Farmakoterapija bolezni øœitnice
Farmakoterapija bolezni øœitnice
Aljaæ Soœan, Tanja Gmeiner Stopar, Sergej Hojker
1  Uvod
Øœitnica (Glandula thyr(e)oidea) je æleza z notranjim izloœanjem (endokrina æleza), ki leæi v vratu pred sapnikom. Je metuljaste oblike in sestoji iz meøiœkov (foliklov), napolnjenih s koloidom. V foliklih sta, vezana na glikoprotein tiroglobulin (Tg), shranjena øœitniœna hormona tiroksin (T4) in trijodtironin (T3). Za sintezo øœitniœnih hormonov je neobhodno potreben jod, ki ga iz krvnega obtoka proti koncentracijskemu gradientu s pomoœjo jodidne œrpalke (Na/I simporter) aktivno kopiœijo folikelske celice. V celicah s pomoœjo øœitniœne peroksidaze (TPO) poteka oksidacija jodida in jodiranje tirozilnih ostankov tiroglobulina. Nastala monojod- in dijodtirozin se nato, vezana na tiroglobulin, sklapl-jata v trijodtironin in tiroksin. V zadnji fazi lizosomske proteaze razreæe-jo tiroglobulin, pri œemer se sprostijo molekule øœitniœnih hormonov, ki preko bazalne celiœne membrane preidejo v kri in se v veliki veœini veæejo na plazemske proteine, najveœ na protein-vezajoœi globulin (TBG), manj pa na prealbumin in albumin. Tkivom je dostopna samo nevezana frakcija hormonov. Za veœino fizioloøkih uœinkov na tkivih je odgovoren trijodtironin, ki veœinoma (80%) nastaja v perifernih tkivih z dejodiranjem tiroksina.
Za zdravljenje hipotiroze uporabljamo nadomestno zdravljenje s øœit-niœnimi hormoni, hipertirozo pa glede na vzrok (avtonomno tkivo v øœitnici, avtoimunska bolezen) zdravimo najpogosteje bodisi z uporabo tirostatikov ali z uporabo radioaktivnega joda (131I).
2 Jod in øœitnica
Normalna koliœina joda v telesu je 15 - 20 mg, od tega se ga 80% nahaja v øœitnici. Po zauæitju se jod v prebavnem traktu pretvori v jodid-no obliko (I-), v kateri se nato skoraj popolnoma absorbira iz prebavil. Manjøi del (pribliæno 10 - 15%) absorbiranega jodida se nakopiœi v øœitnici, preostanek (85 - 90%) pa se prek ledvic izloœi z urinom. Po priporoœilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) naj bi odrasel œlovek dnevno zauæil 150 mg joda, noseœnice pa vsaj 200 mg. Med æivili je najveœ joda v ribah in morskih sadeæih. Ker je dnevni vnos joda le z æivili premajhen, smo v Sloveniji v letu 1999 uvedli jodno profilakso v obliki jodirane kuhinjske soli (25 mg KI / kg soli). Rezultati najnovejøih epidemioloøkih raziskav v Sloveniji kaæejo, da je preskrba z jodom ustrezna. Zdrava øœitnica lahko brez økode prenese tudi 200-krat viøji dnevni vnos od priporoœenega, vendar je dolgotrajnejøi vnos prekomernih koliœin joda za zdravje økodljiv (1,2).
Dolgotrajno pomanjkanje joda v hrani vodi do zmanjøane sinteze øœitniœnih hormonov in poslediœno zviøane serumske koncentracije tirotropina (TSH), ki skupaj s øtevilnimi rastnimi dejavniki, ki se avtokri-no in parakrino izloœajo v ælezah z malo jodida (insulin-like growth fac-
tor 1 (IGF-1), epidermal growth factor (EGF) in drugi), vodi do poveœanja pretoka krvi skozi ælezo in rasti goløe. Kljuœni dejavnik v preventivi nastanka endemske goløe je zadostna koliœina joda v hrani
3 Hipotiroza
Hipotiroza lahko nastopi zaradi avtoimunskih motenj, odstranitve æleze, motenj v delovanju hipotalamusa ali hipofize, prirojene motnje v razvoju æleze ali prevelike koliœine joda v telesu in poslediœne blokade nastajanja øœitniœnih hormonov. Najpomembnejøi vzrok za nastanek hipotiroze je kroniœni avtoimunski tiroiditis (Hashimotov tiroiditis), pri katerem so prisotna protitelesa proti øœitniœni peroksidazi (TPO) in tiroglobulinu (Tg). Pri Hashimotovem tiroiditisu so glede na stadij bolezni lahko izraæeni simptomi, znaœilni za hipotirozo. Pri nekaterih bolnikih simptomi hipotiroze niso izraæeni (bolnik je evtirotiœen). Pri nekaterih bolnikih pa se v poteku bolezni pojavi hipertiroza, ki ji lahko sledi hipotiroza. Najhujøa oblika hipotiroze se imenuje MIKSEDEM Posledica nezdravljene hipotiroze, ki se razvije takoj po rojstvu zaradi motenj v razvoju æleze, je KRETENIZEM
3.1 Zdravljenje hipotiroze
Za zdravljenje hipotiroze uporabljamo nadomestno zdravljenje s øœi-tniœnimi hormoni. Komercialno so na voljo pripravki, ki vsebujejo natrijevo sol levotiroksina (L-tiroksin, L-T4) ali / in natrijevo sol trijodtironina (liotironin, T3). Zaradi dolgega razpolovnega œasa v plazmi je zdravilo izbora pri nadomestnem hormonskem zdravljenju L-tiroksin. L-tiroksin se absorbira v tankem œrevesu. Abosrpcija niha in ni popolna, obiœajno se absorbira 50 do 80 % apliciranega odmerka. Odstotek absorb-cije je viøji, œe bolnik odmerek vzame na prazen æelodec. Na absorb-cijo L-tiroksina lahko vplivajo zdravila, kot so kalcij, sukralfat, holesti-ramin, pripravki, ki vsebujejo æelezo in aluminijev hidroksid (3,4). L-tiroksin se preteæno izloœa skozi ledvica. Manjøi del konjugiranega hormona (20%) se v nespremenjeni obliki izloœa z blatom. S starostjo se deleæ izloœenega L-tiroksina skozi ledvica zmanjøuje.
Zaradi krajøega razpolovnega œasa v plazmi in poslediœne potrebe po pogostejøem odmerjanju in veœjem nihanju plazemske koncentracije, se trijodotironin samostojno za zdravljenje ne uporablja veœ. V kombinaciji z L-tiroksinom (20% trijodtironina, 80% L-tiroksina) se trijodtironin vœasih uporablja pri zdravljenju hipotiroze po radiojodnem zdravljenju bazedovke, œe je motena pretvorba L-tiroksina v trijodtironin. Absorpcija in izloœanje sta podobna kot pri L-tiroksinu.
Dnevni odmerek nadomestnega zdravljenja z L-tiroksinom uravnavamo na podlagi laboratorijskih doloœitev nivoja øœitniœnih hormonov in TSH ter kliniœne slike bolnika. Razen pri novorojenœkih, kjer je pomem-
Aljaæ Soœan, mag.farm., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana
asist.dr. Tanja Gmeiner Stopar, mag.farm.spec, Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana
prof.dr. Sergej Hojker, dr.med.  Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana
farm vestn 2007; 58 103
Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice
bno œim hitrejøe nadomestno zdravljenje, uvajamo zdravljenje z L-tiroksinom postopno. Postopno uvajanje terapije je potrebno zaradi poveœane gostote receptorjev za øœitniœne hormone v perifernih tkivih in poslediœne poveœane obœutljivosti tkiv na delovanje øœitniœnih hormonov. Zaœenjamo z nizkim odmerkom (obiœajno 25 - 50 mg / dan) in ga postopoma zviøujemo, dokler ne doseæemo ustreznega nivoja øœitniœnih hormonov in TSH v serumu. Posebna previdnost je potrebna pri starejøih bolnikih, bolnikih s koronarno srœno boleznijo in pri bolnikih s hudo ali dolgotrajno hipotirozo, kjer se lahko odloœimo za niæji zaœetni odmerek (12,5 mg / dan) in postopnejøe poveœevanje odmerka (3). Pri noseœnicah se poveœa koncentracija protein-vezajoœega globulina, zato je pri nekaterih potrebno poveœati odmerek L-tiroksina, vendar le ob predhodni laboratorijski doloœitvi nivoja øœitniœnih hormonov in TSH v serumu (2).
Preveliki odmerki nadomestnega zdravljenja s øœitniœnimi hormoni lahko povzroœijo znake hipertiroze (iatrogena hipertiroza). Posledica je poveœana resorpcija kostnine, kar lahko vodi do nastanka osteo-poroze, poviøa se verjetnost za napad angine pectoris, pojav aritmij, v skrajnem primeru lahko pride tudi do srœne odpovedi
Pri hipotirotiœni krizi, ki lahko nastopi pri nezdravljenih bolnikih zdravimo z visokimi zaœetnimi odmerki, obiœajno 500 mg L-tiroksina intraven-sko prvi dan, nato 300 mg 2 do 3 dni, s œemer poskuøamo hitro zapolniti povsem izpraznjene rezerve tiroksina v serumu. Nato nadaljujemo z vzdræevalnim zdravljenjem z L-tiroksinom.
4 Hipertiroza
Hipertiroza je stanje, ki nastane kot posledica uœinkov zviøanih serumskih koncentracij øœitniœnih hormonov.
4.1 Zdravljenje hipertiroze
Glede na vzrok (avtonomno tkivo v øœitnici, avtoimunska bolezen) hipertirozo obiœajno zdravimo z uporabo tirostatikov ali z uporabo radioaktivnega joda (131I). Za hipertirozo, ki je posledica avtonomnega tkiva v ælezi je zdravljenje izbora 131I. Za kirurøki poseg se odloœamo izjemoma, kadar je zaradi velikosti æleze, oteæeno dihanje bolnika.
Avtoimunsko hipertirozo (bazedovko) in kroniœni avtoimunski tiroiditis zdravimo konzervativno s tirostatiki, ki zavirajo delovanje øœitniœne peroksidaze. Zaœetni odmerek tirostatika postopoma zniæujemo. Da se izognemo iatrogeni hipotirozi, vzdræevalnemu odmerku tirostatika dodajamo L-tiroksin. Zdravila odmerjamo glede na izmerjeni nivo øœitniœnih hormonov in TSH v serumu. Bolnika zdravimo, dokler ne pride do remisije, pri 80 - 90% bolnikov obiœajno 9 - 15 mesecev. Kot kriterij za prekinitev zdravljenja nam sluæi normalizacija nivoja protiteles proti TSH (TSI). Verjetnost za recidiv bolezni je po enem letu 50%, verjetnost pojava endokrine orbitopatije pa ob vsaki ponovitvi bolezn naraøœa. Zato je v primeru recidiva bolezni zdravljenje izbora 131I Operativni poseg je zaradi zelo dobre prekrvavitve æleze in moænih zapletov (prerezan n. Recurens, hipoparatiroidizem) manj priporoœljiv.
4.1.1 Tioureleni (tioamidi): tiamazol, propiltiouracil
Zavirajo sintezo øœitniœnih hormonov in poslediœno njihovo izloœanje. S tirozinskimi ostanki na Tg kot substrat tekmujejo za kompleks peroksidaze in joda. Poslediœno zavirajo jodiniranje tirozinskih ostankov
na Tg. Propiltiouracil dodatno zavira tudi dejodiniranje L-tiroksina v tri-jodtironin v perifernih tkivih (4). Kliniœni odziv na zdravljenje s tioureleni se zaradi dolgega razpolovnega œasa L-tiroksina v plazmi (6 - 7 dni) in velikih zalog hormonov, popolnoma izrazi øele po nekaj tednih Uœinek propiltiouracila zaradi dodatnega delovanja na dejodiniranje L-tiroksina v trijodtironin v perifernih tkivih nastopi hitreje, krajøi pa je tudi njegov razpolovni œas v plazmi (75 minut) (4).
Tioureleni se dajejo peroralno. Tiamazol se med absorbcijo v telesu hitro pretvori v aktivni metabolit metimazol. Razpolovni œas metimazo-la v plazmi je 5 - 13 ur (5). Tako metimazol kot propiltiouracil prehajata placento, pojavljata pa se tudi v materinem mleku. Koliœina propiltiouracila v mleku je zaradi veœjega deleæa vezave na plazemske beljakovine niæja. Propiltiouracil je v obdobju dojenja tirostatik izbire, saj ima v primerjavi s tiamazolom øibkejøi uœinek in se ga v mleko manj izloœi. Novorojenœka je zaradi moænosti neonatalne hipotiroze priporoœeno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavljajo pre-obœutljivostne reakcije na tiamazol, uporabljamo za zdravljenje propiltiouracil.
Tiourelene uporabljamo øe pri pripravi bolnika na operacijo baze-dovke. Nikoli jih ne uporabljamo skupaj z radioaktivnim jodom (131I), temveœ zdravljenje z njimi prekinemo vsaj tri dni pred zdravljenjem z radioaktivnim jodom. Zaœetni odmerek propiltiouracila je obiœajno 100 mg vsakih 8 ur. Kadar so za zdravljenje potrebni odmerki viøji od 300 mg dnevno, lahko interval odmerjanja skrajøamo na 4 do 6 ur (5). Tiamazol zaradi daljøega razpolovnega œasa v plazmi obiœajno odmerjamo 10 - 20 mg dvakrat dnevno v zaœetni fazi, nato odmerek postopno zniæujemo. Zaœetni dnevni odmerek tiamazola pri otrocih je obiœajno 0,4 mg / kg na dan, vzdræevalni odmerek pa je obiœajno polovica tega odmerka (5).
Med blaæjimi neæelenimi uœinki tiamazola so lahko koæni izpuøœaj koprivnica, omotica, bruhanje, artralgija, parestezije, izguba okusa, nenormalno izpadanje las, mialgija, glavobol, srbenje, nevritis, edemi pigmentacija koæe, zlatenica (5).
Resni neæeleni uœinki, ki se zelo redko pojavijo pri zdravljenju s tiamazolom, so zavora mielopoeze (agranulocitoza, trombocitopenija), aplastiœna anemija, medikamentozna zviøana telesna temperatura, lupusu podoben sindrom, hepatitis (zlatenica lahko traja nekaj tednov po prekinitvi zdravljenja), periartritis in hipoprotrombinemija. Nefritis se pojavi zelo redko (5).
Pri zdravljenju s propiltiouracilom se neæeleni uœinki pojavljajo redko. Pojavi se lahko agranulocitoza in levkopenija, porfirija, hepatotok-siœnost, SLE, serumska bolezen, revmatoidni artritis, zelo redko se lahko pojavijo tudi hemolitiœna anemija, levkemija in diseminirana intravaskularna koagulacija, galaktoreja, ototoksiœnost, intersticijski pnevmonitis in spolne motnje (6).
Ker lahko ob zdravljenju s tirostatiki pride do nastanka bolezensko povzroœene granulopenije, je potrebno bolnika ob vsakem vroœinskem stanju nemudoma napotiti k zdravniku
4.1.2 Perklorat
Perklorat zavira Na+/I- œrpalko in s tem blokira delovanje øœitnice. Odmerjanje je peroralno. Terapevtska vrednost perklorata je v primerjavi s tioureleni majhna. V dnevnih odmerkih 750 mg se uporablja
farm vestn 2007; 58
predvsem za zdravljenje hipertiroze zaradi obremenitve z jodom. Za zdravljenje bazedovke in blokado øœitnice pred diagnostiœnimi nuk-learnomedicinskimi postopki se je zaradi moænosti pojava aplastiœne anemije uporaba perklorata opustila (4).
4.1.3 Ostala zdravila
Pri zdravljenju hipertiroze se uporabljajo tudi druga zdravila ki, œeprav ne delujejo na øœitnico neposredno, vplivajo na zmanjøanje znakov in simptomov hipetiroze: (4)
•     zaviralci adrenergiœnih receptorjev p (P blokerji): propranolol; v perifernih tkivih zavira dejodiniranje L-tiroksina v trijodtironin vpliva na adrenergiœne simptome (tahikardijo, aritmijo, tremor, vzburjenje). V odmerkih 20 mg/8 - 12 ur ga uporabljamo v zaœetn fazi zdravljenja hipertiroze, ko uœinek tiourelenov ali radiojoda øe ni popolnoma izraæen in pri pripravi bolnika na operacijo.
•     Zaviralci kalcijevih kanalœkov v perifernih tkivih zavirajo dejodiranje tiroksina v trijodotironin
V praksi je poznano tudi zaviralno delovanje litijevih ionov na izloœanje øœitniœnih hormonov. Pri zdravljenju z litijevimi solmi je zato potrebno spremljati nivo øœitniœnih hormonov v serumu.
5  Endokrina orbitopatija (EO)
Endokrina orbitopatija je avtoimunsko obolenje ekstraokularnih miøic, ki se obiœajno pojavi skupaj z bazedovko. Osnovni pogoj za uspeøno zdravljenje je primarno zdravljenje hipertiroze. Da zavremo avtoimun-ski proces in s tem zmanjøamo volumen orbitalnih tkiv, izboljøamo kontraktilnost estraokularnih miøic in zmanjøamo subjektivne teæave, soœasno uvajamo zdravljenje s kortikosteroidi (prednizolon). Pri laæjih oblikah zadostuje udarni odmerek, to je 96 mg prednizolona prvi, tretji in peti dan. Pri hujøih oblikah se odloœamo za podaljøano zdravljenje s kortikosteroidi v zaœetnem dnevnem odmerku 96 mg prednizolona, ki ga nato zniæujemo postopoma v nekaj meseœnem obdobju. Pri najhujøih oblikah bolezni lahko zdravimo z udarnimi kratkotrajnimi odmerki prednizolona do 1 g dnevno intravensko.
Zdravljenje s kortikosteroidi lahko kombiniramo z imunosupresivom ciklosporinom A ali obsevanjem orbite (dvotirna terapija EO). Moæna je tudi kombinacija kortikosteroida, cikolsporina A in obsevanja (trotir-na terapija EO) ali operativna dekompresija orbit. V zadnjem œasu se za zdravljenje endokrine orbitopatije uporablja tudi monoklonsko protitelo rituksimab, ki se veæe na antigen CD20.
6  Subakutni tiroiditis
Subakutni tiroiditis je virusno vnetje æleze z boleœino v vratu. Blaæje oblike bolezni zdravimo z uporabo nesteroidnih antirevmatikov (NSAR), za zdravljenje hujøih boleœin pa uporabljamo kortikosteroid
Farmakoterapija bolezni øœitnice
prednizolon. Zaœnetni dnevni odmerek prednizolona (do 32 mg), postopno zniæujemo v nekajtedenski shemi.
7  Obremenitev z jodom
Huda obremenitev z jodom lahko povzroœi hipo- ali hipertirozo. V medicini danes pogosto uporabljajo zdravila z visoko vsebnostjo joda, kot je amiodaron, rentgenska kontrastna sredstva, topiœni antiseptiki dezinficiensi in nekateri ekspektoransi. Œe je zdravilo topno v vodi, se jod zelo hitro izloœi skozi ledvica (1). Amiodaron je antiaritmik in je strukturno podoben øœitniœnim hormonom. Jod predstavlja kar 38% mase molekule amiodarona. Ker se kopiœi v maøœobnem tkivu, se jod od tam poœasi sproøœa, zato lahko vrednosti jodida v plazmi ostanejo poviøane øe 3 - 6 mesecev po aplikaciji zdravila oz. po prenehanju zdravljenja z amiodaronom. Serumska koncentracija jodida se lahko ob zdravljenju z amiodaronom dvigne na >40 kratno vrednost. Amiodaron zavira delovanje dejodinaze, njegovi metaboliti pa delujejo kot øibki antagonisti øœitniœnih hormonov. Ima tudi toksiœen uœinek na tirocite (1,7). Zaradi specifiœnih lastnosti in raznolikih uœinkov lahko amiodaron povzroœa hipertirozo ali hipotirozo. Zdravljenje hipertiroze je teæavno. Nujna je prekinitev vnosa amiodarona in zdravljenje s tiro-statiki v visokih odmerkih, lahko v kombinaciji s perkloratom. Tirostatiki so zaradi visoke vsebnosti joda v ælezi slabøe uœinkoviti. Hipotirozo zdravimo z nadomestnim hormonskim zdravljenjem. Pred uvedbo zdravljenja z amiodaronom je indiciran pregled v tiroloøki ambulanti.
8  Literatura:
1.    Hojker S, Zaletel K, Gabeøœek S. Jod in øœitnica; Zbornik predavanj in praktikum / 13. sreœanje internistov in zdravnikov sploøne medicine. Iz prakse za prakso z mednarodno udeleæbo, Maribor, 2002.
2.    Gaberøœek S, Gerøak K, Cerar VM, Hojker H, Kornhauser-Cerar L, Megliœ-Matoh V, Molnar-Novak H, Novak-Antoliœ Æ, Pirnat E, Zaletel K. Noseœnost in øœitnica. Zdrav Vestn 2004; 73; 25 - 29.
3.    Merck KgaA. Euthyrox®. Summary of product characteristics.
4.    Thyroid and antithyroid drugs. In:  Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG.  Goodman&Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York; McGraw-Hill, 1996.p.1383 - 1409
5.    Jadran, Galenski laboratorij d.d. Athyrazol®. Summary of product characteristics.
6.    Alkaloid, d.o.o. Propiltiouracil alkaloid 50 mg tablete. >. Summary of product characteristics.
7.    Disorders of the thyroid gland. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison's Principles of Internal Medicine. 16th ed New York: McGraw-Hill 2005.p.320.
farm vestn 2007; 58