72 | Slovenska pediatrija 2022; 29(2) Prikaz primera / Case report Izvleček Hipoglikemija je pogosta presnovna motnja pri novorojenč ­ kih. Opredeljena je kot vrednost krvnega sladkorja pod 2,2 mmol/l v prvih 24 urah življenja in pod 2,6 mmol/l v starosti 24–48 ur. Večinoma je prehodna, medtem ko so podaljšane ali ponavljajoče se epizode povezane z dolgotrajnimi nevro ­ loškimi posledicami. Novorojenčkom, ki so zdravi, donošeni in brez znakov hipog­ likemije ter po normalno potekajoči nosečnosti in porodu, koncentracije krvnega sladkorja rutinsko ne merimo. Novo­ rojenčkom s povečanim tveganjem za pojav hipoglikemije merimo koncentracijo krvnega sladkorja po prvem hranje­ nju, ki naj bo v prvi uri po rojstvu. Dodatne preiskave opravimo pri vztrajajoči hipoglikemiji (več kot 48 ur), če novorojenček s hipoglikemijo nima zna ­ nih dejavnikov tveganja za hipoglikemijo, pri novorojenčku z epileptičnimi krči, ki so posledica hipoglikemije, in če novo ­ rojenček za vzdrževanje normalnih vrednosti krvnega slad ­ korja potrebuje infuzijo z več kot 12–15 mg glukoze/kg/min. Najpogostejši vzrok vztrajajoče hipoglikemije pri novoro­ jenčkih je hiperinzulinizem. Inzulin zavira lipolizo in tvorbo ketonskih teles. Možgani ostanejo brez nadomestnega vira energije, kar lahko vodi v nevrološke okvare. V prispevku opisujemo novorojenko z Beckwith-Wiede­ mannovim sindromom, ki je imela vztrajajočo hipoglikemi ­ jo zaradi hiperinzulinizma in je bila zdravljena z oktreotidom. Ključne besede: hipoglikemija, hiperinzulinizem, novorojen­ ček, Beckwith-Wiedemannov sindrom. Abstract Hypoglycaemia is a common metabolic disorder in new­ borns. It is defined as a blood sugar level below 2.2 mmol/l in the first 24 hours of life and below 2.6 mmol/l from 24 to 48 hours after birth. It is mostly transient, but prolonged or recurrent episodes are associated with long-term neurolog­ ical sequelae. We do not routinely check blood sugar levels in newborns who are healthy, delivered at term, after a normal pregnancy and birth and without signs of hypoglycaemia. In newborns with an increased risk of hypoglycaemia, we check their blood sugar after the first feeding, which should be within the first hour after birth. Additional investigations are per­ formed if hypoglycaemia is persistent (lasting more than 48 hours), if the newborn with hypoglycaemia has no known risk factors for hypoglycaemia, in a newborn with epileptic seizures resulting from hypoglycaemia, and if the newborn needs an infusion of more than 12-15 mg glucose/kg/min to maintain normal blood sugar levels. The most common cause of persistent hypoglycaemia in new ­ borns is hyperinsulinism. Insulin inhibits lipolysis and ketone body formation. The brain is left without an alternative source of energy, which can lead to neurological damage. We describe a newborn girl with Beckwith-Wiedemann syn­ drome who had persistent hypoglycaemia due to hyperinsu ­ linism and was treated with octreotide. Key words: hypoglycaemia, hyperinsulinaemia, neonate, Beckwith-Wiedemann syndrome. Vztrajajoča hipoglikemija novorojenčka – prikaz primera deklice z Beckwith- Wiedemannovim sindromom Persistent hypoglycaemia in a newborn – case report of a girl with Beckwith- Wiedemann Syndrome Mojca Kavčič, Jana Lozar Krivec, Magdalena Avbelj Stefanija Slovenska pediatrija 2/2022.indd 72 09/05/2022 19:08 Slovenska pediatrija 2022 | 73 Uvod Hipoglikemija je pogosta presnovna motnja pri novorojenčkih (1). Večino ­ ma je prehodne narave. Izsledki razi­ skav kažejo, da so ponavljajoča se ali dolgotrajna obdobja hipoglikemije pri novorojenčkih povezana s kasnejši ­ mi učnimi težavami. Opisujejo slabše izvršilne in vidno motorične funkcije pri otrocih, ki so bili kot novorojenčki zdravljeni zaradi hipoglikemije (2–6). Dejavnike tveganja za hipoglikemijo novorojenčka razdelimo na dejavnike pri materi in dejavnike pri novorojenčku. Dejavniki tveganja pri materi so slad­ korna bolezen v nosečnosti, arterijska hipertenzija ali (pre)eklampsija, otro­ ci, rojeni veliki za gestacijsko starost v prejšnjih nosečnostih, zdravljenje z nekaterimi zdravili in uživanje prepo ­ vedanih drog. Dejavniki tveganja za hipoglikemijo pri novorojenčku so nedonošenost in pre ­ nošenost, zahiranost, veliki za gesta­ cijsko starost, perinatalna hipoksija, hipotermija, sepsa, prirojene srčne napake, aspiracija mekonija, zdravlje­ nje na oddelku za intenzivno nego, policitemija, nezmožnost hranjenja in sindrom oz. dismorfizem, ki bi lahko bil povezan s hipoglikemijo (6–8). Hipoglikemija novorojenčka je lahko posledica nezadostne tvorbe glukoze ali prevelike porabe glukoze ali pa je kombinacija obeh. Mehanizmi, ki pri­ pomorejo k nastanku hipoglikemije, so: nenadna prekinitve stalnega dotoka glukoze preko popkovine, zmanjšane zaloge jetrnega glikogena (nedonošeni in zahirani), nižja aktivnost jetrnih enci ­ mov v prvih dneh po rojstvu, visoka bazalna poraba glukoze (zaradi soraz­ merno večjega deleža možganov glede na telo) in večja koncentracija inzulina med prehodom v zunajmaternično živ ­ ljenje (9,10). Novorojenčki z več dejav ­ niki tveganja imajo večjo verjetnost hipoglikemije (11). Pri nekaterih sta­ njih mehanizmi nastanka hipoglikemi­ je niso povsem pojasnjeni (12). V nadaljevanju opisujemo novorojenko z Beckwith-Wiedemannovim sindro­ mom, ki je imela vztrajajočo hipoglike­ mijo zaradi hiperinzulinizma in je bila zdravljena z oktreotidom. Klinični primer Deklica je bila rojena dva tedna pred predvidenim rokom poroda in s pri­ mernimi porodnimi merami. Kmalu po rojstvu je kazala znake hipoglikemije, opažali smo večji jezik in desnostran ­ sko hemihipertrofijo. Postavljen je bil sum na Beckwith-Wiedemannov sin­ drom. Genetska analiza je pokazala mozaično paternalno uniparentalno izodisomijo 11p15 (patUPD11), kar sin­ drom tudi potrjuje. Kljub dodatku glukoze v infuzijski mešanici in v mlečni formuli je ime­ la deklica prenizke vrednosti krvne­ ga sladkorja (najnižja vrednost 1,3 mmol/l). Preko popkovnega venske­ ga katetra je prejemala dodatek glu­ koze do 12 mg/kg/min. Ob tem je bila redno hranjena na dve uri preko nos­ no-želodčne cevke ali preko ust z mleč ­ no formulo z dodatkom maltodekstrina (Polycal). Ob tem je vzdrževala primer ­ ne vrednosti krvnega sladkorja. Pri poskusih zmanjšanja koncentracije glu­ koze v infuziji ali zmanjšanja količine in pogostosti hranjenja je bila vrednost krvnega sladkorja ponovno prenizka. Dokazali so hiperinzulinizem (krvni sladkor 1,9 mmol/l, ob tem inzulin 5,13 mE/l). Štirinajsti dan po rojstvu so uvedli zdravljenje z diazoksidom in nepreki­ njeno merjenje glukoze v medceličnini s senzorjem. Sprva je bilo zdravljenje uspešno, po sedmih dneh pa so se ponovno pričele pojavljati epizode hipoglikemije. Trideseti dan po rojstvu so v zdravlje­ nje uvedli oktreotid. Preko inzulinske črpalke je prejemala stalni odmerek (4,8 μg/kg/dan). Ob tem je deklica vzdrže ­ vala primerno koncentracijo krvnega sladkorja. Deklica je bila odpuščena v domačo oskrbo v starosti 2 meseca. Nameščeno je imela napravo za nepre ­ kinjeno merjenje glukoze v medceličnini in inzulinsko črpalko za stalno dovaja­ nje oktreotida. Opravljala je enome­ sečne kontrolne preglede ustreznosti profila krvnega sladkorja. Oktreotid so lahko ukinili v starosti 23 mesecev, nato pa je imela primer­ ne vrednosti krvnega sladkorja. Dekli­ ca je stara 2 leti in se primerno razvija. Predvideno ima kirurško redukcijsko zdravljenje makroglosije. Patofiziološke in biokemijske posebnosti presnove krvnega sladkorja v neonatalnem obdobju Encimi za sintezo glikogena in gliko­ genolizo so prisotni že zelo zgodaj v razvoju ploda. Procesa stečeta v prvih urah po rojstvu tudi pri zelo nedonoše­ nih. V zadnjem mesecu nosečnosti (36– 40 tednov nosečnosti) jetrni glikogen predstavlja 5 % teže jeter, kar je največ kadarkoli v življenju (13). Po prekinitvi popkovnice se prekine stalni dotok glukoze. Koncentracija glukoze v krvi novorojenčka se v prvih dveh urah pričakovano zmanjšuje (do 2,2 mmol/l) (1,12,14,15). Zaradi povišanih vrednosti glukagona in kateholaminov ter znižanja koncen ­ tracije inzulina steče glikogenoliza. V prvih 4–6 urah po rojstvu se koncentra­ cija serumske glukoze stabilizira oz. zač ­ ne naraščati, predvsem na račun jetrnih zalog glikogena, ki zadostujejo za 8–12 ur (manj pri zahirančkih in nedonošenih). Prav tako steče glukoneogeneza. če se redno in zadostno hranjenje ne vzpostavi v prvih 3–6 urah, približno 10 % novoro ­ jenčkov ne zmore vzdrževati koncentra ­ cije glukoze nad 1,7 mmol/l (16–18). Pri novorojenčku je potreba glukoze za vzdrževanje normoglikemije 6–8 mg/ kg/min, pri odraslih pa 3–4 mg/kg/min (12,19). Pri novorojenčkih kar 70–90 % Slovenska pediatrija 2/2022.indd 73 09/05/2022 19:08 74 | Slovenska pediatrija 2022; 29(2) glukoze porabijo možgani (20,21). V pri ­ merjavi z večjimi otroki in odraslimi se koncentracija glukoze zniža hitreje, pre­ hod na alternativne vire energije (keto­ genezo) je hitrejši, predvsem na račun večje prostornine možganov in hitrej­ še porabe glukoze. Ketogeneza se pri novorojenčkih in dojenčkih prične po 12–18 urah stradanja, pri večjih otrocih in odraslih pa po 24–48 urah stradanja (22). Prisotnost ketonov pri novorojenč ­ ku je vedno opozorilo, da gre lahko za prirojeno motnjo presnove. Hipoglikemija Hipoglikemija je vrednost krvnega slad­ korja pod 2,2 mmol/l v prvih 24 urah življenja in pod 2,6 mmol/l v starosti 24–48 ur in kasneje v življenju (1,14,23). Novorojenčki s hipoglikemijo so pogos ­ to brez kliničnih znakov oz. so znaki neznačilni (apneja, tahikardija/bradi ­ kardija, cianoza, hipotermija). Klinična slika se prekriva z drugimi stanji (npr. zgodnja sepsa, prirojene srčne napake, dihalna stiska). Klinična slika novorojenčka s hipoglike ­ mijo je kombinacija nevrogenih (avto­ nomnih) simptomov zaradi povečane aktivnosti simpatičnega živčevja (tre ­ mor, potenje, razdražljivost, bledica) in nevroglikopenije zaradi pomanjkanja glukoze v možganih (motnje hranjenja in sesanja, motnje zavesti, epileptični krči, zmanjšan mišični tonus). Novorojenčkom, ki so zdravi, donošeni, brez znakov hipoglikemije ter po nor­ malno potekajoči nosečnosti in poro ­ du, koncentracije krvnega sladkorja rutinsko ne merimo (12,15). Novorojenčkom s povečanim tvega ­ njem za pojav hipoglikemije izmeri­ mo koncentracijo krvnega sladkorja po prvem hranjenju (ki naj bo v prvi uri po rojstvu), na 3–6 ur v prvih 24–48 urah oz. dokler ob rednem hranjenju ne vzdržujejo koncentracije nad 2,6 mmol/l (prvih 48 ur) oz. nad 3,3 mmol/l po 48 urah. O vztrajajoči hipoglikemi ­ ji govorimo, če traja več kot 48 ur po rojstvu (11,12,24). Dodatne preiskave opravimo pri vztra­ jajoči hipoglikemiji, če novorojenček s hipoglikemijo nima znanih dejavnikov tveganja za hipoglikemijo, pri novoro­ jenčku z epileptičnimi krči, ki so posle ­ dica hipoglikemije, in če novorojenček za vzdrževanje normalnih vrednosti krvnega sladkorja potrebuje infuzijo z več kot 12–15 mg glukoze/kg/min (8). Ključen je odvzem kritičnega vzorca krvi za analizo presnovnih parame­ trov, ko je vrednost krvnega sladkorja v hipoglikemičnem območju, vendar odvzem vzorca (krvi in urina) ne sme zakasniti zdravljenja hipoglikemije (12,25). Vzroki hipoglikemije Hipoglikemija novorojenčka je lahko posledica nezadostne tvorbe glukoze ali prevelike porabe glukoze. Možna je tudi kombinacija obeh vzrokov. Nezadostna tvorba je lahko posledi­ ca zmanjšanih jetrnih zalog glikogena (nedonošeni, zahirani novorojenčki), motenj glikogenolize ali glukoneogene­ ze (prirojene motnje presnove, endokri­ ne motnje, npr. pomanjkanje kortizola, rastnega hormona), prejetih zdravil pri materi (npr. zaviralci receptorjev beta, ki zavirajo učinek kateholaminov; anti ­ depresivi, zdravila za zniževanje krv ­ nega sladkorja, npr. metformin), jetrne okvare, hipotermije (12,26). Prevelika poraba glukoze je lahko pos­ ledica hiperinzulinizma ali drugih vzro­ kov brez povišanih vrednosti inzulina. Hiperinzulinizem je najpogostejši pri otrocih mater s sladkorno boleznijo. Nosečnice s sladkorno boleznijo tipa 1, katerih novorojenčki so imeli hipoglike ­ mijo, so imele v 2. in 3. trimesečju višje vrednosti glikiranega hemoglobina. že 5- do 7-odstotno podaljšanje obdobja, ko je koncentracija glukoze pri materi v želenem območju, pomeni nižje tvega ­ nje hipoglikemije pri novorojenčku (27). Z dobrim nadzorom krvnega sladkorja v nosečnosti zmanjšamo vrednost inzu ­ lina pri plodu in s tem tveganje hipogli­ kemije po rojstvu. Povišane vrednosti inzulina se lahko pojavijo pri zahiranih novorojenčkih, nekaterih sindromih (npr. Beckwith- Wiedemannovem sindromu, sindro­ mu Kabuki, Turnerjevem sindromu), novorojenčkih s perinatalno asfiksi ­ jo in prevelikih odmerkih inzulina pri zdravljenju hiperglikemije. Poveča ­ no izločanje inzulina opisujejo tudi pri aloimunski hemolitični bolezni novorojenčkov, sindromu mekonijske aspiracije, hipotermiji in policitemi­ ji. Pri večini naštetih stanj je hiperin ­ zulinizem prehodne narave in izzveni (12,28,29). Prirojeni hiperinzulinizem je posledica bolezenskih genskih sprememb, ki pov­ zročijo napačno delovanje membran ­ skih kanalčkov celic beta, ki uravnavajo izločanje inzulina. To je najpogostej ­ ši vzrok vztrajajoče hipoglikemije pri novorojenčkih (30,31). Prevelika poraba glukoze brez povi­ šanih vrednosti inzulina se pojavlja pri asimetrično zahiranih, pri stanjih s povečano anaerobno glikolizo (npr. slabši perfuziji tkiv), policitemiji, sepsi, srčnem popuščanju (29). Zelo redko je vzrok hipoglikemije pri novorojenčku pomanjkanje prenašal ­ nega proteina GLUT1, ki omogoča difu ­ zijo glukoze preko krvno-možganske pregrade v osrednje živčevje (32). Kontinuirano merjenje krvnega sladkorja Nihanja vrednosti krvnega sladkorja pri zelo nedonošenih novorojenčkih so prisotna tudi, ko so klinično stabil­ ni in redno hranjeni. Poraja se vpraša­ nje kontinuiranega nadzora krvnega sladkorja (33). Nadzor nad nihanjem krvnega sladkorja bi bil boljši, prej bi odkrili epizode hipo-/hiperglikemije, predvsem pa bi bilo merjenje za novo­ rojenčke manj boleče (34–40). Rutinske uporabe zaenkrat še ne pripo­ ročajo, predvsem zaradi težav z zane ­ sljivostjo senzorja pri nizkih vrednostih glukoze in zaradi težav z umerjanjem senzorja (41). Slovenska pediatrija 2/2022.indd 74 09/05/2022 19:08 Slovenska pediatrija 2022 | 75 Hiperinzulinizem Encim glukokinaza glede na vrednost krvnega sladkorja natančno uravna ­ va izločanje inzulina. Prag za izločanje inzulina je pri koncentraciji glukoze 5 mmol/l (42–44). Koncentracija inzulina v plazmi pri zdravem otroku v fazi stradanja je veči ­ noma pod 2 mE/l, razen pri zelo pre­ komerno prehranjenih otrocih (pod 5 mE/l). Koncentracija inzulina nad 5 mE/l ob znižani koncentraciji glukoze je vedno patološka. Sproščanje inzulina je zavrto pri vred­ nostih krvnega sladkorja 4,4–4,7 mmol/l. če se koncentracija krvnega sladkorja še naprej zmanjšuje, pride do sproščanja glukagona, kateholaminov, rastnega hormona in kortizola. Stečeta jetrna glukoneogeneza in glikogenoli­ za. Sproži se tudi lipoliza, pri oksidaciji maščobnih kislin pa nastajajo ketoni, ki služijo kot alternativni vir energije. Pri hiperinzulinizmu je zavrta lipoliza in ni tvorbe ketonskih teles. Tako so mož ­ gani brez nadomestnega vira energije (45). Zato je hipoglikemija zaradi hipe­ rinzulinizma zelo neugodna, nevrolo­ ške posledice pa se pojavljajo pri kar 20–40 % bolnikov s prirojenim hiperin­ zulinizmom. Hitra postavitev diagnoze in ustrezno zdravljenje hipoglikemije sta ključnega pomena (45–47). Pou ­ darjamo, da tak bolnik potrebuje stal­ no infuzijo glukoze in da je med posegi oz. nego po možnosti ne prekinjamo. Zdravljenje hipoglikemije Zdravljenje hipoglikemije je stopenjsko (8). če je mogoče, skušamo vzpostavi­ ti redno hranjenje (tj. na tri ure) in pred obroki preverjamo vrednosti krvnega sladkorja. Idealno je hranjenje z materi­ nim mlekom zaradi večje vsebnosti alter ­ nativnih virov energije – ketonov (48). Pri vrednostih krvnega sladkorja pod 1,4 mmol/l, če hranjenje ni možno ali če hipoglikemija kljub rednemu hranje ­ nju vztraja, pričnemo s parenteralnim vnosom glukoze. Prvi ukrep je bolus 10-odstotne glukoze v odmerku 2 ml/kg telesne teže intravensko v petih minu­ tah. Nadaljujemo z infuzijo 10-odsto­ tne glukoze s hitrostjo 6–8 mg/kg/min (oz. 3,6–4,8 ml/kg/h). Vrednost krvnega sladkorja določimo 30 minut po bolusu, nato pa redno na 30–60 minut do stabi­ lizacije stanja (7,8). Za zdravljenje hipoglikemije lahko upo­ rabimo tudi glukagon v odmerku 20–30 μg/kg/odmerek intravensko. če znot­ rajžilnega dostopa ni mogoče vzposta ­ viti, ga lahko vbrizgamo tudi v podkožje ali v mišico. Zaradi kratke razpolovne dobe glukagona moramo odmerke ponavljati oz. uvesti kontinuirano infu­ zijo 10–20 μg/kg/h (največ 1 mg/dan). Pri motnjah sinteze glikogena in gliko­ genozah glukagon nima učinka. Ob vztrajajoči hiperinzulinemični hipoglikemiji, ki se po parenteralni infuziji glukoze in glukagona ne popra­ vi, pridejo v poštev diazoksid, oktreotid in delna ali popolna odstranitev trebu­ šne slinavke (45,49). Zdravljenje hiperinzulinizma Hiperinzulinizem zdravimo z zdravili ali kirurško (23,49). Zdravilo prve izbire je diazoksid, ob neuspehu pa oktreotid. Diazoksid se veže na SUR1 podenoto od ATP odvisnega kalijevega kanala na celici beta trebušne slinavke, ga odpre in poveča prepustnost za kalijeve ione. S tem povzroči hiperpolarizacijo celice in posledično zavre od kalcija odvisno sproščanje inzulina. Odmerek diazoksi ­ da je 5–15 mg/kg/dan, oralno. Največji učinek dosežemo po petih dneh. če po sedmih dneh ni izboljšanja, govorimo o neodzivnosti na diazoksid. Neželeni učinki diazoksida so zadrževanje natri ­ ja in vode (18 %), edemi, pljučna hiper ­ tenzija (2,4 %), nevtropenija (15 %) in trombocitopenija (4,7 %). Pred pričet ­ kom zdravljenja opravimo ultrazvoč ­ no (UZ) preiskavo srca zaradi možnosti pojava srčnega popuščanja pri otrocih z zmanjšano srčno rezervo (50–53). Oktreotid je dolgodelujoči analog somatostatina. Posnema endogeni somatostatin, a ima potenciran učinek. Priporočen odmerek je 5–20 μg/kg/dan. Slabo se absorbira preko prebavil, zato ga vbrizgamo v podkožje intermiten ­ tno na 6–8 ur ali v kontinuirani infuziji preko inzulinske črpalke, lahko tudi v veno. Oktreotid je v fiziološki raztopi­ ni ali 5-odstotni glukozi stabilen 24 ur. Neželeni učinki oktreotida so prebavni simptomi (napenjanje, driska, slabost), zmanjšana krčljivost žolčnika in žolčni kamni, vnetje žolčnika in/ali žolčevo ­ dov, povišani jetrni encimi, upočasnjena rast, bradikardija in podaljšanje inter­ vala QT. Opisani so tudi primeri nekro­ tizirajočega enterokolitisa (NEK) zaradi zmanjšane prekrvitve splanhničnega žilja. Pri uporabi oktreotida pri novoro ­ jenčkih s povečanim tveganjem za NEK (nedonošenčki, prirojene srčne napake, novorojenčki 4–6 tednov po rojstvu) je zato potrebna previdnost (45,49,54). Za zdravljenje prirojenega hiperinzuli­ nizma so na voljo še druga zdravila, npr. dolgo-delujoči oktreotid in lanreotid, ekstendin, infuzija glukagona in siroli­ mus, a so podatki o uporabi pri novoro ­ jenčkih še zelo skopi, klinične preiskave pa še potekajo (45,49). če ni odziva na zdravljenje z zdravi­ li, je možen kirurški izrez žarišča v tre ­ bušni slinavki ali odstranitev organa skoraj v celoti (angl. near-total pancre­ atectomy). Pri ugotavljanju, ali gre za žariščno ali za difuzno hiperplazijo celic beta, opravimo F-DOPA PET-CT (angl. 18-fluorodihydroxyphenylalanine posi­ tron emission tomography – computed tomography) (55). Beckwith-Wiedemannov sindrom Beckwith-Wiedemannov sindrom (BWS) je prirojeni sindrom, za katerega je zna­ čilna prekomerna rast, ki lahko prizade ­ ne vse dele telesa. Pojavi se pri 1 otroku na 13–15.000 rojstev, pri zunajmater­ ničnih postopkih oploditve z biomedi ­ cinsko pomočjo pa pri 1 otroku na 1100 rojstev (56). Vzrok so genetske ali epige­ netske spremembe, ki vplivajo na regu­ Slovenska pediatrija 2/2022.indd 75 09/05/2022 19:08 76 | Slovenska pediatrija 2022; 29(2) lacijo vtisnjenih (angl. imprinted) genov na kromosomu 11p15. Pri 50 % je vzrok hipometilacija oz. pri 5–10 % hiperme­ tilacija genov KCNQ1o T1 ali H19. Drugi vzroki BWS so lahko paternalna unipa­ rentalna izodisomija (20 %), mutacije v genu CDKN1C na maternalnem alelu (5 %) ter redkejše duplikacije, mikrode­ lecije in translokacije (56). BWS je moza­ ična motnja, saj ima bolnik lahko v telesu celice različnih genetskih ali epigenet ­ skih sestav, prav tako pa imajo lahko tkiva različna razmerja med prizadetimi in neprizadetimi celicami (56). Prva sto­ pnja genetskih preiskav vključuje ana ­ lizo metilacije genov KCNQ1o T1 in H19/ IGF2 na kromosomu 11p15 ter različic v številu kopij, pri čemer negativni rezul ­ tat testa ne izključuje diagnoze BWS. V nadaljevanju testiramo vzorce različnih tkiv zaradi možnega mozaicizma (56). Glavne klinične značilnosti otrok z BWS so makroglosija, makrosomija, asimetrična rast (hemihipertrofija), nepravilnosti trebušne stene (omfalo­ kela, popkovna kila), povečani notranji organi in hipoglikemija (s hiperinzuli­ nizmom ali brez). Hipoglikemija se pojavi pri približno polovici novorojenčkov z BWS. Veči ­ noma je prehodna in v prvih dneh po rojstvu izzveni (57–60). Pri 5 % novo­ rojenčkov z BWS hipoglikemija zara ­ di hiperinzulinizma vztraja in zahteva zdravljenje z zdravili ali kirurški poseg. Vzroki hiperinzulinizma pri BWS niso povsem pojasnjeni. Na delu kromoso­ ma 11p15.5 se nahajajo nekateri geni za rast (IGF2) in inhibicijo rasti (CDKN1C, ki kodira protein p57, regulator celične ­ ga cikla in gen H19) in geni za kanalčke celic beta. Predvidevajo, da je vzrok hiperinzulinizma kombinacija poveča ­ ne mase celic beta zaradi prekomerne rasti in intrinzičnih funkcionalnih nep ­ ravilnosti celic beta (57). Pri 20 % otrok je BWS posledica pater­ nalne uniparentalne izodisomije (patUPD), kar smo dokazali tudi pri naši novorojenki. Pri tej skupini otrok je hipe­ rinzulinizem bolj izrazit in se pogosto ne odziva na zdravljenje z diazoksidom (57). Velika večina otrok z BWS, ki imajo hiperinzulinizem po rojstvu, po drugem letu starosti zdravljenja ne potrebuje več, ker se izločanje inzulina spontano normalizira (57). Otroci z BWS imajo povečano tveganje raka v otroštvu (5–10 %) (61–63). Stopnja tveganja je odvisna od podtipa genetske spremembe. Najpogostejša tumorja sta Wilmsov tumor in hepatoblastom. Kar 90 % Wilmsovih tumorjev se pojavi do 7. leta, hepatoblastom pa večinoma v prvih dveh letih. Redko se pojavi nevro­ blastom ali rabdomiosarkom. Brioude s sodelavci je aprila 2018 objavil podrobna priporočila za spremljanje otrok z BWS (62). V obravnavo vključimo onkologa, ortopeda, plastičnega kirurga, endokri ­ nologa in kliničnega genetika. Zaključek Hiperinzulinizem je najpogostejši vzrok vztrajajoče hipoglikemije pri novoro­ jenčkih. Inzulin zavira lipolizo in tvorbo ketonskih teles. Možgani tako ostane ­ jo brez nadomestnega vira energije, kar lahko vodi v trajne nevrološke okvare. Hitra postavitev diagnoze in ustrezno zdravljenje hipoglikemije je ključne­ ga pomena. Bolnik potrebuje stalno infuzijo glukoze in kasneje prilagodi­ tve pri hranjenju ali dodatne terapev­ tske ukrepe. Hiperinzulinizem je v veliki večini primerov prehoden. Literatura 1. Hay WW, Raju TN, Higgins RD, Kalhan SC, Devaskar SU. Knowledge gaps and research needs for understanding and treating neonatal hypoglyce- mia: workshop report from Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Devel- opment. J Pediatr 2009; 155(5): 612–7. 2. McKinlay CJD, Alsweiler JM, Ansell JM, Anstice NS, Chase JG, Gamble GD, et al. Neonatal Glycemia and Neurodevelopmental Outcomes at 2 Years. N Engl J Med 2015; 373(16): 1507–18. 3. McKinlay CJD, Alsweiler JM, Anstice NS, Burak- evych N, Chakraborty A, Chase JG, et al. Association of Neonatal Glycemia With Neurodevelopmental Outcomes at 4.5 Years. JAMA Pediatr 2017; 171 (10): 972–83. 4. Kerstjens JM, Bocca-Tjeertes IF, de Winter AF, Reijneveld SA, Bos AF. Neonatal morbidities and developmental delay in moderately preterm-born children. Pediatrics 2012; 130 (2): e265–72. 5. Wickström R, Skiöld B, Petersson G, Stephans- son O, Altman M. Moderate neonatal hypoglycemia and adverse neurological development at 2-6 years of age. Eur J Epidemiol 2018; 33 (10): 1011–20. 6. Rozance PJ, Hay WW. Hypoglycemia in newborn infants: Features associated with adverse outcomes. Biol Neonate 2006; 90 (2): 74–86. 7. Sluga T, Fister P. Hipoglikemija pri novorojenčku. Slov Pediatr 2017; 24: 140–51. 8. Wackernagel D, Gustafsson A, Edstedt Bonamy A-K, Reims A, Ahlsson F, Elfving M, et al. Swedish national guideline for prevention and treatment of neonatal hypoglycaemia in newborn infants with gestational age ≥35 weeks. Acta Paediatr 2019; 109 (1): 31–44. 9. Güemes M, Rahman SA, Hussain K. What is a nor - mal blood glucose? Arch Dis Child 2016; 101 (6): 569–74. 10. Hawdon JM, Aynsley-Green A, Alberti KG, Ward Platt MP. The role of pancreatic insulin secretion in neonatal glucoregulation. I. Healthy term and pre- term infants. Arch Dis Child 1993; 68: 274–9. 11. Harris DL, Weston PJ, Harding JE. Incidence of neonatal hypoglycemia in babies identified as at risk. J Pediatr 2012; 161 (5): 787–91. 12. Stanley CA, Rozance PJ, Thornton PS, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, et al. Re-evaluating “transitional neonatal hypoglycemia”: mechanism and implications for management. J Pediatr 2015; 166 (6): 1520–5. 13. Darmaun D, Haymond M, Bier D. Metabolic aspects of fuel homeostasis in the fetus and neo - nate. In: DeGroot L, Besser M, Burger H, eds. Endocri - nology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1995. p. 2258. 14. Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, Ayns- ley-Green A, Ward-Platt MP, Schwartz R, et al. Contro- versies regarding definition of neonatal hypoglyce- mia: suggested operational thresholds. Pediatrics 2000; 105 (5): 1141–5. 15. Committee on Fetus and Newborn, Adamkin DH. Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics 2011 Mar; 127 (3): 575–9. 16. Stanley CA, Baker L. The causes of neonatal hypoglycemia. N Engl J Med 1999; 340 (15): 1200–1. 17. Lubchenco LO, Bard H. Incidence of hypoglyce- mia in newborn infants classified by birth weight and gestational age. Pediatrics 1971; 47 (5): 831–8. 18. Hay WW, Raju TN, Higgins RD, Kalhan SC, Devaskar SU. Knowledge gaps and research needs for understanding and treating neonatal hypoglyce- mia: workshop report from Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Devel- opment. J Pediatr 2009; 155 (5): 612–7. 19. Sen S, Cherkerzian S, Turner D, Monthé-Drèze C, Abdulhayoglu E, Zupancic JAF. A Graded Approach to Intravenous Dextrose for Neonatal Hypoglyce- mia Decreases Blood Glucose Variability, Time in the Neonatal Intensive Care Unit, and Cost of Stay. J Pediatr 2021; 231: 74–80. 20. Haymond MW, Sunehag A. Controlling the sugar bowl. Regulation of glucose homeostasis in children. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28 (4): 663–94. 21. Ward Platt M, Deshpande S. Metabolic adapta- tion at birth. Semin Fetal Neonatal Med 2005; 10 (4): 341–50. 22. Haymond MW, Karl IE, Clarke WL, Pagliara AS, Santiago JV. Differences in circulating gluconeogenic substrates during short-term fasting in men, women, and children. Metab Clin Exp 1982; 31 (1): 33–42. Slovenska pediatrija 2/2022.indd 76 09/05/2022 19:08 Slovenska pediatrija 2022 | 77 23. Casertano A, Rossi A, Fecarotta S, Rosario FM, Moracas C, Di Candia F, et al. An Overview of Hypoglycemia in Children Including a Comprehen- sive Practical Diagnostic Flowchart for Clinical Use. Frontiers in endocrinology 2021; 12. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34408725/ 24. Blank C, van Dillen J, Hogeveen M. Primum non nocere: earlier cessation of glucose monitoring is possible. Eur J Pediatr 2018; 177 (8): 1239–45. 25. Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, et al. Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluation and Management of Persistent Hypoglycemia in Neonates, Infants, and Children. J Pediatr 2015; 167 (2): 238–45. 26. Bateman BT, Patorno E, Desai RJ, Seely EW, Mogun H, Maeda A, et al. Late Pregnancy β Blocker Exposure and Risks of Neonatal Hypoglycemia and Bradycardia. Pediatrics 2016; 138 (3). 27. Yamamoto JM, Corcoy R, Donovan LE, Stewart ZA, Tomlinson G, Beardsall K, et al. Maternal glycae- mic control and risk of neonatal hypoglycaemia in Type 1 diabetes pregnancy: a secondary analysis of the CONCEPTT trial. Diabet Med 2019; 36 (8): 1046–53. 28. Fournet J-C, Junien C. The genetics of neonatal hyperinsulinism. Horm Res 2003; 59 Suppl 1: 30–4. 29. Collins JE, Leonard JV. Hyperinsulinism in asphyxiated and small-for-dates infants with hypo- glycaemia. Lancet 1984; 2 (8398): 311–3. 30. Flanagan SE, Kapoor RR, Hussain K. Genetics of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia. Semin Pediatr Surg 2011; 20 (1): 13–7. 31. Hoe FM, Thornton PS, Wanner LA, Steinkrauss L, Simmons RA, Stanley CA. Clinical features and insulin regulation in infants with a syndrome of pro- longed neonatal hyperinsulinism. J Pediatr 2006; 148 (2): 207–12. 32. Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI, O’Driscoll KR, Klepper J, Stump TS, et al. GLUT-1 deficiency syn - drome caused by haploinsufficiency of the blood- brain barrier hexose carrier. Nat Genet 1998; 18 (2): 188–91. 33. Mola-Schenzle E, Staffler A, Klemme M, Pel- legrini F, Molinaro G, Parhofer KG, et al. Clinically stable very low birthweight infants are at risk for recurrent tissue glucose fluctuations even after fully established enteral nutrition. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100 (2): F126–31. 34. Wackernagel D, Dube M, Blennow M, Tindberg Y. Continuous subcutaneous glucose monitoring is accurate in term and near-term infants at risk of hypoglycaemia. Acta Paediatr 2016; 105 (8): 917–23. 35. Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL, Vanhole C, VanWeissenbruch M, Midgley P, et al. Validation of the continuous glucose monitoring sensor in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neo- natal Ed 2013; 98 (2): F136–40. 36. Beardsall K, Ogilvy-Stuart AL, Ahluwalia J, Thompson M, Dunger DB. The continuous glucose monitoring sensor in neonatal intensive care. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90 (4): F307–10. 37. Harris DL, Battin MR, Weston PJ, Harding JE. Continuous glucose monitoring in newborn babies at risk of hypoglycemia. J Pediatr 2010; 157 (2): 198–202. 38. Tabery K, Černý M, Urbaniec K, Vaniš M, Zoban P, Štechová K. Continuous glucose monitoring as a screening tool for neonatal hypoglycemia in infants of diabetic mothers. J Matern Fetal Neonatal Med 2018; 20: 1–6. 39. Nally LM, Bondy N, Doiev J, Buckingham BA, Wilson DM. A Feasibility Study to Detect Neonatal Hypoglycemia in Infants of Diabetic Mothers Using Real-Time Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Technol Ther 2019; 21 (4): 170–6. 40. Thomson L, Elleri D, Bond S, Howlett J, Dunger DB, Beardsall K. Targeting glucose control in preterm infants: pilot studies of continuous glucose monitor- ing. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2019; 104 (4): F353–9. 41. McKinlay CJD, Chase JG, Dickson J, Harris DL, Alsweiler JM, Harding JE. Continuous glucose moni- toring in neonates: a review. Matern Health Neonatol Perinatol 2017; 3: 18. 42. Matschinsky FM, Wilson DF. The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans. Front Physiol 2019; 10: 148. 43. De León DD, Stanley CA. Determination of insu- lin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglyce- mia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27 (6): 763–9. 44. Matschinsky FM. Regulation of pancreatic beta- cell glucokinase: from basics to therapeutics. Diabe- tes 2002; 51 Suppl 3: S394–404. 45. De Leon DD, Stanley CA. Congenital Hypoglyce- mia Disorders: New Aspects of Etiology, Diagnosis, Treatment and Outcomes: Highlights of the Proceed - ings of the Congenital Hypoglycemia Disorders Sym- posium, Philadelphia April 2016. Pediatr Diabetes 2017; 18 (1): 3–9. 46. Lord K, Radcliffe J, Gallagher PR, Adzick NS, Stanley CA, De León DD. High Risk of Diabetes and Neurobehavioral Deficits in Individuals With Surgical- ly Treated Hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100 (11): 4133–9. 47. Melis D, Parenti G, Della Casa R, Sibilio M, Roma - no A, Di Salle F, et al. Brain damage in glycogen stor- age disease type I. J Pediatr 2004; 144 (5): 637–42. 48. Levene I, Wilkinson D. Identification and man- agement of neonatal hypoglycaemia in the full-term infant (British Association of Perinatal Medicine— Framework for Practice). Archives of Disease in Child- hood - Education and Practice 2019; 104 (1): 29–32. 49. De Cosio AP, Thornton P. Current and Emerging Agents for the Treatment of Hypoglycemia in Patients with Congenital Hyperinsulinism. Paediatr Drugs 2019; 21 (3): 123–36. 50. Ackermann A, Palladino A. Managing congenital hyperinsulinism: improving outcomes with a multi- disciplinary approach. Res Rep Endocr Disord 2015; 5: 103–17. 51. Herrera A, Vajravelu ME, Givler S, Mitteer L, Avita- bile CM, Lord K, et al. Prevalence of Adverse Events in Children With Congenital Hyperinsulinism Treated With Diazoxide. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (12): 4365–72. 52. Thornton P, Truong L, Reynolds C, Hamby T, Nedrelow J. Rate of Serious Adverse Events Associat - ed with Diazoxide Treatment of Patients with Hyper - insulinism. Horm Res Paediatr 2019; 91 (1): 25–32. 53. Gray KD, Dudash K, Escobar C, Freel C, Harrison T, McMillan C, et al. Prevalence and safety of diazox - ide in the neonatal intensive care unit. J Perinatol 2018; 38 (11): 1496–502. 54. McMahon AW, Wharton GT, Thornton P, De Leon DD. Octreotide use and safety in infants with hyper- insulinism. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26 (1): 26–31. 55. Blomberg BA, Moghbel MC, Saboury B, Stanley CA, Alavi A. The value of radiologic interventions and (18)F-DOPA PET in diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism: systematic review and meta-analysis. Mol Imaging Biol 2013; 15 (1): 97–105. 56. Wang KH, Kupa J, Duffy KA, Kalish JM. Diagnosis and Management of Beckwith-Wiedemann Syn- drome. Front Pediatr 2020;7. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6990127/ 57. Kalish JM, Boodhansingh KE, Bhatti TR, Ganguly A, Conlin LK, Becker SA, et al. Congenital hyperinsu - linism in children with paternal 11p uniparental iso- disomy and Beckwith-Wiedemann syndrome. J Med Genet 2016 Jan; 53 (1): 53–61. 58. Elliott M, Bayly R, Cole T, Temple IK, Maher ER. Clinical features and natural history of Beck- with-Wiedemann syndrome: presentation of 74 new cases. Clin Genet 1994; 46 (2): 168–74. 59. DeBaun MR, King AA, White N. Hypoglycemia in Beckwith-Wiedemann syndrome. Semin Perinatol 2000; 24 (2): 164–71. 60. Munns CF, Batch JA. Hyperinsulinism and Beck- with-Wiedemann syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84 (1): F67–9. 61. Brioude F, Lacoste A, Netchine I, Vazquez M-P, Auber F, Audry G, et al. Beckwith-Wiedemann syn- drome: growth pattern and tumor risk according to molecular mechanism, and guidelines for tumor sur - veillance. Horm Res Paediatr 2013; 80 (6): 457–65. 62. Brioude F, Kalish JM, Mussa A, Foster AC, Bliek J, Ferrero GB, et al. Expert consensus document: Clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endo- crinol 2018; 14 (4): 229–49. 63. Kavcic M. Obravnava otrok s povečanim tvegan- jem za razvoj raka. Slov Pediatr 2018; 25: 166–73. Mojca Kavčič, dr. med. Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija dr. Jana Lozar Krivec, dr. med. Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Magdalena Avbelj Stefanija, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: magdalena.avbelj@mf.uni-lj.si prispelo / received: 2. 12. 2021 sprejeto / accepted: 14. 2. 2022 Kavčič M, Lozar Krivec J, Avbelj Stefanija M. Vztra- jajoča hipoglikemija novorojenčka – prikaz prim- era deklice z Beckwith-Wiedemannovim sindro- mom. Slov Pediatr 2022; 29(2): 16−21. https://doi. org/10.38031/slovpediatr-2022-2-03. Slovenska pediatrija 2/2022.indd 77 09/05/2022 19:08