KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 FEBRUARA 1938.
PATENTNI SPIS BR. 13873
I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a M., Nemačka.
Postupak za izradu pirimidinskih jedinjenja.
Dopunski patent uz osnovni patent broj 13869.
Prijava od 29 aprila 1937.	Važi od 1 oktobra 1937.
Naznačeno pravo prvenstva od 14 maja 1936 (Nemačka).
Najduže vreme trajanja do 30 septembra 1952.
Patentom br. 13869 zaštičen je postupak za izradu pirimidinskih jedinjenja. Ta j postupak sastoji se u torne, što se a-midini alkilkarbonskih kiselina sa jedinje-njima sirčetnog estera, koja sadrže osim jedne aminoalkilne-, odi. zaštičene amino-alkilne grupe, ili grupe prevodljive u ami-noalkilnu grupu, jednu oksimetilensku — ili eterovanu oksimetilensku — grupu, kondenzuju u odgovarajuče 6-oksipirimi-dinsko jedinjenje, što se isto na uobičajeni način prevede u odgovarajuče 6-aminopi-rimidinsko jedinjenje i što se eventualno u 5-položaju prisutna u aminoalkilnu grupu prevedljiva grupa, na uobičajeni način prevodi u tu grupu.
Kod daljnje obrade sada je pronade-no, da se može dospeti i onda do tehničko dragocenih 2-alkil-4-amino-5-aminoalkil-pirimidina, ako se — umesto gorenave-denih substituisanih jedinjena estera sir-četne kiseline — jedinjenja nitrila sir-četne kiseline, koja s jedne Strane sadrže grupu oksimetilena, odn. eterovanu grupu oksimetilena, ili grupu estera karbonske kiseline, sa druge strane sadrže grupu a-minoalkila, odn. grupu zaštičenog amino-alkila ili jedan u grupu aminoalkila pre-tvorl jiv ostatak vezan na u-atomu ugljeni-ka, kondenzuju sa amidinskim jedinje-njem jedne alkilkarbonske kiseline u 2-al-kil-4-aminop'irimidina i što se u 6-položa-ju event. prisutna okso — odn. oksi-grupa na po sebi poznat način rada pretvara u
vodonik j eventualno u 5-položaju stoječa grupa, pretvori jiva u aminoalkilnu grupu na po sebi uobičajeni način pretvara u ovu grupu.
Ako na pr. acetamidin dejstvuje na aeetonitril, koji je s jedne strane substitu-isan ostatkom formila, s druge strane acil-aminoalkilnom grupom ili sa jednom drugem grupom pretvorljivom u aminoalkilnu grupu, dobiva se najpre 2-alkil-4-ami-nopirimidin, koji sadrži u 5-položaju jednu acilaminoalkilnu grupu, odn. jedan drugi substituent pretvorljiv u aminoalkilnu grupu. Grupa koja se nalazi u 5-po-ložaiju pretvara se na po sebi poznat način, kako je naznačeno u patentu br. 13869 u aminoalkilnu grupu. Jedna acil-aminoalkilna grupa saponificira se na pr. u aminoalkilnu grupu. Drugi su substitu-enti, koji se mogu pretvoriti u aminoalkilnu grupu, na pr. grupe estera karbonskih kiselina, amida karbonskih kiselina, alkilkarbonskih kiselina, estera alkilkarbonskih kiselina, dalje oksi-, alkoksi i oksimine-alkilne grupe i grupe cijana. Grupe alkilkarbonskih kiselina i estera alkilkarbonskih kiselina pretvaraju se najpre u grupe amida karbonske kiseline i po-sl jednje se pretvaraju na uobičajeni način degradacionih reakcija u aminoalkilne grupe. Grupa estera karbonske kiseline pretvara se isto tako najpre u amidnu i ova zatim u cijansku grupu. Cijanske i ok-siaminoalkilne grupe redukuju se u ami-
Din. 10,—
noalkilne grupe, oksialkilne i alkoksial-kilne srupe oretvaraju se cel'ishodno preko hal'Og'enalkilne grupe u aminoalkilnu gru-pu.
Ako se jedno amidinsko jedinjenje neke alkilkarbonske kiseline kondenzuje sa acetonitrilom, koji je s jedne strane sub-stituisan iednom grupom estera karbonske Kiseline, a s druge strane aminoalkilnom — odn. zaštićenom aminoalkilnom grupom ib ostatkom pretvorijivim u aminoalkilnu grupu, dobivaju s,e najpre 2-alkil-4-amino-6-oksipirimidin, koji sadrže u 5-po-ložaju jedmi aminoalkilnu odn. zaštićenu aminoalkilnu grupu ili jedan ostatak pret-vorljiv u aminoalkilnu grupu. U ovim jedi-njenjima se sa jedne strane zamenjuje 6-oksi-grupa najpre halogenom, na pr. dejstvom fosforhalogenida i zatim dejstvom redukcionih sredstava na pr. cinkovog praha sa vodonikom, a s druge strane eventualno prisutan ostatak u 5-položaju, koji se može pretvoriti u aminoalkilnu grupu, pretvara na gorenaznačeni način u a-minoalkilnu grupu.
Primer 1.
81 g estera cijančiiibarne kiseline i 41,6 g hlorovodoničnog acetamida kuva-ju se 4 časa sa rastvorom 10 g natrijuma u 200 cm3 apsolutnog alkohola. Po dodatku 200 cm3 vode i nešto razredene sirčetne kiseline kristalizira se ester 2-metil-4-ami-no-6-oksipirimidn-5 sirčetne kiseline.
41 g ovog kondenzacionog produkta kuvaju se 3 časa sa 400 cm3 fosforoksihlo-rida. Nastupa rastvaranje i suvišak fosfor-oksihlorida oddestiliše se pod smanjenim pritiskom a ostatku se dodaje voda i a-monijak uz hladenje i ekstrahuje kloroformom. Po otparavanju rastvornog sredstva zagreva se do ključanja sa 1 lit. alkohola i 500 cm3 vode. Zatim se unosi 120 g cinkovog praha i kuva se još 4 časa. Zatim od mulja cinka biva odsisan, otpa-rava do suvog, hladno digerira sa rastvorom kalijevog karbonata i ekstrahuje sa hloroformom. Po otparavanju rastvornog •sredstva ostaje ester 2-metil-4-aminopiri-midin-5 sirčetne kiseline u bezbojnin prizmatičnim kristalima, koj se prekrstalizi-raju iz benzola. Tač. toplj. 168°.
15 g ovog jedinjenja zagreva se 8 časova u autoklavu na i20—130n sa 120 cm3 20%-nog metilalkoholičnog amonija-ka. Po hladenju se odsisa i pere sa nešto metilalkohola. Dobiveni 2-metil-4-amino-pirimidn-5-acetamid topi se kod 250°. Dalja prerada u 2-metil-4-amino-5-aminometil-pirimidin vrši se na način opisan u osnovnem patentu.
Primer 2.
U alkoholni rastvor 100 delova etoksi-metilenmalonitrila (Berichte 55,3441) doda se kap po kap uz hladenje ledom alkoholni rastvor 78 delova acetamidinhidrohlorida, kojem je ranije bila dodata izračunata količina natri jevog etilata i koji je bio filtriran. Po 12-časovnom stajanju odfiltriše se stvoreni 4-amino-5-cijan-2-metilpirimi-din. Posle prekristalisanja iz alkohola dobiva ju se fine iglice sa tač. toplj. od 249°. Pikrat se kristalizira iz vode u iglicama sa tač. toplj. 215°, uz raspadanje.
10 delova 4-amino-5-cijan-2-metilpiri-midina rastvaraju se u ledenom sirčetu, doda se ista zapremina hlorovodoničnog iedenog sirčeta, kao i 10 delova paladium-ugljenika kao katalizatora (1:4) i mučka se sa vodonikom. Posle dva časa prim-Ijena su 2 mola vodonika. Razreduje se sa istom zapreminom vode, filtrira i rastvor se otparava do suvog u vakumu. Stvoreni 2-metil-4-amino-5-aminometilpirimidindi-hidrohiorid prekristalizira se iz vodenog alkohola. Tač. toplj. 248°. Iskoriščenje je kvantitativno. Pikrat se topi kod 224,5°, uz raspadanje.
Odgovarajuče 2-etilno-jedinjenje dobiva se pri primeni 90 tež. delova propio-amidin-hidrohlorida, umesto 78 tež. delova acetamidin-hidrohlorida. Pri torne stvoreni 4-amino-5-cijan-2-etilpirimidin topi se kod 198°.
KataLitičkom redukcijom na gore o-pisani način nastaje iz ovog 2-etil-4-amino-S-aminometilpirimidin, čiji se dihidrohlorid topi kod 250°. Slobodna baza stvara sa benzaldehidom jedinjenje, koje je teško rastvorljivo u etru.
Primer 3.
23 g natrijuma rastvaraju se u 2 lit. bezvodnog alkohola i kuvaju se zajedno 6 časova sa 170 g hlorovodoničnog fenil-acetamidina i 199 g esetra cijančiiibarne kiseline. Alkoholni rastvor učini se hloro-vodoničnim ’ alkohol biva oteran vodenom parom. Vodeni ostatak učini se alkalnim po modu natrijeve lužine i mučka se 3 puta sa etrom. Iz vodenog rastvora talože se sa sirčetnom kiselinom kristali, koji se tope iznad 300". Ovi su 2-benzil-4-amino-6-oksi-pirimidin-5-ester sirčetne kiseline.
50 g ove substance kuvaju se D/o čas sa 200 cnr fosforoksihlorida. Bistar rastvor razlaže se sa ledenom vodom i ne-utrališe sa natrijevim acetatom. Zatim se mučka 3 puta sa metilenhloridom i meti-lenhlorid se obraduje natrijevom lužinom i vodom. Posle sušenja i predestilisanja
metilenhlorida zaostaju kristali estera 2-benzil-4-amino-6-hlor-p.irimidin-5 sirćetne kiseline sa tač. toplj. od 136°. Ovi se mo-gu p rek ris taks a ti iz acetona.
20 g ove supstance kuvaju se 5 časova sa 3 lit. vode i 200 g cinkovog praha. Prah cinka se vruć odsisa i rastvor se oslobada od cinka sa sumporovodonikom. Po od-stranjivanjiu sulfidnog taloga volumen ra-stvora smanjuje u vakumu i rastvor zasi-ćuje kalijevim karbonatom. Taloženi kristali se odsisaju i prekristaliziraju iz acetona. Ovi se tope kod 130°. Na ta j način dobiva se 2-benzil-4-amino-pirimidin-5-es-ter sirčetne kiseline.
10 g ove substance zagrevaju se na 100° 3 časa u autoklavu zajedno sa 200 cm3 metilalkoholičnog amonijaka. Po hlade-nju odsisaju se taloženi kristali i prekristaliziraju iz alkohola. Na taj način se dobiva 2-benzil-4-amino-pirimidin-5-acetamid sa tač. toplj. od 239°C. Taj se pretvara na način, koji je opisan u primeru 5 osnovnog patenta, u hlorovodonični 2-benzil-4-ami-nopirimidil-5-metilamin sa tač. toplj. od 261'1 (uz raspadanje).
Primer 4.
40,7 g etoksimetilenmalodinitrila ras-tvaraju se u 100 cm:! apsolutnog alkohola i hlade se na ~r 5°. U toku jednog časa do-daje se kap po kap hladan rastvor od 7,7 g natrijuma u 150 cm3 apsolutnog alkohola, kojem se dodaju 56,7 g hlorovodoničnog fenilacetamidina. Zatim se meša kod 20° 12 časova. Talog se odsisava i rastvara u razredenoj hlorovodoničnoj kiselini. Po bistrenju sa životinjskim ugljenom dodaje se rastvoru natri jumacetat do nestanka kongokisele reakcije. Taloženi se kristali prekristaliziraju iz metanola. Dobivaju se bele iglice 2-benzil-4-amino-5-cijanpirimi-dina sa tač. toplj. od 180".
5,3 g ove substance rastvaraju se u 60 cm3 n-hlorovodonične kiseline i doda se 50 cm3 metanola. Rastvor se mucka sa 0,5 g koloidalnog paladiuma u atmosferi vodonika, dok se ne veže oko 1300 cm3 vodonika. Zatim se katalizator odsisava i rastvor se otparava do suvog pod smanje-nim pritiskom. Ostatak se prekristalizira iz alkohola-etra, dok se dobija tač. toplj. od 261°. Na taj način se dobiva hlorovodo-nična so 2-benzil-4-amino-pirimidin-5-me-til-amina.
Primer 5.
Rastvor od 22 g natrijuma u 500 cm3 •apsč4utnog alkohola kuva se 4 časa do neutralne reakcije sa 106,5 cm3 estera ci-
jansirčetne kiseline i 239,5 g brometilftali-mida. Alkohol biva oduvan vodenom parom i zaostalo ulje primljeno u metilenhlo-ridu. Po sušenju i oddestilisanju rastvor-nog sredstva ostaje ester ftaiimidoetil ci-jansirčetne kiseline u vidu crvenkastog u-Ija. 262 g ovog sirovog produkta kuvaju se 6 časova sa 86,7 g hlorovodoničnog a-cetamidina i rastvorom 21,1 g natrijuma u 500 cm3 apsolutnog alkohola. Zatim se reakcionoj mešavini dodaje nešto kisehna i alkohol biva oduvan vodenom parom. Neotparljivom ostatku dodaje se natrijeva lužina i isti se odvaja od nerastvorenih de-lova mučkanjem sa etrom. Iz vodenog-al-kaličnog rastvora talože se lagano po do-davanju sirčetne kiseline kristali 2-metil-4-amino-5-ftalimidoetil-6-oksipirimidina sa tač. toplj. 317". 43 g ovog jedinjenja kuvaju se 4 časa sa 250 cm3 fosforoksihlorida. Bistar rastvor se koncentriše pod samnje-nim pritiskom i razlaže se zatim ledenom vodom. Hlorovodonični ' rastvor se neu-trališe sa natrijevim acetatom i talog s,e odsisava. Digerira se nekoliko puta sa raz-redenom natri jevom lužinom, hladnem kao led i odsisa. Nerastvorljivi delovi prekristaliziraju se iz alkohola. Tako se dobiva 2-metil-4-amino-5-ftalimidoetil-6-hlorpiri-midin u belim kristalima sa tač. toplj. od 231°. 10 g ovog jedinjen T zagreva se 4 časa na vodenom kupatilu sa 50 cm3 hidracin-hidrata. Iz prvobitnog bistrog rastvora talože se zalim kristali, koji se odsisaju. Ovi se digerira ju sa razredenom hlorovodoni-čnom kiselinom i odsisaju. Nerastvorljivi delovi su hidracid ftalne kiseline. Iz filtrata se taloži pikrinskem kiselinom pik-rat, koji se topi po prekristaliziranju iz vode kod 195—196". Taj je pikrat 2-metil-4-amino-6-hidracino-5-aminoetil-pirimidi-na. 5 g ovog jedinjenja trlja se sa 50 cm3 razredenom sumpornom kiselinom iu cilju odstranjivan ja pikrinske kiseline ekstrahu-je se nekoliko puta sa etrom. Bezbojni sumporno-kiseli rastvor zagreva se na 60° i dodaje se lagano suvišna količina bakre-nog sulfata. Posle više časova prestače razvijanje azota. Bakar se odstranjuje iz rastvora sumporovodonikom i bistar filtrat taloži se pikrinskom kiselinom. Dobivaju se žuti kristali sa tač. toplj. 229°. Iz pikrata dobiva se na uobičajeni način hlorovodo-nična so sa tač. toplj. 264° Ova je 2-me-til-4-amino-5-aminnoetil - plirirmdinhidro-hlorid.
Primer 6.
250 g bakrene soli oksimetilenmalodi-nitrila mešaju se 5 dana pri sobnoj temperaturi sa 94,5 g hlorovodoničnog acet-
amidina i 5 lit. alkohola. Zatim se alkohol oddestiliše pod smanjenim pritiskom i o-statak biva primi jen u razredenoj hloro-vodoničnoj kiselini. Bakar se odstranjuje iz rastvora sumporovodonikom i bistrom filtratu sulfidnog taloga dodaje se natri-jumacetat do nestanka kongo-kisele reakcije. Pri torne se taloži u kristalima 2-me-tii-4-amino-5-cijanpirimidin. Ovi se tope po prekristalisanju iz razredenog alkohola kod 215°. Daljnja prerada vrši se prema primeru 2.
Kao polazni materi jal primenjena so bakra izraduje se na sledeči način: 94 g etoksiimetilenmalodinitrila digeriraju se sa 500 cnr5 vode. Kap po kap dodaje se uz jako mešanje 1 lit. n-natrijeve lužine. Pri torne se održava temperatura na 10—20° hladenjem ledom. Na kraju se doda neu-tralnom rastvoru vodeni rastvor 125 g bakarnog acetata. Taloži se bakrena so oksimetilenmalodinitrila u sivo-zelenim kristalima, koji se celishodno neposredno dalje preraduju.
Patentni zahtev:
Postupak za izradu pirimidinskih jedi-njenja, kao izmena postupka prema patentu br. 13869 naznačen time, što se jedinje-nja nitrila sirčetne kiseline, koja s jedne strane sadrže jednu grupu oksimetilena, odn. eterovanog oksimetilena ili jednu grupu estera karbonske kiseline. a s druge Strane sadrže jednu grupu aminoalki-la,odn. zaštičenog anrinoalkila ili jedan o-statäk pretvorljiv u aminoalkilnu grupu vezan na cr -atomu ugljenika, kondenzuju sa amidinskim jedinjenjima jedne alkilkar-bonske kiseline u 2-alkil-4-amino-pinimi-dine i što se u 6-položaju eventualno pri-sutna okso — odn. oksigrupa pretvara na po sebi poznat način rada u vodonik i u 5-položaju eventualno prisutna .grupa, pretvorljiva u amino-alkilnu grupu, pretvara na po sebi uobicajeni način u ovu grupu.