Izvle~ek
Metastatski rak debelega ~revesa in danke je v ve~ini
primerov {e vedno neozdravljiva bolezen, vendar pa sta se
prognoza in pre`ivetje teh bolnikov v zadnjih {estih letih
mo~no izbolj{ala. Od srednjega desetmese~nega pre`ivetja,
ki smo ga dosegali z zdravljenjem s 5-fluorouracilom, ki je
bilo {e pred nekaj leti edino u~inkovito zdravilo za
zdravljenje teh bolnikov, smo pre{li na pre`ivetje, dalj{e od
20 mesecev, kar so omogo~ila nova zdravila. V zadnjih
{estih letih je bilo registriranih pet novih zdravil za
zdravljenje metastatskega raka debelega ~revesa in danke:
kapecitabin, irinotekan, oksaliplatin, cetuximab,
bevacizumab. Kombinirano zdravljenje omogo~a bolj{o
kakovost `ivljenja in dalj{e remisije, s tem pa tudi dalj{e
celokupno pre`ivetje. V kombinaciji z operacijo plju~nih ali
jetrnih zasevkov pa tovrstno zdravljenje omogo~a tudi
ozdravitve.
Uvod
Še pred sedmimi leti je zdravljenje metastatskega raka
debelega ~revesa in danke temeljilo na enem samem
zdravilu – 5-fluorouracilu (5-FU). Z njim smo dosegali
odgovore v okoli 20 % primerov, do napredovanja bolezni
je pri{lo po 4 mesecih, srednje pre`ivetje bolnikov pa je
bilo 10–11 mesecev. V zadnjih {estih letih so se z uvedbo
novih vrst zdravljenja te vrednosti podvojile. Sedaj odgovori
na prvo zdravljenje metastatske bolezni ve~ kot 45 %
bolnikov, do napredovanja bolezni mine v povpre~ju okoli
8 mesecev in srednja pre`ivetja bolnikov so z uporabo
novih citostatikov okoli 20 mesecev, ob dodatku tar~nih
zdravil pa {e precej dalj{a. Ob vseh spoznanjih je bilo
ugotovljeno, da je smiselno tudi sistemsko zdravljenje
drugega, tretjega reda za bolnike z metastatskim rakom
debelega ~revesa in danke, ob sprejemljivi kvaliteti `ivljenja
jim nudi mo`nosti bolj{ega pre`ivetja. Kar je bilo {e pred
petimi leti nemogo~e, je danes stvarnost. Kemoterapija (KT)
drugega reda daje odgovore v ∼ 20 %, do napredovanja
bolezni pride po 4 mesecih, srednje pre`ivetje po KT
drugega reda pa je ∼ 10 mesecev. Pri zelo izbranih bolnikih
je zelo pomembna operacija jetrnih zasevkov, ki omogo~a
30 % petletno pre`ivetje brez bolezni.
Resektabilna bolezen
Pri bolnikih z metastatsko boleznijo, omejeno na jetra ali
plju~a, je treba pretehtati mo`nost operacije zasevkov. ^e
opravimo radikalno resekcijo zasevkov takoj ob odkritju, se
bolezen kljub vsemu ponovi v 80 %, zaradi ~esar se vse
bolj zagovarja prvo sistemsko zdravljenje, ki zmanj{a
mo`nost kasnej{e ponovitve bolezni. Najverjetneje bi bil
najbolj{i pristop k zdravljenju teh bolnikov uvodna
kemoterapija (nekaj mesecev), ki bi pokazala, ali je bolezen
kemosenzitivna, po dosegu odgovora pa bi sledila
operacija. Vendar pa nimamo podatkov velikih klini~nih
randomiziranih raziskav, ki bi podpirale tako zdravljenje.
Tak pristop lahko pomeni tveganje, da bi bili potencialno
ozdravljivi bolniki lahko zaradi zgodnjega napredovanja
bolezni ob zdravljenju s kemoterapijo izgubljeni. Ker pa je
primerov zgodnjega napredovanja ob obi~ajnem
zdravljenju s kombinirano kemoterapijo ∼ 10 %, je
potencialna korist tovrstne kemoterapije ve~ja od tveganja
za zgodnje napredovanje. Poleg tega pa je kemoterapija, ki
je bila preoperativno u~inkovita,  najverjetneje ravno tako
lahko u~inkovita tudi po njej. Vendar pa nimamo podatkov,
ki bi potrjevali tak pristop.
Neresektabilna potencialno zazdravljiva bolezen
To skupino predstavljajo bolniki z boleznijo, omejeno na
jetra ali plju~a, katere obseg pa je prevelik, da bi bila
resektabilna. Glavni cilj sistemskega zdravljenja teh
bolnikov je tolik{no zmanj{anje obsega zasevkov, da bi bila
mogo~a radikalna resekcija. Pri izbiri kemoterapije se
moramo zavedati, da imajo ti bolniki po radikalni resekciji
enake mo`nosti 5-letnega pre`ivetja kot primarno
resektabilni, torej 20–30 %. Z neoadjuvantno kemoterapijo
se bolezen toliko zmanj{a, da je mogo~a radikalna
resekcija. Tako smo u~inkoviti pri 15 % bolnikov. Ker
`elimo ~im bolj zmanj{ati tumorsko maso, uporabljamo
naju~inkovitej{e kombinacije citostatikov, in sicer FOLFIRI
(irinotekan/5-fluorouracil/kalcijev folinat) in FOLFOX
(oksaliplatin/5-fluorouracil/kalcijev folinat). Obe
kombinaciji sta enako u~inkoviti in dajeta odgovore v
54–56 %. V zadnjem letu se je omenjeni kemoterapiji
pridru`il tudi bevacizumab, zdravilo, ki spada v skupino
zaviralcev angiogeneze. Kombinirano zdravljenje daje 10
% ve~ odgovorov kot samo kemoterapija in tako nudi ve~je
mo`nosti kasnej{e resekcije preostalih zasevkov.
Neresektabilna bolezen
Ve~ina bolnikov v stadiju IV ima neresektabilno metastatsko
bolezen z zasevki v ve~ kot enem organu, tako da kirur{ko
zdravljenje ne more biti radikalno. Standardno zdravljenje
zanje je sistemska kemoterapija. Zdravljenje teh bolnikov je
v zadnjih 10 letih prineslo klju~na spoznanja o tovrstnem
zdravljenju:
• Kemoterapija s fluoropirimidini je veliko bolj{a od
dobrega podpornega zdravljenja, saj omogo~a
podalj{anje pre`ivetja in bolj{o kakovost `ivljenja.
ONKOLOGIJA / novosti
leto X / {t. 1 / junij 2006
Janja Ocvirk
Novosti v zdravljenju metastatskega raka debelega ~revesa in danke
24
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:49 PM  Page 24
• ^im bolj zgodaj pri~nemo zdravljenje, manj je ne`elenih
u~inkov in dalj{a so pre`ivetja.
• Kombinacija kalcijevega folinata in 5-FU je u~inkovitej{a
od samega 5-FU.
• Infuzijski 5-FU je bolj{i od bolusnega.
• Kombinirana kemoterapija z dvema zdraviloma v
zdravljenju 1. reda je glede pre`ivetja u~inkovitej{a kot
monoterapija, a ima tudi ve~ ne`elenih u~inkov.
• Zdravljenje s kombinacijo ve~ih citostatikov in dodatkom
tar~nih zdravil je u~inkovitej{e od same kombinirane
kemoterapije in vodi tudi v podalj{anje pre`ivetja.
• Kemoterapija drugega reda je v primerjavi z dobrim
podpornim zdravljenjem u~inkovitej{a in omogo~a dalj{e
pre`ivetje.
Aplikacija tega koncepta v klini~no prakso ni vedno le
premo~rtna, saj moramo vedeti, da naju~inkovitej{e
zdravljenje ni vedno tudi najbolj{a izbira za posameznega
bolnika. Pri vsakodnevnem odlo~anju in izbiri zdravljenja
moramo upo{tevati:
• Starost
• So~asna obolenja
• stanje bolnikove zmogljivosti
• simptome, ki nastajajo zaradi tumorja
• velikost in raz{irjenost zasevkov
• linijo zdravljenja
Katero zdravljenje s KT izbrati?
Ni jasnega odgovora, katerega izmed dvoj~kov naj
izberemo. Tako FOLFIRI kot FOLFOX sta enako
u~inkovita, kar so pokazale randomizirane raziskave,
kjer so neposredno primerjali obe zdravljenji. ^e ju
uporabimo kot prvo zdravljenje metastatske bolezni, daje
FOLFIRI odgovore v 56 % in FOLFOX v 54 %. Tudi
pre`ivetje je primerljivo, tako da sta oba dvoj~ka enako
priporo~ljiva v zdravljenju prvega in drugega reda. Oba
na~ina imata tudi primerljivo toksi~nost, le da je njen
spekter razli~en. Nevrotoksi~nost je zna~ilna za FOLFOX,
medtem ko je pri FOLFIRI pogostej{a diareja in alopecija.
Nevrotoksi~nost je lahko velika, je kumulativna in se
pojavlja v poznej{ih ciklih zdravljenja s FOLFOX, medtem
ko je toksi~nost FOLFIRI zelo zgodnja, pojavi se `e ob
prvem ciklu.
Glede na to, da je zdravljenje s FOLFOX nedavno pre{lo v
adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom debelega ~revesa
in danke v stadiju III, se bodo internisti onkologi kmalu
sre~evali z bolniki, pri katerih bo po zdravljenju s to KT
bolezen napredovala, zato bo FOLFIRI v kombinaciji z
tar~nimi zdravili kmalu prva izbira zdravljenja
metastatskega raka debelega ~revesa in danke.
Nova tar~na zdravila
Od leta 2004 sta bili v Evropi in s tem tudi v Sloveniji
registrirani dve novi tar~ni zdravili za zdravljenje
metastatskega raka debelega ~revesa in danke, cetuximab in
bevacizumab.
Cetuximab je himerno monoklonalno protitelo, ki se ve`e
na zunajceli~ni del receptorja za epidermalni rastni
dejavnik (EGFR). 60–80 % tumorjev debelega ~revesa in
danke prekomerno izra`a EGFR (slika 1). Predklini~ne in
klini~ne raziskave so pri bolnikih, odpornih proti FOLFIRI,
ONKOLOGIJA / novosti
leto X / {t. 1 / junij 2006
25
potrdile u~inkovitost cetuximaba v monoterapiji in v
kombinaciji s FOLFIRI (slika 2). Klini~na raziskava III. faze
je pokazala izbolj{anje pre`ivetja brez bolezni za bolnike,
zdravljene s kombinacijo cetuximaba in FOLFIRI, ~e je
pri{lo do napredovanja bolezni ob zdravljanju z FOLFIRI,
pri ~emer pa se ni pove~ala toksi~nost same kemoterapije.
Slika 1. Rastni dejavniki aktivirajo receptorje epidermalnih  rastnih
dejavnikov (EGFR).
Receptorska dimerizacija spro`i znotrajceli~no signalno
kaskadno pot, aktivacijo genov in stimulacijo napredovanja
celi~nega ciklusa.
Slika 2. Cetuximab blokira HRE 1 receptor, deluje antitumorsko in
pove~a u~inek KT in RT.
Ne`eleni u~inki zdravljena s cetuximabom so alergi~na
reakcija in ko`ne reakcije, vendar so obvladljivi. Ugotovili
so, da imajo bolniki s ko`no reakcijo II. stopnje ve~jo
mo`nost odgovora na zdravljenje.
Pove~ano izra`anje `ilnega endotelnega rastnega dejavnika
(VEGF) je pomemben vzpodbujevalec tumorske
angiogeneze pri raku debelega ~revesa in danke ter tudi pri
{tevilnih drugih rakih. Bevacizumab je rekombinantno
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:49 PM  Page 25
humanizirano protitelo proti VEGF. Kombinirano
zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom debelega
~revesa in danke se je izkazalo za u~inkovito. Dodatek
bevacizumaba kemoterapiji izbolj{a odgovor na zdravljenje
za 10 % in zna~ilno podalj{a pre`ivetje za 5 mesecev,
zaradi ~esar je tovrstno zdravljenje postalo doktrinarno tako
v ZDA kakor tudi v Evropi. Najpogostej{i ne`eleni u~inki ob
zdravljenju z bevacizumabom so proteinurija, hipertenzija
in trombemboli~ni zapleti.
Zadnja leta so nam prinesla pet novih zdravil za zdravljenje
metastatskega raka debelega ~revesa in danke, in sicer
kapecitabin, irinotekan, oksaliplatin, cetuximab in
bevacizumab. Njihova kombinirana uporaba bolnikom
omogo~a bolj{e zdravljenje, bolj{o kvaliteto `ivljenja in
dalj{e pre`ivetje. Napredovali rak debelega ~revesa je
postal na ra~un novih u~inkovitih sistemskih zdravil pri
ve~ini bolnikov  zazdravljiva bolezen, dobro izbrano in
premi{ljeno sistemsko zdravljenje pa v kombinaciji s
kirur{ko odstranitvijo zasevkov  nudi posameznim bolnikom
dolgotrajne popolne zazdravitve, mogo~e celo ozdravitev.
Viri
1. Meta-analysis group in cancer: The efficacy of intravenous
continous infusion of fluorouracil compared with bolus
administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol.
1998;16: 301–308.
2. Cunningham D, Pyrhonem S, James DR et al. Randomised trial
of itinotecan plus suporative care versus supporative care alone
after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal
cancer. Lancet 1998; 352: 1413–1418.
3. Salz LB, Cox JV, Blanke C et al. Irinotecan plus fluorouracil and
levcovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan study
group. N Engl J Med 2000; 343: 905–914.
4. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan
combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as
first line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre
randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047.
5. DeGraumont A, Figer A, Seyomur M et al. Leucovorine and
fluorouracil with and without oxaliplatin as firstline treatment in
advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000; 18: 2938–2947.
6. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. Comperison of oral
capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as
first line treatment in 605 patients with metastatic colorectal
cancer: results of randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;
19: 2282–2292.
7. Turnigard C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followede by
FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal
cancer: a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:
229–237.
8. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab
monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-
refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:
337–374.
9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus
irinotecan fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal
cancer, N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
■
ONKOLOGIJA / novosti
leto X / {t. 1 / junij 2006
26
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:49 PM  Page 26