Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.
Vloga histopatologa pri odkrivanju malignih tumorjev kože
Boštjan Luzar1, Igor Bartenjev2
1Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Ljubljana 2Dermatologija Bartenjev in družbeniki, Ljubljana, Slovenija
Izhodišča. Maligne tumorje kože razdelimo po pogostosti v dve večji skupini: nemelanomski tumorji, kamor prištevamo predvsem bazalnocelični in ploščatocelični karcinom in maligni melanom. V prispevku so obravnavani le maligni tumorji kože, s katerimi se zdravniki splošne medicine, plastični kirurgi in dermatologi srečujejo vsakodnevno: bazalnocelični in ploščatocelični karcinom ter maligni melanom. Opisane so njihove najpomembnejše histološke značilnosti in histološki napovedni dejavniki. Zaključki. Vloga patologa pri obravnavanju bolnikov z malignimi tumorji kože je postavitev diagnoze maligne bolezni, ugotavljenje temeljitosti operativnega posega in opredelitev histoloških napovednih dejavnikov. Poznavanje teh parametrov je predpogoj za načrtovanje najbolj ustreznega zdravljenja.
Ključne besede: koža, novotvorbe – patologija; karcinom, bazalnocelični: karcinom, ploščatocelični; mela-nom; histološki napovedni dejavniki
Uvod
Koža je največji organ v človeškem organizmu, zgrajen iz celic ektodermalnega in mezodermalnega izvora1. Zato ni presenetljivo, da v njej vzniknejo histogenetsko zelo raznovrstni tumorji. Maligne tumorje kože razdelimo po pogostosti v dve večji skupini: nemelanomski tumorji, kamor prištevamo predvsem bazalnocelični in ploščatocelični karcinom ter maligni melanom2. Maligni tumorji kože so tako pri ženskah (16,8%) kot tudi pri moških (14,5%) na drugem mestu po pogostnosti, takoj za karcinomom dojke oziroma malignomi pljuč3. Incidenca ne-melanomskih malignih tumorjev kože je v
Avtorjev naslov: doc. dr. Boštjan Luzar, dr. med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana; telefon: +386 1 543 7130; fax: +386 1 543 7101; e-pošta: bostjan. luzar@mf.uni-lj.si
Sloveniji 66,3 na 100.000 za ženske in 62,8 na 100.000 za moške, incidenca melanoma kože pa je 13,3 na 100.000 za moške in 14,0 na 100.000 za ženske3. Ostali maligni tumorji, kot so tumorji kožnih adneksov, mehkih tkiv, limfomi in zasevki v kožo, se pojavljajo bistveno redkeje. Ker jih samo s kliničnimi preiskavami ne moremo dovolj natančno opredeliti, je njihov histološki pregled nujen.
Vloga patologa pri obravnavanju bolnikov z malignimi tumorji kože je postavitev diagnoze maligne bolezni, ugotavljenje temeljitosti operativnega posega in opredelitev histoloških napovednih dejavnikov. Poznavanje teh parametrov je predpogoj za načrtovanje najbolj ustreznega zdravljenja bolnikov.
V prispevku bodo obravnavani le maligni tumorji kože, s katerimi se zdravniki splošne medicine, plastični kirurgi in
S164
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
Slika   1a.   Nodularni   bazalnocelični   karcinom. Razmejenost med tumorjem in okolico je ostra.
dermatologi srečujejo vsakodnevno: bazal-nocelični in ploščatocelični karcinom ter maligni melanom. Opisane bodo njihove najpomembnejše histološke značilnosti in histološki napovedni dejavniki.
Bazalnocelični karcinom
Bazalnocelični karcinom je najpogostejši maligni tumor kože in je 4-5 krat pogostejši kot ploščatocelični karcinom kože4. Praviloma raste počasi, vendar lokalno in-vazivno in destruktivno. Zaseva izjemno redko, saj so področni oziroma oddaljeni zasevki opisani le v 0,0028% 5. Izjema so bazalnocelični karcinomi skrotuma, ki naj bi zasevali v več kot 10%6. Koža predela glave in vratu je mesto vznika bazalnoce-ličnega karcinoma v veliki večini primerov (do 80%)7. Dolgotrajna izpostavljenost UV žarkom je najpomembnejši dejavnik tveganja za njegov razvoj8.
Slika 1b. Infiltrativni bazalnocelični karcinom. Otočki bazaloidnih celic so neostro razmejeni od okolice in vraščajo v globoki dermis.
Napovedni dejavniki morebitne lokalne ponovitve bazalnoceličnega karcinoma po kirurški odstranitvi so: mesto vznika, največji premer tumorja, histološki podtip, pe-rinevralna in/ali žilna invazija (glej spodaj) in temeljitost kirurškega posega9.
Glede na mesto vznika ločimo nizko-in visokorizične bazalnocelične karcinome. Visokorizični so tisti, ki zrastejo na koži nosu, nazolabialnih gub, vek, notranjega kantusa, na ustnici in ušesu10. Zanje je značilno, da jih je težje v celoti odstraniti in se zato pogosteje ponovijo. Tumorji, ki so večji kot 20 mm, so prav tako povezani z večjo verjetnostjo lokalne ponovitve in tudi morebitnega zasevanja11. Ločimo 4 histološke podtipe bazalnoceličnih karcinomov, v istem tumorju pa je lahko prisoten več kot en histološki podtip (Tabela 1)12,13: - nodularni podtip je najpogostejši in ga najdemo pri 75% bazalnoceličnih kar-cinomov. Sodi v skupino nizkorizičnih bazalnoceličnih karcinomov, saj so otoč-
Tabela 1. Povezava med podtipom bazalnoceličnega karcinoma in tveganjem za njegovo lokalno ponovitev po kirurški odstranitvi
Podtip bazalnoceličnega karcinoma
- nodularni
- mikronodularni
- povrhnje rastoči
- infiltrativni in morfea
Tveganje za lokalno ponovitev
nizko visoko visoko visoko
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
S165
ki bazaloidnih celic ponavadi dobro razmejeni od normalnega tkiva in rastejo ekspanzivno (Slika 1a);
-   mikronodularni podtip označujejo otočki bazaloidnih celic, ki merijo manj kot 0,15 mm v premer, praviloma niso večji od bulbusov lasnih mešičkov in ne merijo več kot 25 celic v premer. Zaradi infil-trativnega načina rasti ga uvrščamo v skupino visokorizičnih bazalnoceličnih karcinomov;
-    povrhnje rastoči podtip: bazaloidni otočki tumorskih celic so v stiku z epidermi-som in/ali epitelijem lasnih mešičkov. Tumorski otočki so med seboj ločeni, razdalja med njimi ni enakomerna, zato je pogosto težko ocenjevati vraščanje tumorja v stranske resekcijske robove;
-    infiltrativni in sklerozirajoči (morfea) pod-tip: majhni in iregularno oblikovani otočki bazaloidnih celic infiltrativno rastejo v normalno tkivo (slika 1b). Pri sklero-zirajočem podtipu je tumorska stroma fibrozirana, sklerotična, s pomnoženim številom fibroblastov.
Ni povsem prepričljivih dokazov, da bi bila vaskularna invazija povezana z večjo pogostostjo lokalne ponovitve bolezni, zasevki oz. napovedjo poteka bolezni9. Perinevralna invazija je povezana z veliko verjetnostjo lokalne ponovitve bolezni9. Verjetnost lokalne ponovitve je odvisna od temeljitosti primarne ekscizije. Varnostni rob 5 mm zagotavlja več kot 95% zanesljivost, da se tumor na mestu odstranitve ne bo ponovil11.
Ploščatocelični karcinom kože
Ploščatocelični karcinom kože je za bazal-noceličnim karcinomom drugi najpogostejši primarni maligni kožni tumor14 . Vzročno je povezan z dolgotrajno izpostavljenostjo UV-B žarkom in v več kot 90% vznikne na
Slika 2. Aktinična keratoza s predeli displazije, ki je prisotna skozi celotno debelino epitelija – intraepi-telijski karcinom (na desni strani). Na levi strani je solarni lentigo.
soncu izpostavljeni koži, npr. na obrazu, vratu in hrbtiščih rok15. Ostali pomembni vzročni dejavniki so še kožne brazgotine (zaradi opeklin, kroničnega osteomielitisa), kemične spojine (katran, arzen), genetske bolezni kože (npr. Xeroderma pigmento-sum) in imunosupresivno zdravljenje (po transplantaciji organov)16. Pogosteje se pojavlja pri moških, s povprečno starostjo okrog 70 let16.
V neposredni okolici ploščatoceličnega karcinoma kože pogosto najdemo epider-mis z blago, zmerno ali hudo displazijo (različne stopnje aktinične keratoze oz. intraepitelijskega karcinoma) (Slika 2).
Ocenjujemo, da samo od 0,4 do 10% ak-tiničnih keratoz napreduje do invazivnega ploščatoceličnega karcinoma. Bolniki, ki imajo 10 ali več aktiničnih keratoz, imajo približno 15% tveganje za razvoj ploščato-celičnega karcinoma v obdobju petih let16. Večina ploščatoceličnih karcinomov kože vznikne iz predhodno displastično spremenjenega epidermisa.
Ploščatocelični karcinom kože je maligni tumor keratinocitov. Njegova histološka značilnost so otočki ploščatega epitelija, ki iz epidermisa vraščajo preko bazalne membrane v dermis. Glede na stopnjo di-ferenciranosti tumorskih celic razlikujemo
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.
S166
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
Slika 3a. Zmerno diferenciran ploščatocelični karci-nom. Žariščno je videti tvorbo roženih biserov.
dobro (gradus I), zmerno (gradus II) (Slika 3a) in slabo diferencirane (gradus III) ter nediferencirane (gradus IV) ploščatocelične karcinome (Slika 3b)17.
Svetovna zdravstvena organizacija histološko razvršča več podtipov ploščatocelične-ga karcinoma, ki so povezani z agresivnejšo lokalno rastjo, večjo verjetnostjo lokalne ponovitve tumorja po kirurški odstranitvi in s pogostejšim pojavom področnih in oddaljenih zasevkov2. Najpomembnejši pod-tipi so akantolitični, vretenastocelični in ploščatocelični karcinom z dezmoplastično stromalno reakcijo, ki je prisotna v več kot 1/3 tumorja2.
Pri akantolitičnem podtipu je zaradi zmanjšanega izražanja celičnih adhezijskih molekul, zlasti sindekana-1, zmanjšana ko-hezija med celicami s posledično izgubo medceličnih stikov, akantolizo in tvorbo žlezam podobnih struktur (psevdoglandu-larni vzorec).
Vretenastocelični ploščatocelični karci-nom predstavlja nediferencirano oz. ana-plastično obliko ploščatoceličnega karcino-ma. Histološko ga lahko tvorijo izključno vretenaste tumorske celice, brez očitne epi-telijske diferenciacije (Slika 3b). Osnovne značilnosti, ki omogočajo histološko di-Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.
Slika 3b. Nediferenciran ploščatocelični karcinom, vretenastocelični podtip. Jedra tumorskih celic so po-limorfna, keratinizacije ni.
agnozo vretenastoceličnega podtipa plo-ščatoceličnega karcinoma, so: a) povezava vretenastocelične tumorske proliferacije z epidermisom, b) ploščatocelična diferenciacija znotraj vretenastocelične proliferacije in/ali c) pozitivna imunohistokemijska reakcija vretenastoceličnega tumorja z epi-telijskimi označevalci, npr. citokeratinom. Imunohistokemijska reakcija z označevalci epitelijske diferenciacije je pozitivna le v okrog 60%, negativna reakcija pa ne izključuje vretenastoceličnega podtipa plošča-toceličnega karcinoma18. V takih primerih je za opredelitev izvora tumorja potrebna elektronsko mikroskopska preiskava, s katero v tumorskih celicah dokažemo tonofi-lamente in dezmosome in s tem epitelijsko diferenciacijo tumorja19.
Večino ploščatoceličnih karcinomov zdravimo s kirurško odstranitvijo, ki ji sledi histološka verifikacija in pregled re-sekcijskih robov16. Napoved poteka bolezni po radikalni odstranitvi je odlična za večino ploščatoceličnih karcinomov, ki vzniknejo na soncu poškodovani koži, saj jih je preko 80% dobro diferenciranih16. Zasevki se pri teh ploščatoceličnih karcinomih pojavljajo pri 0,5% bolnikov18. Po drugi strani pa je verjetnost zasevanja ploščatoceličnih kar-
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
S167
cinomov, ki niso vzročno povezani z izpo-stavljenjostjo sončnim žarkom, bistveno večja in znaša pri tumorjih, ki so vzniknili v kroničnem ulkusu, tudi do 30%18.
Najpomembnejši napovedni dejavniki lokalne ponovitve bolezni in/ali pojava področnih/oddaljenih zasevkov ploščatocelič-nega karcinoma kože so a) mesto vznika, b) velikost tumorja, c) debelina tumorja, d) podtip tumorja, e) histološki gradus in f) vaskularna invazija in/ali perinevralna invazija17,18,20. Ploščatocelični karcinomi ustnice, ušesa, veke in nosu zasevajo pogosteje kot enaki tumorji na drugi lokaciji17. Tumorji s premerom nad 2 mm se dvakrat pogosteje lokalno ponovijo (15,7% : 5,8%) in trikrat pogosteje zasevajo (23,4% : 7,6%) kot tumorji s premerom manj kot 2 mm17. Debelino tumorja merimo od granularne-ga sloja epidermisa do najglobje rastoče tumorske celice v dermisu oz. podkožnem maščevju. Glede na debelino razvrstimo ploščatocelične karcinome v 3 skupine: 1) do 2 mm: praviloma ne zasevajo, 2) od 2-5 mm: nizko rizični, verjetnost zasevanja je okrog 3%, in 3) več kot 5 mm: visoko rizič-ni, verjetnost zasevanja je okrog 20%21. Pri debelini tumorja nad 6 mm je verjetnost področnih in/ali oddaljenih zasevkov zelo velika21. Slabše diferencirani tumorji (gra-dus III in IV) se dvakrat pogosteje lokalno ponovijo (13,6% : 28,6%) in trikrat pogosteje zasevajo (9,2%: 32,8%) kot bolje diferencirani tumorji (gradus I in II)22. Perinevralna invazija je povezana z visoko stopnjo lokalne ponovitve tumorja in področnih zasevkov ter je še posebej pogosta pri ploščatocelič-nih karcinomih, ki vzniknejo na koži glave in vratu17.
Zasevki se najprej pojavijo v področnih bezgavkah, zato nekateri avtorji menijo, da je v primerih visoko rizičnih ploščato-celičnih karcinomov kože (premer tumorja več kot 2 cm, globina invazije več kot 0,5 cm) smiselno opraviti biopsijo varovalne bezgavke23.
Kožni melanom
Primarni kožni melanom ima med vsemi primarnimi kožnimi malignomi daleč največjo smrtnost. Število novoodkritih bolnikov z melanomom kože se vsako leto poveča za 4-6%24.
Melanom je maligni tumor pigmentnih celic nevroektodermalnega izvora (mela-nocitov), ki so normalno prisotni v bazalni plasti epidermisa, nekaterih sluznicah (npr. ust, spolovil, analnega področja, požiralnika), bazalni plasti očesne mrežnice in v možganskih ovojnicah (leptomeningah).
Melanom lahko vznikne v kongenital-nem ali pridobljenem melanocitnem nevu-su, displastičnemu nevusu, na novo, brez predhodne melanocitne lezije in v dermal-nih melanozah oz. blue nevusu25. Velika večina melanomov vznikne na novo.
Ločimo štiri klinično-patološke podtipe melanoma, ki vzniknejo na različnih mestih, so povezani z drugačnimi vzročnimi dejavniki in imajo različno napoved poteka bolezni2,9,25: lentigo maligna melanom (5%), melanom površinsko rastočega tipa (80%) (Slika 4a), nodularni melanom (5%) (Slika 4b) in akralni lentiginozni melanom (10%).
Slika 4a. Melanom površinsko rastočega tipa. Atipični melanociti so v vseh plasteh epidermisa, prisotna pa je tudi invazija v dermis.
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.
S168
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
v dermalnih melanocitih, večja gnezda tu-morskih melanocitov v dermisu in celični polimorfizem. Čeprav je melanom lahko v radialni fazi rasti tudi 10 in več let, je za napoved poteka bolezni odločilen pojav vertikalne faze rasti! Nodularni melanom ima samo vertikalno rast in je njegov potek izrazito neugoden26.
Napovedni dejavniki pri melanomu
Najpomemnejši histološki napovedni dejavniki so debelina tumorja (Breslow), prisotnost ulceracije, mitotična aktivnost, lim-focitni infiltrati med tumorskimi celicami, vaskularna in perinevralna invazija, regre-sija in prisotnost mikrosatelitov9.
Debelina tumorja je najpomembnejši neodvisni napovedni dejavnik preživetja bolnikov z melanomom (Tabela 2), z njo pa je posredno povezana tudi globina invazije (nivo po Clarku)9,27. Debelino tumorja merimo v milimetrih in predstavlja razdaljo od granularnega sloja epidermisa (v primeru ulceracije razdaljo merimo od baze ulceraci-je) do najglobje rastoče tumorske celice28.
Ulceracija pomeni odsotnost epidermi-sa nad melanomom. Prisotnost ulceracije, zlasti če je njen premer večji kot 3 mm, je
Tabela 2. Preživetje bolnikov z melanomom kože v odvisnosti od debeline tumorja (Breslow)25
Celokupno preživetje
Debelina tumorja	1-letno	5-letno	10-letno
0 mm (melanom in situ)	100	100	100
?1 mm, brez ulceracije		95	88
?1 mm, z ulceracijo		91	83
1.01 mm - 2 mm, brez ulceracije		89	79
1.01 mm - 2 mm, z ulceracijo		77	64
2.01 mm - 4 mm, brez ulceracije		79	51
2.01 mm - 4 mm, z ulceracijo		63	51
> 4 mm, brez ulceracije		67	54
> 4 mm, z ulceracijo		45	32
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.			
Slika 4b. Nodularni melanon. Zanj je značilna le prisotnost vertikalne rasti.
Koncept radialne in vertikalne rasti melanoma
Večina melanomov se začne s t.i. radialno fazo rasti, ki jo označuje razraščanje atipičnih melanocitov najprej znotraj epider-misa (maligni melanom in situ), kasneje pa tudi začetna invazija v papilarni dermis26. Verjetnost zasevanja melanoma v radialni fazi rasti je kljub invaziji v papilarni der-mis zelo majhna, zato je napoved poteka bolezni večinoma odlična. Po drugi strani pa je vertikalna rast povezana z večjim tveganjem za žilno invazijo (mezgovnice in krvne žile), razvoj zasevkov in smrtjo. Za vertikalno fazo rasti so značilne mitoze
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
S169
poleg debeline tumorja najpomembnejši neodvisni negativni napovedni dejavnik 5-letnega preživetja29. Mitotično aktivnost9 izrazimo s številom mitoz v dermalnih melanocitih na mm2. Mitoze v dermisu potrjujejo vertikalno fazo rasti26. Prisotnost limfocitov med melanociti dermisa ima napovedni pomen: 10-letno preživetje bolnikov z limfocitno infiltracijo melanoma je 55%, brez nje pa le 27%30. Regresivne spremembe v melanomu, kot so odsotnost oz. zmanjšano število dermalnih tumorski, fibroza, prisotnost melanofagov in vnetnic ter pomnožitev drobnega žilja, so se v večini raziskav pokazale kot negativni napovedni dejavnik poteka bolezni9. Mikroskopski satelitni otočki so tumorski otočki premera vsaj 0,05 mm, ki so ločeni od primarnega tumorja vsaj 0,05 mm in predstavljajo lokalne zasevke9. Povezani so s povečanim tveganjem za lokalno ponovitev tumorja, razvojem področnih zasevkov in bolnikovo smrtjo. Vaskularna invazija je povezana z zmanjšanim preživetjem, perinevralna invazija pa z večjo pogostnostjo lokalne ponovitve bolezni9.
Literatura
1.   Duančič V. Osnove embriologije čovjeka. Zagreb: Medicinska knjiga; 1988.
2.   LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Saratin A, editors. World Health Organisation classification of tumours. Pathology and genetics. Skin tumours. Lyon: IARC Press; 2004.
3.   Primic-Žakelj M, Bračko M, Hočevar M, Pompe-Kirn V, Strojan P, Zadnik V, et al, editors. Incidenca raka v Sloveniji 2003. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2006.
4.   Gallagher RP, Ma B, McLean DI, Yang CP, Ho V, Carruthers JA, et al. Trends in basal cell carci-noma, squamous cell carcinoma and melanoma of the skin from 1973 through 1987. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 413-21.
5.   Wadhera A, Fazio M, Bricca G, Stanton O. Metastatic basal cell carcinoma: a case report and literature review. How accurate is our incidence data? Dermatol Online J 2006; 12: 7.
6.   Nahass GT, Blauvelt A, Leonardi CL, Penneys NS. Basal cell carcinoma of the scrotum. Report of three cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 574-8.
7.   Pearl DK, Scott EL. The anatomical distribution of skin cancers. Int J Epidemiol 1986; 15: 502-6.
8.   Hogan DJ, To T, Gran L, Wong D, Lane PR. Risk factors for basal cell carcinoma. Int J Dermatol 1989; 28: 591-4.
9.   Slater DN, McKee PH. Minimum dataset for histo-pathological reporting of common skin cancers. Standards and minimum datasets for cancers. London: Royal College of Pathologists; 2002. p. 1-28.
10. Emmett AJ. Surgical analysis and biological beha-viour of 2277 basal cell carcinomas. Aust NZ J Surg 1990; 60: 855-63.
11. Telfer NR, Colver GB, Bowers PW. Guidelines for the management of basal cell carcinoma. British Association of Dermatologists. Br J Dermatol 1999; 14 1 : 415-23.
12. Rippey JJ. Why classify basal cell carcinomas? Histopathology 1998; 32: 393-8.
13. Sexton M, Jones DB, Maloney ME. Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma. Study of a series of 1039 consecutive neoplasms. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 1118-26.
14. Preston DS, Stern RS. Nonmelanoma cancers of the skin. N Engl J Med 1992; 327: 1649-62.
15. Dinehart SM, Nelson-Adesokan P, Cockerell C, Russell S, Brown R. Metastatic cutaneous squamo-us cell carcinoma derived from actinic keratosis. Cancer 1997; 79: 920-3.
16. Rosai J. Squamous cell carcinoma. In: Rosai J. Surgical pathology. Vol 1. Edinburgh: Mosby; 2004. p. 133-6.
17.  McKee PH. Squamous cell carcinoma. In: McKee PH. Pathology of the skin with clinical correlations. London: Elsevier-Mosby; 2005. p. 1199-221.
18. Weedon D. Squamous cell carcinoma. In: Weedon D. Skin pathology. London: Churchill Livingstone; 2002. p. 772-5.
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.
S170
Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni tumorji kože
19. Smith KJ, Skelton HG 3rd, Morgan AM, Barrett TL, Lupton GP. Spindle cell neoplasms coexpres-sing cytokeratin and vimentin (metaplastic squa-mous cell carcinoma). J Cutan Pathol 1992; 19: 286-93.
20. Petter G, Haustein UF. Histologic subtyping and malignancy assessment of cutaneous squamous cell carcinoma. Dermatol Surg 2000; 26: 521-30.
21. Breuninger H, Black B, Rassner G. Microstaging of squamous cell carcinomas. Am J Clin Pathol 1990; 94: 624-7.
22. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip. Implications for treatment modality selection. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 976-90.
23. Weisberg NK, Bertagnolli MM, Becker DS. Combined sentinel lymphadenectomy and Mohs micrographic surgery for high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 483-8.
24. Chang AE, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on cutaneous and non-cutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1998; 83: 16 6 4 -78.
25. McKee PH. Melanoma. In: McKee PH. Pathology of the skin with clinical correlations. London: Elsevier-Mosby; 2005. p. 1309-56.
26. Barnhill RL, Mihm MC Jr. The histopathology of cutaneous malignant melanoma. Semin Diagn Pathol 1993; 10: 47-75.
27. Breslow A. Prognosis in cutaneous melanoma: tumor thickness as a guide to treatment. Pathol Annu 1980; 15: 1-22.
28. Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969; 29: 705-27.
29. Mooi WJ, Krausz T. Prognostic factors in cutane-ous melanoma. In: Biopsy pathology of melanocytic disorders, 1st edition. London: Chapman and Hall Medicals; 1992. p. 304-30.
30. Zettersten E, Sagebiel RW, Miller Jd 3rd, Tallapureddy S, Leong SP, Kashani-Sabet M. Prognostic factors in patients with thick cutaneous melanoma (> 4 mm). Cancer 2002; 94: 1049-56.
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170.