r
OTORINOLARINGOLOŠKA KLINIKA MEDICINSKOG FAKULTETA U LJUBLJANI
1
DEEPITELIZACIJA — METODA IZBORA ZA LJEČENJE PREKANCEROZNIH PROMJENA NA GLASNICAMA
Kambič V.
Sadržaj: Hiperplastične aberacije na laringealnoj sluzokoži vrlo je teško klasifikovati, a i pojam prekanceroze razlicito se interpretira. Zbog toga je i objektivno ocenjivanje uspeha različitih metoda lečenja prekanceroza grla nemoguoe. Standardizacija klasifikacije omogučila bi objektivniji prilaz terapiji prekanceroznih stanja.
Prikazana jto vlastita podjela prekanceroza na laringealnoj sluzokoži. U razdobju od 1960. do 1975. godine na ORL klinici u Ljubljani uračleno je 2700 biopsija kod bolesnika sa hiperpla-stičnim aberaoijama na glasnicama. U 133 slučaja histološki nalaz bio je prekanceroza. Kod bolesnika koji su bili tretirani konzervativno nije se postiglo nikakvo poboljšanje, a u 16 slučajeva došlo je do malignizacije; meflutim, 44 od 61 bolesnika kod kojih je bila uračlena deepitelizaoija bilo je izlečenih, a ni u jednom slučaju nije došlo do malignizacije procesa.
UDK 616.225.4/.6-007.61-089.81
Deskriptorji: laringealne bolezni, glasilke, sluznica, hiperplazija, prekanceroze, klasifikacija, zdravljenje, kirurgija operativna
Radiol. Iugosl., 12; 621-628, 1978 L	J
Uvod. — Pojam prekanceroze i njen znaCaj za proces malignizacije u širokom i raznolikom spektru hiperplastičnih promena na laringealnoj sluzokoži još nije ko-načno definisan. O histološkoj slici prekanceroze, njenoj ulozi u procesu malignizacije, etiologiji i terapiji iima mnoge rar-ličitih mišljenja.
Medu kliničarima pa i samim histolozi-ma nema jedinstvenog gledišta o tome ka-kva treba da bude klinička a još manje histološka slika hiperplastične aberacije laringealnog epitelija karakteristična za prekancerozu. Zbog različitog ocenjivanja hiperplastičnih aberacija i neadekvatne upotrebe pojma premaligne lezije, progno-za i lečenje prekanceroze prema različitim autorima veoma je različita.
Neki autori svrstavaju medu prekanceroze sve hiperplastične aberacije, od obič-ne hiDerplazije ili epitelijalne keratoze oa do intraepitelijalnog karcinoma. To vodi
Rad primljen: 3. 2. 1978.
do mnogih nesporazuma i pogrešnog interpretiranja pojma prekanceroze. Uspjeh lečenja prekanceroznih lezija različitim metodama uopšte se neCe moCi uporedivati sve dok neki autori budu ubrajali medu prekanceroze sve hiperplastične aberacije na laringealnoj sluzokoži, isključujuči samo infiltrativni karcinom, a dok drugi pod pojmom prekanceroze smatraju histološki precizno odredenu promenu.
Prekanceroza je odredeno stanje tkiva iz kojeg Ce se prije ili kasnije razviti malignom. Osnovni problem kod prekanceroze je pod kakvim uslovima i kada Ce patološka aberacija tkiva koju nazivamo prekan-cerozno stanje — (to je pramena koja nema još svih histoloških i kliničnih karakteristika karcinoma) malignizirati. Sve dok se ne dode do jedinstvenog stava o tome' kako treba da izgleda histološka slika prekanceroze, biCe nesporazuma, i neCe se moCi objektivno ocenjivati uspeh različitih terapeutskih metoda (4, 10).
622
Kambič V.
Tek kada odredimo i prihvatimo histo-lošku sliku karakterističnu za prekancero-zu, naše stanovište ce biti jedinstveno, go-voricemo istim jezikom, i imati mogucnost da objektivnije uporedujemo naše tera-peutske rezultate.
Poteškoce se javljaju vec kod kliničke terminologije, jer različiti autori opisuju identične kliničke pramene različitim na-zivima, kao: keratoza, pahidermija, leuko-plakija ili hiperkeratoza. A klinička terminologija često se upotrebljava u smislu histoloških slika i obratno, što ponekad vodi do prave zbrke.
Pojam pahidermija i leukoplakija nema neki precizno definisan značaj, dok je naziv hiperkeratoza u našem primeru sasvim pogrešan, jer dobro znamo da normalni la-ringealni epitelij nije keratotičan; zbog toga kod orožavanja mažemo govoriti samo o keratozi, a ne o hiperkeratozi.
U literaturi smo našli 16 različitih klasifikacija hiperplazije laringealne sluzoko-že (10). Mnoge su veoma slične, da ne kažemo čak i identične. Klasifikacija larin-gealnih hiperplazija bazira na približava-nju njihove histološke slike histološkoj slici karcinoma. ALi na žalost, momentalna histološka slika i biološka osobina hiperpla-stične aberacije nisu uvek u skladu jedna sa drugam. Zbog toga dolazi do velikih po-teškoca, naročita kad želimo da uvrstimo pramenu u grupu takozvanih prekancero-za.
Da li kod razvoja karcinoma uvek postaji prelazni stadij prekanceroze, ili se isti može razviti direktno iz zdravog tkiva, u našem primeru iz normalnog epitela laringealne sluzokože? To su pitanja na koja moramo odgovoriti, da bismo mogli objektivnije definisati prekancerozu i njenu ulogu kod nastanka karcinoma.
Slika 1 — Jednostavna hiperplazija (hematoxylin-eosin, X 400)
Deepitelizacija —
metoda izbora za lječenje
623
Pitanje je da li je naziv prekanceroza uopšte opravdan.
Iz iskustva znamo da se malignom može razviti direktno iz potpuno zdravog tkiva, i to češce nego iz takozvane prekanceroze. A sa druge strane poznata je, da pramene koje smo diagnosticirali kao prekanceroze nikada ne predu u karcinom. Možda bi bilo bolje umjesto termina prekanceroza koja znači predstadij karcinoma, uvesti po-jam rizični epitelij.
Naša podela prekanceroza. — Na osnovu 2700 biopsija patološko promjene laringal-ne sluzokože i observacije tih bolesnika, klasificirali smo hiperplastične aberacije ■obzirom na histološku sliku u 4 grupe:
1.	Hyperplasia simplex — jednostavna hiperplazija. Epitelij je deblji, naročita na račun celija spinoznog sloja. Sloj bazalnih celija je nepromenjen. Imunokompetentni ■elementi ispod epitelija vrlo su retki (slika 1).
2.	Hyperplasia abnormalis — abnormalna hiperplazija. Epitelijski sloj je zadeb-ljan na račun »bazalifikacije« celija. Čelije bazalnog tipa rasprostiru se do sredine epitelija. Nema patoloških mitoza ni atipija. Broj imunokompetentnih celija u mezen-himu je umeren (slika 2).
3.	Hyperplasia atypica —atipična hiperplazija. Sve celije zadebljanog epitelija li-Če na bazalne celije. U čitavorn epiteliju vidi se poneka atipija. U mezenhimu ima vrlo mnogo imunokompetentnih elemena-ta, što je po našem mišljenju i našim isku-stvima signifikantno za ovaj oblik aberaci-je (slika 3).
4.	Carcinoma in situ — preinvazijski karcinom.
a)	Bazalna membrana je očuvana. Jaka reakcija mezenhima, svi znaci atipije celija i jezgara, patološke mitoze i na površini epitelija, znaci disocijacije celija u sub-■epitelijalnom tkivu vrlo mnogo imunokompetentnih celija (slika 4, 5).
b)	Carcinoma invasivum — invazioni karcinom. Histološke karakteristike dobro su nam poznate. Medu prekancerozne le-zije ubrajamo samo atipičnu hiperplaziju,
to jest trecu grupu pramena po nasoj podeli. Procenat malignizacije u toj grupi re-relativno je visok.
U našoj klasifikaciji nismo uzeli u obzir keratizaciju, jer smo došli do uvjerenja da ova nije značajna za proces malignizacije. Isto možemo reci i za histohemijske promjene, jer se celični metabolizam menja svakog trenutka, a oblik celija mnogo je konstantniji. Zanemarili smo i oblik papila.
Kod klasifikacije rukovodila nas je činje-nica da je proces malignizacije posledica dvaju zbivanja:
1	— promena u epiteliju (reprodukcija i sazrevanje celija) i
2	— reakcija u mezenhimu, koja je refleks čitavog imunobiološkog stanja organizma.
Slika 2 — Abnormalna hiperplazija (hemato-xylin-eosin, X 200)
624
Kambič V.
Slika 3 — Atipična hiperplazija (hematoxylin-eosin, X 400)
Do godine 1969 izvršili smo 1500 biopsija kod hiperplastičnih promena laringealne sluzukože. Medu njima našli smo histološkim pregledom 81 atipičnu hiperplaziju; 72 od ovih bolesnika lečili smo konzervativno i kod njih 16 došlo je 3 godina posle biopsije do malignizacije, išto znači 22 %. U razmahu izmedu 1969. do 1975. godine izvršili smo 1200 biopsija i kod 52 boles-nika ustanovili prekancerozu, to jest 3. grupu po našoj klasifikaciji. Ni kod jed-nog bolesnika nije došlo do malignizacije, jer smo sve lečili radikalno, to jest deepi-telizirali smo glasnice.
Terapija prekanceroza. — Terapija pre-kanceroza vrlo je različita, a rezultati uspeha različitih metoda lečenja mnogo
puta su suprotni, što je posledica nejedin-stvenog shvatanja premalignih aberaaija. Najveci broj autora (1, 3, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20, 21), koji saopštavaju o uspehu odnosno neuspehu pojedinih terapeut-skih metoda nije lečila samo prekanceroze u pravom smislu ove reči, nego i druge hiperplastične aberacije na laringealnoj sluzokoži, od obične hiperplazije sve do-karcinoma in situ.
Za lečenje prekanceroza imamo na ras-polaganju medikamentoznu i hiruršku te-rapiju, aktinoterapiju, knioterapiju i laser. Nijedna od ovih metoda nije kauzalna, jer odstranjujemo samo posledice, a ne uzrok, koji ne poznajemo. Za lečenje treba izabrati metodu koja je najuspešnija, naj-jednostavnija i najmanje oštecuje funkciju
Deepitelizacija —	metoda izbora za lječenje
625
Slika 4 — Intraepitelialni karcinoiTL(hematoxylm-eosin, X 400)
4a
4b
Slika 5 — Shema naše klasifikacije hiperplastičnih aberacija laringealnog epitelija. O = normalni epitelij; 1 = jednostavna hiperplazija; 2 = abnormalna hiperplazija; 3 = atipična hiper-plazija; 4 a = intraepitelijalni karcinom; 4 b = infiltrativni karcinom
organa. Na osnovu naših iskustava, došli smo do zaključka da je metoda izbora za lečenje prekanceroza na glasnicama deepitelizacija.
Material i rezultati. — U razdoblju od 1960. do 1975. godine diagnosticirali smo, uzimajuči u obzir našu klasifikaciju, 133 prekanceroze glasnice. Od ovih smo, do
Deepitelizacija —	metoda izbora za lječenje
627
bolesnike, kod kojih je ta bila po našim kriterijima histološki dokazana. Isključili smo sve ostale benigne i maligne oblike hiperplastičnih aberacija.
Terapija prekanceroza kontradiktorna je baš zbog toga što pojam prekanceroze nije precizno definisan. Medikamentozna terapija je kod atipične hiperplazije praktično bez svakog značaja. U uži izbor do-lazi samo rentgensko izračenje, odnosno hi-rurgija. Hirurško lječenje pak ima pred rentgenskim zračenjem mnogo prednosti. Diagnozu prekanceroza sa sigurnošču se može postaviti samo u slučaju kada je sa glasnice kompletno odstranjena pramena sluzokože. Inače je diagnoza nesigurna, jer znamo da promjene koje ocenjujemo kao prekanceroza mogu samo pratiti karcino-ma in situ, odnosno infiltrativni karcinom, što se vidi iz našeg materijala. U odstra-njenoj sluzokoži našli smo 3 puta karci-nom in situ i dva puta infiltrativni karci-nom. Funkcionalni uspeh nakan hirurškog lječenja je uvjek zadovoljiv, dok funkcija grla po zračenju mnogo puta ostaje ošte-čena. Ako zračimo moramo aplicirati ku-rativnu dozu kao kod malignoma, a znamo da su diferencirane celije otporne za ak-tinu terapiju, te je i uspjeh takovog lječenja u znaku pitanja (13).
Miinzel (19) kaže da zračenjem elimini-šemo submukoznu upatnu infiltraciju, a pitanje je da li je ova uzrok ili samo posledica pramena na j-epiteliju. Ukoliko je ova posledica epitelijalnih pramena, što vjerovatno jeste, zračenjem nismo dobili ništa. Kontrola je posle hirurškog lečenja mnogo lakša nego posle zračenja, jer znamo da radiomukozitis kod nekih bolesnika persistira vrlo dugo. A tu je još i pitanje indikacije lečenja karcinoma sa zračenjem zato bi trebalo da budeino aktino terapijam, naročita kod mladih, baš iz ovog razloga vrlo oprezni (5, 22).
Mišljenja smo, da su funkcionalni rezultati kada je u pitanju prekanceroza sekun-darnog značaja. Osnovno je da odstranimo premalignu leziju: sprečimo malignizaciju tkiva, to nam je, kako vidimo iz naših re-
zultata, potpuno uspelo dekortikacijom.
Svakako bi trebalo u budučnosti misliti i na hormonalnu terapiju, i to sa anti-androgenima koje spominju Loewit, Hussl i saradnici (14). I sami smo, na osnovu našeg istraživačkog rada došli do zaključka da naročita androgeni hormoni igraju veo-ma značajnu ulogu kod nastanka hiperplastičnih aberacija na laringealnoj sluza-koži (6, 8).
Na eksperimentima koje smo izveli 1968. godine na životinjama, kada smo testosteron propionat injicirali 10 psima i 10 ka-striranim kujama, histološki smo ustanovili pramene epitelija, koje smo svrstali u drugu grupu po našoj klasifikaciji. U drugam delu našeg eksperimenta ustanovili smo da su ove pramene ireverzibilne. Osim toga, našu misao potvrduje i činje-nica da medu pacijentima koje smo treti-rali zbog prekanceroza nije bilo ni jedne žene, i ako ove žive i rade pod istim makro, i mikroklimatskim uslovima.
Ako uzmemo u obzir naše rezultate lečenja te ih uporedimo sa rezultatima ostalih autora, uvjereni smo da je deepitelizacija metoda izbora za lečenje prekanceroz-nih lezija na glasnim žicama.
Summary
DE-EPITHELISATION-TREATMENT OF-CHOICE FOR VOCAL CORD PRAECANCEROUS LESIONS
Hyperplastic aberrations are differently classified and the term of precancerosis diversely interpreted, therefore, it is difficult to evaluate the effectiveness of particular therapeutical methods.
A standardized classification would enable an objective assessment of the treatment for pre-cancer-oses.
Our oonception of the histologic patterns in precanceroses is presented.
In the period 1960-1975, a total of 2700' biopsies were performed in patients with hyperplastic aberrations of the vocal cord mucosa. In 133 patients, histology revealed precancerosis. In the patients who had received medical therapy, no improvement was obtained, on the contrary in 16 patients the process became malignant. Among 61 patients.
628
Kambič V.
who had undergone de-epithelisation, 44 were cured. After the de-epithelisation, no precancerous case turned malignant.
De-epithelisation has been shown to be the procedure of choice for the treatment of the vccal cord precanceroses.
Literatura
1.	Dalby, J. E.: (1974) Canaclian Journal of Otolaryngology, 3, 564.
2.	Del Bo M., G. Rossi: (1957) Le laryngiti chronice aspecifiche Torino, Minerva Medica, chap 1, 5.
3.	Eggemann, G.: (1973) Monatsschrift für Ohrenheilkunde und Laryngo-Rhinologie, 107, 165.
4.	Kambič, V.: (1965) Journal Francais d' Oto-Rhino-Laryngologie, 14, 827.
5.	Kambič, V., B. Ravnihar: (1967) Wegweiser fiir die Fachaerztliche Praxis, 9, 283.
6.	Kambič, V., I. Lenart: (1968) Wegweiser für die Fachaerztliche Praxis, 16, 327.
7.	Kambič, V., I. Lenart: (1969) Journal Francais d' Oto-Rhino-Laryngologie, 18, 97.
8.	Kambič, V., I. Lenart: (1971) Journal Francais d' Oto-Rhino-Laryngologie, 20, 1145.
9.	Kambič, V., I. Lenart, V. Lenart, Z. Radšel: (1973) Wegweiser für die Fachaerztliche Praxis 21, 300.
10.	Kambič, V., I. Lenart, Z. Radšel: (1975) Zdravstveni vestnik, 44, 519.
11.	Kleinsasser, O.: (1962) Fortschritte der Medizin, 80, 903.
12.	Kleinsasser O.: (1964) Laryngologie, Rhinologie, Otologie, 43, 14.
13.	Leclerman M.: (1963) Journal of Laryngology and Otology, 77, 651.
14.	Loewit, K., B. Hussl, E. Richter, S. Schwarz: (1977) Archives of Oto-Rhino-Laryngology 215, 75,
15.	Macbeth, R.: (1970) Journal of the Oto-laryngological society of Australia, 3, 11.
1G. Miller, A. H., H. R. Fischer: (1971) Laryngoscope, 81, 1475.
17.	Miher, A. H.: (1974) Canadian Journal of Otolaryngology, 3, 573.
18.	Miller, D.: (1974) Canadian Journal of Otolaryngology, 3, 557.
19.	Münzel, M.: (1973) Zeitschrift für Laryngologie, Rhinologie, Otologie und ihre Grenzgebiete, 52, 601.
20.	t:iom, M .L.: (1974) Canadian Journal of Otolaryngology, 3, 551.
21.	Strong, M. S.: (1974) Canadian Journal of Otolaryngology, 3, 560.
22.	Wlodyka, J.: (1962) Archives of Otolaryngology, 76, 372.
Adresa autora: prof. Dr. Kambič Vinko, Otorinolaringološka klinika Medicinske fakultete v Ljubljani, Zaloška 2, 61000 Ljubljana.