Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 27 1 Uvod Leto 2012 je bilo prvo leto, ko so bile v Sloveniji vse leto v uporabi posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (1). Posodobljeni algoritmi smernic upoštevajo klasifikacijo izvidov citoloških brisov materničnega vratu (BMV) po Bethesdi in uporabo triažnega testa za določanje okužb s hu- manimi virusi papiloma (test HPV). V skladu s smer- nicami se kot dopolnilo za ocenjevanje tveganja cervikalne intraepitelijske neoplazije visoke sto- pnje ali hujših patoloških sprememb materničnega vratu (CIN 2+) uporablja triažo s testom HPV (Hy- brid Capture 2) pri naslednjih indikacijah: atipične ploščate celice, neopredeljene (APC- N); ploščatocelična intraepitelijska neoplazija nizke stopnje (PIL-NS), pri ženskah starih 35 let ali več; Uporaba triažnega testa HPV v programu ZORA v letu 2012 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Povzetek Leto 2012 je bilo prvo leto, ko so bile v Sloveniji vse leto v uporabi posodobljene Smernice za celo- stno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Zanimalo nas je, ali upora- ba testa HPV v Sloveniji sledi posodobljenim smernicam in ali so slovenski rezultati testiranja skladni s tujimi. Analiza podatkov iz Registra ZORA je pokazala, da so izvidi triažnega testa HPV pri posa- meznih indikacijah podobni kot v preteklih letih. Ženske z indikacijo APC-N, PIL-NS≥35 let, CIN 1 in po zdravljenju CIN, ki so imele test HPV opravljen v ustreznem časovnem intervalu (+/- 2 meseca), so imele pozitiven izvid prvega triažnega testa HPV v 32 %, 51 %, 40 % in 17 %. Triažni test HPV je imelo opravljen le 48 % žensk z indikacijo, najpogosteje ženske z indikacijo PIL-NS≥35 let (55 %), najmanj pa ženske po zdravljenju CIN (38 %). Kljub priporočilu, da se testa HPV ne dela pri ženskah s presejalnim izvidom PIL-NS, ki so mlajše od 35 let, je 15 % teh žensk imelo test narejen, pri njih je bil delež pozitivnih izvidov pomembno večji kot pri starejših ženskah (72 % in 53 %). Podobno kot v tujih raziskavah se je tudi pri nas izkazalo, da triažni test HPV odkrije več CIN 2+ kot kontrolni BMV; pri ženskah z APC-N je bil CIN 2+ odkrit v 3,9 in 2,3 %, pri ženskah s PIL-NS≥35 let pa v 10,2 in 6,9 %. Ženska z negativnim izvidom testa HPV ima majhno tveganje za CIN 2+, povprečen delež HPV-ne- gativnih izvidov s CIN 2+ je okoli 0,3 % (3 ženske na 1000 žensk z negativnim testom), pri čemer po negativnem izvidu testa HPV nismo zasledili nobenega RMV. Kljub prednostim, ki jih ima triažni test pred kontrolnim BMV in kljub vključitvi testa v smernice ter urejenemu plačilu testiranja iz obve- znega zdravstvenega zavarovanja, se test HPV v Sloveniji premalo uporablja. Kadar pa se uporabi, se pogosto uporabi prehitro po postavljeni indikaciji, zaradi česar zazna več prehodnih okužb, ki bi spontano izzvenele. Nekritična uporaba testa HPV, ki prinaša ženskam več škode kot koristi, je naj- verjetneje povezana z neznanjem ali nezaupanjem v sodobna dognanja o etiološki povezavi okužbe s HPV in nastankom RMV ali v nove tehnologije na področju dokazovanja okužb s HPV. Vsebine, ve- zane na naravni potek okužbe s HPV in razvoja RMV ter uporabe testa HPV v presejalnih programih, je treba vključiti v redna izobraževanja vseh strokovnih sodelavcev programa ZORA, prav tako pa je na tem področju treba osveščati ženske. Čim prej je treba raziskati vzroke tako za premajhno kot prehitro uporabo triažnega testa HPV v programu ZORA ter nato ciljno ukrepati. Ključne besede: presejalni program ZORA, triažni test HPV, upoštevanje smernic atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N), spremljanje žensk s CIN 1; CIN - po zdravljenju. V zadnjih letih so številne velike raziskave in metaanalize potrdile, da ima uporaba triažnega testa HPV (ob navedenih indikacijah in ob upo- števanju priporočenih časovnih intervalov za testiranje) naslednje prednosti pred kontrolnim BMV (2–5): je bolj občutljiv, saj z njim prepoznamo več žen- sk, ki rabijo zdravljenje zaradi CIN 2+ kot s pre- gledom BMV; ima večjo negativno napovedno vrednost (ver- jetnost, da ženska z negativnim izvidom nima bolezni ali, da ne bo zbolela v kratkem) kot BMV (ženske z negativnim testom HPV se lahko bolj varno vrnejo v presejanje kot ženske z negativ- nim BMV); ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 27 22.4.2013 15:29:03 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 28 ima primerljivo specifičnost (z njim je mogoče prepoznati enak delež žensk, ki ne potrebujejo zdravljenja) kot BMV; izvid testa HPV je bolj ponovljiv (primerljiv med različnimi laboratoriji), ker ne gre za subjektiv- no oceno vzorca kot pri BMV; delež neuporabnih vzorcev je manjši. Uporaba testa HPV v presejalnih programih prinaša spremembe v obravnavi žensk – tudi glede na iz- vid BMV. To lahko v vsakdanje delo v ginekoloških ambulantah vnaša veliko nezaupanja in dvoma, saj je bilo odločanje za nadaljnjo obravnavo ženske na podlagi izvida BMV več desetletij temelj števil- nih dobro organiziranih presejalnih programov v različnih delih sveta. Rezultati tovrstne obravna- ve žensk so bili zelo dobri, incidenca RMV se je v teh državah (tudi Sloveniji) pomembno zmanjšala. Vendar podatki iz raziskav in tujih presejalnih pro- gramov kažejo, da prinaša test HPV v obravnavo žensk pomembne prednosti. Bolje opredeli ženske, ki rabijo zdravljenje, v določenih primerih pa tudi tiste, ki se kljub začetnim patološkim spremem- bam v BMV lahko varno vrnejo v presejanje. Žen- ske z negativnim BMV ali APC-N imajo namreč po- membno različno tveganje CIN 3+ glede na to, ali je pri njih test HPV pozitiven ali negativen: Petletno tveganje CIN 3+ pri ženski z APC-N in negativnim testom HPV (hc2) je okoli 0,5 % in je primerljivo tveganju ženske, ki ima negativen izvid presejalnega BMV (0,4 %) ali dvojno negati- ven izvid (negativen BMV in test HPV, 0,2 %). Zato je žensko z APC-N ob negativnem testu HPV var- no vrniti v presejanje (6). Čeprav imajo HPV-pozitivne ženske z negativnim BMV veliko manjše tveganje, da imajo ali bodo v prihodnjih nekaj letih zbolele za RMV kot ženske z obema pozitivnima testoma (5-letno kumula- tivno tveganje CIN 3+ je okoli 6 % in 12 %), je to tveganje še vedno preveliko, da bi te ženske lahko varno vrnili v presejanje (6). Zato ženske s pozitivnim testom HPV kljub negativnemu BMV ni varno vrniti v redno presejanje. Pogosto so to ženske v rodni dobi, informacija o tem, da so okužene s HPV in da imajo zato povečano tve- ganje CIN v naslednjih nekaj letih, pa je za njih obremenjujoča. Še posebej, ker jim zaenkrat ne moremo ponuditi drugega kot spremljanje in čakanje, ali se bo okužba očistila ali postala pro- duktivna. Strokovnjaki zato iščejo nove možnosti za triažo HPV-pozitivnih žensk z negativnim BMV na tiste z večjim (dolgotrajna okužba) in manjšim tveganjem (prehodna okužba). Najbolj raziskana metoda je triaža z genotipizacijo, ki je namenje- na prepoznavi žensk, okuženih s HPV 16 in 18 in bolj intenzivni obravnavi v tem primeru (7). Ven- dar tudi genotipizacija ne reši problema v celoti, saj se ženske, ki imajo negativni izvid BMV in so okužene z drugimi onkogenimi genotipi HPV kot 16 in 18, ne morejo varno vrniti v presejanje, ker je tveganje pri njih kljub vsemu povečano. Med- narodna stroka še ni dosegla soglasja o najbolj optimalni obravnavi teh žensk. Večja prevalenca okužb s HPV v primerjavi s preva- lenco patoloških izvidov presejalnih BMV (in zato večji delež žensk, ki po presejanju rabijo dodatno diagnostiko) ter nejasnosti glede optimalne obrav- nave HPV-pozitivnih žensk z negativnim BMV sta (zaenkrat) dva izmed najbolj pomembnih zadrž- kov pred uvedbo primarnega presejanja s testom HPV v državah z dobro organiziranim presejalnim programom, kot je tudi Slovenija. V zadnjem času se je razmahnil razvoj novih metod, ki naj bi med vsemi HPV-pozitivnimi ženskami prepoznale tiste z dolgotrajno in/ali transformirajočo okužbo. Kot najbolj obetavne tovrstne metode se kažejo ana- liza metilacije virusne ali človeške DNK in imunohi- stokemično barvanje p16 INK4a (7). Ena izmed pomembnih omejitev triažnega testa HPV je nizka specifičnost, če s testom odkrijemo preveč prehodnih okužb – bodisi klinično nemih (brez prisotnega CIN) ali produktivnih (s prisotnim CIN). Prekomerno odkrivanje klinično nemih okužb poveča število kontrolnih pregledov in po nepo- trebnem spravlja ženske v duševno stisko, tako za- radi skrbi za lastno zdravje kot zavedanja, da imajo spolno prenosno okužbo. Pojavijo se lahko dvomi o partnerjevi zvestobi, kar lahko razdiralno vpliva na partnersko zvezo. Prekomerno odkrivanje pre- hodnih produktivnih okužb poveča število kolpo- skopij, biopsij in zdravljenj pri ženskah, pri katerih bi CIN (če ga ne bi zdravili) nazadoval in ženski ni- koli ne bi povzročal težav (8). Dodatno zdravljenje pomeni tudi več zapletov po zdravljenju (9). Da ne bi odkrivali preveč CIN, ki bi nazadovali, se testira- nja na okužbo s HPV ne sme izvajati prepogosto ali brez indikacij, pri katerih uporaba testa HPV doka- zano prinese ženskam več koristi kot škode. Prav tako se ne sme uporabljati testov, ki niso klinično preverjeni za namen uporabe. V prekomerno od- krivanje prehodnih okužb vodi nekritična uporaba testa, še posebej pri mladih ženskah, pri katerih je prevalenca okužb in spontano nazadovanje CIN največje. Prav tako v nizko specifičnost vodi upo- raba analitično visoko občutljivih metod. Z njimi sicer odkrijemo v populaciji več klinično nemih in produktivnih okužb (v primerjavi z analitično sre- dnje občutljivimi metodami, kot je npr. hc2), ki pa so povečini prehodne in ne doprinesejo k večjemu preprečevanju RMV (10). Samo večje odkrivanje žensk, okuženih s HPV in zdravljenje CIN 2+ ne zadostujeta za uspešno zmanjševanje incidence RMV. Povečano odkrivanje CIN 2+ gre lahko na račun odkrivanja tistih CIN, ki bi brez zdravljenja ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 28 22.4.2013 15:29:03 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 29 spontano nazadovali in nikoli ne bi privedli do RMV (2). Zato je nujno, da se poleg večjega odkrivanja in zdravljenja CIN 2+ ob prvi uporabi testa HPV v po- pulaciji, ob naslednjih pregledih zmanjša incidenca RMV. Čeprav imamo danes na razpolago več klinič- no preverjenih testov za ugotavljanje okužbe s HPV (primerljiva klinična občutljivost in specifičnost novega testa s hc2 za detekcijo CIN 2+), poznamo trenutno le dva testa, ki v primarnem presejanju dokazano bolje zmanjšujeta incidenco CIN 3+ in celo RMV pri naslednjih presejalnih pregledih kot citologija, to sta hc2 in GP5+/6+ PCR-EIA (11–13). Prekomernemu odkrivanju prehodnih okužb se je mogoče izogniti : z uporabo ustrezne metode testiranja, ki ima dobro klinično občutljivostjo in specifičnostjo (hc2); s časovnim zamikom prvega triažnega testira- nja (ki se opravi 6–12 mesecev po diagnozi, ki je indikacija za testiranje); s ponavljanjem testa HPV v primernih časovnih intervalih (ne prehitro); z uvedbo starostne omejitve za triažni test HPV pri ženskah s PIL-NS. Ta priporočila upoštevajo tudi navodila slovenskih smernic. Zanimalo nas je, ali uporaba testa HPV v Sloveniji sledi posodobljenim smernicam in ali so slovenski rezultati testiranja skladni s tujimi. Z ana- lizo podatkov Registra ZORA smo želeli ugotoviti (a) kakšni so izvidi triažnega testa HPV pri posame- znih indikacijah, (b) kolikšen delež žensk z indikaci- jo za triažni test HPV je imel test v resnici opravljen v priporočenem intervalu, (c) ali je bilo pri ženskah, ki so imele opravljen triažni test HPV, odkritih več CIN kot pri ženskah, ki so imele samo kontrolni BMV in (d) kako pogosto se zgodi, da ima ženska z negativnim izvidom triažnega testa HPV prisoten CIN 2+. Preverili smo tudi, kako je z upoštevanjem starostne meje pri uporabi triažnega testa HPV pri ženskah s PIL-NS. 2 Metode V analizo smo vključili podatke iz Registra ZORA (register), v katerega v e-obliki podatke mesečno posredujeta tudi oba laboratorija, ki sodelujeta v programu ZORA z analizo testov HPV, to sta labo- ratorij Inštituta za mikrobiologijo Medicinske fakul- tete v Ljubljani in laboratorij Onkološkega inštituta Ljubljana. Nabor podatkov predpisujejo Metodolo- ška navodila za informacijski sistem triažnih testov HPV (14). Podatki o triažnih testih HPV in drugih presejalnih, diagnostičnih in terapevtskih pregle- dih in postopkih, ki se izvajajo v programu ZORA, se v registru zbirajo personalizirano, zato jih lahko povežemo med seboj. V analizo števila in izvidov triažnih testov HPV ter analizo upoštevanja starostne meje pri PIL-NS smo vključili vse triažne teste HPV, ki so bili opravljeni v letu 2012. Kot indikacija je bila upoštevana tista, ki jo je na napotnico za triažni test HPV napisal gine- kolog in je zabeležena tudi v registru ZORA. V analizo izvidov prvih triažnih testov HPV po indi- kaciji, analizo deleža žensk z indikacijo, pri katerih je bil opravljen test HPV ter analizo detekcije CIN 2+ in deleža žensk s CIN 2+ ob z negativnem izvidu testa HPV smo vključili le tiste ženske, pri katerih je bila iz Registra ZORA razvidno, da so imele indikaci- jo za test HPV, to je presejalni izvid APC-N ali PIL-NS (pri ženskah starih 35 let in več), CIN 1 ali konizacija z izvidom CIN. Datumi odvzema presejalnega BMV oz. diagnoze CIN 1 ali konizacije se med analizami razlikujejo, odvisno od priporočenega časovnega intervala za triažni test pri posamezni indikaciji. Datumi so prilagojeni tako, da omogočajo zajem priporočenih triažnih testov HPV in morebitnih kasnejših histopatoloških izvidov, ki so posledi- ca pozitivnega izvida triažnega testa HPV. Žensk z AŽC-N zaradi majhnega števila nismo vključili v podrobnejše analize. Prav tako v analize, kjer izvide testov HPV povezujemo s histopatološko diagno- zo, nismo vključili žensk s CIN 1 in konizacijo zaradi CIN, saj je število CIN pri teh indikacijah (zaradi pri- poročenega 12-mesečnega zamika od indikacije do testa HPV) še premajhno za analizo. 3 Rezultati 3.1 Število in izvidi triažnih testov HPV v letu 2012 V letu 2012 je bilo opravljenih 12.218 triažnih te- stov HPV pri 12.014 ženskah. Več kot 80 % vseh te- stov je bilo opravljenih zaradi indikacije CIN − po zdravljenju (48,9 %; 5.977/12.228) in APC-N (34,4%; 4.204/12.228). Pri 1,4 % (166/12.228) izvidov ni za- beleženega podatka o indikaciji za test. Največji delež triažnih testov HPV je imelo negativen izvid (72,7 %), pozitivnih je bilo 24,9 % vseh testov. Ne- uporabnih je bilo manj kot 0,1 % vzorcev, pri 2,3 % testov pa ni bilo podane privolitve za zapis izvida v Register ZORA (Tabela 1). V Tabelo 1 so zajeti vsi triažni testi HPV, ne glede na to, koliko časa po indikaciji so bili opravljeni, zajeti so tako prvi kot kontrolni triažni testi HPV, za indi- kacijo pa je upoštevan podatek, ki ga je na napotni- co napisal ginekolog. Ker zaradi naravnega poteka okužbe s HPV priča- kujemo, da bodo testi, opravljeni dlje časa po po- stavljeni indikaciji, v večji meri negativni in ker ča- sovni interval opravljenega testa v praksi ne ustre- ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 29 22.4.2013 15:29:03 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 30 za vedno priporočilom smernic, pričakujemo, da se bodo izvidi prvih triažnih testov HPV razlikovali od vseh izvidov v enem letu. Zato smo opravili doda- tno še analizo prvih triažnih testov, glede na časov- ni zamik od postavljene indikacije (Tabela 2). Dele- ži posameznih izvidov triažnega testa HPV se med obema analizama pričakovano razlikujejo (Slika 1). Ženske z indikacijo APC-N, PIL-NS≥35 let, CIN 1 in po zdravljenju CIN, ki so imele test HPV opravljen v ustreznem časovnem intervalu (+/- 2 meseca od priporočenega časovnega intervala), so imele pozi- tiven izvid prvega triažnega testa HPV v 32 %, 51%, 40 % in 17 %. Tabela 1: Izvidi in število testov HPV po indikacijah kot jih zabeleži ginekolog, vsi testi HPV, leto 2012. Vir: Register ZORA, marec 2013. Indikacija HPV+ HPV – Neuporaben Ni privolitve Skupaj Š t .%Š t .%Š t .%Š t .%Š t .% APC-N 1.544 36,7 2.587 61,5 2 0,0 71 1,7 4.204 100,0 PIL-NS>35 let 414 55,6 323 43,4 1 0,1 6 0,8 744 100,0 CIN 1 265 27,0 692 70,5 0 0,0 24 2,4 981 100,0 AŽC - N 44 28,2 112 71,8 0 0,0 0 0,0 156 100,0 CIN - po zdravljenju 724 12,1 5.077 84,9 3 0,1 173 2,9 5.977 100,0 Ni podatka 58 34,9 98 59,0 0 0,0 10 6,0 166 100,0 Skupaj 3.049 24,9 8.889 72,7 6 0,0 284 2,3 12.228 100,0 Izvid APC-N PIL-NS>35 let CIN 1 CIN - po zdravljenju Skupaj Št. % Št. % Št. % Št. % Št. % Triažni test HPV v skladu z navodili Povprečen zamik (meseci) 6,2 6,1 12,0 11,8 / HPV+ 434 31,9 118 51,3 33 39,8 31 17,0 616 33,2 HPV – 925 68,1 112 48,7 50 60,2 151 83,0 1238 66,8 Skupaj 1359 100,0 230 100,0 83 100,0 182 100,0 1854 100,0 Triažni test več kot 2 meseca pred priporočenim intervalom Povprečen zamik (meseci) 1,7 1,5 4,5 6,6 / HPV+ 92 38,8 34 60,7 73 48,3 27 21,8 226 39,8 HPV – 145 61,2 22 39,3 78 51,7 97 78,2 342 60,2 Skupaj 237 100,0 56 100,0 151 100,0 124 100,0 568 100,0 Triažni test več kot 2 meseca po priporočenem intervalu Povprečen zamik (meseci) 9,7 9,8 16,1 16,1 / HPV+ 63 32,0 21 51,2 5 20,8 16 21,6 105 31,3 HPV – 134 68,0 20 48,8 19 79,2 58 78,4 231 68,8 Skupaj 197 100,0 41 100,0 24 100,0 74 100,0 336 100,0 SKUPAJ S triažnim testom HPV* 1820 50,1 331 55,1 268 43,4 387 38,2 2806 47,8 Brez triažnega testa HPV 1814 49,9 270 44,9 359 58,2 625 61,8 3068 52,2 brez kontrolnega BMV** 485 26,7 81 30,0 52 14,5 66 10,6 684 22,3 s kontrolnim BMV 1329 73,3 189 70,0 307 85,5 559 89,4 2384 77,7 Skupaj 3634 100,0 601 100,0 627 101,6 1012 100,0 5874 100,0 * število žensk s triažnim testom HPV je večje kot v tabeli zgoraj, ker so šteti tudi neuporabni testi in testi brez privolitve ** vsaj 1 BMV po indikaciji za triažni test HPV / ni bilo vključeno v analizo Tabela 2: Izvidi in število testov HPV po indikacijah iz Registra ZORA, prvi testi HPV po postavljeni indi- kaciji, datum odvzema BMV (pri indikaciji APC-N in PIL-NS≥35 let) od 1. 10. 2011 do 30. 6. 2012, datum histološke diagnoze (CIN 1 in konizacija) 1. 4. 2011 do 31. 12. 2011. Ustrezen časovni interval je priporočen interval v smernicah +/- 2 meseca (4−8 mesecev pri APC-N in PIL-NS ≥35 let , 10−14 mesecev pri CIN 1 in konizaciji zaradi CIN). Vir podatkov: Register ZORA, marec 2013. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 30 22.4.2013 15:29:03 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 31 0 10 20 30 40 50 60 APC-N PIL-NS>35 let CIN 1 CIN - po zdravljenju Skupaj Vsi ttHPV v 2012 Slika 1: Delež HPV-pozitivnih izvidov triažnih te- stov HPV. Primerjava vseh testov v letu 2012 (mo- dra) in prvih triažnih testov pri posamezni indika- ciji, ki so odvzeti v ustreznem časovnem intervalu (priporočen interval +/- 2 meseca) (rdeča). Vir po- datkov: Register ZORA, marec 2013. 3.2 Skladnost uporabe triažnega testa HPV v praksi s priporočili smernic V analizo kako ginekologi uporabljajo triažni test HPV, smo vključili 5.874 žensk, ki so v obdobju 1. 10. 2011 do 30. 6. 2012 imele v registru ZORA zabe- ležen presejalni izvid APC-N (ne glede na starost) ali PIL-NS (in so bile starejše od 35 let), ali pa so v obdobju 1. 4. 2011 do 31. 12. 2011 imele diagnozo CIN 1 oz. so bile zdravljene zaradi CIN (Tabela 2). Do konca februarja 2013 je imelo triažni test HPV 48 % v analizo vključenih žensk. Najpogosteje so imele triažni test HPV opravljen ženske z indikacijo PIL- NS≥35 let (55 %), najmanj pa ženske po zdravljenju CIN (38 %). Pri tistih ženskah, ki so imele triažni test HPV, je bil test opravljen v ustreznem časovnem in- tervalu v okoli 67 % (1854/2758). Okoli 21 % (568/2758) žensk je imelo test HPV opravljen pre- hitro, okoli 12 % (336/2758) pa prepozno glede na priporočila smernic. Testi, opravljeni pred pri- poročenim intervalom, so bili pri vseh indikaci- jah v večjem deležu pozitivni kot testi, opravljeni kasneje (Tabela 2). Največ testov je bilo opra- vljenih v priporočenem intervalu pri indikacijah APC-N in PIL-NS≥35 let (76 % in 70 %, 1359/1793 in 230/327), najmanj pa pri CIN 1, kjer je bilo kar 59 % (151/258) vseh testov opravljenih prehitro glede na priporočila. Brez triažnega testa je bilo 52 % žensk z indika- cijo. Od tega jih je imelo okoli 78 % vsaj en kon- trolni BMV, kar pomeni, da so bile na kontrolnem pregledu pri ginekologu, ki pa jim ni opravil tri- ažnega testa HPV (Tabela 2). Ker se po zdravlje- nju CIN triažni test praviloma opravi na drugem kontrolnem pregledu je možno, da se del žensk, ki so opravile prvi kontrolni pregled, na drugega ni vrnil, vendar tudi to ne more v celoti pojasniti velikega deleža žensk brez triažnega testa HPV pri tej indikaciji. Z dodatno analizo smo preverili, v kolikšni meri je bila upoštevana starostna meja pri indikaciji PIL-NS in kakšni so bili izvidi triažnega testa HPV pri tej in- dikaciji glede na starost ženske. Triažni test HPV je imelo opravljenih 15 % žensk, mlajših od 35 let s presejalnim izvidom PIL-NS, pri njih je bil delež po- zitivnih izvidov okoli 72 % (Slika 2). Od žensk, starih 35 let ali več, jih je imelo test HPV 55 %, pri njih je bil delež pozitivnih izvidov pomembno nižji in je znašal okoli 53 % (Slika 2). 3.3 Primerjava učinkovitosti triažnega testa HPV in kontrolnega BMV pri odkrivanju CIN 2+ S posebno analizo smo primerjali detekcijo CIN 2+ pri ženskah z indikacijo za triažni test HPV, ki so ta test imele, in ženskami, ki kljub indikaciji triažne- ga testa HPV niso imele, imele pa so kontrolni BMV (Slika 3). Pri ženskah, ki so imele triažni test HPV, je bilo v obdobju sledenja (7−12 mesecev po patolo- škem presejalnem izvidu) v povprečju odkritih več CIN 2+ kot pri ženskah, ki so bile spremljane samo s kontrolnim BMV. Pri ženskah z APC-N je bil CIN 2+ odkrit v 3,9 in 2,3 %, pri ženskah s PIL-NS, ki so bile stare 35 let in več, pa v 10,2 in 6,9 %. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 20–34 35–64 Skupaj 20-64 HPV- HPV+ Slika 2: Delež pozitivnih in negativnih izvidov tria- žnih testov HPV pri indikaciji PIL-NS ≥ 35 let glede na starost ženske ob testiranju, leto 2012. Indikaci- jo zabeleži ginekolog ob odvzemu testa. Zajeti so vsi testi, ne glede na to ali je šlo za prvi ali ponovni test HPV. Vir: Register ZORA, marec 2013. 3.4 Pogostost CIN 2+ po negativnem izvidu tria- žnega testa HPV S posebno analizo smo želeli ugotoviti, kako pogo- sto se zgodi, da je izvid triažnega testa HPV nega- tiven, histopatološka diagnoza pa je CIN 2 ali več. Povprečen delež HPV-negativnih izvidov s CIN 2+ je bil v letih 2011 in 2012 okoli 0,3 % (3 ženske na ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 31 22.4.2013 15:29:04 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 32 1000 žensk z negativnim testom HPV) (Tabela 3), pri čemer po negativnem izvidu testa HPV ni bilo nobenega RMV. Deleži so bili pri različnih indika- cijah nekoliko razlikovali (razpon od 0,1−1,6 %), vendar je ta razlika lahko tudi posledica majhnega števila odkritih CIN 2+, saj že en CIN 2+ več ali manj pomembno vpliva na rezultat. Tabela 3: Delež žensk s CIN 2+ po negativnem izvi- du triažnega testa HPV. V analizo so vključene vse ženske, ki so imele presejalni izvid BMV APC-N ali PIL-NS≥35 let (datum odvzema 1. 10. 2011 do 30. 6. 2012) ter CIN 1 ali konizacijo zaradi CIN (datum di- agnoze/posega 1. 4. 2011 do 30. 6. 2012) in triažni test HPV. Vir: Register ZORA, marec 2013. Indikacija Št. HPV – CIN2+ (št.) CIN 2+ (%) APC-N 1301 1 0,1 PIL-NS 206 2 1,0 CIN 1 129 2 1,6 CIN - po zdravljenju 430 2 0,5 Skupaj 2066 7 0,3 4 Razprava Izvidi triažnih testov HPV so bili v letu 2012 primer- ljivi rezultatom v preteklem letu. Izvidi vseh triažnih testov (tako prvih kot kontrolnih) se nekoliko raz- likujejo od rezultatov prvih triažnih testov HPV, ki so opravljeni v ustreznem časovnem intervalu. Pri indikacijah, kjer je po negativnem izvidu triažnega testa HPV priporočen še vsaj en kontrolni test HPV (CIN 1 in po konizaciji zaradi CIN), je delež HPV-po- zitivnih izvidov vseh testov v letu 2012 pričakova- no manjši kot pri prvih triažnih testih, opravljenih v ustreznem časovnem intervalu po indikaciji (Sli- ka 1). Pri indikacijah, kjer se v skladu s smernicami ženska z negativnim izvidom triažnega testa HPV (in kontrolnega BMV) lahko takoj vrne v presejanje (APC-N in PIL-NS≥35 let), pa je v povprečju delež vseh HPV-pozitivnih izvidov v letu 2012 večji kot pri samo prvih testih, ki so opravljeni v ustreznem časovnem intervalu (Slika 1). To je najverjetneje po- sledica tega, da se okoli 13−17 % teh testov naredi prej kot v štirih mesecih po presejalnem pregledu. Prej kot se opravi test, večji je delež HPV-pozitivnih izvidov (Tabela 2), kar lahko pojasnimo z narav- nim potekom (očiščenjem) okužbe s HPV v času. Predčasna uporaba triažnega testa HPV (razen v izjemnih situacijah) ni smiselna, saj ne poveča po- membno detekcije CIN 2+, ki bi napredovali v RMV, po nepotrebnem pa obremenjuje pomembno več žensk, ki prebolevajo prehodno okužbo s HPV (1). Analiza slovenskih podatkov je ponovno potrdila, da uporaba triažnega testa HPV pri mlajših ženskah s PIL-NS ni smiselna, ker je večina mlajših žensk s to citološko diagnozo HPV-pozitivna (Slika 2). V skla- du s smernicami pri teh ženskah privzamemo, da so HPV-pozitivne in jih napotimo v kolposkopsko ambulanto brez testa HPV, le glede na izvid kon- trolnega BMV (1). Kljub temu je imelo v letu 2012 0 2 4 6 8 10 12 APC-N PIL-NS Detekcija CIN 2+ (%) ttHPV kontrolni BM V Slika 3: Delež žensk s presejalnim izvidom APC-N in PIL-NS≥35 let (datum odvzema 1. 10. 2011 do 29. 2. 2012), pri katerih je bil v obdobju 7−12 mesecev po presejalnem testu odkrit CIN 2+. Primerjava dveh skupin žensk: pri eni skupini je bil v poteku spremljanja opravljen triažni test HPV s pozitivnim izvidom (modra, N APC-N =985, N PIL-NS≥35 let =147), druga pa samo kontrolni BMV s patološkim izvidom (APC-N ali več) (rdeča, APC-N =741, N PIL-NS≥35 let=101). Vir: Register ZORA, marec 2013. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 32 22.4.2013 15:29:04 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 33 test HPV opravljen okoli 15 % žensk s presejalnim izvidom PIL-NS, ki so bile mlajše od 35 let. Naša analiza potrjuje ugotovitve iz tujih raziskav, da je v primeru negativnega izvida triažnega te- sta HPV verjetnost, da ima ženska CIN 2+, izje- mno majhna (3 ženske na 1000 žensk z negativ- nim testom HPV) (15). Prav tako smo potrdil, da je s triažnim testom HPV mogoče prepoznati več žensk s CIN 2+ kot s kontrolnim BMV. Pri ženskah z APC-N je bil CIN 2+ odkrit v 3,9 in 2,3 %, pri žen- skah s PIL-NS, ki so bile stare 35 let in več, pa v 10,2 in 6,9 %. Kljub temu, da tako tuji kot tudi slovenski rezultati kažejo, da s triažnim testom HPV v primerjavi s kon- trolnim BMV prepoznamo več žensk, ki potrebujejo zdravljenje in da je vrnitev HPV-negativne ženske v presejanje varna, je bil v letu 2012 triažni test HPV uporabljen le pri slabi polovici žensk, ki so imele in- dikacijo za test. Najpogosteje je bil triažni test HPV opravljen pri ženskah z indikacijo PIL-NS≥35 let (55 %), najbolj poredko pa pri ženskah po zdravljenju CIN (38 %). Razlogi za premajhno uporabo testa HPV v pro- gramu ZORA so najverjetneje večplastni. Koncept RMV kot spolno prenosne bolezni (SPB) je v te- meljih zamajal dosedanje dojemanje raka kot ene izmed kroničnih nenalezljivih bolezni – tako pri strokovnjakih kot laični javnosti. HPV je prvi mi- krobiološki dejavnik, ki je nujen za razvoj določene vrste raka (16). Odkritje vzročne povezave okužbe s HPV in RMV ter posledičen hiter razvoj nove teh- nologije za preprečevanje RMV sta odprla številna vprašanja, na katera še ne poznamo vseh odgovo- rov. Neznanega je še veliko, tako na področju epi- demiologije in etiopatogeneze, kot na področju varnosti in učinkovitosti uporabe novih tehnologij za preprečevanje, odkrivanje in zdravljenje predra- kavih sprememb in RMV v vsakodnevni praksi. Šte- vilo raziskav in spoznanj na tem področju se veča iz dneva v dan. Učbenikov s tega področja skoraj- da še ni, študentje se o novostih učijo na fakulte- ti, starejši zdravniki pa se seznanjajo z novostmi samoiniciativno ali v okviru obveznega sprotnega strokovnega izobraževanja. V strokovnih revijah in na strokovnih konferencah skušajo slediti novim raziskavam, ki pa imajo včasih tudi nasprotujoče si rezultate, kar v prakso lahko vnese veliko zmede, še posebej če se zdravnik zanese na rezultate le ene raziskave in pri tem nima pregleda nad drugimi, sorodnimi raziskavami in njihovimi rezultati. Šele z natančnimi sistematičnimi pregledi posameznih raziskav (ko je le teh dovolj) in metaanalizami lahko znanstveniki raziščejo razloge za te razlike in obli- kujejo nova znanstvena spoznanja. Vse to lahko vnaša med strokovno in laično javnost nezaupanje do novih spoznanj in novih tehnologij. Nezaupanje je najverjetneje prisotno tudi v Sloveniji in se kaže s tem, da je (kljub dobri dostopnosti do cepljenja in testiranja na HPV) precepljenost slovenskih de- klic le okoli 50 % (17), prav tako pa je tudi test HPV uporabljen le pri okoli 50 % žensk z indikacijo. In to ob tem, da sta tako cepivo kot test HPV za uporab- nika brezplačna. Nezaupanje je lahko med drugim posledica dvoma v pravilnost spoznanja o etiološki povezavi okužbe s HPV in nastanka RMV ali dvoma v varnosti in učinkovitosti novih tehnologij. Zaključki V Sloveniji se test HPV preredko uporablja v skladu s priporočili smernic. V letu 2012 je bil triažni test HPV uporabljen le pri oko- li 50 % žensk z indikacijo, od tega v okoli 67 % v priporočenem časovnem intervalu, v 21 % pa več kot dva meseca prej. Nekritična uporaba testa HPV prinaša žen- skam več škode kot koristi. Sem sodi tako prepogosta uporaba kot neuporaba tria- žnega testa HPV. Vsebine, vezane na naravni potek okužbe s HPV in RMV ter uporabe testa HPV v prese- jalnih programih, je treba vključiti v redna izobraževanja vseh strokovnih sodelavcev programa ZORA, prav tako pa je na tem področju treba osveščati ženske. Čim prej je treba raziskati vzroke tako za premajhno kot prehitro uporabo triažnega testa HPV v programu ZORA ter nato ciljno ukrepati. Literatura 1. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Deis- inger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 2. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, Meijer CJ, Poljak M, Ogilvie G, et al. Evidence regarding human papillo- mavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F88 –99. 3. Moss S, Kelly R, Legood R, Sadique Z, Canfell C, Lew J, et al. Evaluation od sentinel sites for HPV triage and test of cure. Report to the NHS Cancer Screen- ing Programmes. http://www.cancerscreening.nhs. uk/cervical/sentinelfinalreport.pdf: NHS Cancer Screening Programmes; 2011. 4. Cuzick J, Thomas Cox J, Zhang G, Einstein MH, Stoler M, Trupin S, et al. Human papillomavirus testing for triage of women with low-grade squamous in- traepithelial lesions. International journal of cancer Journal international du cancer. 2012;17(10):2775. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskev- aidis E, Martin-Hirsch PP , et al. Human papillomavi- rus testing versus repeat cytology for triage of mi- ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 33 22.4.2013 15:29:04 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 34 nor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3: CD008054. 6. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, Lorey T, Poitras NE, Cheung L, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillo- mavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. The lancet oncol- ogy. 2011;12(7):663–72. 7. Cuzick J, Bergeron C, von Knebel Doeberitz M, Gravitt P , Jeronimo J, Lorincz AT, et al. New technolo- gies and procedures for cervical cancer screening. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F107–16. 8. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P , Del Mistro A, et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neopla- sia: a randomised controlled trial. The lancet oncol- ogy. 2010;11(3):24–57. 9. Bevis KS, Biggio JR. Cervical conization and the risk of preterm delivery. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;205(1):19–27. 10. Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME, et al. Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(5):315–24. 11. Arbyn M, de Sanjose S, Saraiya M, Sideri M, Palefsky J, Lacey C, et al. EUROGIN 2011 roadmap on preven- tion and treatment of HPV-related disease. Inter- national journal of cancer Journal international du cancer. 2012;131(9):1969–82. 12. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, et al. Guidelines for human papilloma- virus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. In- ternational journal of cancer Journal international du cancer. 2009;124(3):516–20. 13. Poljak M, Cuzick J, Kocjan BJ, Iftner T, Dillner J, Ar- byn M. Nucleic acid tests for the detection of alpha human papillomaviruses. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F100 –6. 14. Florjančič M, Noč G, Primic Žakelj M, Ivanuš U. In- formacijski sistem izvidov triažnih testov HPV. Metodološka navodila 2011: Onkološki inštitut Lju- bljana; 2011. 15. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Giu- liano AR, Goodman MT, et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F24–33. 16. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. Journal of clinical pathology. 2002;55(4):244–65. 17. Inštitut za varovanje zdravja RS [29.3.2013]; Dostop- no na: http://www.ivz.si/cepljenje/strokovna_ja- vnost/cepljenje_proti_hpv. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 34 22.4.2013 15:29:04