KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 NOVEMBRA 1938.
PATENTNI SPIS BR. 14415
Gesellschaft für Chemische Indsturie in Basel, Basel, Švajcarska.
Postupak za spravljanje parcijalno esterovanih jedinjenja reda dihidroestrina sa slobodnim fenolnim hidroksilom.
Prijava od 2 novembra 1937.	Važi od 1 maja 1938.
Naznačeno pravo prvenstva od 6 februara 1937 (Švajcarska).
Pronadeno je da se može na iznena-dan način dočj do parcijalno esterovamih jedinjenja reda dihidro-estrina sa slobodnim fenolnim hidroksilom, kada se potpu-no esterovana jedinjenja reda dihidro-estrina na pazljiv poštedan način tretiraju sredstvima sa hidrolitičkim dejstvom. Pri torne se odvajaju samo takvi radikali kise-lina, koji su vezani uz fenolne hidroksil-grupe.
Kao sredstva sa hidrolitičkim dejstvom mogu da posluže koliko ona alkalne, toliko i ona kisele prirode. Podesna alkalna sredstva su n apr. alkalni hidroksidi, alkalni karbonati, zemno-alkaini hidroksidi, magnezium-oksid i t. d. Kao sredstva sa kiselom reakcijom mogu poslužiti n. pr. halogen-vodonične kiseline, sumporna ki-selina, fosforna kiselina i t .d.
Shodna je upotreba podesnih rastva-rača naročite alkohola kao metilalkohola, etilalkohola, izopropilailkohola ali i acetona, dioksana i sličnog eventualno u pri-sustvu vode.
Ovde se podrazumevaju pod jedinje-njima reda dihidro-estrina n. pr. estradiol, dihidro-ekvilenin i estriol.
Tako se n. pr. polazeči od diestera es-tradiola dolazi do jedinstvenih estradiol-17-monoestera. Na isti način se od estriol-triestera dolazi do estriol-16, 17-diestera. Dok parciajalna saponifikacija diestera androstandiola dovodi do mešavina, koje se često teško mogu razdvojiti dotle se o-digrava reakcija prema ovom postupku na iznenadan način skroz jedinstveno pa se
dobijaju parcijalno esterovana jedinjenja reda dihidroestrina sa slobodnim fenolnim hidroksilom skoro u kvantitativnom rand-manu. Ovo važi čak i onda kada su hidrok-silne grupe polaznih materija sve supstitu-isane podjednakim acilnim radikalom. AH sc mogu sa podjednakim uspehom parcijalno rastavljati i mešovito esterovana jedinjenja reda dihidro-estrina.
Jedinjenja spravljena prema ovom postupku su za terapeutičku upotrebu.
Primer 1.
Pomeša se 1 deo estradiol-3, 17-dipro-p ion ata (F=104—150°, spravljenog n. pr. uticanjem anhidrida propionske kiseline na estradiol u rastvoru piridina) sa 50 delova rastvora od 1% kaliumkarbonata u 90°/o-nom metilalkoholu pa se meša neko vreme pri sobnoj temperaturi. Pri torne se pola-ko rastvori estradiol-3, 17-dipropinat. Potom se doda kiselina pa se taloži sa 200 delova vode. Dobijeni kristalizat se procedi pa se uzastopce ispere vodom, razredenim rastvorom sode pa opet vodom. Dobijeni estradiol-17-monopropionat koji je več vrlo čist može se još rastvoriti u metilalko-holnoj vodi pa izdvojiti. Tačka topljenja F = 199—200°.
Potrebno vreme reakcije zavist od temperature i od koncentracije.
Primer 2.
Rastvor od 1 dela estradiol-3, 17-dipro-pionata u 350 delova metilalkohola pomeša se sa 0,15 dela kalium-hidroksida pa se
Din. 10.—
ostavj da stoji duže vreme na sobno j temperaturi. Posle izvršenog mešanja se kise-linom i zgušnjavanja u vakuumu razredi se sa 300 delova vode. Ovako dobijeni kri-stalinski talog preraduje se dalje po primeru 1 pa se opet dobi ja estradiol-17-mo-noprcpionat sa F= 199—200°.
/
Primer 3.
1 deo estradiol-3, 17-di-n-butirata (F = 64 65°; spravljen n. pr. uticanjem an-hidrida-n-buterne kiseline na rastvor estra-diola u piridinu) pomeša se sa 50 delova rastv'ora od 0,5% natriumkarbonata u 95%-nom metilalkoholu, pa se pri sobnoj temperaturi neko vreme meša. Posle mešanja sakiselinom, taloženja vodom i daljeg prečišćavanja dobija se estradiol-17-mono-n-butirat u finim kristalnim iglicama. Može se prekristalizovati iz alkoholne v-ode pa ima tačku topljenja pri 166—167°.
Na sličan način dobija se n. pr. i es-tradiol-17-mono-izo-butirat sa F=183— 183,5°.
Primer 4.
1 deo estradiol-3, 17-n-divalerianat (tačka kiju Čanja pri vakuumu od 0,01 mm na 220—230° kupke, spravljen n. pr. uticanjem anhidrida n-valeri jansike kiseline na rastvor estradiola u piridinu) pomeša se sa 50 delova rastvora od 0,5% kaliium-karbonata u 95%-nom metilalkoholu pa se neko vreme meša pri 20°. Pri torne se uljani n-divalerianat polako rastvori. Potom se neutralizuje pa se taloži sa oko 200 delova vode. Sitno kristalizirani re-akcioni proizvod se sakupi pa se uzaistopce ispere vodom, razredenim rastvorom sode i opet vodom. Dalje čiščenje može se izvesti kristahzacijom u metilalkoholnoj vodi. Dobijeni estradiol-17-mono-n-valerianat ima tačku topljenja pri 144—145“ C.
Primer 5.
1 deo estradiol-3, 17-dikaprinata (ulje: tačka ključanja pri 0,001 mm, 260—265° kupke; spravljen n. ipr. uticanjem kaprinil-hlorida na estradiol u prisustvu piridna) meša se neko vreme pri temperaturi sobe sa 60 delova 0,5%-og rastvora kaliumkar-bonata u 95%-nom metilalkoholu. Potom se neutrališe razr. hlorovodoničnom ki-selinom, pa se taloži vodom i na uobičajni način preradi. Dobija se estradiol-17-mo-nokaprinat u sitnim kristalnim lističima, koji se mogu prekristaMšati u metilalko-holnoj vodi. F= 112—112,5°.
Umesto kaMumkarbonata može se u-potrebiti i barium-hidroksid, magnezium-oksid i slično.
Primer 6.
Pomeša se 1 deo estradiola-3, 17-di-propionata (F=104—105°; spravljen n. pr. uticanjem anhidrida pripionske kiseline na estradiol u rastvoru piridina) sa 100 delova neke 0,5% absol. alkoholne hlorovo-donične kiseline pa se neko vreme meša na temperaturi sobe. Pri torne se polako rastvori estradiol-3- 17-dipropinat. Zatim se neutrališe rastvorom sode pa se reakci-oni proizvod laganim dodavanjem 300 delova vode taloži u sitne kristalne iglice. Dobijeni kristalizat se uzastopce ispere vodom, malo razredenim rastvorom sode i vodom. Dalje čiščenje može se prekristalizovati u metalnoj vodi. Dobijeni estradiol-17-monopropionat ima tačku topljenja pri 199—250°.
Primer 7.
1 deo estradiola-3, 17-di-n-butirat (F = 64—65°; spravljen n. pr. uticanjem anhid-rida-n-buterne kiseline na rastvor estradiola u piridinu) pomeša se sa 75 delova neke 2%-ne abs, alkoholne hlorovodonične kiseline pa se neko vreme meša pri 20° pri čemu polako nastaje rastvor. Zatim se oe-utrališe, taloži vodom i prečisti kao što je opisano u primeru 1. Dobija se estradiol-17-n:ono-n-butirat u sitnim kristalnim iglicama, može se rastvoriti i kristalisati u al-kcholnoj vodi pa ima tačku topljenja pri 166—167“.
Na potpuno analogan način dobijaju se i drugi 17-mono-esteri n. pr. kapronat, stearat, palmitat, zatim i odgovarajuči ester} ugljene kiseline tipa estradiola kao h. pr. estradiol-17-mono-etilkarbonat sa F = 171—172° odn. 16, 17-diesteri tipa estradiola. Pri torne može da bude preimučstvo da se uzmu kao polazne materije mešani esteri, čiji je fenolni hidroksil substituisan vanredno lako izdvojljivim radikatima ki-selina kao n. pr. acetil-radikalom ili formi! radikalom. Ovo važi naročite za spravljanje jedinjenja reda dihidroestrina, koja su supstituisana u položaju 17 aromatičnim radikalima kao n, pr. estradiol-17-mono-benzoat i slično.
Primer 8.
Rastvor od 1 dela estradiol-3, 17-di-propinata u 160 delova etilalkohola mučka se u prisustvu redukovanog oksida platine, koji sadrži uvek alkalije bilo adsorp-tivno bilo i hemiski vezatne. Posle filtriranja i isparenja alkohola u vakuumu zao-staje ulje, koje se brzo kristaldše i koje se može prekristalizovati u metalnoj vodi. O-vako dobijeni estradiol-17-monopropionat sačinjava sjajne kristalne lističe sa F = 199—200“.
Patentni zahtevi:
1.) Postupak za spravljanje parcijalno ■esterovanih jedinjenja reda dihidroestrina sa slobodnim fenolnim hidroksidom naznačen time, što se potpuno esterovana jedinjenja reda dihidroestrina tretiraju na pazljiv način sredstvima sa hidrolitičkim dejstvom do odvajanja acil-radikala, boji le-
ži uz fenolni hidroksil a shodno u .prisu-stvu rastvarača kao alkohola i sličnog.
2.	) Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se upotrebljavaju alkalna sredstva sa hidrolitičkim dejstvom.
3.	) Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se upotrebljavaju kisela sredstva sa hidrolitičkim dejstvom.