Toksiśni vidiki galaktoze -je mleko res zdrava hrana v vseh ćivljenjskih obdobjih?
Toksiśni vidiki galaktoze -je mleko res zdrava hrana v vseh ćivljenjskih obdobjih?
Galactose toxicity - is milk a healthy food for all age groups?
Nataša Karaš Kuželicki
Povzetek: Śeprav predstavlja mleko v populacijah belcev pomemben vir proteinov in kalcija, se pogosto pozablja, da je ućivanje mleka v odrasli dobi globalno dokaj neobiśajen pojav. Pri veśini sesalcev pride v odrasli dobi do zmanjřanja aktivnosti encima laktaze, ki cepi laktozo do galaktoze in glukoze ter tako omogośa njuno absorpcijo v kri. Osebe z delnimi okvarami v presnovi galaktoze in hkratno visoko aktivnostjo laktaze v odrasli dobi bi ob poveśanem ućivanju mleka lahko imele veśje tveganje za razvoj nekaterih obolenj povezanih z galaktozno toksiśnostjo, kot sta siva mrena in rak jajśnikov.
Kljuśne besede: mleko, galaktoza, laktoza, katarakte, rak jajśnikov
Abstract: Milk is an important source of proteins and calcium in most Caucasian populations. However, the ability of milk ingestion in adults is quite an unusual occurrence, globally. In most mammals the activity of lactase decreases drastically after childhood. Subjects with partial galactose metabolism disruptions and high lactase activity in adult period, could be at the increased risk of some galactose toxicity related conditions such as cataract and ovarian cancer, especially if their milk ingestion is high.
Key words: milk, galactose, lactose, cataracts, ovarian cancer
1  Uvod
Mleko će desetletja velja za dragocen vir proteinov in kalcija, pogosto pa se pozablja, da je ućivanje mleka v odrasli dobi dokaj neobiśajen pojav v ćivalskem svetu. Veśina odraslih sesalcev ni zmoćna prebaviti glavnega mleśnega sladkorja laktoze, izjema so nekatere śloveřke populacije, predvsem belci. Kljub temu da je mleko bogat vir kalcija in proteinov, se je v evoluciji ohranil mehanizem izklopa gena za laktazo pri odraslih sesalcih, visoka aktivnost laktaze v nekaterih śloveřkih populacijah pa je posledica razmeroma nedavne mutacije v regulatorni regiji gena. Omenjena mutacija je izboljřala moćnosti prećivetja v ćivinorejskih skupnostih v obdobjih pomanjkanja hrane, vendar se postavlja vprařanje ali so osebe z visoko aktivnostjo laktaze bolj izpostavljene morebitnim řkodljivim vplivom galaktoze, kar lahko vodi v nastanek obolenj v kasnejřem ćivljenjskem obdobju
2  Galaktoza
Galaktoza je aldozni monosaharid s řestimi ogljikovimi atomi. Skupaj z glukozo tvori disaharid laktozo, ki je prevladujoś ogljikov hidrat v mleku sesalcev. Galaktoza se v Leloirjevem ciklu lahko pretvori v glukozo. Řtudije na psih in miřih so pokazale, da je galaktoza mogośe prednostni vir energije pri novorojenih sesalcih, saj se laćje vgrajuje v glikogen kot glukoza (1).
Galaktoza je sestavni del kompleksnih polisaharidov, ki so del glikoproteinov in glikolipidov.  Glikoproteini v telesu nastopajo kot
imunolořki elementi, encimi, hormoni in sestavni deli celiśne membrane. Glikolipidi so pomembni strukturni elementi centralnega ćivśnega sistema kot sestavni deli mielina in sive snovi v moćganih (2). Mleko in mleśni izdelki so glavni vir galaktoze v obiśajni prehrani. Laktozo v prebavnem traktu cepi encim laktaza. Śloveřko mleko ima zelo visoko vsebnost galaktoze (350mg/100ml), kravje pa je vsebuje nekoliko manj (227mg/100ml). Vsebnost galaktoze v sirih je manjřa kot v mleku in se s staranjem sira zmanjřuje (95mg/100g po 15 dneh, 70mg/100g po 30 dneh in 43mg/100g po 78 dneh). Vsebnost proste galaktoze je velika v jogurtu, ker bakterijske kulture, ki so v njem prisotne, cepijo laktozo do galaktoze in glukoze (3).
3 Presnova galaktoze
Sistem za presnovo galaktoze predstavlja Leloirjev cikel, ki je povezan s presnovo glukoze in drugih ogljikovih hidratov, kot tudi s sintezo glikolipidov in glikoproteinov. Glavni encimi Leloirjevega cikla so galaktokinaza (GALK), galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaza (GALT) in UDP-galaktoza-4`-epimeraza (GALE), sodeluje pa tudi encim UDP-glukoza pirofosforilaza (UGP) (Slika1). Odsotnost ali zmanjřanje aktivnosti kateregakoli izmed treh glavnih encimov Leloirjevega cikla (GALK, GALT, GALE) povzrośi prirojeno presnovno motnjo galaktozemijo.
Prvi korak v presnovi galaktoze je fosforilacija galaktoze do galaktoza-1-fosfata ob prisotnosti GALK. Sledi premik uridilne skupine iz UDP-
dr. Nataša Karaš Kuželicki, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Katedra za klinicno biokemijo, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana
farm vestn 2008; 59 3
Pregledni znanstveni ślanki - Scientific Review Articles
glukoze na galaktozo-1-fosfat ob prisotnosti GALT. Pri tem nastaneta UDP-galaktoza in glukoza-1-fosfat. Za vzdrćevanje Leloirjevega cikla je nujno potrebna regeneracija UDP-glukoze. Epimerizacijo UDP-galaktoze v UDP-glukozo katalizira GALE. UDP-glukoza se lahko regenerira tudi v reakciji, ki jo katalizira UGP. Pri GALT-reakcij nastala glukoza-1-fosfat se pretvori v glukozo-6-fosfat, ki se vkljuśi v glikolizo. Encim UDP-galaktoza-galaktoziltransferaza (UGGT) vgrajuje pri GALT-reakciji nastalo UDP-galaktozo v kompleksne polisaharide, ki sestavljajo glikolipide in glikoproteine (4).
Pri okvari katerega izmed treh encimov Leloirjevega cikla stopijo v ospredje alternativne presnovne poti, ki normalno niso prisotne ali pa potekajo le v manjři meri. Nakopiśena galaktoza se reducira do galaktitola ob prisotnosti aldozne reduktaze (AR). Galaktitol je toksiśn presnovek galaktoze, ki je odgovoren za zaplete pri galaktozemiji, predvsem za nastanek katarakt. Toksiśni uśinki galaktitola se najbolj izraćajo v tkivih z visoko vsebnostjo AR (leśe, Schwannove celice perifernih ćivcev in ledvice) (4). Druga alternativna pot za presnovo galaktoze je oksidacija do galaktonata ob prisotnosti galaktoza dehidrogenaze (GD). Produkti te presnovne poti niso toksiśni, zato imajo bolniki z galaktozemijo, ki imajo poveśano sposobnost oksidacije galaktoze, manj izraćene simptome bolezni in boljřo dolgorośno prognozo kar se tiśe poznih zapletov (1, 4).
4 Galaktozemije
Fenotipi, v katerih se ta motnja izraća, so lahko zelo razliśni in so odvisni od tega, kateri izmed encimov je okvarjen in v kolikřni meri. Najpogostejře in najbolj raziskane so okvare GALT, okvare GALK in GALE pa so veliko redkejře in se pojavljajo v veśji meri samo v izoliranih etniśnih skupinah in posameznih drućinah (4). Pri vseh vrstah   galaktozemij  je  onemogośena  ali   zmanjřana   presnova
GLUKOZA
GLIKOLIZA
Galaktonat GD
C
AR
NADH NAD ATP    ADP
4
¦ va-6
Tf
Glukoza-6-fosfat
PGM Glukoza-1-fosfat-
Galaktoza     T» Galaktoza-1-fosfat
UDP-glukoza
NADP
H20
I
2 Pi
Slika 1:   Presnova galaktoze v telesu. Figure 1: Galactose metabolism.
galaktoze, kar ima za posledico kopiśenje le-te v razliśnih tkivih Zaradi kopiśenja galaktoze in njenih presnovkov (galaktitol galaktoza-1-fosfat) ter zaradi pomanjkanja nekaterih galaktoznih presnovkov (UDP-galaktoza) v tkivih pride do kliniśnih znakov znaśilnih za galaktozemije (4).
4.1 Galaktozemijo zaradi okvare GALT
Okvara GALT je najpogostejři in najbolj raziskan vzrok za galaktozemijo. Obstajata dve glavni vrsti galaktozemij zaradi okvare GALT.
Klasicna galaktozemija je najbolj nevarna in je v veśini primerov smrtna, śe je ne odkrijemo v nekaj tednih po rojstvu in uvedemo brezgalaktozno dieto. Gre za popolno pomanjkanje aktivnosti GALT, v glavnem zaradi mutacij Q188R in K285N. Pri homozigotih za klasiśno galaktozemijo je aktivnost GALT praktiśno nezaznavna, medtem ko pri heterozigotih doseće 50% normalne aktivnosti Pogostost klasiśne galaktozemije naj bi bila 1 : 62 000, vendar so razlike med rasami dokaj velike. Prvi kliniśni opis galaktozemije je dal Goppert leta 1917. Homozigoti za klasiśno galaktozemijo so ob rojstvu videti normalni, vendar će po nekaj dneh ućivanja mleka (galaktoze) pride do jasnih simptomov kot so bruhanje, driska, zlatenica, hepatomegalija, upośasnjena rast in razvoj, pořkodba ledvic in katarakte (5). Śe nadaljujemo z vnosom galaktoze, skoraj v vseh primerih nastopi smrt, prećiveli bolniki pa so hudo mentalno zaostali. Tudi galaktozemiki, ki so od rojstva na brezgalaktozni dieti imajo v veśini primerov dolgorośne zaplete: nizek IQ, motnje govora, katarakte in odpoved jajśnikov (hipergonadotropni hipogonadizem) Mena nastopi pri ćenskah s klasiśno galaktozemijo v veśini primerov će v zgodnjih dvajsetih letih ali će prej (5). Heterozigoti za klasiśno galaktozemijo so ob rojstvu asimptomatiśni, vendar se pri njih bolj pogosto pojavlja zgodnja mena in idiopatske presenilne katarakte, śeprav te povezave ře niso popolnoma dokazane. Katarakte nastanejo zaradi kopiśenja galaktitola v leśah, kot posledica delovanja aldozne reduktaze (1). Glavni vzrok pořkodbe leś je osmotsko delovanje galaktitola, kar vodi v kopiśenje vode v celicah in spremembo prepustnosti celiśnih membran (6). Poleg osmotske pořkodbe igra pomembno vlogo tudi oksidativni stres zaradi nastanka reaktivnih kisikovih radikalov pri avtooksidaciji nakopiśene galaktoze. Kisikovi radikali pořkodujejo leśne proteine in povzrośajo njihovo agregacijo kar povzrośi zamotnitev leśe (6, 7) Zamotnitev leśe povzrośa tudi galaktozilacija proteinov v leśi (7). Hipergonadotropni hipogonadizem se kaće kot zakasnitev v razvoju sekundarnih spolnih znakov, primarna ali sekundarna amenoreja, poviřane koncentracije FSH in LH ter znićane koncentracije estrogenov. Ta zaplet se pojavlja pri 70 - 80% galaktozemiśnih ćensk (8). Do okvare in atrofije jajśnikov verjetno pride zaradi napaśne oz. nezadostne galaktozilacije FSH, kar je posledica pomanjkanja UDP-galaktoze. Nepravilne izoforme FSH, se većejo na receptorje v jajśnikih, vendar ne izzovejo ćelenega uśinka (zorenje folikla), ampak delujejo antagonistiśno in povzrośajo atrofijo jajśnika (1, 2). Pri homozigotih za klasiśno galaktozemijo je nujna doćivljenjska brezgalaktozna dieta. Za galaktozemike nesprejemljiva ćivila so: vse vrste mleka, maslo, sir, jogurt, smetana, mleśna śokolada, sladoled drobovina, strośnice ter nekatere vrste sadja in zelenjave (9). Za galaktozemiśne novorojenśke so na voljo mleku podobni pripravki, ki ne vsebujejo galaktoze. To so lahko kazeinski hidrolizati ali sojini
4 farm vestn 2008; 59
NADPH
GaakMo
UTP
Toksiśni vidiki galaktoze -je mleko res zdrava hrana v vseh ćivljenjskih obdobjih?
proteinski izolati (9). Veliko zdravil vsebuje laktozo kot pomoćno snov, na kar je treba biti pozoren predvsem pri dolgotrajnem jemanju nekega zdravila (9). Śeprav se stroga brezgalaktozna dieta priporośa do konca ćivljenja, so nekateri avtorji mnenja, da zmerne koliśine galaktoze v hrani po tretjem letu ne vplivajo bistveno na dolgorośne zaplete pri galaktozemiji. Prav tako naj izkljuśitev galaktoze iz prehrane noseśe matere ne bi vplivala na izid pri galaktozemiśnem fetusu (9).
Pri galaktozemiji Duarte ponavadi ni simptomov v neonatalni dobi, lahko pa se pojavijo dolgorośne posledice v odrasli dobi (npr. okvare jajśnikov). Gre za delno pomanjkanje aktivnosti GALT. Obstajata dve varianti galaktozemije Duarte: Duarte 2, za katero je znaśilna znićana aktivnost GALT in Duarte 1 (Los Angeles), pri kateri je aktivnost GALT normalna ali poviřana. Homozigoti za galaktozemijo Duarte 2 imajo 50% encimske aktivnosti, heterozigoti pa 75%. Homozigoti za varianto Los Angeles (LA) imajo 110-130% normalne aktivnosti GALT, medtem ko imajo heterozigoti ponavadi normalno aktivnost (10). Za varianto Duarte 2 so poleg N314D mutacije znaśilne ře tri intronske mutacije (IVS4nt-27g>c, IVS5nt+26g>a in IVS5nt-24g>a) in delecija řtirih nukleotidov v 5` promotorski regiji, 119 nukleotidov navzgor od zaśetnega kodona (-119/-116delGTCA). Pri varianti Duarte 1 ali Los Angeles je poleg N314D mutacije v cis poloćaju prisotna ře tiha mutacija L218L. Galaktozemija Duarte je v primerjavi s klasiśno veliko bolj pogosta. Alelska frekvenca za alele Duarte je v populacijah belcev okrog 8%, kar pomeni, da je priblićno 15% ljudi heterozigotov za galaktozemijo Duarte (11). Pri belcih je varianta Duarte 2 (AF=6%), bolj pogosta kot Duarte 1 (AF=2,8%) (11). Pri śrni rasi je galaktozemija Duarte dosti manj pogosta (AF=2,7%), pri śemer sta varianti Duarte 2 in 1 priblićno enako pogosti. Ře bolj redka je galaktozemija Duarte pri Azijcih (AF=1,75%), razmerje med varianto Duarte 2 in 1 pa je podobno kot pri belcih (11). Homozigoti in heterozigoti za galaktozemijo Duarte 2 so ob rojstvu asimptomatiśni. Brezgalaktozna dieta pri teh pacientih ni potrebna. Kljub benignosti galaktozemije Duarte v neonatalnem obdobju pri teh pacientih obstaja veśja verjetnost pojava ovarijskega karcinoma v odrasli dobi Povezava z endometriozo in idiopatsko presenilno katarakto pa je ře nejasna. Kombinirani heterozigoti za obliko Duarte 2 in klasiśno galaktozemijo imajo 25% encimske aktivnosti in so ponavadi brez simptomov. Vendar so v nekaterih primerih takoj po rojstvu prisotn milejři simptomi klasiśne galaktozemije in v krvi lahko zaznamo poviřano koncentracijo galaktoze-1-fosfata. Ponavadi so ti pacienti na dieti samo eno leto, nekateri pa se odlośijo za doćivljenjsko dieto. Glede potrebnosti brezgalaktozne diete pri teh pacientih si mnenja strokovnjakov nasprotujejo.
4.2 Galaktozemija zaradi okvare GALK
Okvare GALK so veliko bolj redke kot okvare GALT. V veśini primerov so edini kliniśni znak katarakte. Odvisno od vrste okvare v GALK genu se katarakte lahko pojavijo v razliśnih ćivljenjskih obdobjih; od najzgodnejřega otrořtva do odrasle dobe (12). Pri popolni odsotnosti aktivnosti galaktokinaze se pri homozigotih katarakte pojavijo će zelo zgodaj v otrořtvu ali kmalu po rojstvu. Śe pravośasno uvedemo brezgalaktozno dieto, katarakte izginejo. Domnevajo, da so heterozigoti bolj nagnjeni k razvoju katarakt v odrasli dobi. Katarakte nastanejo zaradi kopiśenja galaktitola v leśah ki nastane iz galaktoze, ki je substrat ustavljene GALK-reakcije. Redek zaplet pri popolni odsotnosti GALK je psevdotumor cerebri
(12), ki prav tako nastane zaradi kopiśenja galaktitola in s tem vode v moćganskem tkivu. Nekateri povezujejo okvaro GALK tudi z mentalno retardacijo (12), vendar ta povezava ni dokazana (12). Popolna odsotnost GALK je v svetovnem merilu zelo redka (1 : 1 000 000), je pa dokaj pogosta pri nekaterih genetsko izoliranih etniśnih skupinah kot so Romi (12). Mutacija P28T je najpogostejřa mutacija, ki povzrośa popolno odsotnost GALK. Omejena je skoraj samo na romsko populacijo. Najbolj pogosta je med bolgarskimi Romi, kjer je pogostost homozigotov od 1 : 1.600 do 1 : 2.500, frekvenca prenařalcev pa je 5% (108). Skupna incidenca homozigotov pri evropskih Romih je 1 : 10.000 ter incidenca heterozigotov 1 : 47 (12) Mutacijo P28T so nařli tudi v petih begunskih drućinah iz Bosne; dve drućini sta imeli znano romsko poreklo (12).
Varianta Osaka (mutacija A198V) je delna okvara GALK. Pri homozigotih za to varianto je ohranjene 20% encimske aktivnosti Alelska frekvenca za alel Osaka je najviřja na japonskem (4,1%). Pri belcih in śrncih te variante niso nařli. Za razliko od popolnega pomanjkanja GALK, se pri varianti Osaka katarakte pojavijo řele v odrasli dobi (12)
Varianta Philadelphia je prav tako delno pomanjkanje GALK; ohranjeno je 70% encimske aktivnosti. Ta varianta je zelo pogosta pri śrncih, pri drugih rasah je niso nařli. Zanimivo je, da je aktivnost GALK znićana samo v eritrocitih. Mutacije za to varianto ře niso odkrili, domnevajo pa, da gre za spremembo v regulatornem obmośju gena (12).
5  Drugi dejavniki, ki vplivajo na koliśino galaktoze v tkivih
Poleg aktivnosti encimov Leloirjevega cikla na koliśino galaktoze v celicah vpliva tudi vnos galaktoze s hrano, predvsem z mlekom in mleśnimi izdelki v obliki laktoze. Tudi aktivnost laktaze, ki v sluznici tankega śrevesa cepi laktozo do glukoze in galaktoze in tako omogośi njuno absorpcijo v kri, bi lahko imela pomemben vpliv na konśno koncentracijo galaktoze v tkivih. Ker je laktaza pri odraslih sesalcih normalno neaktivna oz. malo aktivna, naj bi bili laktazno persistentni ljudje izpostavljeni veśjim koliśinam galaktoze kot osebe z nizko aktivnostjo laktaze. Normalno imajo sesalci v neonatalnem obdobju visoko aktivnost laktaze, ki pri odraslih sesalcih mośno upade. Ta obrazec velja tudi za veśino ljudi, vendar nekateri ljudje ohranijo visoko aktivnost laktaze tudi v odrasli dobi. Velik deleć takih oseb so opazili v populacijah, ki se intenzivno ukvarjajo z ćivinorejo (Severna Evropa, Subsaharska Afrika) in je bila sposobnost prebavljanja mleka v odrasli dobi kljuśnega pomena za prećivetje v obdobjih pomanjkanja drugih virov hrane. Śeprav je zmoćnost prebavljanja mleka v odrasli dobi ośitno predstavljala evolucijsko prednost, pa je vprařljivo, kako ućivanje mleka vpliva na pojav obolenj, ki se pojavljajo v poznejřem ćivljenjskem obdobju in torej nimajo vpliva na evolucijski izbor.
6  Motnje v presnovi galaktoze in pojav poznih zapletov
v odrasli dobi
Bolezenski stanji v odrasli dobi, ki ju najpogosteje povezujejo z galaktozo, sta siva mrena in rak jajśnikov.
farm vestn 2008; 59 5|
Pregledni znanstveni ślanki - Scientific Review Articles
Obe motnji naj bi bili bolj pogosti pri delnih okvarah encima GALT; katerih posledica je benigen fenotip v otroštvu in mladosti, vendar vecje tveganje za razvoj bolezni v odrasli dobi. Eden izmed simptomov klasicne galaktozemije je nastanek katarakt takoj po rojstvu ali v otroštvu. Katarakte lahko nastanejo pri homozigotih za klasicno galaktozemijo v kateremkoli življenjskem obdobju, ce se pacienti ne držijo striktno brezgalaktozne diete (13). Zanimiva je ugotovitev, da so zamotnitve ocesne lece zelo pogoste tudi pri starših teh pacientov, ki so obligatni heterozigoti za klasicno galaktozemijo (13). Te zamotnitve se pojavijo pozneje kot pri homozigotih, ponavad v odrasli dobi. Ob tem se seveda postavlja vprašanje, ali tudi pogoste manjše okvare GALT lahko povecajo tveganje za nastanek idiopatskih presenilnih katarakt. Kar nekaj študij je že dokazalo povezavo med presenilno katarakto in znižano aktivnostjo GALT pri osebah brez znakov galaktozemije (14, 15, 16, 17, 18, 19). Zgodnja odpoved jajcnikov je prisotna skoraj pri vseh ženskah s klasicno galaktozemijo, vendar obstajajo dokazi, da imajo tudi sicer asimptomaticne osebe z delno odsotnostjo encima GALT (heterozigoti za klasicno galaktozemijo, galaktozemija Duarte) povecano tveganje za prezgodnji pojav menopavze (20). Ugotovili so tudi, da imajo ženske z rakom jajcnikov v povprecju nižjo aktivnost GALT, kot zdrave ženske v kontrolni skupini (21), dokazana pa je bila tudi povezava med mutacijami za galaktozemijo Duarte in vecjim tveganjem za ovarijski karcinom (22, 23, 24). Zanimivo je, da dieta, ki vsebuje 50% galaktoze, pri miših povzroca ovulatorno disfunkcijo zaradi unicenja foliklov (25), medtem ko omenjena dieta pri brejih miših povzroci zmanjšano število oocitov pri fetusih ženskega spola (26).
Ceprav je pri homozigotih za GALK galaktozemijo katarakta glavn simptom, še vedno ni jasno, ali tudi delne okvare GALK lahko povzrocijo nastanek sive mrene. Podatki o vplivu delnega pomanjkanja GALK na razvoj presenilnih katarakt so si namrec nasprotujoci. Nekatere študije niso odkrile povezave med znižano aktivnostjo GALK in kataraktami (14, 16), druge pa so to povezavo potrdile (17, 19, 27, 28). Do takih rezultatov je verjetno prišlo zarad izredne redkosti okvar GALK v splošni populaciji. Verjetno bi bilo možno pozitivno povezavo dokazati samo v tistih populacijah, kjer so okvare GALK pogostejše kot v splošni svetovni populaciji, kot lahko vidimo na primeru japonske (27) in romske (28) populacije. Ker je laktaza pri odraslih sesalcih normalno neaktivna oz. malo aktivna, naj bi bili laktazno persistentni ljudje izpostavljeni vecjim kolicinam galaktoze, kot osebe z nizko aktivnostjo laktaze. Ena študija je ugotovila povezavo med visoko aktivnostjo laktaze v odrasli dobi in vecjim tveganjem za katarakte (29). Dve študiji pa sta potrdil povezanost laktazne persistence z rakom jajcnikov (30, 31). Zanimivo je, da so ugotovili tudi vecjo pogostost laktazno persistentnih oseb v skupini bolnikov z diabetesom tipa I in II, kar je posledica vecje izpostavljenosti glukozi. Vse to kaže na škodljive posledice visoke aktivnosti laktaze v odrasli dobi, verjetno zaradi povecane izpostavljenosti sladkorjem galaktozi in glukozi. Možnost, da bi bilo lahko uživanje vecjih kolicin laktoze povezano z vecjim tveganjem za rak jajcnikov, je prvi predstavil Cramer s sodelavci. V študiji, ki je obsegala 27 držav, so ugotovili, da je incidenca raka jajcnikov odvisna od kolicine zaužitega mleka na prebivalca in aktivnosti laktaze (30). Socasno so porocali tudi o povezanosti pogostega uživanja jogurta in skute, ki vsebujta veliko
vec proste galaktoze kot mleko, s povecanim tveganjem za rak jajcnikov (21). Ker so zgodnejše študije dokazale povezavo med rakom jajcnikom in polnomastnim mlekom, vendar ne z mlekom z manj mašcobe (32), dolgo ni bilo jasno ali je za nastanek karcinoma odgovorna galaktoza ali pa gre za vpliv mašcobe. V prospektivn deset let trajajoci študiji, ki je vkljucevala 29.083 postmenopavznih žensk (33), so ugotovili povezavo z rakom jajcnikov samo za mleko z manj mašcobe. V tej populaciji žensk je bilo uživanje manj mastnega mleka veliko bolj pogosto (80%) kot uživanje polnomastnega. Vendar moramo biti pri interpretaciji omenjenih rezultatov previdni, saj številne študije niso ugotovile nobene povezave med uživanjem laktoze in rakom jajcnikov (22, 34, 35, 36, 37, 38, 39). Zanimivo je, da so 3 izmed navedenih študij preucevale populacije v katerih je pogostost visoke aktivnosti laktaze pri odraslih razmeroma nizka: Italija (37) 26%, Japonska (38) 10% in Kitajska (39) 6%. Populacije s povprecno nizko aktivnostjo laktaze pri odraslih bi bile lahko zašcitene pred škodljivimi vplivi galaktoze, zaradi manjše razgradnje laktoze v prebavnem traktu in posledicno manjše absorpcije galaktoze v kri.
7  Sklep
Siva mrena je globalno gledano še vedno glavni vzrok slepote. Ocenjujejo, da je trenutno na svetu zaradi sive mrene na obeh ocesih slepih 17 milijonov ljudi. Rak jajcnikov ima najvišjo stopnjo smrtnosti in je na tretjem mestu po pogostosti med ginekološkimi raki (33) Dolocen delež omenjenih bolezenskih stanj bi lahko preprecili s presejevanjem prebivalstva na endogene dejavnike, ki lahko vplivajo na kolicino galaktoze v tkivih, kot so aktivnost encimov Leloirjevega cikla in aktivnost laktaze. Z omejevanjem vnosa laktoze in galaktoze pri osebah z ugotovljenim povecanim tveganjem bi lahko zmanjšali incidenco raka jajcnikov in sive mrene ali vsaj premaknili pojavnost teh obolenj v poznejše življenjsko obdobje. Pomen mutacij v genu za GALT ni zanemarljivega pomena v slovenski populaciji, saj je približno 15% prebivalstva heterozigotov za galaktozemijo Duarte oz. 11% za galaktozemijo Duarte 2 (40). V slovenski populaciji je že bila dokazana povezava med heterozigotnostjo za klasicno galaktozemijo in vecjim tveganjem za sivo mreno (41). Mutacije v genu za GALK so v Sloveniji verjetno redke, vendar ne smemo pozabiti na razmeroma veliko romsko populacijo, v kateri bi lahko mutacije v tem genu predstavljale pomemben dejavnik tveganja za sivo mreno. Še vecji epidemiološki pomen za nastanek sive mrene oz. raka jajcnikov bi lahko imela aktivnost laktaze v odrasli dobi. V Sloveniji kar 66% odraslih ohrani sposobnost prebave laktoze (42), kar bi ob povecanem vnosu laktoze in/ali zmanjšani aktivnosti katerega izmed encimov Leloirjevega cikla lahko povecalo tveganje za okvare ocesnih lec in jajcnikov. Najbolj rizicno subpopulacijo bi torej predstavljale osebe z delnimi okvarami GALT in hkratno visoko aktivnostjo laktaze v odrasli dobi. Ceprav mleko že desetletja velja za zdravo hrano v vseh življenjskih obdobjih, se je v luci teh podatkov potrebno vprašati, ali je mleko res koristno za vsakogar izmed nas.
8  Literatura
1.   Leslie ND. Insights into the pathogenesis of galactosemia. Annu Rev Nutr 2003; 23: 59-80.
2.   Petry KG, Reichardt JKV. The fundamental importance of human galactose metabolism: lessons from genetics and biochemistry. TIG 1998; 14(3): 98-102.
6 farm vestn 2008; 59
Toksiśni vidiki galaktoze -je mleko res zdrava hrana v vseh ćivljenjskih obdobjih?
2.   Petry KG, Reichardt JKV. The fundamental importance of human galactose metabolism: lessons from genetics and biochemistry. TIG 1998; 14(3): 98-102.
3.   Acosta PB, Gross KC. Hidden sources of galactose in the environment. Eur J Pediatr 1995; 154(Suppl 2): S87-S92.
4.   Disorders of galactose metabolism. In: Stanbury. The metabolic basis of inherited disease. 5th ed. McGraw-Hill, 1983: 167-185.
5.   OMIM#230400. On Line Mendelian Inheritance in Man (OMIM): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM.
6.   Ohta Y, Yamasaki T, Niwa T et al. Cataract development in 12-month-old rats fed 25% galactose diet and its relation to osmotic stress and oxidative damage. Ophthalmic Res 1999; 31: 321-331
7.   Devamanoharan PS, Ali AH, Varma SD. Non-enzymatic glycation of lens proteins and haemoglobin-inhibition by pyruvate: an in-vivo study. Diabetes, Obesity and Metabolism 1999; 1: 159-164.
8.   Guerrero NV, Singh RH, Manatunga A et al. Risk factorsnfor premature ovarian failure in females with galactosemia. The Journal of Pediatrics 2000; 137(6): 833-841
9.   Disorders of carbohydrate metabolism. In: Clinical Paediatric Dietetics. 2nd ed. Iowa State Press, 2001: 210-227.
10.  Gitzelmann R, Bosshard NU. Partial deficiency of galactose-1-phosphate uridyltransferase. Eur J Pediatr 1995; 154(Suppl 2): S40-S44.
11.  Suzuki M, West C, Beutler E. Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum Genet 2001 109: 210-215.
12.  OMIM#230200. On Line Mendelian Inheritance in Man (OMIM): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM.
13.  Beigi B, OKeeffe M, Bowell R et al. Ophthalmic findings in classical galactosemia-prospective study. Br J Ophth 1993; 77: 162-164.
14.  Stevens RE, Datiles MB, Srivastava SK et al. Idiopathic presenile cataract formation and galactosemia. Br J Ophth 1989; 73: 48-51
15. Winder AF, Claringbold LJ, Jones RB et al. Partial galactose disorders in families with premature cataracts. Arch Dis Child 1983; 58: 362-366.
16.  Kaloud H, Sitzmann FC, Schenker H et al. Enzymaktivitätswerte des galaktosestoffwechels bei der sogenannten Cataracta congenita. Dtsch Med Wschr 1975; 100: 873-876.
17.  Vaca-Pacheco G, Medina C, Garcia-Cruz D et al. Identification of inborn errors of galactose metabolism in patients with cataracts. Arch Invest Med (Mex) 1990; 21(2): 127-132.
18. Auricchio G, Rinaldi E, Simonelli F et al. Red blood cells galactose-1-P-urydil transferase in senile and presenile cataracts. Metab Pediatr Syst Ophthalmol 1985; 8(4): 160.
19.  Skalka HW, Prchal JT. Presenile cataract formation and decreased activity of galactosemic enzymes. Arch Ophthalmol 1980; 98(2): 269-273.
20.  Cramer DW, Harlow BL, Barbieri RL et al. Galactose-1-phosphate uridyl transferase activity associated with age at menopause and reproductive history. Fertil Steril 1989; 51: 609-615.
21.  Cramer DW, Harlow BL, Willett et al. Galactose consumption and metabolism in relation to the risk for ovarian cacer. Lancet 1989; 2: 66-71
22.  Cramer DW, Greenberg ER, Titus-Ernstoff L et al. A case-control study of galactose consumption and metabolism in relation to ovarian cancer. Cancer Epidemiol Prev 2000; 9: 95-101
23.  Cramer DW, Muto MG, Reichardt JKV et al. Characteristics of women with a family history of ovarian cancer. Cancer 1994; 74: 1309-1317.
24.  Morland SJ, Jiang X, Hitchcock A et al. Mutation of galactose-1-phosphate uridyl transferase and its association with ovarian cancer and endometriosis. Int J Cancer 1998; 77: 825-827.
25.  Schwartz WJ, Mattison DR. Galactose inhibition of ovulation in mice. Fertil Steril 1988; 49: 522-526.
26.Chen VT, Mattison DR, Feigenbaum L et al. Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 1981; 214: 1145.
27.  Okano Y, Asada M, Fujimoto A et al. A genetic factor for age-related cataract: Identification and characterization of a novel galactokinase variant, »Osaka«, in Asians. Am J Hum genet 2001; 68: 1036-1042.
28.  Kalaydjieva L, Perez-Lezaun A, Angelicheva D et al. A founder mutation in the GK1 gene is responsible for galactokinase deficiency in Roma (Gypsies). Am J Hum Genet 1999; 65: 1299-1307
29.  Rinaldi E, Albini L, Costagliola C et al. High frequency of lactose absorbers among adults with idiopathic senile and presenile cataract in a poplation with a high prevalence of primary adult lactose malabsorption. The Lancet 1984; 1(8373): 355-357.
30.  Cramer DW. Lactase persistence and milk consumption as determinants of ovarian cancer risk. Am J Epidemiol 1989; 130(5): 904-910.
31.  Meloni GF, Colombo C, La Vecchia C et al. Lactose absorption in patients with ovarian cancer. Am J Epidemiol 1999; 150(2): 183-186.
32.  Cramer DW, Welch WR, Hutchinson GB et al. Dietary animal fat in relation to ovarian cancer risk. Obstet Gynecol 1984; 83: 833-8.
33.  Kushi LH, Mink PJ, Folsom AR et al. Prospective study od diet and ovarian cancer. Am J Epidemiol 1999; 149: 21-31
34.  Engle A, Musvat JE, Harris RE. Nutritional risk factors and ovarian cancer. Nutr Cancer 1991; 15: 239-247.
35.  Risch HA, Jain M, Marett LD et al. Dietary lactose intake, lactose intolerance, and risk for epithelial ovarian cancer in souther Ontario (Canada). Cancer Causes Control 1994; 5: 540-548.
36.  Herrinton LJ, Weiss NS, Beresford SA et al. Lactose and galactose intake and metabolism in relation to the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1995; 141: 407-416.
37.  La Vecchia C, Decarli A, Negri E et al. Dietary factors and risk of epithelial ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1987; 79: 663-669.
38.  Mori M, Harabuchi I, Miyake H et al. Reproductive, genetic and dietary risk factors for ovarian cancer. Am J Epidemiol 1988; 128: 771-777.
39.Shu XO, Gao YT, Yuan JM et al. Dietary factors and epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 1989; 59: 92-96.
40.  Lukaś-Bajalo J, Marc J, Mlinar B et al. Frequencies of Q188R and N314D mutations and IVS5-24g>A intron variation in the galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) gene in the Slovenian population. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1109-1113.
41.  Karas N, Gobec L, Pfeifer V et al. Mutations in galactose-1-phosphate uridyltransferase gene in patients with idiopathic presenile cataract. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 699-704.
42.  Karas N, Lukaś-Bajalo J. Genetika laktozne intolerance odraslih in pogostost polimorfizma -13910C>T v slovenski populaciji. Farm Vestn 2005; 56: 183-187.
farm vestn 2008; 59 7|
33