Dedni dejavniki, povezani z rakom prostate
Doc. dr. sc., B, Mateja Kraje, dr. med.
Ana Blatnik, dr. med.
Dr. Ksenija Strojnik, dr. med.
Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje in testiranje. Onkološki inštitut Ljubljana
Povzetek
Rak prostate je najpogostejši rak pri moških tako v svetu kot tudi v Sloveniji. Najpomembnejši nevarnostni dejavniki za raka prostate so starost, etnična pripadnost in družinska anamneza raka prostate. Rak prostate se lahko pojavlja v sklopu različnih dednih sindromov, kot sta npr. sindrom dednega raka dojk in/ali jajčnikov in sindrom Lynch. Moških z rakom prostate in pozitivno družinsko anamnezo rakavih obolenj ne testiramo le zato, da bi ocenili njihovo ogroženost za razvoj drugih rakov v sklopu dednega sindroma . Zaradi razvoja specifičnih zdravil je izvid genetskega testiranja lahko pri njih pomemben tudi za načrtovanje zdravljenja. Zadnjih nekaj let smo priča hitremu razvoju genetskih testiranj za zarodne mutacije (patogene in verjetno patogene različice) v genih, ki visoko in zmerno ogrožajo za raka prostate in lahko napovedujejo agresivnost bolezni in odziv na specifično zdravljenje. Obenem se uveljavlja tudi genetsko testiranje vzorcev tumorske DNA, ki zazna tako zarodne kot pridobljene, t. i. somatske mutacije, vpletene v proces kancerogeneze. Genetski izvid je pomemben tudi za krvne sorodnike testiranih. Če je v določenem genu prisotna zarodna mutacija, je možno odkrivanje nosilcev teh okvar tudi pri ostalih sorodnikih. Zdravim nosilcem lahko tako omogočimo njim prilagojene presejalne programe za rake, za katere so lahko visoko ali zmerno ogroženi.
Uvod
Rak prostate je najpogostejši rak pri moških tako v svetu kot tudi v Sloveniji (i). Najpomembnejši nevarnostni dejavniki za raka prostate so starost, etnična pripadnost in družinska anamneza raka prostate. Rak prostate naj bi bil kar v 60 % genetsko pogojen. Tako kot pri nekaterih drugih rakih (na primer raku
26
debelega črevesa in raku dojk) tudi pri raku prostate opažamo, da se rak lahko pojavlja v določenih družinah bolj pogosto (zbolita lahko več kot dva krvna sorodnika). Družinska anamneza raka prostate pri bratu ali očetu je povezana z večjo ogroženostjo za raka prostate. In sicer, mlajši kot je bil sorodnik, ko je zbolel, večja je ogroženost. Velik delež nevarnostnih dejavnikov, ki vplivajo na družinsko ogroženost, ostaja še vedno nepojasnjen. Le okoli 5-10 % rakov prostate naj bi bilo povezanih z dedovanjem visoko penetrantnih monogenskih okvar. Rak prostate se tako lahko pojavlja v sklopu različnih dednih sindromov, najbolj pogosta sta sindrom dednega raka dojk in/ali jajčnikov (gena BRCAl/ž) in sindrom Lynch (geni MMR (angl. mismatch repair) - geni za popravljanje neujemanja). Lahko pa se pojavlja tudi v sklopu dedovanja okvar nekaterih drugih genov (npr.: HOXB13, CHEKz, NBN).
Kljub velikemu napredku medicinske genetike pa še vedno ne poznamo vseh genetskih dejavnikov, ki prispevajo k razvoju raka prostate. Zarodne mutacije v genih, ki so povezane z visoko in zmerno ogroženostjo za raka prostate, razložijo le manjši delež dedno pogojenih rakov prostate (z).
Testiranje za zarodne mutacije
Genetsko testiranje za zarodne mutacije lahko odkrije prisotnost podedovanih okvar v genih, ki so povezani z večjo ogroženostjo za raka prostate. Za tako testiranje največkrat odvzamemo periferno vensko kri. Pri testiranju za zarodne mutacije ima velik pomen genetski posvet pred testiranjem in po njem, ki ga izvede klinični genetik. Zagotovljena mora biti namreč razlaga kliničnega pomena morebitnih najdb, ob ustrezni psihološki podpori in zagotavljanju vseh etičnih in pravnih meril. V primeru dokazane mutacije v genu, ki visoko ogroža za raka, imajo vsi potomci 50-% verjetnost, da bodo (oz. so) to okvaro podedovali.
Gena BRCA 1/2 in gen HOXB13
Mutacije v genu BRCAz so po podatkih iz literature prisotne pri 1,2-3,2 % vseh bolnikov z rakom prostate, ne glede na družinsko anamnezo. Še manjši odstotek rakov prostate pa so povezali z dedovanjem mutacij v genu BRCAl. Nekoliko večji odstotek nosilcev mutacij genov BRCA so našli le pri populaciji moških z rakom prostate iz judovske etnične skupine Aškenazi, in sicer do 5,2 % (z).
27
Okvare genov BRCAl in BRCAz predstavljajo najpogostejši monogenski vzrok dedno pogojenega raka prostate. Mutacije v genu BRCAz povezujejo s 3- do 8,6-krat večjo ogroženostjo za raka prostate. Mutacije v genu BRCAl pa zvečajo ogroženost do 4-krat.
Tudi mutacije v genu HOXB13 zvečajo ogroženost za raka prostate. Ocenjujejo, da imajo nosilci najbolj pogoste patogene različice G84E 3- do 8,5-krat večjo ogroženost za raka prostate. Mutacije v genu HOXB13 najdemo pri 0,7-1,4 % vseh bolnikov z rakom prostate, nekoliko večji delež (6 %) pa najdemo pri bolnikih, ki za rakom prostate zbolijo mlajši od 55 let (z).
Verjetnost, da bomo pri metastatskem raku prostate našli zarodno mutacijo v genih, katerih beljakovinski produkti sodelujejo v procesu homologne re-kombinacije, znaša 11,8-16,2 % (3). Te bolnike je smiselno napotiti na genetski posvet in test, saj so lahko najdbe pomembne tudi za njihove krvne sorodnike. Prav tako je na klinični genetski posvet smiselno napotiti bolnike z rakom prostate visoke stopnje (Gleason > 7), ne glede na starost ob diagnozi, če poročajo o pozitivni družinski anamnezi za raka (slika 1).
Pozitivna družinska anamneza vključuje vsaj enega od naslednjih kriterijev (4,5):
i.	v družini so z rakom prostate zboleli > 3 sorodniki v prvem kolenu, ne glede na starost ob diagnozi,
ii.	v družini sta z rakom prostate zbolela > 2 sorodnika v prvem kolenu (diagnoza < 55 let),
iii.	moški z rakom prostate in > 1 krvna sorodnica z rakom dojk pred 50. letom, rak dojk pri moškem, rak jajčnikov, rak trebušne slinavke, metastatski rak prostate,
iv.	moški z rakom prostate in > 2 krvni sorodnici z rakom dojk, > 2 krvna sorodnika z rakom prostate,
v.	v družini se pojavljajo raki, značilni za sindrom Lynch: npr. rak debelega črevesa in danke, rak endometrija, rak jajčnikov, rak trebušne slinavke, rak želodca, urotelijski rak.
28
bol ni k z rakom prostate
✓	i V
poiitivnadmžinsfca	rak prostat*
aramr«a	(Gleaioni7J ¡r
(sum ris prisotnost	pojitimadruimsLa
dednega i I ud roma)	anamne!*
V	I /
Irditirarq genetsko testiranje
Napotitev h Hi ničnemu genetiku (en kolo Ško genetsko svetovanjem tsct:lran|&}
Slika i. Predlog napotitve bolnikov z rakom prostate na genetsko svetovanje in testiranje.
Sindrom Lynch (geni MLHi, MSHz, MSH6 in PMSz)
Z dedno pogojenim rakom prostate povezujemo tudi mutacije v genih popravljanja neujemanja v sklopu sindroma Lynch (MLHi, MSHz, MSH6 in PMSz). Okvare teh genov naj bi bile povezane z z- do 3,7-krat večjo ogroženostjo za raka prostate.
Geni CHEKz, NBN in FANCA
Nekatere raziskave povezujejo tudi okvare genov CHEKz, NBN in FANCA z rakom prostate, vendar ogroženost za raka prostate pri nosilcih teh sprememb še ni natančneje določena (z, 3).
V tabeli 1 so prikazani geni, ki jih povezujemo z dedno pogojenim rakom prostate (povzeto po Pilarski et al. (z)).
metana BH rak
prostate
29
Tabela i. Geni, kijih povezujemo z dedno pogojenim rakom prostate, povzeto po Pilar-ski et al. (z).
Gen	Večja ogroženost	Drugi raki
BRCAl	do 3,8-krat	dojka, jajčniki
BRCAz	do 8,6-krat	dojka, jajčniki, trebušna slinavka, grlo
HOXBl3 (G84E)	2,8- do 8,5-krat	ni znano
Sindrom Lynch geni (MLHl, MSHz, MSHS in PMSz)	do 3,7-krat	debelo črevo, endometrij, jajčniki, trebušna slinavka in drugi
CHEKz	nejasno	dojka, debelo črevo
V sklopu obravnave na oddelku Genetsko svetovanje Onkološkega inštituta Ljubljana bolnike, pri katerih sumimo na dedno obliko raka prostate, trenutno testiramo za patogene različice v štirinajstih genih (ATM, BRCAl, BRCAz, CHEKz, EPCAM, HOXBl3, MLHl, MSHz, MSH6, NBN, PALBz, PMSz, RADSlD, TP53). Okvare teh genov so namreč po podatkih iz literature klinično pomembne za bolnike in/ali njihove krvne sorodnike.
Testiranje tumorske dna
Genetske okvare, ki jih najdemo v tumorski DNA, so lahko bodisi podedovane ali pa pridobljene (somatske). Če ob testiranju tumorske DNA najdemo mutacijo, lahko opravimo DNA testiranje periferne krvi ali drugega zdravega tkiva, da ločimo, ali je bila najdba v tumorju zarodna ali somatska.
Somatske mutacije, ki jih najdemo v tumorskem tkivu, se lahko v poteku bolezni spreminjajo zaradi genetske nestabilnosti tumorja in zaradi klonske selekcije tumorskih celic med zdravljenjem. Zato je smiselno testiranje iz tumorske DNA ob morebitnem progresu bolezni ponoviti. Testiranje tumorske DNA ne sme nikoli nadomestiti testiranja za zarodne mutacije, kjer je to indicirano, saj lahko dobimo lažno pozitivne in lažno negativne rezultate. Če ob testiranju tumorske DNA dokažemo mutacijo v genu, ki ogroža za raka, je treba posameznika napotiti h kliničnemu genetiku za testiranje za zarodno mutacijo zaradi morebitne ogroženosti za druge rake ter zaradi obravnave krvnih sorodnikov.
Družinska anamneza rakavih bolezni ostaja osnova za oceno genetske predis-pozicije za raka. Ne glede na to pa moramo biti pozorni na vse tiste bolnike, ki imajo negativno družinsko anamnezo, vendar pa narava rakave bolezni
30
pri njih kaže na možnost prisotnosti dednega sindroma (npr. metastatski rak prostate, serozni rak jajčnikov visoke stopnje,) in je zato testiranje smiselno ne glede na negativno družinsko anamnezo.
Pomen genetskega testiranja za načrtovanje zdravljenja
Genetsko testiranje bolnikov z rakom prostate ni pomembno le zaradi ocene prisotnosti dedno pogojenega sindroma, temveč ima tudi prognostični pomen ter vlogo pri načrtovanju zdravljenja. Mutacije gena BRCAz povezujejo z bolj agresivnim (visoka stopnja) rakom prostate in s slabšim preživetjem. Pri bolnikih z napredovalim rakom prostate in zarodno mutacijo v genih BRCA ali drugih genih, ki sodelujejo pri popravljanju napak v DNA, imamo vse več dokazov o dobrobiti zdravljenja z zaviralci PARP in s kemoterapevtiki na bazi platine. Prav zato je genetsko testiranje za zarodne mutacije tako pomembno pri obravnavi bolnikov z rakom prostate.
Kot velja za nekatere druge solidne tumorje, je tudi pri rakih prostate podatek o morebitni mikrosatelitni nestabilnosti tumorja (značilni za sindrom Lynch) pomemben zaradi možnega odgovora na zaviralce receptorjev PD-i (angl. programmed cell death protein i).
Poligensko dedovanje in vloga polimorfizmov posameznih nukleotidov
Zadnja leta so velike pozornosti deležne raziskave dednih dejavnikov, ki so povezani z nizko penetranco za razvoj določene bolezni. Tudi rak prostate naj bi bil v nekaterih primerih povezan s poligenskim dedovanjem različnih polimorfizmov posameznih nukleotidov (angl. single-nucleotide polymorphism, SNP), ki so vsak zase dokazano povezani z blago povečano ogroženostjo za raka prostate, ob dedovanju več nizko penetrantnih SNP pa se lahko ogroženost za raka prostate pomembno poveča. Za posameznika ima sicer večji pomen dedovanje visoko penetrantne mutacij v zgoraj omenjenih genih (npr. BRCAz). Po drugi strani pa je na populacijskem nivoju večji delež rakov prostate povezan z dedovanjem kombinacije nizko penetrantnih SNP. Delež rakov prostate, ki jih pripisujemo SNP, naj bi bil okoli 33 %■ Genomske asociacijske raziskave (angl. genome-wide association study, G WAS) so do sedaj razkrile že več kot 100 SNP, ki lahko kumulativno prispevajo k pomembno večji ogroženosti za raka prostate. Testiranje za nabor ogrožajočih SNP omogoča oceno ogroženosti ob izračunu t. i. PRS (angl. polygenic risk score). V klinični praksi tovrstno testiranje in izračun PRS za raka prostate še ni na voljo (6).
31
Presejanje
Priporočila za presejanje visoko ogroženih za raka prostate (npr. nosilcev okvar na genih BRCAl/z) še vedno ostajajo na ravni konsenza strokovnjakov Zaenkrat še nimamo dokazov, da priporočeno presejanje zmanjšuje umrljivost zaradi tega raka.
Etični in psihološki vidik
Za posameznike, ki so nosilci genetskih okvar in vedo za visoko ogroženost za določene rake, je ta informacija lahko veliko breme. To spoznanje lahko spremljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Prav zato je zelo pomembna možnost obravnave testiranih pri kliničnem psihologu ali psihiatru v sklopu multidisci-plinarne obravnave.
Za genetsko testiranje se vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v ničemer vplivati na obravnavo bolnika.
Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa zavezano k molčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testiranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati.
Literatura
1.	Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak [internet]. Epidemiologija in register raka. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2019 [citirano 2019 Oct 10]. Dosegljivo na: www.slora.si
2.	Pilarski R. The Role of BRCA Testing in Hereditary Pancreatic and Prostate Cancer Families. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019; 39: 79-86.
3.	Cheng HH, Sokolova AO, Schaeffer EM, et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Cane Netw. 2019 May 1;17(5):515-521. doi: l0.6004/jnccn.20l9.7307.
4.	Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 3-2019 [internet]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; 2019 [citirano 2019 Oct 10].
32
5.	Zhen JT, Syed J, Nguyen KA, et al. Genetic testing for hereditary prostate cancer: current status and limitations. Cancer. 2018; 124:3105-17.
6.	Al Olama AA, Kote-Jarai Z, Berndt SI, et al. A meta-analysis of 87,040 individuals identifies 23 new susceptibility loci for prostate cancer. Nat Genet. 2014; 46:1103-9.
33