PREVENTIVNA ADNEKSEKTOMIJA PRI NOSILKAH MUTACIJ GENOV BRCA1 IN BRCA2
Sonja Bebar, Astrid Djurišic, Andreja Gornjec, Sebastjan Merlo, Aleš Vakselj Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za ginekološko onkologijo
Uvod
Rak jajčnikov je peti najpogostejši rak pri ženskah, ogroženost za nastanek tega raka je v splošni ženski populaciji 1- do 2-%. Pri nosilkah mutacij genov BRCA se ogroženost za pojav bolezni dvigne na približno 60 %. Čeprav predstavlja rak jajčnikov le 3 % med vsemi raki pri ženskah, je ta najbolj smrtonosen. Najpogosteje se pojavlja epitelijski serozni rak, v tej skupini je manj pogost nizkomaligni serozni rak, skupina visokomalignih seroznih rakov je številčnejša, preživetje pa je slabše. Nosilke mutacij genov BRCA obolevajo za visokomalignim seroznim rakom jajčnika, jajcevoda ali primarnim peritonealnim seroznim rakom (PPSC). Pred desetimi leti se je izoblikovala hipoteza, da nastanejo pri nosilkah mutacij genov BRCA predrakave spremembe v fimbrialnem delu jajcevoda. Nosilkam teh mutacij svetujemo preventivno adneksektomijo, ki naj bi bila narejena okoli 40. leta ali pa takoj, ko zaključijo reprodukcijo.
Mutacije genov BRCA
Rak jajčnikov je najpogostejši vzrok smrti pri bolnicah z ginekološkimi raki. V splošni populaciji je nevarnost, da ženska zboli za rakom jajčnikov, med 1 in 2 %. Pri nosilkah mutacij genov BRCA je ta ogroženost veliko večja. Pri ženskah z mutacijo gena BRCA1 je možnost, da do 70. leta zbolijo za rakom jajčnikov, rakom jajcevoda ali PPPSC, 35- do 60-%, pri tistih z mutacijo gena BRCA2 pa 10- do 27-%. Nosilke mutacije gena BRCA2 zbolevajo približno deset let kasneje kot nosilke mutacije gena BRCA1, kar je pomembno pri svetovanju, pri kateri starosti je primerno narediti preventivno adneksektomijo.
Gena BRCA1 in BRCA2 sta bila odkrita leta 1996, z raziskavami so nato potrdili, da so za večino dednih rakov dojk in jajčnikov odgovorne mutacije na teh genih. Že štiri leta pozneje je bil na Onkološkem inštitutu v Ljubljani uveden raziskovalni projekt, katerega namen je bil vzpostavitev učinkovitega sistema za odkrivanje nosilcev teh mutacij in svetovanje glede preventivnih ukrepov.
Rak jajčnikov v treh četrtinah primerov odkrijemo v napredovalih stadijih, ko je preživetje bolnic kljub ustreznemu zdravljenju slabo. Programi presejanja,
68
ki so bili namenjeni zgodnjemu odkrivanju te bolezni, so se izkazali kot neučinkoviti. Ob novih spoznanjih o patogenezi raka jajčnikov se je pri nosilkah mutacij genov BRCA uveljavil program preventivnih adneksektomij.
Nastanek raka jajčnikov
Do leta 2001 je veljala hipoteza, da se rak jajčnikov večinoma razvije iz epite-lijskih celic na površini jajčnika ali pa iz kortikalnih inkluzijskih cist, ki nastanejo med ovulacijo, glede na celično metaplazijo pa se nato razvijejo različni podtipi tega raka. Iz mesta nastanka naj bi se nato rakave celice razsejale v jajcevode in maternico, celotno medenico in nato naprej v trebušno votlino.
Leta 2001 je bil objavljen članek o velikem številu neinvazivnih rakavih lezij v jajcevodih v skupini žensk z visoko ogroženostjo za raka jajčnikov, pri katerih so naredili preventivno adneksektomijo. Sledila so številna znanstvena poročila o podobnih ugotovitvah. Crum s sodelavci je prvi izoblikoval hipotezo o jajcevodu kot izvornem mestu nastanka raka jajčnikov. Te predstopnje raka je imenoval serozni tubarni intraepitelijski rak (STIC). Podobne spremembe so nato našli tudi pri bolnicah s seroznim rakom jajčnikov, ki niso bile testirane glede mutacij genov BRCA. Hipotezo podpirajo tudi spoznanja o sovpadanju citoloških in molekularnih značilnostih med STIC in visoko malignim seroznim rakom jajčnikov, to so enake mutacije TP53, visoka proliferativna aktivnost in kromosomska nestabilnost.
V prid tej teoriji govori dejstvo, da je fimbrialni del jajcevoda najbolj občutljiv glede malignih sprememb in da prekinitev jajcevodov do določene mere zmanjša pojavnost raka jajčnikov tako pri nosilkah mutacij genov BRCA kot pri ženskah v splošni populaciji. Leta 2006 so raziskovalci iz Bostona objavili protokol o načinu patohistološkega pregleda fimbrialnega dela jajcevoda, ki je najbližje površini jajčnika in se odpira v peritonealno votlino. S to sekcij-sko tehniko so tudi drugi potrdili, da v področju fimbrij najpogosteje najdemo predrakave in neinvazivne maligne spremembe. Eno tretjino takih sprememb najdemo tudi drugje v poteku jajcevoda.
Biološki model patogeneze se začne po tej teoriji v predelu fimbrij jajcevoda, kjer pride do mutacij TP53, kar vodi do neinvazivnih malignih sprememb (STIC), z dediferenciacijo nato nastanejo invazivne maligne spremembe, maligne celice se nato razsejejo in vsadijo na površino jajčnika. Študije, ki so obravnavale ženske z visoko ogroženostjo za raka jajčnikov ali so znane nosilke mutacij genov BRCA in so imele narejeno preventivno adneksektomijo, to hipotezo podpirajo. Verjetno pa je, da obstajajo tudi druge poti, ki vodijo do nastanka raka jajčnikov.
69
Preventivna adneksektomija
Potrjeno je, da s preventivno adneksektomijo pri nosilkah mutacij genov BRCA zmanjšamo ogroženost za nastanek raka jajčnika in jajcevoda za 80 do 90 %. Tudi ogroženost za nastanek raka dojk naj bi se zmanjšalo za 50 %, kar pa je leta 2015 zanikala skupina nizozemskih avtorjev s študijo HEBON. V letošnjih zadnjih smernicah National Comprehensive Cancer Netvork (NCCN) o genetskem svetovanju tega podatka ne omenjajo več.
Posledice posega pa žal niso le pozitivne, saj privede do zgodnje menopavze, ta pa do osteoporoze in srčnožilnih bolezni. Kakovost življenja se zmanjša predvsem pri ženskah s hormonsko odvisnim rakom dojk, ki ne smejo jemati nadomestnega hormonskega zdravljenja.
Zaradi novejših spoznanj o nastanku seroznega raka jajčnikov v fimbrialnem delu jajcevoda so se izoblikovale nove možnosti preventivnih posegov pri nosilkah mutacij genov BRCA, kar pomeni preventivna tubektomija z odloženo ovariektomijo.
Na Onkološkem inštitutu Ljubljana je bilo od januarja 2009 do decembra 2015 narejenih 155 preventivnih adneksektomij pri nosilkah mutacij genov BRCA in pri ženskah z visoko ogroženostjo za nastanek raka jajčnikov. 110/155 (71 %) je bilo nosilk mutacije gena BRCA1, 35/155 (22,6 %) pa nosilk mutacije gena BRCA2. Ob posegu je bila srednja starost 48 let (29-72), pri BRCAl-pozitivnih 46 let (29-79), pri BRCA2-pozitivnih 49 let (38-66) in BRCA- negativnih 52 let (36-64).
Pred preventivno adneksektomijo je za rakom dojk zbolelo 110/155 (71,0 %) žensk, pred in po posegu štiri (2,6 %) in po posegu ena (0,6 %) ženska.
Med vsemi preventivnimi posegi je bilo narejenih 141 (91,0 %) obojestranskih laparoskopskih adneksektomij, pet (3,2 %) enostranskih laparoskopskih adneksektomij (stanje po predhodni enostranski adneksektomiji), sedem (4,5 %) laparoskopskih tubektomij in ena (0,6%) enostranska adneksektomija z laparotomijo.
Neinvazivni ali invazivni visokomaligni serozni rak je bil odkrit pri 9/155 (5,8 %). Bilo je pet (3,2%) okultnih rakov jajčnikov in v štirih (2,6%) primerih STIC. Vse rakave spremembe so bile najdene pri nosilkah mutacij genov BRCA.
Pri vseh ženskah razen ene s STIC je sledila staging operacija. V dveh primerih STIC ni bilo odkritih drugih malignih sprememb. V enem primeru s STIC je citološka preiskava pokazala karcinomske celice, določen je bil stadij bolezni IC, sledila je kemoterapija (KT) s paklitakselom in karboplatinom. Pri ostalih je bil najden pri eni bolnici rak jajčnikov stadija IC po klasifikaciji FIGO, pri dveh stadij IIIA in pri dveh stadij IIIB. Vse so bile zdravljene s šestimi ciklusi KT s karboplatinom in paklitakselom.
V dveh primerih je bil STIC najden v fimbrialnem delu jajcevoda, pri ostalih dveh pa je patolog kot mesto najdbe STIC navedel le jajcevod.
70
Do decembra 2015 je ena od bolnic umrla zaradi raka želodca, ki je bil odkrit po zaključenem zdravljenju raka jajčnikov. Dve bolnici sta ob pregledu podatkov še prejemali kemoterapijo, ostale so bile žive brez znakov bolezni. Srednji čas sledenja je bil 19,6 (2-36) mesecev.
Zaključek
Po podatkih iz literature najdemo rakave spremembe pri 2 do 12 % žensk po preventivni adneksektomiji. V naši skupini je bilo takih 5,8 %, kar ustreza podatkom v svetovni literaturi. Starost ob preventivnem posegu mora biti skrbno načrtovana, idealno je, da ga izvedemo po tem, ko imajo ženske željeno število otrok, kmalu po 35. letu in pred 40. letom. Preventivni poseg lahko izvedemo dvostopenjsko (konsenz strokovnjakov). Najprej naredimo preventivno tubektomijo v izogib prezgodnji menopavzi in njenim neželjenim posledicam. Ko nastopijo leta pričakovane menopavze, pa priporočamo tudi preventivno odstranitev jajčnikov. Pri nosilkah mutacije gena BRCA2 lahko preventivno adneksektomijo naredimo kasneje, saj se rak jajčnikov pri njih pojavlja približno deset let kasneje kot pri mutacijah gena BRCA1.
Literatura
1.	Crum C. Intercepting pelvic cancer in the distal fallopian tube: Theories and realites. Molecular Oncology 2009; 3: 165-70.
2.	Ferguson DC, Han LM, Wang Y e tal. The role of the fallopian tube in ovarian serous carcinogenesis: biologic mehanisms and clinical impacts. Am J Clin Obstet Gynecol 2015; 2(1): 1-13.
3.	Heemskerk-Gerritsen BAM, Seynaeve C, an Asperen CJ e tal. Breast cancer risk after salpingo-oophorectomy in healthy BRCA % mutation carriers: revisiting the evidence for risk reduction. J Natl Cancer Inst 2015; 107(5): djv033.
4.	Kauff N, Barakat RR. Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy in Patients With Germline Mutation in BRCA 1 or BRCA 2. J Clin Oncol. 2007; 25(20): 2921-7.
5.	Kim AH, Frey MK, Blank SV. Occult tubal carcinoma fuond at risk reducing sal-pingecomy. Gynecol Oncol Reports 2014; 9: 1-2.
6.	Krajc M, Djurišič A. Dedni rak jajčnikov, genetsko svetovanje in testiranje na Onkološkem inštitutu Ljubljana. 1. šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov 2015; 1: 73-81.
7.	Levanon K, Crum C and Drapkin R. New in-sights into the pathogenesis of serous ovarian cancer and its clinical impact. J Clin Oncol 2008; 26: 5284-5293.
8.	Schenberg T, Mitchel G. Prophylactic bilateral salpingectomy as a prevention strategy in womwn at high-risk of ovarian cancer: a mini review. Frontiers in on-coclogy 2014; 4: 1-4.
71