visoko tveganje za lokalno ponovitev po sami KRG - bližnji/pozitiven resekcijski rob (re-operac!Ja ni možna) - zgodnji ali multipli lokalni recidivi - obsežna satelitoza - desmoplastičniprimarni Tu G&V (kadar ni mogoče doseči ustreznega kirurškega robu) * Smttbcn BM rt al. \ta1d J Suis 1992; 16' 18fc-9 OulaaMIrtil <■«" l»»;»3 112» 35 - mukozni melanom G&V MUKOZNI MELANOM Terapija izbora: KIRURGIJA — LRR =50% RT: ^verjetno izboljaša LK še posebej po neradikalni resekciji ± - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih ^ vloga elektivne RT bezgavčnih regij = ? /-brez vpliva na preživetje llaUo M, Ane KK. Surs Clin N Am 2003: 323-42 MmdrnhaH \\M rt aL Al» J (lin Oncol 2(1115; 58: 626-30. Krtngli M ct al ( rit Rc* Omol llnaatol 2008; 65: 121-8. <0.5% vseh primerov melanom» =8.5% of nekoinlh melanomov =50% se Jih nehaj« v podroiju G&V INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT_ Po operaciji področnih zasevkov v bezgavkah - Neradikalna operacija •> - Ekstrakapsularno širjenje Tu - Premer prizadete bezgavke £3->4 cm - Multiple prizadete bezgavke - Recidiv po predhodni operaciji RR ►<60% PODROČJE RR G&V 10-50% Aksila 20-60% Oimlje 10-40% Prircjeno ¡/: Stevens G & MtKai Ml. lancet Oncol 2(Hlfi-1: 575-83. DEJAVNIK j RR Št. bezgavk* • 1 9% -1-3 10-25% -4-10 20-50% ->10 30-60% Zraščene bezgavke -Ne 5-15% - Da 30-40% Ekstrakapsularno širjenje - Ne 15-20% - Da 30-60% Velikost največje bezgavke - <3 cm 25% - 3-6 cm 40% • >6 cm 80% INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di lulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG OI.O2/TROG 02.01). Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 = 'ET =5 » KRG « S co & OBS o - uninje^ i uni -v Q*T- O * KI (0 > FUP^,,,, = 40 me s i J.~- RR 20/109 ■= 18.4% RR 34/108 ~ 31.5% - Pri 50-60% se bodo pojavile oddaljeni zasevki KDAJ ne obsevati? Number of potMv« (n) INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT_ ZDRAVLJENJE REZIDUALNE BOLEZNI: »Po BVB+ (Bonncn ct al, Cajicer 2(1(14; Bali«. el al. Hcad Ncck 20(15) »Po tehnično neustrezni operaciji (ekscizija klinično evidentne bezgačne metastaze) potrebna je dodatna, bolj obsežna operacija, -► ki pa ni izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane (Bali« ti al, Hcad Ncek 2(105) INDIKACIJE RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA_ KDAJ? /-kirurgija: - ni možna (neoperabilni zasevki, slabo splošno stanje bolnika) - neučinkovita (multipli zasevki, multiorganska prizadetost) KAJ? ^vse vrste zasevkov (kožni, bezgavčni, kostni, visceralni...) ZAKAJ? I Zmanjšati znake & simptome, ki povzroča bolezen INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT_ - KOŽNI - LIMFATIČNI ZASEVKI - ¿1 Cm ->>85% PO Ovrrgaard J ct al, K&O 1986;5:183-92. Bentzrn SM et al. K&O 1989:16:169-82. - >5 cm -> <30% PO ^ MOŽGANSKI ZASEVKI - multipli: RT možgan + kortikosteroidi iri«. m el,i.<••«„ „»3.5,215« -> podaljšanje srednjega preživetja za 1-2 mes -> merljivo t stanja zmogljivosti pri 60-70% bolnikih - 1-3 zasevki, 2r <3 cm: stereotaktična RT + RT možgan -> lokalna kontrola - 90% -> glavni vzrok smrti: zasevki izven CŽS sporadični primeri daljšega preživetja <;iu.ly-M«rquc*lfC ct al. I.IROBI' 2006;65:809-16, STEREOTAKTIČNA RADIOKIRURGIJA INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT________ > KOSTNI ZASEVKI - odprava bolečine pri 60% » k .-i «l j n« <>n«j 2(«>7;25:huj6. - pooperativna RT (po kirurški fiksaciji zlomljene kosti) > ZASEVKI KI POVZROČAJO KOMPRESIJO HRBTENJAČE - samo RT + kortikosteroidi - pooperativna RT (po laminektomiji) -> zadrži lokalno razrast tumorja podaljša interval brez simptomov • OBSEVALNE TEHNIKE RT TEHNIKE ^ telekobalt / linearni pospeševalnik / RTG potoni / elektroni > RT režimi: AI KURATIVEN NAMEN - 6 Gy/fr -> TD=30-36 Gy -1 tveganje za nastanek edema, 2.5 Gy/fr -> T0=45-50 Gy 2.0 Gy/fr TD=60-70 Gy B/ PALIATIVEN NAMEN - višje dnevne fr, 4-10 Gy - nižja skupna TD (10x3 Gy, 5x4 Gy, 2x8Gy) RT REŽIM prilagojen: - BOLNIKU - KLINIČNI SITUACIJI Autor Lok/fr Simptomatski limfedem Stevens, 2000 Aksila, 6 Gy/fr 58% Bailo, 2002 Aksila, 6 Gy/fr 16% Bailo, 2004 Dlmlje, 6 Gy/fr 25% Brumeister, 2006 (prospektivna) Aksila & dimije, 2.4 Gy/fr 9% 19% ZAKLJUČKI 1) KIRURGIJA 2) Neradikalna KRG in/ali neugodni prognostični dejavniki ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = učinkovita (kurativna, paliativna) & varna NEPOGREŠLJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM Adjuvantno sistemsko zdravljenje melanoma Janja < )cvirk 15-LETNO PREŽIVETJE PO STADIJIH 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 15-LETNO PREŽIVETJE GLEDE NA DEEBELINO IN ULCERACIJO o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 « PREŽIVETJE (LETA) ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE ■ Je dodatno zdravljenje po uspešni operaciji z namenom, tla bi povečali možnost ozdravitve. I porabljamo ga, ko obstaja veliko tveganje za metastatsko bolezen, vendar brez evidentnih znakov metastaz. Adjuvantno zdravljenje je lahko kemoterapija, radioterapija, hormonska ali biološka terapija. ■ Pri bolnikih z melanomom uporabljamo biološko terapijo in radioterapijo. ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE ■ IJ'\-0i2b v visokih odmirkih je edini izkazal učinkovitost v adjuvantnem zdravljenju bolnikov z melanomom z visokih tveganjem za ponovitev bolezni. Tovrstno zdravljenje podaljša celokupno preživeteje in preživetje do ponovitve bolezni. CELOKUPNO PREŽIVETJE 1.0 0.9 0.8 S 0.7 | 0.6 5 0.5 I 04 0.3 0.2 0.1 0 Čis (Icu) RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE ■ Kardiovaskularne bolezni ■ Pulmonarne bolezni ■ Jetrna disfunkcija ■ Metabolne bolezni ■ Psihiatrična stanja ■ Slabo nadzorovana sladkorna bolezen ■ Nepravilnosti delovanja ščitnice ■ Autoimune bolezni NAJ POGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA z IFN-cx2b Simptomi Znaki Kitigiu' Mialgija Ncutopcnija/ AS l /Al ;i Glavobol - (nipozni \lopccija 1 1 sindrom Mi/lica \ausi'a/\ oiniting Diarcja Spr. volje/depresija Anoreksija Obvladovanje neželenih učinkov ■ Uporaba paracetamola, antiemetikov ■ Dobra bidracija ■ Nesteroidni antirevmatiki pri glavobolu in mi algi j i ■ Pomen prehrane in prehranjevanja ■ Zgodnja detekcija depresije ■ Pravilne nega suhe koze Učinkovito zdravljenje je mogoče lc z: ■ Kdukaeijo bolnikov, podporo, motivacijo ■ Sodelovanje bolnikov -večja dobrobit zdravljenja ■ Zaupanje ZAKLJUČKI ■ Zdravljenje bolnikov / melanomom z visokim tveganjemza ponovitev bolezni z IK\-(x2b v visokih odmirkih po operaciji podaljša celokuno preživetje in preživetje do ponovitve bolezni. ■ (ilede na rezultate K16K4 je zdravljenje z I I N «2b bilo registrirano v ZDA in v Kvropi. ■ Il N-a2b v visokih odmirkih je edino priporočeno adjuvantno zdravljeje. Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma Janja Ocvirk Metastatski melanom i Pri več kot-50 % bolnikov v stadiju III pride do razsoja bolezni Najpogostejše lokalizacije koža, podkožje, bezgavke v 50% pljuča v 18- 36% jetra CŽS kosti Prognoza « Neozdravljiva bolezen « Slaba prognoza * Srednje preživetje z metastatsko boleznijo ~ 7- 9 mesecev • 5- letno preživetje < 4 % Sistemsko zdravljenje t Sistemska kemoterapija v monoterapiji » Kombinirana sistemska kemoterapiji v kombinaciji z imunoterapijo in hormonsko terapijo i imunoterapija « Tarčna zdravila Dakarbazin i objektivni odgovor na zdravljenje v 8- 20 % i ~ 5% popolnih odgovorov i srednje trajanje odgovorov 4-6 mesecev i Nobena klinična raziskava faze III ni pokazala pomembno daljšega preživetja z zdravljenjem z DTIC vs BSC i Obvladljivi neželeni učinki Temozolomid « Analog dakarbazina « V obliki tablet « Prehaja skozi krvno-možgansko bariero i Podobno učinkovit kot DTIC « Manj ponovitev bolezni z napredovanjem v CŽS « Ne izboljša pomembno preživetja in odgovora na zdravljenje v primerjavi z DTIC Polikemoterapija « Paclitaksel sam ali v kombinaciji s preparati paltine (cisplatin, karboplatin) Tarčna zdravila i Multitarčna zdravila (sorafenib, sunitinib) i Oblimersen • Protitelesa proti CTLA- 4 (ipilimumab. tremelimumab) a Zaviralci BRAF kinaze (vernurafenib) i Protitelesa proti uV|53 integrinu i Zaviralci angiogeneze Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: 0028 N' T-°eliČne aC,iVn0S" Ipilimumab biokira CTLA-4: I . i T-celična aktivnoit M m M* Ipilimumab ■ Protitelo proti CTLA- 4 ■ Klinična raziskava faze III: ■ lpilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 « Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) MDX010-20: Study Design Details ■ Accrual: September 2004 - July. 2008 - 125 Centers in 13 Countries * Randomized (3:1:1), Double-Blind a Stratified for M-Stage and prior IL-2 a Induction - Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses - gp100: 1mg q 3 weeks X 4 doses a Re-induction (same regimen) in eligible patients 13 Kaplan-Meier analiza preživetja 1.0 0.9 0.8 Proportion Alive DOOOOOOO 1 1 1 y / v->>. \____ __ 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 66 1 2 MttMK* 3 j Survival Rate Ipi + gpioo N=403 1 1 n^sT 1 year 44c.': 46Vc 25% 2 year 22% . 24-__j____14%_J i4 Neželeni učinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: i Gastrointestinalni- driska, kolitis i Kožni - srbečica, urtika i Endokrini - hipotiroidizem, hipopituitarizem Vemurafenib zavira BRAFV600E kinazo Pomembnejši vključitveni in izključitveni kriteriji i Neresektabilni melanom stadij 1110 ali IV i Bolniki, ki niso bili predhodno zdravljeni i BRAFV600E mutacija (47% bolnikov, ki so bili v skreeningu je bilo pozitivnih) i ECOG stanje zmogljivosti: 0 ali 1 * Brez aktivnih zasevkov v CŽS vemurafenib Vemurafenib - mala molekula, ki selektivno zavira aktivno BRAF kinazo Proliferacija celic Preživetje brez napredovanja bolezni (1.2.2012 cut-off) Time (months) No. at risk Dacaibozinc 338 100 63 37 Vemurafenib 337 2 69 1 86 113 7 7 4! Celokupno preživetje (1.2.2012 cut-off) censored at crossover Vemurafenib (n=337) Median f/u 12.5 months Hazard ratio 0.70 (95V: CI 0 57-0 87) p<0.001 (pos'.-hoc) Dacarbazine (n=338) Median f j 9.5 months Time (months) No. at risk Dacarbazine 338 Vemurafenib 337 Stopnja objektivnega odgovora (RECIST 1.1) CR PR ORR Vemurafenib 5.6% 51.3% 57.0% Dakarbazin 1.2 7.4% 8.6% Najpogostejši neželeni učinki i Izpuščaji i Bolečina v sklepih i Preobčutljovost na sonce «Utrujenost «Zvišani jeterni testi i Keratoakantom i Skvamozni karcinom kože Zaključki BRIM3 « Stopnja objektivnega odgovora na zdravljenje pri bolnikih ki so prejemali vemurafenib 9x višja v primerjavi s skupino bolnikov zdravljenih s kemoterapijo (48.4% proti 5,5%) « Tveganje za smrt se je v skupini z vemurafenibom znižala za 63% (p<0.0001) * Tveganje za napredovanje bolezni se je zmanjšalo za 74% (p<0,0001) i Izboljšanje celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni je bilo dokazano ne glede na spol, starost in dejavnike tveganja • Obvladljivi neželeni učinki Zaključki a Prognoza bolezni je slaba, srednje preživetje je nekaj mesecev, a Dakarbazin je učinkovit v monoterapiji. metastatskega melanoma v monoterapiji i Analog dakarbazina temozolomid je podobno učinkovit kot dakarbazin. manj je napredovanj bolezni v CŽS. « Poiikemoterapija, ki temelji na cisplatinu ali paklitakselu v različnih kombilacijah je učinkovita. Zaključki » Ipilimumab ima dobrobit na preživetje pri metastatskem melanomu. i Vemurafenib statistično pomembno podaljša celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni ter poveča stopnjo objektivnega odgovora na zdravljenje pri bolnikih z BRAFV600E mutacijo. « Tarčna zdravila v kombinaciji s kemoterapijo ali drugimi tarčnimi zdravili so v fazah kliničnih preizkušanj. Melanom klinična pot Marko I ločeval. |anja ()cvirk, Primož Stroja». I'ros \liča». I anja Ručtgaj, Borut /gavec, B< >At].m I .u/ar Klinična pot - zakaj? ■ definiramo optimalno zdravljenje Kaj je potrebno narediti? Kdo naj naredi? Kako liitro? ■ spremljamo primernost posamičnih postopkov zdravljenja ■ merimo rezultate zdravljenja Suspektna pigmentna lezija Diagnostična ekscizija (2-5 mm) plastični kirurg ckrm3tolog splolni kirurg kiruigonkolog Standardiziran histopatološki izvid 4/7/2014 Oagnostsina Zdravljenje Adjuvantno Kcr'-'G'r obdelava zdravljenje KOTip'etr. preg'ed šrcKa e*sc-z,a f. pcfetr: Lc.ceg : kože (1 crn)v3 kmxg Dermatolog mescih ' fi eks irtop*™ kontr;¡>) Pias'iôn: krurg 1 n-esecü K1 ruco pegeo dermatolog Osts a kož re0onaV*h bezgavk splošni k g Piasiičn k 'u-g krurg onkoíog 2. letne c tei nato 1 Sp'OSni h 'urg do konca t- \rg orkofog 1 obfavra Cr s-mptom^m nwe cev p znak h eksct2;i rtg pc UZ tezgavčne lože î'ebuha \ * 4/7/2014 \ * 4/7/2014 hC"!'C n p^eo-í: LoKoregionalno 3-4 mesece p van>\ anju osebnih p/nostj< i nadgradnje na a\ tcntikacijo s certifikatom ■ Centralna baza podatke»' /a vse vnesene izvide ■ Možnost izvoda podatkov \ \ls ■ Nabor predpripnn ljenih poročil 4/7/2014 Obrazec za vnos nove osebe »T»: ReUíií Pf«**: Ditum rojstva: 1». Z 2010 v j Osnovni pregled v aplikaciji j HILUIOH : :: I" : T, : _____________~ — _ _ _ Obrazec za patologe i™« promet., 1J.051M5, mdmmit > \ * 4/7/2014 Obrazec zu klinike 22 Da 20U \ *