Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2010-1/128 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1. Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta Jl-9438 Naslov projekta Funkcijska genomika kompleksne regulatore mreže homeostaze holesterola Vodja projekta 6013 Damjana Rozman Tip projekta J Temeljni projekt Obseg raziskovalnih ur 4.245 Cenovni razred D Trajanje projekta 01.2007 - 12.2009 Nosilna raziskovalna organizacija 381 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta Raziskovalne organizacije - soizvajalke 1538 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za elektrotehniko Družbeno- ekonomski cilj 13. Splošni napredek znanja - RiR financiran iz drugih virov (ne iz splošnih univerzitetnih fondov - SUF) 2. Sofinancerji1 1. Naziv Naslov 2. Naziv Naslov 3. Naziv Naslov B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA 3. Poročilo o realizaciji programa raziskovalnega projekta2 Projekt "Funkcijska genomika komleksne regulatorne mreže homeostaze holesterola« je obsegal post-genomsko evalvacijo ravnovesja holesterola in interakcij s presnovo zdravil ter cirkadianim uravnavanjem, s poudarkom na ravni transkriptoma. V raziskavah smo uporabili izvirna orodja, ki smo jih razvili skupaj s sodelavci projekta FP6 EU Sterotalk. Naše raziskave so prispevale k odkrivanju novih mehanizmaov in k razumevanju učinkov/stranskih učinkov zdravil za zniževanje ravni holesterola, ob dodatnem upoštevanju cirkadične komponente. Projekt je imel sledeče specifične cilje: 1. Uporabiti mišje in človeške Sterotalk V2 mikromreže in eksperimentalno določiti mrežo interakcij med ravnovesjem holesterola, presnovo zdravil in cirkadianim uravnavanjem, v primarnih človeških hepatocitih in v jetrih normalnih, hiperlipidemičnih in mišk z izbitim genom Crem. 2. Uporabiti eksperimentalne podatke skupaj s predikcijskimi modeli za določitev novih korelacij in razjasnitev neznanih molekularnih mehanizmov regulatorne mreže homeostaze holesterola/presnove zdravil/cirkadičnega uravnavanja. Projekt je bil razdeljen na 3 delovne sklope : WP1 je priskrbel zbirko vzorcev človeških hepatocit in mišjih jeter. WP2 je obsegal analizo človeškega in mišjega transkriptoma, ki ji so ji sledile analiza podatkov s postopki strojnega učenja in statističnimi pristopi, matematično modeliranje in simulacije, in validacija modela. WP3 se je ukvarjal z razširjanjem in uporabo dosežkov projekta CHOLNET. Rezultati WP1: Človeški in mišji modeli Cilji: 1. Izolacija RNA iz gojenih primarnih človeških hepatocit, normalnih in hiperlipidemičnih mišk in CREM ničelnih mišk, ki so bili izpostavljeni hipolipidemičnim zdravilom in/ali cirkadični obravnavi. 2. Shranjevanje celic in tkiv za nadaljnjo proteinsko in sterolno izolacijo, ki so bili na voljo tujim sodelavcem. Primarne človeške hepatocite so izolorali sodelavci Madžarske akademije znanosti (dr. K. Monostory), sprva v okviru projekta Steroltalk in kasneje z bilaterlanim sodelovanjem. Človeške hepatocite 7 donorjev so tretirali v treh replikah z dvema koncentracijama atorvastatina in rosuvastatina. Izolirali so mRNA 24 ur in 48 ur po začetku obravnave. Del celic smo shranili pri - 80 °C za možne nadaljnje analize. Mišji modeli za študij ravnovesja holesterola so bili sestavljeni iz skupin C57BL/6 odraslih miši, tretiranih s hipolipidemičnimi reagenti in/ali prehrano z visoko vsebnostjo holesterola. Kontrolne skupine so bile hranjene s steljo in slanico. Miške so bile tretirane z zdravili, ki so aktivatorji jedrnih receptorjev CAR in PXR (TCPOBOP, fenobarbital). Vzorce jeter smo zbrali, izolirali RNA in zamrznili alikvote tkiva. Transgenske miške z izbitim transkripcijskim faktorjem CREM so dobivale normalno ali hiperlipidemično hrano in so bile gojene 7 dni v ciklu 12 ur luči in 12 ur teme, ki mu je sledila 24- urna perioda teme. Žrtvovanje smo izvedli vsake 4 ure pod rdečo svetlobo. Vzorce jeter smo zbrali, izolirali RNA in zamrznili alikvote tkiva. V zadnjih letih je se je uveljavilo prepričanje, da porušenje normalnega cirkadianega ritma metabolnih procesov vodi v bolezni, kot sta rak in hiperlipidemija. Molekularne poti teh procesov raziskujemo v različnih mišjih sevih. Miške z izbitim transkripcijskim faktorjem CREM so gojene na mešanem ozadnju sevov 129Pas x C57BL/J. Za študije hiperlipidemije pa se običajno uporabljajo miši seva C57BL/J. Da bi razkrili vpliv genetskega ozadja miši na izražanje genov, smo izvedli cirkadiano zbiranje vzorcev tudi na miših sevov 129Pas x C57BL/J in C57BL/J. WP2 Analiza, modeliranje in validacija Cilji: 1. Analizirati transkriptom prvega in validacijskega seta bioloških vzorcev s tehnologijami DNA mikromrež in PCR v realnem času. 2. Integrirati eksperimentalne podatke v integrativni matematični model. V okviru tega delovnega paketa smo izvedli obsežne analize transkriptoma z zdravili tretiranih primarnih hepatocit ter jeter normalnih mišk različnih genotipov (129Pas x C57BL/J in C57BL/J) kot tudi miši z izbitimi geni Crem (ozadje 129Pas x C57BL/J) ter z izbitimi transkripcijskimi faktorji Car in Pxr (ozadje C57BL/J). Analizo transkriptoma smo izvedli na fokusiranih mikromrežah Steroltalk v2, ter na različnih Affymetrix čipih. Numerične vrednosti intenzitete signalov smo shranili v podatkovno zbirko Base skupaj z vsemi podatki o hibridizaciji, potrebnimi za zadostitev mednarodnih standardov (MIAME). Podatke smo normalizirali in analizirali z različnimi postopki strojnega učenja in statističnimi pristopi. Izdelali smo tudi dinamični model ravnovesja holesterola, ki posnema realno stanje tretmaja s statini, na podlagi podatkov mikromrež pa tudi Bayesove genske regulatorne mreže, ki so pokazale nekatere omejitve in sposobnosti, opisane v nadaljevanju. Glavne ugotovitve: Človeški hepatociti: Na človeških nesmrtnih hepatocitah smo rešetali nove spojine, potencialne inhibitorje sinteze holesterola, z drugačnim prijemališčem, kot ga imajo statini. Pri tem smo našli skupino spojin, ki specifično inhibirajo lanosterol 14alfa demetilazo (CYP51) (Korosec T. et al., Bioorg. med. chem.. 2008, 16, 209-221). Z ekspresijskim profiliranjem človeških hepatocit 7. donorjev smo pokazali, da so spremembe na transkriptomu, ki jih sprožijo statini, zelo velike. Po 24 urnem tretiranju atorvastatin spremeni izražanje 30 genov, rosuvastatin pa 97 genov. Po 48 urnem tretiranju atorvastatin spremeni izražanje 2095 in rosuastatin 2064 genov. Veliko teh genov je aktiviranih preko CAR in transkripcijskih faktorjev družine SREBP. Vpliv atorvastatina na transkriptom se je povečeval s časom. Najmanj genov je bilo induciranih pri 12h, največ pa pri 48h. Po pričakovanju so bili inducirani geni sinteze in esterifikacije holesterola, pa tudi geni, vključeni v prenos plazemskih lipidov, presnovo maščobnih kislin, in družine CYP4F, ki je vključena v inaktivacijo eicosanoidov. Pomemben je podatek, da atorvastatin inducira glukoneogene gene, kar lahko predstavlja enega od vzrokov za stranske učinke statinov. Atorvastatin je tudi po naših podatkih močan aktivator PXR, saj že po 12h inducira gen CYP3A4. Tudi rosuvastatin je spremenil izražanje številnih genov, vendar je bil vrh učinka dosežen že pri 24h. Zbirka moduliranih genov je podobna kot pri atorvastatinu. Glavna razlika je časovna dinamika delovanja in pa to, da rosuvastatin ne aktivira PXR in od njega odvisnih genov presnove zdravil. (Hafner in sod., neobjavljeno). Ugotovili smo tudi, da rosuvastatin preko aktivacije hCAR poveča izražanje genov CYP3A4, CYP2C9 in CYP2B6, ki so pomembni pri metabolizmu številnih drugih zdravili. Atorvastatin lahko z vplivom na aktivacijo hCAR in hPXR ter njune tarčne gene CYP2B6, CYP3A4 in CYP2C9, spremeni kinetiko številnih zdravil (Monostory et al., 2009). Kot prvim nam je uspelo razjasniti nekatere mehanizme učinkovanja zdravil ter pokazati nove stranske učinke. Računalniška simulacija matematičnega modela sinteze holesterola je izpostavila, da je potrebno veliko število perturbacij sistema, da bi odkrili interakcije med geni. Izpostavila je tudi, da predstavlja genetska variabilnost med osebki (biolška variabilnost) resen problem, ki lahko prekrije razlike med skupinami zaradi tretmajev in tako otežkoča avtomatsko napoved rezultatov iz DNA mikromrež (Juvan P. et al., Acta chim. slov.. 2008, 55, 396-407). S pristopi matematičnega modeliranja in simulacij smo ugotovili, da poleg glukokortikoidnega receptorja, pregnanskega X receptorja in konstitutivnega androstanskega receptorja, na uravnavanje opresnove zdravilo v jetrih vpliva še en jedrni receptor, najverjetneje estrogenski receptor (Belic et al., Current drug metabolism, 2009, 10: 1066-1074). Mišji modeli: Porušenje normalnega cirkadianega ritma metabolnih procesov vodi v bolezni, kot sta rak in hiperlipidemija. Kot prvi smo pokazali, da izooblike transkripcijskega faktorja CREM uravnavajo izražanje holesterogenega gena CYP51 in drugih holesterogenih genov v jetrih mišk. V divjem tipu mišk mešanega seva 129Pas x C57BL/J je bilo izražanje holesterogenih genov Cyp51, Hmgs, Fpps, in Sqs minimalno med cirkadianima časoma CT12 and CT16, vrh apa je bil dosežen med CT20 in CT24. Cyp51, Fpps in Sqs so v jetrih Crem-/- mišk izgubili cirkadiano obnašanje, medtem ko je bil vrh Hmgcr premaknjen od CT20 do CT12. To je sovpadalo s premikom razmerja med lahosterolom in holesterolom, kar smo izmerili z GC-MS. Prekomerno izražanje CREMtau aktivatorja in ICER represorja je imelo malo vpliva na Hmgcr proksimalni promotor, medtem ko sta oba transkripcijska faktorja vplivala na izražanje Cyp51. Naši podatki kažejo, da je cAMP signalizacija vključena v cirkadiano uravnavanje izražanje genov v jetrih (Acimovic J et al., Biochem. biophys. res. commun., 2008, 376, 206-210) Molekularne poti bolezenskih procesov raziskujemo v različnih mišjih sevih. Da bi razkrili vpliv genetskega ozadja miši, smo izmerili izražanje desetih kandidatnih referenčnih genov v 131 vzorcij jeter in 97 vzorcih nadledvičnih žlez pri treh mišjih sevih: C57BL/6J, 129PasxC57BL/J in Crem KO na 129PasxC57BL/J ozadju. Vzorci tkiva so bili odvzeti vsake 4 ure v času 24 ur. Dokazali smo, da lahko izbira navidezno stabilnega referenčnega gena (Actb) vodi v napake, če se ta gen uporabi za normalizacijo, kadar med seboj primerjamo mišje seve (Kosir R., v ocenjevanju). Analiza izražanja genoma jeter, nadledvičnih žlez in mod miši z izbitim genom Crem je pokazala več kot 1000 diferečno izraženih genov v modih, z majhnimi spremembani izražanja v jetrih in v nadledvični žlezi. Nadaljnje bioinformatične analize in rudarjenje podatkov je v teku (Kosir in sod., neobjavljeno). Z dolgotrajnim tretiranjem s poloksametom P-407 smo vzpostavili kronični model hiperlipidemije pri miškah seva C57BL/J. Ta model je bol v preteklosti že dobro opisan na biokemijski ravni, mi pa smo ga opredelili še na ravni transkriptoma. Ugotovili smo, da polksame povzroči aktivacijo cele vrste genov, ki so vključeni v procese aterogeneze, kot tudi v cirkadiano uravnavanje (Kuzman et al., Acta chim. slov.2009, 56, 262-269). Naše raziskave smo odkrile številne nove aktivatorje jedrnega receptorja CAR (konstitutivni andtrostanski receptor) kot tudi nove tarčne gene. Poskusi na miškah z izbitim genom Car (ozdje C57BL/J) so pokazali, da je prekurzor moških spolnih hormonov DHEA aktivator CAR (Kohalmi K., Rozman D. et al., Drug metab. dispos., 2007, 35, 1495-1501). Z mikromrežami (Rezen T. et al., Drug metab. rev. 2007, 39, 389-399) smo študirali izražanje genov transkriptoma na z zdravili- tretiranih jetrih mišk. Ugotovili smo, da citokin TNF-alpha vpliva na SREBP regulatorno pot, kar se odraža na metabolizmu sterolov (Fon Tacer K. et al., Physiol. genomics 2007, 31, 216-227). Več študij smo naredili tudi z originalnimi mikromrežami Steroltalk. Mikromreže validirali tako, da smo rezultate hibridizacij istih RNA vzorcev primerjali z rezultati, pridobljenimi na komercialnih platformah Agilent in Affymetrix (Rezen et al., BMC Genomics. 2008 11:76). Izkazala se je za primerljivo ali celo boljšo od komercialnih, za zbirko genov, ki jo vsebuje. Z ekspresijskim profiliranjem s Steroltalk v2 mikromrežo smo pokazali, da ksenobiotik TCPOBOP, ki je aktivator jedrnega receptorja CAR, vpliva na signaliziranje, posredovano s PPARalfa in adipocitokinom pri normalnih in hiperlipidemičnih miškah. S TCPOBOP-posredovana aktivacija CAR je pri miškah, ki so bile hranjene z dieto 1% holesterola, preprečila dvig ravni holesterola v serumu in tudi v jetrih. Pokazali smo, da je do učinka znižanja ravni holesterola prišlo zaradi povečane presnove žolčnih kislin in povečanega odstranjevanja delcev LDL, kljub temu, da je bila endogena sinteza holesterola v jetrih povečana. Naši rezultati so kot prvi pokazali, da jedrni receptor CAR pomembno uravnava presnovo v jetrih, tako da znižuje raven holesterola in glukoze preko sodelovanja z adiponektinsko in PPARalfa signalno potjo. Na ta način CAR obide signalne poti, ki v metaboličnem smislu jetra prilagodijo na z lipidi bogato prehrano (Rezen et al., BMC Genomics. 2009, 9: 1-16). Z ekspresijskim profiliranjem smo določili tudi najbolj spremenjene metabolne poti po holesterolni dieti in ob dodatku aktivatorjev CAR pri normalnih, CAR-/-, PXR-/- in CAR/PXR-/- miših (Tamasi et al., Mol. pharm. 2009, 6: 1573-1581). Medtem ko dieta vpliva na znižanje sinteze holesterola, CAR aktivatorji povišajo izražanje teh genov. Analiza sterolov (Acimovic et al., 2009) in lipoproteinov je pokazala povišanje sinteze holesterola ter znižanje količine holesterola v jetrih in serumu, kar je posledica povišanja metabolizma žolčnih kislin ter odstranjevanja delcev LDL. WP3 je namenjen objavljanju in izkoriščanju rezultatov. Staregija objavljanja je bila uspešna, saj smo v letih 2007 - 2009 s področja projekta objavili preko 10 kvalitetnih SCI publikacij. Uporaba rezultatov: Raziskave v letih 2007-2008 so potekale v sodelovanju z industrijskim partnerjem Lek, d.d., Raziskave učinkovin, s katerimi smo bili partnerji EU projekta Steroltalk. Skupaj smo izvajali poskuse na hiperlipidemičnih živalih ter tretma s hipolipidemičnimi zdravili. Eden od rezultatov skupnega dela na originalnih hipolipidemikih je bil objavljen v letu 2009. 4. Ocena stopnje realizacije zastavljenih raziskovalnih ciljev- Cilji projekta so bili v celoti doseženi in glede na dodeljena sredstva in objavljene publikacije, tudi preseženi. Projekt je imel sledeče specifične cilje: 1. Uporabiti mišje in človeške Sterotalk V2 mikromreže in eksperimentalno določiti mrežo interakcij med ravnovesjem holesterola, presnovo zdravil in cirkadianim uravnavanjem, v primarnih človeških hepatocitih in v jetrih normalnih, hiperlipidemičnih in mišk z izbitim genom Crem. 2. Uporabiti eksperimentalne podatke skupaj s predikcijskimi modeli za določitev novih korelacij in razjasnitev neznanih molekularnih mehanizmov regulatorne mreže homeostaze holesterola/presnove zdravil/cirkadičnega uravnavanja. ad1) Za raziskave smo izbrali in vitro model človeških primarnih hepatocit, ter različne in vivo modele mišk. Pri analizi podatkov človeških hepatocit, tretiranih z atorvastatinom in rosuvastatinom, smo ugotovili, da imata atorvastatin in rosuvastatin na transkriptom hepatocit različen vpliv. Spremembe na transkriptomu, ki jih sprožita statina, so obsežne, aktivirajo pa se v glavnem poti preko jedrnega receptorja CAR in transkripcijskih faktorjev družine SREBP. Kot prvim nam je uspelo razjasniti nekatere mehanizme učinkovanja statinov ter pokazati nove možne stranske učinke. Na mišjih modelih smo pokazali, da izooblike transkripcijskega faktorja CREM uravnavajo izražanje holesterogenega gena CYP51 in drugih holesterogenih genov v jetrih mišk. Analiza izražanja genoma jeter, nadledvičnih žlez in mod miši z izbitim genom Crem je pokazala več kot 1000 diferečno izraženih genov v modih, z majhnimi spremembani izražanja v jetrih in v nadledvični žlezi. Na izražanje genov močno vpliva genetsko ozadje miši. Vzpostavili smo tudi kronični model hiperlipidemije pri miškah in ugotovili, da je v tem modelu aktivirana cela vrste genov, ki so vključeni v procese aterogeneze, kot tudi v cirkadiano uravnavanje. S poskusi na divjih tipih mišk ter mišk z izbitimi geni CAR, PXR in CAR/PXR smo odkrili številne nove aktivatorje jedrnega receptorja CAR (konstitutivni andtrostanski receptor) kot tudi nove tarčne gene. To je pomembno prispevalo k razumevanju interakcij med ravnovesjem hoelsterola in presnovo zdravil v jetrih. ad 2) Računalniška simulacija matematičnega modela sinteze holesterola je izpostavila, da je potrebno veliko število perturbacij sistema, da bi odkrili interakcije med geni. Izpostavila je tudi, da predstavlja genetska variabilnost med osebki (biolška variabilnost) resen problem, ki lahko prekrije razlike med skupinami zaradi tretmajev in tako otežkoča avtomatsko napoved rezultatov iz DNA mikromrež. S pristopi matematičnega modeliranja in simulacij smo tudi ugotovili, da poleg glukokortikoidnega receptorja, pregnanskega X receptorja in konstitutivnega androstanskega receptorja, na uravnavanje presnove zdravil v jetrih vpliva še en jedrni receptor, najverjetneje estrogenski receptor. 5. Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta4 6. Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine5 Znanstveni rezultat 1. Naslov SLO REZEN, T, ROZMAN, D. et al., Effect of CAR activation on selected metabolic pathways in normal and hyperlipidemic mouse liver. ANG REŽEN, T, ROZMAN, D. et al., Effect of CAR activation on selected metabolic pathways in normal and hyperlipidemic mouse liver. Opis SLO Z ekspresijskim profiliranjem in usmerjeno mikromrežo smo pokazali, da ksenobiotik TCPOBOP, ki je aktivator jedrnega receptorja CAR (constitutive androstane receptor), vpliva na signaliziranje, posredovano s PPARalfa in adipocitokinom pri normalnih in hiperlipidemičnih miškah. ANG Using gene expression profiling with a dedicated microarray, we show that xenobiotic metabolism, PPAR alpha and adipocytokine signaling, and steroid synthesis are the pathways most affected by xenobiotic TCPOBOP in normal and hyperlipidemic mice. Objavljeno v BMC Genomics, 2009, vol. 10, no. 1, 15 str. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 25838041 2. Naslov SLO REZEN, T., CONTRERAS, J.A., ROZMAN, D. Functional genomics approaches to studies of the cytochrome p450 superfamily ANG REZEN, T., CONTRERAS, J.A., ROZMAN, D. Functional genomics approaches to studies of the cytochrome p450 superfamily Opis SLO Čanek opisuje raziskovalna področja, nova odkritja in nova orodja funkcijske genomike na področju raziskovanja citokromov P450. Najbolj uporabljena metoda je ekspresijsko profiliranje z DNA mikromrežami, ki je zelo pripomoglo k razumevanju vloge citokromov P450 kot tudi njihovega izražanja. ANG This manuscript presents research fields, novel findings and new tools developed in the cytochrome P450 field using the functional genomics techniques. The most widely used method is microarray technology, which has already greatly contributed to the understanding of the cytochromes P450 function and expression. Objavljeno v Drug metab. rev. (Softcover ed.), 2007, letn. 39, št. 2, str. 389-399. [COBISS.SI-ID 23098073] JCR IF: 5.579, SE (15/205), pharmacology & pharmacy, x: 2.709 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 23098073 3. Naslov SLO BELIČ, A. ROZMAN, D., et al. Investigation of the CYP2C9 induction profile in human hepatocytes by combining experimental and modelling approaches. ANG BELIČ, A. ROZMAN, D., et al. Investigation of the CYP2C9 induction profile in human hepatocytes by combining experimental and modelling approaches. Opis SLO S pristopi matematičnega modeliranja in simulacij smo študirali izražanje gena CYP2C9 v človeščih hepatocitah, ki so bile tretirane z znanimi CYP2C9 induktorji dehidroepiandrosteronom (DHEA) in sintetičnih glukokortikoidom seksametazonom (DXM). Rezultati kažejo, da poleg GR, PXR in CAR, na uravnavanje izražanja CYP2C9 z DHEA v jetrih vpliva vsaj še en jedrni receptor, najverjetneje estrogenski receptor. Pri uravnavanju gena CYP2C9 je potrebno upoštevati tudi ravnovesje med DHEA sulfatacijo in desulfatacijo. ANG We applied modelling and simulation approaches to study CYP2C9 gene expression in human hepatocytes treated with well-known CYP2C9 inducers, the steroid hormone precursor dehydroepiandrosterone (DHEA) and the synthetic glucocorticoid dexamethasone (DXM). Results suggest that in addition to the potent function of GR, PXR and CAR, estrogen receptor as an additional factor, might play a role in CYP2C9 regulation by DHEA. Additionally, the balance of DHEA sulphation-desulphation processes should also be considered in any description of DHEA-induced CYP2C9 profiles. Objavljeno v Current drug metabolism, Dec. 2009, vol. 10, no. 10, str. 1066-1074 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 7564372 4. Naslov SLO TAMASI, V., JUVAN, P., BEER, M., ROZMAN, D., MEYER, U. Transcriptional Activation of PPAR by Phenobarbital in the Absence of CAR and PXR ANG TAMASI, V., JUVAN, P., BEER, M., ROZMAN, D., MEYER, U. . Transcriptional Activation of PPAR by Phenobarbital in the Absence of CAR and PXR Opis SLO Naši rezultati razlagajo nove vidike delovanja fenobarbitala v jetrih, ki poteka lahko tudi neodvisno od CAR in PXR in sproži interakcije med različnimi z receptorji posredovanimi signalnimi potmi. ANG Our results provide further insight into CAR and PXR-independent effects of phenobarbital in the liver and the crosstalk between different nuclear receptor signaling pathways. Objavljeno v Mol. pharm. (Print), 2009, doi: 10.1021/mp9001552. [COBISS.SI-ID 25879001] Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 25879001 REZEN, T., ROZMAN, D. et al. The Sterolgene v0 cDNA microarray : a systemic approach to studies of cholesterol homeostasis and drug 5. Naslov SLO metabolism. ANG REZEN, T., ROZMAN, D. et al. The Sterolgene v0 cDNA microarray : a systemic approach to studies of cholesterol homeostasis and drug metabolism. Opis SLO Z originalno mikromrežo Sterolgene v0 smo zasledili pomembne spremembe ravnovesja hoelsterola in presnove zdravil, ki jih je povzročila prehrana, zdravila in vnetje. Serija cDNA mikromrež Sterolgene predstavlja originalno ciljno orodje, ki omogoča cenovno ugodne študije ravnovesja holesterola in presnove zdravil. ANG Using the Sterolgene v0 microarray we were able to detect important changes in cholesterol homeostasis and drug metabolism caused by diet, drugs and inflammation. Fundamentally, the Sterolgene series of cDNA microarrays represents an original and dedicated tool, enabling focused and cost effective studies of cholesterol homeostasis and drug metabolism. Objavljeno v BMC Genomics, 2008, letn. 9, št. 1, str. [1-16] 76. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 23814361 7. Najpomembnejši družbeno-ekonomsko relevantni rezultati projektne skupine6 Družbeno-ekonomsko relevantni rezultat 1. Naslov SLO Državna nagrada v znanosti: Zoisovo priznanje Republike Slovenije (2009) za pomembne dosežke na področju biokemije in molekularne biologije. ANG Slovenian sicence award: The Zois award of Republic Slovenia (2009) for important achievements in the field of biochemistry and molecular biology. Opis SLO Raziskave D. Rozman spadajo na področje biokemije in molekulske biologije, v novejšem času pa se posveča proučevanju funkcijske genomike. Pomembni in mednarodno odmevni so njeni prispevki k razumevanju uravnavanja presnove steroidov, še posebej holesterola in nekaterih steroidnih hormonov. Z vpeljavo tehnologije DNA-čipov v slovenski prostor in izdelavo izvirnega DNA-čipa je D. Rozman veliko prispevala k razvoju novih metod pogenomskega obdobja pri nas. ANG The research of D. Rozman belongs to the field of biochemistry and molecular biology and in recent years as well functional genomics. Important international impact has achieved her works concerning regulation of steroid metabolism, particularly cholesterol and some steroid hormones. By introducing micorarray technology to the Slovenian research space and by producing an original DNA-microarray, D. Rozman importantly contributed to development of novel post-genome methods in Slovenia. Šifra E.01 Domače nagrade Objavljeno v http://www.mvzt.gov.si/. Tipologija 2.25 Druge monografije in druga zaključena dela COBISS.SI-ID 1 2. Naslov SLO ZNANSTVENA KOORDINATORICA FP6 EU projekta STEROLTALK ANG Management. SCIENTIFIC COORDINATOR of the FP6 EU project STEROLTALK Opis SLO Gre za 3-letni projekt STREP s področja funkcijske genomike, katerega cilj je vzpostaviti originalna orodja za sistemske študije homeostaze holesterola in presnove zdravil in ta orodja uporabiti za osnovne raziskave kot tudi za proučevanje vliva novih zdravil, hipolipidemikov z novim prijemališčem (Lek, d.d). Projekt vklučuje 10 partnerjev, od tega 3 slovenske: V okviru UL tri fakultete (MF, FE, FRI), malo podjetje Crea, d.d. in farmacevtsko družbo Lek, d. (D.1.; http://www.steroltalk.net) ANG This is a 3-year functional genomics STREP project. It aims to establish original tools for the systemic studies of cholesterol homeostasis and drug metabolism. These tools will be applied not only in basic research but also in applied research in new hypolipidemic drug discovery for Lek pharmaceuticals. The project includes 10 partners, from these 3 from Slovenia: from University of Ljubljana three faculties (MF, FE, FRI), SME company Crea, d.o.o. and Pharmaceutical Company Lek, d.d . (http://www.steroltalk.net) Šifra D.01 Vodenje/koordiniranje (mednarodnih in domačih) projektov Objavljeno v http://www.steroltalk.net Tipologija 2.25 Druge monografije in druga zaključena dela COBISS.SI-ID 2 3. Naslov SLO Vodenje Centra za funkcijsko genomiko in bio-čipe CFGBC (http://cfgbc.mf.uni-lj.si/) na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani. ANG Management of Centre for Functional genomics and Bio-Chips (http://cfgbc.mf.uni-lj.si/) at Faculty of Medicine, University of Ljubljana. Opis SLO CFGBC sestavlja 16 članic z akademskih, raziskovalnih in kliničnih institucij ter farmacevtske industrije. Namen centra je zagotavljati slovenski raziskovalni in uporabniški sferi infrastrukturo in znanje najmodernejših po- qenomskih tehnologij za raziskave genoma. ANG CFGBC consists of 16 institutions from academia, research and clinical institutions, together with pharmaceutical industry. The goal of CFGBC is to allow the Slovenian researchers and users the access to the modern infrastructure and knowledge of the po-genome technologies. Šifra D.07 Vodenje centra/laboratorija Objavljeno v http://cfgbc.mf.uni-lj.si/) Tipologija 2.25 Druge monografije in druga zaključena dela COBISS.SI-ID 3 4. Naslov SLO URLEB, U. ROZMAN, D. et al. Heterocyclic compounds : WO2007/073935 A1 ANG URLEB, U. ROZMAN, D. et al. Heterocyclic compounds : WO2007/073935 A1 Opis SLO Skupaj s sodelavci Lek, d.d smo razvili nova potencialna zdravila za zniževanje ravni holesterola pri človeku. ANG Together with Lek Pharmaceuticals we developed novel potential drugs for treatment of hyperchoelsterolemia in humans. Šifra F.32 Mednarodni patent Objavljeno v World Intellectual Property Organization, 2007; Geneve. 37 str. Tipologija 2.24 Patent COBISS.SI-ID 1349980 5. Naslov SLO Predsednica org. in znanstvenega odbora 15th International Conference on Cytochromes P450: Biochemistry, Biophysics and Functional Genomics. ANG Head of the Org. and Scientific Committee of the 15th International Conference on Cytochromes P450: Biochemistry, Biophysics and Functional Genomics. Opis SLO Gre za mednarodno srečanje za raziskave encimov naddružine citokromov P450, ki so vključeni v presnovo zdravil kot tudi v mnoge endogene procese (sinteza holesterola, žolčnih kislin, steroidnih hormonov, vitamina D, etc.). Srečanja potekajo vsaki dve leti, v Sloveniji je bilo organizirano prvič. s preko 300 udeleženci iz 32 držav. ANG This is an international biannual meeting of scientists from the cytochrome P450 research field that was organized in Slovenia for the first time. The cytochromes P450 superfamily includes major drug metabolizig enzymes in mammals and also several endogenouse enzymes involved in cholesterol, bile acid, steroid hormones, vitamin D, etc., synthesis. The meeting hosted over 300 participants from 32 countries. Šifra B.01 Organizator znanstvenega srečanja Objavljeno v http://www.albatros-bled.com/icc2007/ Tipologija 3.25 Druga izvedena dela COBISS.SI-ID 4 8. Drugi pomembni rezultati projetne skupine7 9. Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine- 9.1. Pomen za razvoj znanosti9 SLO_ Odkritje novih znanstvenih spoznanj. Motnje homeostaze holesterola so eden od ključnih dejavnikov za nastanek hiperlipidemij in pojavnosti kardiovaskularnih obolenj. Z uporabo globalnih pristopov (tehnologija DNA čipov) bomo raziskali molekularne mehanizme in interakcije, kar bo pomembno prispevalo k celostnemu razumevanju homeostaze holesterola. Naše bazične raziskave so mednarodno odmevne, kar je razvidno iz spiska publikacij in citiranosti. Izpopolnitev oziroma razširitev metodološkega instrumentarija. V slovenski prostor smo uvedli tehnologijo DNA čipov in skupaj s partnerji Slovenskega konzorija za bio-čipe tudi proskrbeli ustrezno infrastrukturo. Razvoj svojega temeljnega raziskovanja. Zgoraj omenjena znanstvena spoznanja spadajo v kategorijo temeljnih znanstvenih spoznanj s področja biokemije in molekularne biologije in funkcijske genomike. Publikacije zadnjih let predhodnih projektov so plod lastnega temeljnega raziskovanja v sodelovanju z mednarodnimi partnerji. Razvoj drugih temeljnih znanosti. Predloženi projekt je izrazito interdisciplinarne narave. Uporablja nova orodja funkcijske genomike. Poleg novih osnovnih spoznanj s področja biokemije in molekularne bioogije, se vklaplja v domeno bioinformatike in matematičnega modeliranja. Pričakujemo, da bodo imele v tem projektu načrtovane raziskave tudi vpliv na vsa tri omenjena področja. Razvoj aplikativnega raziskovanja. Iskanje novih hipolipidemikov s ciljem zniževanja ravni holesterola ostaja tržno zanimivo področje farmacevtke industrije. Predhodni projekt je privedel do trajnega sodelovanja s farmacevtsko družbo Lek, ki temeljna spoznanja naših raziskav uporablja pri testiranju novih učinkovin. Lek je tudi partner predlaganega projekta. Razvoj novih tehnologij. Predložene raziskave bodo pripomogle k širši uporabi in razvoju tehnologije DNA čipov v Sloveniji. ANG Discovery of Novel Scientific Findings. Disorders in cholesterol homeostasis are one of the main factors in the development of hyperlipidemias and origin of cardio-vascular diseases. By applying global approaches (DNA chip technology), molecular mechanisms and cross-talks will be assesed, thereby importantly contributing to a global understanding of cholesterol homeostasis and its cross-talks. Our basic research attained international recognition, which is evident from the list of publications and the citation index. Improving and Enlarging Methology Tools. We introduced the DNA chip technology into the Slovenian research sphere, and together with other consortium members and partners from industry also provided the necessary infrastructure. Development of Own Basic Research. Scientific findings stated above belong to the category of fundamental scientific findings in the field of biochemistry and molecular biology as well as functional genomics. Publications of the last years of the previous project are the result of own basic research in cooperation with international partners. Development of Other Fundamental Sciences. The proposed project is explicitly of interdisciplinary character. The newest tools of functional genomics are applied, and besides offering fundamental knowledge in the basic field of biochemistry and molecular biology it also reaches into the domain of bioinformatics and mathematical modeling. It is expected that investigations planned in present project will exert an influence on all three fields stated. Development of Applicative Research. Searching for new hypolipidemics with the aim of lowering the cholesterol level remains a commercially interesting field of pharmaceutical industry. The previous project resulted in permanent cooperation with the pharmaceutical company Lek, who implement the basic findings of our research. Lek is also a partner in the proposed project. Development of New Technologies. The proposed research will contribute to further development of DNA microarray technology in Slovenia. 9.2. Pomen za razvoj Slovenije10 SLO_ Mnoga obolenja pri človeku so rezultat porušenih homeostatskih mehanizmov. Projekt »Funkcijska genomika kompleksne regulatorne mreže homeostaze holesterola« (CHOLNET) izvaja po-genomske raziskave ravnovesja holesterola in presnove zdravil, ki vključujejo tudi cirkadični aspekt uravnavanja metaboličnih procesov. Raziskava povezuje področje funkcijske genomike z biomedicino in biotehnologijo, s končnim ciljem prispevati k izboljšanju človekovega zdravja v Sloveniji kot tudi v svetu. Projekt CHOLNET se izvaja v okviru Centra za funkcijsko genomiko in bio-čipe (CFGBC). CFGBC je konzorcijsko osnovana raziskovalna in učna baza slovenskega nacionalnega pomena, ki deluje na Medicinski fakulteti UL v okviru Mreže infrastrukturnih raziskovalnih centrov Univerze v Ljubljani. Raziskovalci projekta CHOLNET , ki izvajajo študije analize transkriptoma, informatične obdelave podatkov ter rudarjenja v podatkovnih zbirkah za omenjeni projekt, delujejo tudi kot svetovalci in tutorji šna številnih drugih projektih, ki se izvajajo v okviru CFGBC. Preko te dejavnosti projekt CHOLNET pomembno prispeva k izobraževanju slovenskih strokovnjakov na področju funkcijske genomike in tehnologije mikromrež, d abi zadostili potrebam farmacevtske industrije in kliničnih ustanov. ANG_ Many human diseases are caused by disturbances of homeostasis. The project "Functional genomics of the complex regulatory network of cholesterol homeostasis« (CHOLNET) proposes an innovative research focused on integrating post-genomic research by studying the complex regulatory network of drug-disturbed cholesterol homeostasis, that is also under the circadian control. It links research in functional genomics with biomedical and biotechnological approaches, with the aim to contribute to improved human health in Slovenia and in the world. The project CHOLNET is performed within the Centre for Functional Genomics and Bio-Chips. CFGBC is a consortium based research and education institution of a Slovenian national importance, that resides at the Faculty of Medicine UL and also within the Network of Research and Infrastructure Centres of University of Ljubljana. Researchers of CHOLNET that perform transcriptome and bioinformatic analyses and data mining approaches for the above project, consult or act as tutors also for several other projects that are performed within CFGBC. With these activities the project CHOLNET importantly contributes to education of Slovenian researchers in the field of functional genomics and microarray technologies, to fulfill the needs of pharmaceutical industry and clinical institutions. 10. Samo za aplikativne projekte! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri aplikativnem projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 j Uporaba rezultatov 6 F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj oda one Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.24 Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj oda one Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj oda one Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj oj DA j NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj da One Rezultat Uporaba rezultatov F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj da une Rezultat i Uporaba rezultatov F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj da une Rezultat Uporaba rezultatov F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj da One Rezultat Uporaba rezultatov F.35 Drugo Zastavljen cilj da une Rezultat Uporaba rezultatov Komentar 11. Samo za aplikativne projekte! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visoko-šolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O O o o G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja o o o o G.01.03. Drugo: o o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu O O O O G.02.02. Širitev obstoječih trgov o o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije O O O O G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost o o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička O o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih O O O O G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti O O O O G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti O O O O G.03.03. Uvajanje novih tehnologij o o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave O O O O G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete O O O O G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj O O O O G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura O O O O G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura o o o o G.07.04. Drugo: o o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva O O O O G.09. Drugo: o o o o Komentar 12. Pomen raziskovanja za sofinancerje, navedene v 2. točki11 1. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 2. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 3. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja, za objavo 6., 7. in 8. točke na spletni strani http://sicris.izum.si/ ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: Damjana Rozman in podpis vodje raziskovalnega projekta zastopnik oz. pooblaščena oseba RO Kraj in datum: Ljubljana 18.4.2010 Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2010-1/128 1 Samo za aplikativne projekte. Nazaj 2 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja ter rezultate in učinke raziskovalnega projekta. Največ 18.000 znakov vključno s presledki (približno tri strani, velikosti pisave 11). Nazaj 3 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Samo v primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 5 Navedite največ pet najpomembnejših znanstvenih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, navedite, kje je objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. PRIMER (v slovenskem jeziku): Naslov: Regulacija delovanja beta-2 integrinskih receptorjev s katepsinom X; Opis: Cisteinske proteaze imajo pomembno vlogo pri nastanku in napredovanju raka. Zadnje študije kažejo njihovo povezanost s procesi celičnega signaliziranja in imunskega odziva. V tem znanstvenem članku smo prvi dokazali... (največ 600 znakov vključno s presledki) Objavljeno v: OBERMAJER, N., PREMZL, A., ZAVAŠNIK-BERGANT, T., TURK, B., KOS, J.. Carboxypeptidase cathepsin X mediates ß2 - integrin dependent adhesion of differentiated U-937 cells. Exp. Cell Res., 2006, 312, 2515-2527, JCR IF (2005): 4.148 Tipopologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID: 1920113 Nazaj 6 Navedite največ pet najpomembnejših družbeno-ekonomsko relevantnih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki), izberite ustrezen rezultat, ki je v Šifrantu raziskovalnih rezultatov in učinkov (Glej: http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/sif-razisk- rezult.asp), navedite, kje je rezultat objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. Nazaj 7 Navedite rezultate raziskovalnega projekta v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 6 in 7 (npr. ker se ga v sistemu COBISS ne vodi). Največ 2.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 8 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja. Nazaj 9 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 10 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 11 Rubrike izpolnite/prepišite skladno z obrazcem "Izjava sofinancerja" (http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/), ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija - izvajalka projekta. Nazaj Obrazec: ARRS-RPR0J-ZP/2010 v1.00a 14-A3-26-29-12-45-80-A6-5F-0C-00-31-EA-3D-5B-70-B2-AD-8F-92