Bilirubin v popkovnični krvi kot napovednik neonatalne hiperbilirubinemije
Cord bLood Bilirubin as a predictor of Neonatal Hyperbilirubinemia
Danijela Furlan,1 ana Ilijaš-Trofenik,2 Vladimir Weber,^ Zlata Felc,^ Borut Bratanič,^ Jana Lukač-Bajalo®
1	Splošna bolnišnica Novo mesto, Diagnostični laboratorij, Šmihelska 1, 8000 Novo mesto
2	Splošna bolnišnica Celje, Oddelek za ginekologijo in porodništvo, Oblakova 5, 3000 Celje
3	Visoka zdravstvena šola v Celju, Mariborska cesta 7,3000 Celje
4	Univerzitetni klinični center Ljubljana, Pediatrična klinika, Bohoričeva 20,1000 Ljubljana
5	Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za klinično biokemijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
Asist. mag. Danijela Furlan, Splošna bolnišnica Novo mesto, Diagnostični laboratorij, Šmihelska 1, 8000 Novo mesto; tel: +386 73 916630; faks: +386 73 321091; e-naslov: danijela. furlan@sb-nm.si
Ključne besede:
fiziološka zlatenica, patološka zlatenica, popkovnična kri, presejalni test
Key words:
cord blood; pathological jaundice; physiological jaundice; screening test
Izvleček
Izhodišča: Bilirubin je endogeni antioksidant, ki novorojenčka v prvih dneh življenja ščiti pred prostimi radikali, vendar je v visokih koncentracijah nevrotoksičen in povzroča možganske poškodbe. Ker je patološka hiperbilirubinemija tudi pri zdravih donošenih novorojenčkih pogost pojav, smo s študijo želeli ugotoviti, ali bi bilo lahko merjenje koncentracije bilirubina v neinvazivno odvzeti popkovnični krvi presejalni test za napoved razvoja bolezenske zlatenice in napovednik potrebnega zdravljenja.
Metode: V študiji je sodelovalo 185 zdravih do-nošenih novorojenčkov obeh spolov, rojenih v maju 2009. Vsem sta bila odvzeta popkovnična kri in kontrolni vzorec 3. dan po rojstvu za določitev koncentracije bilirubina po avtomatizirani metodi Jendrassik-Grof. Za izračun statističnih značilnosti smo uporabili statistične programe Anova in t-test.
Rezultati: Od 185 novorojenčkov jih je 117 (63,2 »/o) imelo fiziološko zlatenico (bilirubin 3. dan < 220 ^mol/L) s povprečno koncentracijo bilirubina v popkovnični krvi 28 ± 7,8 ^mol/L, 68 (36,8 /) jih je razvilo bolezensko zlatenico s koncentracijo popkovničnega bilirubina 35±7,8 ^mol/L, 20 od teh (10,8 %) je prejelo fototerapijo, pri njih je bila koncentracija popkovničnega bilirubina 40±8,5 ^mol/L. Med temi skupinami je bila koncentracija bilirubina v popkovnični krvi statistično značilno različna (p < 0,001). Na podlagi mejne vrednost bilirubina 28 ^mol/L v popkovnični krvi lahko s 85,3-odstotno diagnostično občutljivostjo napovemo bolezensko zlatenico in s 100-odstotno občutljivostjo, da novorojenček ne bo potreboval fototerapije.
Zaključki: Z rezultati naše raziskave smo potrdili, da merjenje koncentracije bilirubina v ne-invazivno odvzeti popkovnični krvi lahko uporabimo kot presejalni test za napoved razvoja
bolezenske zlatenice in napovednik potrebnega zdravljenja.
Abstract
Background: Bilirubin is an antioxidant that protects newborns against free radicals during the first days of their lives, but at high levels is neurotoxic and causes brain damage. In this study we aimed to determine whether the measurement of bilirubin level in noninvasively taken cord blood could be a predictor of a pathological jaundice requiring medical treatment.
Methods: Cord blood and a control sample taken on the third day of life were taken from 185 healthy full-term newborns of both genders. Bilirubin levels were determined according to the Jandrassik-Grof method. Statistical characteristics were calculated using statistic programs ANOVA and t-test.
Results: 117 (63.2 %) of the newborns had physiological jaundice with 28 ± 7.8 [xmol/L bilirubin in cord blood, and 68 (36.8 %) had pathological jaundice with 35 ± 7.8 [xmol/L bilirubin. 20 (10.8 %) newborns had been treated by phototherapy, and had levels of 40 ± 8.5 [xmol/L bilirubin. Differences in cord blood bilirubin levels between groups were statistically significant (p < 0.001). Taking a cut-off value of 28 [xmol/L cord blood bilirubin level, pathological jaundice can be predicted by 85.3 % and whether new-borns require treatment or not by 100 % clinical sensitivity.
Conclusions: The results of our study confirm that measurement of cord blood bilirubin level can be used as a screening test for predicting the development of pathological jaundice that requires medical treatment.
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2010; 79: 482-7
PrispeLo: 2. mar. 2010, Sprejeto: 20. maj 2010
Uvod
Bilirubin (BIL), končni produkt razgradnje hema, je rumenooranžni pigment in je najbolj obilen endogeni antioksidant v telesu sesalcev. Kljub temu pa so visoke koncentracije bilirubina potencialno nevrotoksične, zato so postavljene smernice za spremljanje in preprečevanje razvoja hiperbilirubinemi-je pri novorojenčkih.1'2
Bilirubin se iz krvnega obtoka odstranjuje v jetrih, kjer poteka konjugacija ene ali obeh karboksilnih skupin propionskih kislin z glukuronsko kislino do polarnih konjuga-tov bilirubin-monoglukuronida (BMG) in bilirubin-diglukuronida (BDG), ki se nato izločita v žolč in naprej v tanko črevo. Reakcijo esterifikacije katalizira specifični mi-krosomalni izoencim uridindifosfat-gluku-roniltransferaza 1A1 (UGT1A1). Konjugati bilirubina se v črevesju hidrolizirajo do ne-konjugiranega bilirubina, ki se delno vrača z enterohepatičnim obtokom v jetra, večina pa se iz organizma izloči z blatom in uri-nom.1'3'4 Pri novorojenčkih je presnova bilirubina še vedno v prehodnem obdobju od fetalnega do odraslega stanja, zato so v prvih dneh po rojstvu pogosto močno zvišane vrednosti bilirubina v krvi.^'®
Določanje bilirubina je problematično že zaradi same narave bilirubina. Obstaja namreč v različnih molekulskih oblikah, je netopen v vodi in občutljiv na svetlobo. V organizmu so pri fizioloških pogojih v dinamičnem ravnotežju vse oblike bilirubina (bilirubin a, konjugirani obliki bilirubina, bilirubin 6, prosti bilirubin in fotoizome-ri).7'8
Pri zelo visokih koncentracijah bilirubina v plazmi je lahko vezavna zmogljivost albumina presežena, zato se pojavi tudi v prosti obliki, ki lahko preide krvno-možgansko pregrado in povzroča selektivne poškodbe centralnega živčnega sistema.^'iO'^ Huda hiperbilirubinemija je zato resen medicinski problem pri novorojenčkih. Nezdravljena hiperbilirubinemija lahko vodi do biliru-binske encefalopatije in do kernikterusa, ki je vzrok io-odstotne smrtnosti in vsaj 70-odstotne obolevnosti med novorojenč-ki.9'12'13'14 Pojem akutna bilirubinska ence-falopatija opisuje toksično delovanje biliru-
bina v prvih tednih življenja, medtem ko je za kernikterus značilna kronična in trajna možganska poškodba zaradi toksičnega delovanja prostega bilirubina.^
Koncentracija bilirubina v serumu novorojenčkov je odvisna od številnih dejavnikov, ki lahko spreminjajo njegovo nastajanje in izločanje.15'16
Fiziološka hiperbilirubinemija novorojenčkov ni prisotna takoj ob rojstvu, temveč se razvije v prvih dneh življenja in v večini primerov ne traja več kot dva tedna. Zelo pogosto se pojavi pri donošenih novorojenčkih, še pogosteje pa pri nedonošenčkih in je običajno posledica pomanjkljive aktivnosti izoencima UGT1A1 ter čezmernega nastajanja BIL zaradi razgradnje fetalnega hemoglobina.5 Vrednosti bilirubina v krvi pri fiziološki zlatenici ne presežejo 220 ^mol/L, 90 »/o bilirubina pa je nekonjugira-nega. Ker zanjo ni očitnega bolezenskega vzroka, je zvišana koncentracija bilirubina morda posledica potrebe novorojenčka po večji zaščiti pred prostimi radikali, saj je v prvih dneh življenja delovanje antioksidan-tnega sistema nepopolno in vlogo zaščite prevzame bilirubin s svojim antioksidantni-mi lastnostmi.1'4'5'17'18'19
Če je vrednost bilirubina višja od 220 ^mol/L in so izključeni drugi vzroki za dvig koncentracije (prirojena hemolitična anemija, neskladnost krvnih skupin matere in otroka, okužbe), govorimo o bolezenski zlatenici.4 Neonatalna konjugirana hiper-bilirubinemija je vedno bolezenska, o njej pa govorimo, ko vrednosti konjugiranega bilirubina presežejo 20 / celokupne vrednosti bilirubina.20 Ker jasni vzroki za razvoj nekonjugirane hiperbilirubinemije pri novorojenčkih najpogosteje niso znani, so v zadnjem času naredili mnogo raziskav, da bi ugotovili dejavnike tveganja.3'18'21 Mnogi raziskovalci poročajo, da k razvoju neona-talne hiperbilirubinemije prispevajo številne mutacije v mnogih različnih genih, ki se razlikujejo od populacije do populacije." Vendar pa so genetske preiskave drage in zamudne, zato za rutinsko laboratorijsko diagnostiko niso primerne.
V pediatrični praksi bi bila za zgodnjo napoved razvoja bolezenske neonatalne hiperbilirubinemije zanesljivo dobrodošla
neinvazivna presejalna metoda, ki bi imela visoko napovedno vrednost in diagnostično občutljivost.22
S to raziskavo smo želeli ugotoviti, ali bi lahko koncentracija bilirubina v popkov-nični krvi zadovoljivo napovedala resnost ogroženosti donošenega, zdravega novorojenčka, da razvije bolezensko zlatenico.
Metode
V raziskavo je bilo vključenih 185 zdravih donošenih novorojenčkov, rojenih zaporedno v maju 2009 (102 M, 83 Ž), in sicer ne glede na način poroda. Vsi novorojenčki so imeli gestacijsko starost nad 37 tednov, bili težji od 2400 g in brez znanih zdravstvenih zapletov, ki bi lahko povzročili hiperbiliru-binemijo (neskladnost krvnih skupin med materjo in otrokom, prirojena hemolitična anemija, okužbe).
Vsem je bil odvzet vzorec popkovnične krvi (2 ml) takoj po porodu in kontrolni vzorec 3. dan (2-krat 0,5ml) hkrati z odvzemom za druge rutinske presejalne teste (fenilke-tonurija, hipotireoza). Vzorci krvi so bili odvzeti v vakutejnerske in mikrotejnerske epruvete z antikoagulantom K2EDTA. Vsi vzorci krvi so bili zaščiteni pred svetlobo in hranjeni na 4® C do določitve koncentracije bilirubina. Študijo je odobrila Komisija za medicinsko etiko Republike Slovenije (številka dopisa 33/05/04), starši novorojenčkov so bili z raziskavo seznanjeni in so zavestno
Tabela 1: ZnačiLnosti zdravih donošenih novorojenčkov.
Značilnosti	Moški spol	Ženski spol
ŠteviLo(%)	102 (55)	83 (45)
gestacija ±SD (tedni)	40 ± 1	39 ± 1
BIL ± SD (^moL/L) popkovnična kri	31 ± 9	31 ± 7
BIL ± SD (^moL/L) kontrolni vzorec 3. dan	177 ± 79	171 ± 73
Teža ± SD (g) ob porodu	3637±530	3362±414
Teža ± SD (g) 3. dan življenja	3473 ± 514	3187±402
SD = standardni odklon, BIL = koncentracija bilirubina v krvi 484
in obveščeno pristali na sodelovanje njihovih novorojencev v raziskavi.
Koncentracija bilirubina je bila določena s kolorimetrično metodo (Jendrassik-Grof) na analizatorju Vitros Ektachem (Kodak) po specifičnem postopku za določanje ne-onatalnega bilirubina, ki uporablja tehnologijo večplastne reagentne ploščice in meri obarvani produkt pri 400 in 460 nm, to sta valovni dolžini, pri katerih imata molekuli nekonjugiranega in konjugiranega bilirubina absorpcijski maksimum. Neonatalni bilirubin je vsota nekonjugiranega in konjugiranega bilirubina in je značilen za novorojenčke do starosti 14 dni.®'^^
Za statistične analize smo uporabili računalniška statistična programa Excel in SPSS 15.0. Izračunali smo srednje vrednosti in standardni odklon koncentracij bilirubina v popkovnični krvi in v kontrolnih vzorcih 3. dan ter srednje vrednosti in standardni odklon porodnih tež in telesnih tež 3. dan življenja. Za ugotavljanje statističnih razlik smo uporabili t-test in test Anova. Vrednost p< 0,05 smo upoštevali kot statistično značilno. Normalnost porazdelitve spremenljivk smo ugotavljali s testom Kolmogorov--Smirnov.
Diagnostična občutljivost je kazalec za skupino tistih bolnikov s spečifično boleznijo, ki jih raziskava pravilno predvidi.^^ Za presejalno metodo, ki ne zahteva posebnih odločilnih ukrepov, je pomembna visoka diagnostična občutljivost, čim bliže 100 "/o, da zajamemo vse potencialno bolne (vse resnično pozitivne in nič lažno negativnih) in izključimo iz opazovanja tiste novorojenčke, pri katerih razvoj bolezni ni verjeten.
Rezultati
V Tabeli 1 prikazujemo statistično obdelane podatke 185 zdravih donošenih slovenskih novorojenčkov (55 % M, 45 % Ž), vključenih v raziskavo.
Normalnost porazdelitve za vse spremenljivke smo preverili s testom Kolmo-gorov-Smirnov. Pri vseh je bila vrednost p > 0,05, zato smo za izračune uporabili parametrične statistične metode.
S t-testom smo ugotavljali razliko v teži med spoloma in razliko v koncentraciji bili-
rubina med spoloma. Novorojenčki se med spoloma razlikujejo glede na porodno težo (p < 0,001) in telesno težo 3. dan (p < 0,001). Med spoloma pa ni statistično značilnih razlik v koncentraciji bilirubina (popkovnična kri: p = 0,938; vzorec krvi 3. dan: p = 0,631).
Od 185 novorojenčkov jih je 117 (63,2 %) razvilo fiziološko zlatenico (BIL 3. dan< 220 ^mol/L) s povprečno koncentracijo bilirubina v popkovnični krvi 28 ± 7,8 ^mol/L, 68 novorojenčkov (36,8 %) pa je v prvih treh dneh življenja razvilo bolezensko zlatenico s povprečno koncentracijo bilirubina v popkovnični krvi 35 ± 7,8 |imol/L. V času hospitalizacije je 20 (10,8 »%) novorojenčkov doseglo tako visoko koncentracijo bilirubina, da so potrebovali fototerapijo,2 ti pa so imeli povprečno koncentracijo bilirubina v popkovnični krvi 40 ± 8,5 |mol/L. Skupina neobsevanih novorojenčkov z zmerno bolezensko zlatenico (48 (25,9 %)) je imela povprečno koncentracijo bilirubina v popkovnični krvi 33 ± 6,7 |mol/L (Tabela 2).
Po kliničnih ocenah pediatrov v dispanzerjih so posamezni novorojenčki iz naše preiskovane skupine razvili tudi podaljšano hiperbilirubinemijo, vendar koncentracije bilirubina po odpustu iz porodnišnice nismo preverjali.
Novorojenčke smo glede na klinične značilnosti prisotne zlatenice razdelili v skupini in izračunali srednje vrednosti ter standardni odklon koncentracij bilirubina (Tabela 2). Kot mejo med fiziološkim in bolezenskim območjem smo upoštevali koncentracijo bilirubina 220 |mol/L v kontrolnem vzorcu 3. dan. Med skupinama je bila koncentracija bilirubina statistično značilno
različna (popkovnična kri p = 0,001; kontrolni vzorec 3.dan p = 0,034) (Tabela 2).
Na podlagi dobljene mejne vrednost bilirubina 28 |imol/L v popkovnični krvi lahko z 85,3-odstotno diagnostično občutljivostjo napovemo tveganje za razvoj bolezenske zlatenice novorojenčka in s 100-odstotno občutljivostjo napovemo, da novorojenčki pod to mejno vrednostjo ne bodo potrebovali fototerapije. Diagnostična specifičnost presejalnega testa ob upoštevanju te mejne vrednosti bilirubina v popkovnični krvi je 60,7 %% za preiskovano skupino zdravih novorojenčkov.
Razpravljanje
Zgodnji odpust novorojenčkov v domačo oskrbo 3 dni po rojstvu še vedno vzbuja skrb zaradi tveganja za razvoj hude neonatalne hiperbilirubinemije, ki zahteva specifično obravnavo, da bi preprečili trajno okvaro možganov in kronične nevrološke poškodbe. Prav gotovo bi bila poleg klinične ocene pediatrov in transkutanega merjenja bilirubina dobrodošla neinvazivna laboratorijska metoda, s katero bi lahko že zgodaj ocenili resnost stanja z dobro napovedno vrednostjo. Ker je vzorčenje krvi pri novorojenčkih težavno in omejeno glede volumna, se iščejo nove možnosti. Cilj naše raziskave je bil preveriti uporabnost določitve bilirubina v popkovnični krvi za napoved bolezenske neonatalne hiperbilirubinemije oziroma hi-perbilirubinemije, ki zahteva fototerapijo.
Že leta 1986 je Rosenfeld analiziral skupino 180 donošenih novorojenčkov glede na njihovo tveganje za razvoj hude hiper-bilirubinemije. Zaključil je, da imajo novo-
Tabela 2: Srednja vrednost in standardni odkLon (SD) koncentracij bilirubina v popkovnični krvi in kontrolnem vzorcu za skupini novorjenčkov z zmerno in hudo zlatenico.
Klinična značilnost	Bolezenska zlatenica* (n = 68)		Statistična značilnost
skupine	zmerna (n = 48)	huda (n = 20)	
BIL±SD (^mol/L) popkovnična kri	33 ± 6.7	40 ± 8.5	p=0.001
BIL±SD (^mol/L) kontrolni vzorec 3. dan	239 ± 33.1	260 ± 45.5	p=0.034
BIL 3.dan >220 ^moL/L Zdrav Vestn | Bilirubin v popkovnični krvi kot napovednik neonatalne hiperbilirubinemije
rojenčki s koncentracijo bilirubina v pop-kovnični krvi < 34 ^mol/L le 4 % možnosti, da razvijejo hudo zlatenico, v primerjavi s 25-odstotno verjetnostjo pri novorojenčkih s koncentracijo bilirubina > 34 ^mol/L, s tem pa tudi večjo verjetnost, da bodo potrebovali fototerapijo.24 Knudsen je v svoji študiji predstavil rezultate, ki kažejo, da imajo zlatenični novorojenčki že v popkovnični krvi višjo koncentracijo bilirubina kot ne-zlatenični. Omenjeni avtor je ugotovil, da le 2,9 % novorojenčkov razvije zlatenico, če je koncentracija bilirubina v popkovnični krvi manjša od 20 ^mol/L, medtem ko se zlatenica razvije pri 85 % novorojenčkov, če je koncentracija > 40 ^mol/L. Od tega jih kar 57 % potrebuje fototerapijo.^^
Izsledki naše študije kažejo, da je bilo glede na postavljeno mejo vrednosti BIL 220 |imol/L 3. dan po rojstvu 36,8 % novorojenčkov z bolezensko zlatenico, od teh jih je 10,8 % v času hospitalizacije potrebovalo fototerapijo. Povprečna koncentracija bilirubina v popkovnični krvi pri skupini novorojenčkov z bolezensko zlatenico, ki so potrebovali fototerapijo, je bila 40 | mol/L, za razliko od skupine novorojenčkov s fiziološko zlatenico, kjer je bila ta koncentracija 28 |imol/L (p < 0,001), kar se približuje ugotovitvam Knudsena. Tudi v kontrolnem vzorcu 3. dan je koncentracija bilirubina statistično značilno različna med omenjenima skupinama. Zaključimo lahko, da je pop-kovnična kri primeren vzorec za napoved ogroženosti novorojenčkov glede razvoja te bolezni.
V preiskovani skupini novorojenčkov smo odkrili visok odstotek hiperbilirubine-mičnih novorojenčkov in tudi tistih, ki so potrebovali fototerapijo. Zato smo postavili dobljeno mejno vrednost bilirubinov popkovnični krvi na 28 |mol/L, da bi zajeli vse potencialno ogrožene. 56,2 % novorojenčkov od celotne preiskovane skupine (185) je imelo vrednost bilirubina v popkovnični krvi > 28 |mol/L; v skupini z bolezensko zlatenico kar 85,3 %, med obsevanimi pa vsi. V skupini s fiziološko zlatenico je bilo 39,3 % novorojenčkov s koncentracijo BIL nad 28 | mol/L, ki pa kasneje niso razvili bolezenskega stanja, vendar večja pozornost nikakor ni odveč tudi pri teh novorojenčkih.
Kitajski raziskovalci so v nedavno objavljeni študiji postavili mejno vrednost bilirubina v popkovnični krvi 35 |mol/L za napoved razvoja hiperbilirubinemije, pri kateri je diagnostična občutljivost 68,3-odstotno.2® Za našo preiskovano skupino novorojenčkov bi omenjena mejna vrednost bilirubina v popkovnični krvi predstavljala 42,6-odsto-tno diagnostično občutljivost, diagnostična specifičnost pa bi bila 84,6-odstotno.
Naši rezultati preiskovane skupine zdravih donošenih novorojenčkov so pokazali, da s postavljeno mejno vrednostjo bilirubina 28 |imol/L v popkovnični krvi lahko napovemo bolezensko hiperbilirubinemijo novorojenčkov in tiste, ki zdravljenja ne bodo potrebovali.
Raziskave genetskega ozadja, ki jih prav tako obsega naša razširjena raziskava, bodo morda pojasnile vzroke za dolžino trajanja hiperbilirubinemije in nakazale povezanost podaljšane hiperbilirubinemije z genotipom in s spolom.27
Zaključki
Do sedaj v Sloveniji še nismo uporabili metode za napoved hiperbilirubinemije novorojenčkov. Iz rezultatov naše raziskave lahko zaključimo, da je določanje koncentracije bilirubina v popkovnični krvi uporaben kazalec za napoved razvoja bolezenske zlatenice pri zdravih donošenih novorojenčkih. Ob upoštevanju dobljene mejne vrednosti 28 | mol/L lahko s 85,3-odstotno diagnostično občutljivostjo napovemo bolezensko hiperbilirubinemijo in s 100-odstotno občutljivostjo napovemo, da novorojenčki pod to mejno vrednostjo ne bodo potrebovali foto-terapije. Diagnostična specifičnost presejal-nega testa je 60,7 %.
Ker je postopek odvzema popkovnične krvi popolnoma neinvaziven, predanalitske napake, ki bi lahko vplivale na rezultat analize pa minimalne, predlagamo določanje bilirubina v popkovnični krvi kot presejalni test, ki bo neonatologom v pomoč pri ločevanju med novorojenčki z nizko in novorojenčki z visoko stopnjo tveganja za razvoj bolezenske hiperbilirubinemije in pri odločanju o ukrepih za zniževanje koncentracije bilirubina.
Zahvala
Zahvaljujemo se osebju neonatalnega oddelka Splošne bolnišnice Celje za prijazno in strokovno sodelovanje pri zbiranju vzorcev krvi ter vsem sodelujočim staršem za privolitev.
Literatura
1.	Rubatelli FF. Bilirubin Metabolism in the New-born.Biol Neonat 1993; 63: 133-8.
2.	American Academy of Pediatrics, Subcommitttee on Hyperbilirubinemia. Managment of Hyperbilirubinemia in the newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004; 114: 297-316.
3.	Kaplan M, Hammerman C, Maisels MJ. Bilirubin genetics for the nongeneticist: Hereditary defects of neonatal bilirubin conjugation. Pediatrics 2003; 111: 886-93.
4.	Nuttall KL, Klee GG. Analytes of hemoglobin metabolism - porphyrins, iron and bilirubin. Bur-tis CA, Ashwood ER, eds. Tietz fundamentals of clinical chemistry. 5th ed. WB. Saunder Company Philadelphia. PA; 2001. p. 601-5.
5.	Maruo Y, Iwai M, Mori A, Sato H, Takeuchi Y. Polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase and drug metabolism. Curr Drug Metab 2005; 6:
91-9.
6.	Thomas L. Bilirubin. In: Thomas L, eds. Clinical Laboratory Diagnostics: use and assessment of Clinical Laboratory Results. 1st ed. Frankfurt/ Main:TH-Books-Ver. Ges; 1998. p. 192-201.
7.	Furlan D. Proučevanje izomerizacije bilirubina med fototerapijo otrok z neonatalno nekonjugira-no hiperbilirubinemijo [magistrsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2003.
8.	Lukač Bajalo J. Molekularne oblike bilirubina v serumu. In: Kržišnik C, eds. Urgentna pediatrija in intenzivno zdravljenje. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo; 1993. p. 166-75. (Izbrana poglavja iz pediatrije, 4).
9.	Shapiro SM. Bilirubin Toxicity in the Developing Nervus System. Pediatr Neurol 2003; 29: 410-21.
10.	Watchko JF. Neonatal hyperbilirubinemia - What are the risks? N Engl J Med 2006; 354: 1947-9.
11.	Kaplan M, Hammerman C. Bilirubin and the genome: The hereditary basis of unconjugated neonatal hyperbilirubinemia. Current Pharmacoge-nomics 2005; 3: 21-42.
12.	Nasser Bernardo AJ, de Mattos Serge CA. Bilirubin dosage in cord blod: could it predicts neonatal hyperbilirubinemia? Sao Paolo Med J 2004; 122
(3): 99-103.
13.	Rostami N, Mehraby Y. Identifying the Newborns at Risk for Developing Significant Hyperbilirubi-nemia by Measuring Cord Bilirubin Levels. J Arab Neonatal Forum 2005; 2: 81-5.
14.	Burchell B, Hume R. Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. J of Gastroenterol and Hepa-tol 1999; 14: 960-6.
15.	Greenberg DA. The jaundice of the cell. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15837-9.
16.	Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism. Journal of Hepatol 2003; 38: 107-17.
17.	Laforgia N, Faienza MF, Rinaldi A, D'Amato G, Rinaldi G, Iolascon A. Neonatal Hyperbilirubine-mia and Gilbert's syndrome. J. Perinat Med 2002; 30: 166-9.
18.	Kaplan M, Renbaum P, Levy-Lahad E, Hammerman C, Lahad A, Beutler E. Gilbert syndrome and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: A dose-dependent genetic interaction crucial to neonatal hyperbilirubinemia. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 12128-32.
19.	Stocker R, Glazer AN, Ames BN. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 88: 5918-22.
20.	Sedmak M. Neonatalna konjugirana hiperbiliru-binemija. Bratanič B, Felc Z, Ilijaš Trofenik A. Na stičiščih neonatologije, Zlatenica v neonatalnem in otroškem obdobju, SB Celje 2002; 118-128.
21.	Maruo Y, Iwai M, Mori A, Sato H, Takeuchi Y. Polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase and drug metabolism. Curr Drug Metab 2005; 6:
91-99.
22.	Thomas L. Clinical laboratory Results. In: Thomas L, eds. Clinical Laboratory Diagnostics: use and assessment of Clinical Laboratory Results. 1st ed. Frankfurt/Main:TH-Books-Ver. Ges; 1998. p. 1453-63.
23.	Instructions for use NBIL. Ortho Clinical Diagnostics Vitros Test Methodology Manual. Rochester, New York: Johnson & Johnson Company, Ortho Clinical Diagnostics; 2000
24.	Rosenfeld J. Umbilical cord bilirubin levels as a predictor of subsequent hyperbilirubinemia. J Fam Pract 1986; 23: 556-8.
25.	Knudsen A. Prediction of the development of neonatal jaundice by increased umbilical cord blood bilirubin. Acta Pediatr Scan 1989; 78: 217-21.
26.	Sun G, Wang YL, Liang JF, Du LZ. Predictive value of umbilical cord blood bilirubin level for subsequent neonatal jaundice. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2007; 45: 848-5.
27.	Ostanek B, Furlan D, Mavec T, Lukač Bajalo J. UGT1A1(TA)n promoter polymorphism - A new case of a (TA)8 allele in Caucasians. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2007; 38 (2): 78-82.
Zdrav Vestn | Bilirubin v popkovnični krvi kot napovednik neonatalne hiperbiLirubinemije
487