Katarina Vincek1, Tadeja Kotar2 Denga Dengue IZVLEČEK KLJUČNE BESEDE: denga, huda denga, komar Aedes, potovanje, podnebne spremembe Denga je vektorska bolezen, ki jo povzročajo štirje serotipi virusa denge. Razširjena je v 125 državah sveta in endemična v tropskem in subtropskem pasu. Prenašalci so komar- ji rodu Aedes, predvsem Aedes aegypti, redkeje Aedes albopictus. Denga lahko poteka kot asimptomatska okužba, blaga okužba ali kot huda bolezen z večorgansko odpovedjo, ki lahko vodi v šok in smrt. Težko obliko bolezni najdemo predvsem pri sekundarni okužbi, z drugačnim serotipom. Večina težkih primerov bolezni se pojavi pri ljudeh, ki živijo v ende- mičnih krajih, pri popotnikih je zelo težek potek z zdravljenjem v enoti intenzivne tera- pije redek. Trenutno usmerjenega zdravila za bolezen ni. Za dengo je na voljo več cepiv, eno izmed njih je živo oslabljeno cepivo, ki je za zdaj priporočljivo le za prebivalce ende- mičnih področij, obeta se tudi uporaba pri popotnikih. V Evropi je denga večinoma bole- zen popotnikov, v zadnjih letih se pojavljajo tudi manjši avtohtoni izbruhi, nazadnje leta 2022 v Franciji. Popotniki se morajo predvsem zaščititi pred piki komarjev preko dneva (z redno uporabo sredstev za odganjanje mrčesa, dolgimi oblačili itd.). ABSTRACT KEY WORDS: dengue, severe dengue, Aedes mosquito, travel, climate change Dengue is a vector-borne disease caused by four serotypes of the dengue virus and is wide- spread in 125 countries around the world. Dengue is endemic mainly in tropical and sub- tropical regions. It is transmitted by Aedes mosquitos, mainly Aedes aegypti, and less often by Aedes albopictus. Clinical manifestations of dengue can range from asymptomatic infec- tion to severe infection with multi-organ failure, which can lead to shock and death. A seve- re form of dengue with life-threatening complications is usually seen in secondary infections with a different serotype. Most severe cases are found in people living in endemic areas. Severe cases of dengue, requiring intensive care unit, are rarely seen in travelers. Currently, there is no specific treatment, however, there are more vaccines in the pipeli- ne. At the moment, the live attenuated vaccine is recommended only for people living in endemic areas, but there is a good prospect for use in travelers. In Europe, dengue was mostly an imported disease. In recent years, there have been small outbreaks of autocht- honous cases, most recently in 2022 in France. Travelers are recommended to protect them- selves from daytime biting mosquitoes by using repellents, long clothing, etc. 1 Katarina Vincek, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; katarina.vincek@kclj.si 2 Doc. dr. Tadeja Kotar, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; Katedra za infekcijske bolezni in epidemiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana 135Med Razgl. 2023; 62 Suppl 2: 135–40 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 135 UVOD Virus denge (angl. dengue virus, DENV) je RNA-virus, ki sodi v družino Flaviviridae, rod Flavivirus. Bolezen povzročajo štirje sorodni virusi: DENV 1, 2, 3 in 4. Ljudje se z DENV okužijo s piki okuženih komarjev – najpogosteje komarjev Aedes (A.) aegypti (komar ščitar) in redkeje A. albopictus (tigra- sti komar). Inkubacijska doba je 3–14 dni. Klinična slika je raznolika – od asimpto- matske oblike do hude bolezni. Glavni simptomi in znaki denge so visoka telesna temperatura s slabostjo in bruhanjem, hudim glavobolom, bolečinami v mišicah, sklepih in kosteh ter izpuščajem. Pri hudi obliki denge lahko pride do življenja ogro- žajočih stanj s krvavitvami in odpovedjo več organskih sistemov (1–3). Denga je po podatkih Svetovne zdrav- stvene organizacije (World Health Organi- zation, WHO) ena izmed najhitreje rastočih virusnih obolenj na svetu. Pojavnost denge se je v zadnjih 50 letih 30-kratno poveča- la, v zadnjih 20 letih pa 8-kratno. Za dengo letno zboli približno 390 milijonov ljudi (284–528 milijonov). Na širjenje denge močno vplivajo tudi globalizacija, selitve prebivalstva v mestna območja in večja poseljenost mest, spremembe podnebja in naraščanje števila popotnikov, ki lahko slu- žijo kot prenašalci bolezni v kraje, kjer so komarji A. aegypti in A. albopictus endemi- čni, vendar še niso okuženi. Pred letom 1970 je bila denga endemična v devetih državah. Za dengo lahko sedaj zbolijo ljudje v več kot 125 državah na svetu (v endemičnih področ- jih živi več kot 50 % svetovne populacije). Endemična je v tropskih in subtropskih pre- delih Azije, Afrike in Amerike, na Karibih in delu Pacifika (3–5). ZGODOVINA Prvi zapisi o verjetni okužbi z DENV izha- jajo iz kitajske zdravstvene enciklopedije iz časov dinastije Chin, ki je vladala med letoma 265 in 420, dinastije Tang iz leta 610 in dinastije Sung iz leta 992. Okužbo so na Kitajskem takrat imenovali strup iz vode, saj so verjeli, da je bolezen povezana z lete- čimi žuželkami, ki bivajo v vodi (1). Tudi okužba, ki je bila opisana leta 1635 v francoskih kolonijah Karibov in leta 1699 v Panami, bi lahko bila denga. Verjetno je bila denga razširjena po svetu že pred 18. stoletjem, ko se je pojavila prva znana pandemija. Med letoma 1779 in 1780 je bila opisana prva epidemija denge, ki je bila prisotna v Jugovzhodni Aziji, Afriki in Severni Ameriki. Leta 1906 so ugo- tovili, da okužbo prenašajo komarji rodu Aedes, leto kasneje pa so ugotovili, da dengo povzroča virus. Naslednje epidemije so pojavljale šele po letu 1940. Druga svetov- na vojna je ustvarila idealne pogoje za povečano širjenje okužb, ki jih prenašajo komarji, in posledično pandemijo denge. Prva poznana epidemija hude oblike denge se je pojavila na Filipinih med letoma 1953 in 1954. Huda oblika denge se je okrog leta 1920 razširila po Jugovzhodni Aziji in je sredi 1970 postala najpogostejši vzrok hospitalizacije in smrti otrok v tem območ- ju. V 70. letih prejšnjega stoletja se je denga razširila tudi na otoke Pacifika in v Ameriko. Zaradi podnebnih sprememb se širi področ- je, kjer živi komar A. aegypti, in posledično tudi okužba z DENV (1). EPIDEMIOLOGIJA Po podatkih Evropskega centra za prepreče- vanje in nadzor bolezni (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) je bilo v letu 2022 na svetu približno štiri milijone okužb z DENV, od tega 4.000 smrtnih pri- merov. Približno polovica primerov je bilo pri- javljenih v Braziliji, po številu primerov sledijo Vietnam, Filipini, Indonezija in Indija. V Evropi je denga običajno vnesena bolezen, v zadnjih letih pa so bili zaznani tudi manj- ši avtohtoni izbruhi. Obsežna avtohtona epi- demija je bila zaznana v letih 2012 in 2013 na Madeiri, zadnji manjši izbruh pa je bil zaznan v letu 2022, ko je bilo 65 avtohtonih primerov prijavljenih v Franciji (5). 136 Katarina Vincek, Tadeja Kotar Denga 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 136 PRENOS V naravnem okolju se DENV ohranja s kro- ženjem v t. i. silvatičnem krogu med primati in gozdnimi vrstami komarjev iz rodu Aedes. Ti virusi ne prehajajo pogosto izven gozdnih območij. V podeželskih področjih, kjer ljudi ni veliko, DENV kroži med ljud- mi in komarji, vendar po okužbi večina ljudi postane imunih in virus tako izgine iz populacije (1, 2). Najučinkovitejši je prenos DENV v epidemičnem krogu v mestnih področjih. Komar A. aegypti leže jajčeca v vodne zbiralnike blizu doma (npr. vaze za rože, zbiralnike deževnice in v vodo, ki se zadržuje v starih pnevmatikah). Jajčeca lahko preživijo več mesecev v suhem oko- lju in se ob naslednjem stiku z vodo razvi- jejo v odrasle komarje (2, 3). Odrasli komarji najraje živijo znotraj prostorov in pikajo večinoma podnevi. Najbolj dejavni so dve do tri ure po sončnem vzhodu in dve do tri ure pred sončnim zaho- dom. Samice A. aegypti pogosto za en obrok popikajo več ljudi in lahko tako ob enkrat- nem hranjenju (tudi če samo pičijo) okuži- jo več ljudi hkrati. Posledično lahko za dengo v kratkem obdobju zbolijo člani iste družine. Okužene osebe so za ohranjanje in razmnoževanje DENV najpomembnejši gostitelj. Med vročinskim stanjem (stanje viremije, ki traja od dva do deset dni) se med hranjenjem neokužena samica A. aegypti okuži z DENV in ostane kužna do konca svo- jega življenja (en mesec do tri mesece). Pogosto v mestih obstaja sočasno več sero- tipov DENV (2). Opisani so tudi primeri vertikalnega prenosa z nosečnice na plod in prenos preko krvnih pripravkov, transfuzij ter pri presaditvi organov (3). KLINIČNA SLIKA Inkubacijska doba traja 3–14 dni. Večina okužb poteka brez simptomov. Klinična slika je odvisna od starosti. Pri majhnih otrocih najpogosteje poteka kot vročinsko stanje brez viremije. Pri večjih otrocih in odraslih poteka z značilno klinično sliko. Leta 2009 je WHO izdala novo razvrstitev okužb z DENV. Bolezen tako delimo na dengo in hudo dengo (3, 6–8). DENGA Po piku komarja se najpogosteje v štirih do sedmih dneh pojavi visoko povišana tele- sna temperatura, ki običajno vztraja pet do šest dni in se lahko pojavi tudi v dvosto- penjskem vzorcu. Običajno so vročini pri- druženi glavobol in bolečine za očmi, predvsem ob premikanju ali pritisku na oči, bolnike lahko moti svetloba. Značilno so pri- sotne bolečine v mišicah, sklepih in kosteh. Pogosto so prisotni tudi slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu (1, 2). Drugi simptomi, ki se lahko pojavljajo pri dengi, so bolečine pri požiranju, neješ- čost, količne bolečine v trebuhu, zaprtje, red- keje povečane bezgavke in spremenjen okus. V obdobju vročine je lahko prisotna tudi relativna bradikardija (1, 2, 9). Za dengo so pri 65–71 % bolnikov zna- čilne tudi spremembe po koži. Najpogostejši je razširjen makulopapulozni izpuščaj, ki spominja na sončne opekline in se običaj- no pojavi v prvih dneh po začetku bolezni. Kasneje se lahko pojavita tudi morbili- formni in petehielni izpuščaj, ki je prisoten predvsem po okončinah. Za slednjega so značilna manjša okrogla področja nepriza- dete kože, ki so najverjetneje posledica imunskega odgovora na okužbo (1, 2, 10). Akutnemu obdobju povišane telesne temperature nato večinoma sledi obdobje okrevanja (2). HUDA DENGA Pri nekaterih bolnikih se ob upadu telesne temperature stanje izrazito poslabša. Za hudo dengo so zaradi povečane prepustnosti kapilar s prestopom tekočine v zunajžilni prostor značilni znaki šoka in odpovedi dihal ter drugih organskih sistemov (jeter z močno povišanimi jetrnimi encimi, mot- nje zavesti, slabše delovanje srca itd.). Pred 137Med Razgl. 2023; 62 Suppl 2: 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 137 razvojem hude denge se pri bolnikih pogo- sto pojavijo t. i. opozorilni znaki in simp- tomi, kot so hude bolečine v trebuhu, vztrajajoče bruhanje, pospešeno dihanje (posledica nabiranja tekočin v zunajžilnem prostoru), krvavitve iz sluznic, upočasnje- nost ali nemir, povečanje jeter za več kot 2 cm ter porast vrednosti hematokrita ob sočasnem upadu vrednosti trombocitov. Obdobje poslabšanja je kratko in navadno traja 24–48 ur, kljub temu pa je zaradi pre- stopa tekočin v zunajžilni prostor, priza- detosti dihal, hudih krvavitev in odpovedi organov huda denga lahko življenje ogro- žajoče stanje. Ob ustrezni zdravstveni oskr- bi je smrtnost okoli 1 % (1–20 %). Bolnike, ki prebolevajo hudo dengo ali dengo z opo- zorilnimi znaki, je treba sprejeti v bolniš- nico, tiste brez opozorilnih znakov pa lahko spremljamo ambulantno (1, 2, 7, 8). S PROTITELESI SPODBUJEN POJAV Huda denga se običajno pojavi pri sekun- darni okužbi z drugačnim tipom DENV ali pri primarni okužbi pri dojenčkih, ki imajo že prisotna materina protitelesa proti DENV, prenesena preko posteljice. Mehanizem s protitelesi spodbujenega pojava (angl. antibody-dependent enhancement, ADE) še ni točno poznan, vendar naj bi bil povezan z višjo kužnostjo virusa, oslabitvijo imun- skega odziva bolnika in navzkrižno reak- tivnimi ter nevtralizacijskimi protitelesi, ki nastanejo ob primarni okužbi. Ob okuž- bi z drugačnim serotipom se nevtraliza- cijska protitelesa vežejo na novi DENV in povzročijo lažji vstop virusa v celice. Ko je koncentracija protiteles DENV nižja od nevtralizacijskega praga, se količina okuženih celic poveča (ekstrinzični ADE), s tem se poveča tudi nastajanje DENV (višja viremija). Nenevtralizacijska proti- telesa spremenijo imunski odziv in delo- vanje celic, zato ena celica proizvede več DENV (intrinzični ADE). Raziskave so pokazale tudi, da na višjo viremijo in hujšo klinično sliko vpliva razmak med pri- marno in sekundarno okužbo (hujše obli- ke se pojavijo običajno več kot po dveh letih od primarne okužbe). Tretja in četr- ta okužba ponovno potekata z blago kli- nično sliko (2, 6). DOKAZOVANJE Že drugi dan povišane telesne temperatu- re lahko v laboratorijskih izvidih zaznamo znižane vrednosti levkocitov in tromboci- tov ter višji hematokrit ob normalnih vred- nostih C-reaktivne beljakovine (angl. C- -reactive protein, CRP). Neredko so prisotne tudi višje vrednosti jetrnih testov (11). Zgodaj v poteku okužbe (manj kot osem dni) lahko uporabimo metode neposrednega dokaza virusnih antigenov (nestrukturna beljakovina 1 (NS1)) ali dokaz genoma virusa z molekularnimi metodami s pomoč- jo obratne transkripcije in verižne reakci- je s pomlimerazo (angl. reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR), s kate- ro lahko določimo virusno breme in/ali opredelimo tip DENV (slika 1) (2, 12). Kasneje v poteku okužbe dengo naj- pogosteje dokažemo s serološkimi pre- iskavami. Pri razlagi rezultatov serološke- ga testiranja bolnikov, okuženih z DENV, je potrebna previdnost, saj je navzkrižna reaktivnost med številnimi flavivirusi (virus klopnega meningoencefalitisa, virus rumene mrzlice, virus Zika) izjemno viso- ka (2, 12). Poskus osamitve virusa je najbolj spe- cifična metoda za dokaz okužbe, vendar je slabo občutljiva (2). V endemičnih področjih, predvsem v državah v razvoju, kjer so možnosti mikrobiološkega dokazovanja omejene, se uporabljajo hitri diagnostični testi, ki dokazujejo prisotnost tako virusnih antigentov kot tudi protiteles DENV (12). Natančneje je diagnostika denge predstav- ljena v prispevku Mikrobiološka diagno- stika – virusi. 138 Katarina Vincek, Tadeja Kotar Denga 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 138 ZDRAVLJENJE IN PREVENTIVA Idealno zdravilo za dengo bi moralo hitro razrešiti simptome, bolniki bi ga morali dobro prenašati (čim manj stranskih učin- kov), učinkovito bi moralo biti za vse štiri serotipe, tako pri dojenčkih, otrocih, odra- slih, nosečnicah in bolnikih s pridruženimi boleznimi. Največja ovira je poiskati zavi- ralec, ki bi bil učinkovit za vse štiri seroti- pe, saj imajo posamezni serotipi denge zelo raznoliko aminokislinsko zaporedje (30–50 %) (2, 7, 11). V številnih raziskavah so preizkušali različna zdravila, ki pa se niso izkazala za učinkovita. Posebnega zdravila za zdravlje- nje denge tako trenutno še ni, zdravljenje je podporno. Ob pojavu opozorilnih znakov bolniki potrebujejo bolnišnično zdravljenje. Potrebno je intravensko nadomeščanje tekočin za preprečitev šokovnega stanja, vendar moramo biti zaradi večje prepust- nosti žilja previdni, saj lahko prekomeren vnos tekočin povzroči prestop tekočin v zunajžilni prostor (1, 2, 11). Pri preventivi so najpomembnejši splo- šni zaščitni ukrepi pred piki komarjev, kot so primerna obleka (lahka, svetla, ohlapna 139Med Razgl. 2023; 62 Suppl 2: oblačila z dolgimi rokavi in hlačnicami) ter uporaba sredstev za odganjanje mrčesa, ki vsebujejo dietiltoluamid (DEET). Tveganje za izpostavitev DENV je manjše v klimati- ziranih prostorih in prostorih z namešče- nimi komarniki na oknih (1, 2, 11). ZAKLJUČEK Denga je virusno obolenje z najhitrejšim šir- jenjem po svetu. Okužene osebe so za ohra- njanje in razmnoževanje DENV najpo- membnejši rezervoar, popotniki pa posledično sredstvo širjenja DENV v neendemična področja. S segrevanjem podnebja se širi tudi območje, kjer so pogoji za razmnože- vanje DENV ugodni pri vektorjih, ki v tem območju že obstajajo. Zato je na potovanjih pomembno upoštevati splošne preventivne ukrepe pred piki žuželk. Pri popotnikih je pred potovanjem potrebno dobro svetova- nje (ozaveščenost o bolezni, preventivni ukrepi) in v bližnji prihodnosti tudi uporaba cepiva proti dengi. ZAHVALA Iskrena hvala Neži Salobir za čudovit gra- fični prikaz mikrobiološke diagnostike denge. 0 Primarna okužba Sekudarna okužba Spominski odziv Razvoj adaptivne imunosti NS1NS1 VročinaVročina Inkubacijska doba Inkubacijska doba Tveganje za hud potek bolezni Tveganje za hud potek bolezni 01 16 68 812 1290 50 Ig M Ig M V ir e m ij a V ir e m ij a Slika 1. Časovni prikaz prisotnosti protiteles proti virusu denge (angl. dengue virus, DENV) in viremije. Šte- vilke pod skico predstavljajo dneve od okužbe. NS1 – nestrukturna beljakovina 1, IgG – imunoglobulini G, IgM – imunoglobulini M. 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 139 LITERATURA 1. Gubler DJ. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev. 1998; 11 (3): 48096. 2. Harapan H, Michie A, Sasmono RT, et. al. Dengue: A minireview. Viruses. 2020; 12 (8): 829. 3. WHO: Dengue and severe dengue [internet]. Geneva: World Health Organization; c2023 [citirano 2023 Mar 12]. Dosegljivo na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue 4. Soneja S, Tsarouchi G, Lumbroso D, et al. A review of dengue’s historical and future health risk from a changing climate. Curr Environ Health Rep. 2021; 8 (3): 245–65. 5. ECDC: Dengue worldwide overview [internet]. Solna: European Centre for Disease Prevention and Control; c2023 [citirano 2023 Mar 12]. Dosegljivo na: https://www.ecdc.europa.eu/en/dengue-monthly 6. Wang WH, Urbina AN, Chang MR, et al. Dengue hemorrhagic fever – A systemic literature review of current perspectives on pathogenesis, prevention and control. J Microbiol Immunol Infect. 2020; 53 (6): 963–78. 7. Vijay J, Anuradha N, Anbalagan VP. Clinical presentation and platelet profile of dengue fever: A retrospective study. Cureus. 2022; 14 (8): e28626. 8. Ajlan BA, Alafif MM, Alawi MM, et. al. Assessment of the new World Health Organization’s dengue classification for predicting severity of illness and level of healthcare required. PLoS Negl Trop Dis. 2019; 13 (8): e0007144. 9. Estofolete CF, de Oliveira Mota MT, Bernardes Terzian AC, et al. Unusual clinical manifestations of dengue disease – Real or imagined? Acta Trop. 2019; 199: 105134. 10. Huang HW, Tseng HC, Lee CH, et. al. Clinical significance of skin rash in dengue fever: A focus on discomfort, complications, and disease outcome. Asian Pac J Trop Med. 2016; 9 (7): 713–8. 11. Kularatne SA, Dalugama C. Dengue infection: Global importance, immunopathology and management. Clin Med (Lond). 2022; 22 (1): 9–13. 12. Kerkhof K, Falconi-Agapito F, Van Esbroeck M, et. al. Reliable serological diagnostic tests for arboviruses: Feasible or utopia? Trends Microbiol. 2020; 28 (4): 276–92. 140 Katarina Vincek, Tadeja Kotar Denga 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 140